MXPA01012794A - Composicion farmaceutica para la terapia de sintomas del tracto urinario inferior. - Google Patents

Abstract

Se describe un agente terapeutico para los sintomas del tracto urinario inferior que contiene tamsulosina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como un ingrediente efectivo.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA LA TERAPIA DE SÍNTOMAS DEL TRACTO URINARIO INFERIOR ÁREA TÉCNICA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un aqente farmacéutico y, con mayor particularidad, se relaciona con un agente terapéutico para síntomas del tracto urinario inferior. TÉCNICA ANTECEDENTE La vejiga y la uretra los cuales son llamados tracto urinario inferior participan en una función urinaria y la función es controlada por tres tipos de nervios los cuales son nervio simpático, nervio parasimpático y nervio somático (nervio pudendo) (Rinsho y Kenkyu, 71(5): 1180, 1994). Existen varias enfermedades que ocasionan la alteración urinaria y han sido clasificadas burdamente en (1) obstrucción orgánica de la uretra y (2) anormalidad del nervio controlador de la micción (Brain Nursing, 15, No.l, páginas 94-93, 1999) . Ejemplos de (1) obstrucción orqánica de la uretra son la hiperplasia prostática benigna, estrechez uretral, cálculo y tumor uretral, etc. Con respecto a la alteración orgánica, la obstrucción puede removerse mediante operación quirúrqica urológica pero, debido al riesgo por la operación REF: 132499 y de la secuela posterior a la operación, se prefiere una farmacoterapia . La disfunción urinaria asociada con la hiperplasia prostática benigna es una enfermedad que ocurre solamente en varones y la alteración es causada tanto por estrechez uretral (obstrucción mecánica) debido a una opresión de la glándula prostática agrandada como por sobreconstricción (obstrucción funcional) del músculo liso prostético acompañado por un incremento en el receptor oti en la qlándula prostática agrandada (Rinsho Kagaku, 33(12) :1542, 1997). Por lo tanto, con respecto a los agentes terapéuticos en primer lugar se usaron preparaciones de extractos de plantas y de animales y antiandrógenos. Sin embargo, las preparaciones de extractos de plantas y de animales tienen poca efectividad y, además, no tienen fundamentos científicos mientras que los antiandrógenos tienen un efecto de ataque lento y una baja eficacia y, además, tienen la desventaja de ocasionar un efecto colateral de disfunción sexual tal como impotencia. _Más tarde, se desarrollaron los bloqueadores del receptor de a-adrenalina tal como tamsulosina la cual disminuye la presión intrauretral bloqueando el receptor ai aumentado en la glándula prostática y comúnmente se han usado como - las drogas que tienen alta efectividad y de alta seguridad.

Las alteraciones urinarias debido a (2) anormalidad del nervio controlador de la micción es un trastorno urinario que ocurre tanto en varones como en hembras ocasionado por el trastorno del nervio simpático que controla la operación de la uretra y por el del nervio parasimpático que controla la operación de la vejiga, y generalmente es llamada vejiga neurogénica. Las principales enfermedades que dan como resultado la vejiga neurogénica son encefalopatías tales como accidente cerebrovascular, Parkinsonismo y tumor cerebral; mielopatias tales como herida miélica, espina bifida, osificación del ligamento longitudinal posterior, HAM y síndrome del tendón atado; la alteración del nervio periférico tal como diabetes mellitus, la operación en la cavidad pélvica y la estrechez del canal vertebral lumbar; y otras tal como la esclerosis múltiple y la degeneración espinocerebelosa (Hyojun Hinyokikigaku [= Libro de Texto de Urología] , quinta edición, publicado en 1998) . Por lo tanto con respecto a los agentes terapéuticos, han habido intentos para el uso de colinoliticos con objeto de relajar la vejiga, colinérgicos con objeto de potenciar la constricción de la vejiga, y bloqueadores del receptor a con objeto de disminuir la presión intrauretral . La presente solicitud ya ha confirmado que la tamsulosina o una de sus sales es clínicamente efectiva para la terapia de la vejiga neurogénica (PCT/JP99/03343) . Por otro lado, en años recientes, las alteraciones urinarias que no corresponden a alguna alteración orgánica aparente o anormalidad neurológica en el tracto urinario inferior han sido llamadas (3) síntomas del tracto urinario inferior y se ha establecido como una tercera y nueva clasificación para la alteración urinaria además de (1) la obstrucción orgánica de la uretra y (2) anormalidad del nervio controlador de la micción. Por lo tanto las enfermedades causativas serán disuria, esclerosis del cuello urinario, obstrucción del cuello urinario, síndrome uretral, descoordinación de esfínter detrusor, vejiga inestable, prostatitis crónica, cistitis crónica, cáncer prostético, síndrome Hinman, síndrome Fowler, alteraciones psicogénico urinarias, alteraciones urinarias inducidas por drogas, alteración urinaria debido al envejecimiento, etc. y también se incluyen alteraciones urinarias de hembras. Sin embargo, aún no se ha aclarado plenamente el mecanismo de las enfermedades y aún no se ha establecido ningún método terapéutico. Actualmente, no existe un agente farmacéutico en Japón, Europa y América el cual se hubiera establecido clínicamente con eficacia como un agente terapéutico para el tracto urinario inferior (como son las alteraciones urinarias de dicho tercer grupo) . Ha habido una demanda activa por el desarrollo de un agente terapéutico para los síntomas de tracto urinario inferior.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Bajo tales circunstancias, el presente inventor ha encontrado que la tamsulosina o una de sus sales es efectiva para la terapia de los síntomas del tracto urinario inferior que son las alteraciones urinarias del tercer grupo. Por tanto, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para la terapia de síntomas del tracto urinario inferior en donde dicha composición contiene tamsulosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. La presente invención se relaciona adicionalmente con el uso de tamsulosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un agente terapéutico para los síntomas del tracto urinario inferior. La presente invención se relaciona adicionalmente con un método para la terapia de síntomas del tracto urinario inferior en donde dicho método incluye la administración de tamsulosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un paciente. El nombre químico de la tamsulosina es (R) (-) -5- [2- [ [2- (o-etoxifenoxi) etil] amino] propil] -2-metoxibenceno- sulfonamida y se representa por la siguiente fórmula estructural. La Tamsulosina se ha descrito primeramente en la Patente Japonesa abierta No. Sho-56/110655 junto con sus sales farmacéuticamente aceptables.

La tamsulosina o unas de sus sales se han conocido por tener una acción de bloqueo del receptor a?A de adrenalina y, particularmente su hidrocloruro (hidrocloruro de tamsulosina) tiene una acción bloqueadora del receptor ai para las áreas de la uretra y la glándula prostática y comúnmente se ha usado como un agente farmacéutico el cual disminuye la presión de la parte de la glándula prostática de la curva de presión intrauretral y mejora la alteración urinaria acompañada por la hipertrofia prostática. Sin embargo, no han existido reportes que confirmen la eficacia de síntomas del tracto urinario inferior que tengan diferente mecanismo de ataque. Ahora el presente inventor ha confirmado clínicamente por primera vez que el hidrocloruro de tamsulosina es efectivo para la terapia "de los síntomas del tracto urinario inferior.

A continuación la presente invención se ilustrará en detalle. En la presente invención, el término "síntomas del tracto urinario inferior" significa un concepto que es un síntoma de alteración urinaria debido a una obstrucción funcional del tracto urinario inferior tanto de varones como de hembras y no incluye al que es debido a la alteración del nervio que controla el tracto urinario inferior y que es debido a una alteración orgánica del tracto urinario inferior. La Figura 1 muestra la localización de los síntomas del tracto urinario inferior en las alteraciones urinarias en términos de clasificación para mostrar claramente el concepto de dicha enfermedad. Un agente terapéutico para los síntomas del tracto urinario inferior es un agente farmacéutico el cual trata los síntomas del tracto urinario inferior y/o un agente farmacéutico que da mejoría a los síntomas del tracto urinario inferior. Una composición farmacéutica para la terapia de los síntomas del tracto urinario inferior contiene un ingrediente efectivo que trata los síntomas del tracto urinario inferior y/o da mejoría a los síntomas del tracto urinario inferior y una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La tamsulosina y sus sales farmacéuticamente aceptables están fácilmente disponibles por medio de los métodos descritos en las Patentes Japonesas Abiertas Nos. Sho-56/110665 y Sho-62/114952 o los métodos similares a éstos . La tamsulosina está disponible para formar sales de adición acida y básica farmacéuticamente aceptables con un amplio rango de ácidos o bases inorgánicos y orgánicos. Tales sales constituyen también una parte de la presente invención. Sus ejemplos son sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido fumárico, ácido málico, ácido citrico, ácido succinico; sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio; y sales con metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio, etc. En la presente invención, son más preferidos los hidrocloruros. Tales sales pueden elaborarse por un método convencional. El agente farmacéutico de la presente invención puede prepararse como preparaciones sólidas orales, preparaciones liquidas orales o preparaciones de inyección por un método convencional usando un portador orgánico o inorgánico, relleno u otros aditivos apropiados para la administración oral o parenteral. Las preferidas son las preparaciones sólidas orales las cuales pueden administrarse fácilmente por el mismo o la misma paciente y son convenientes para la conservación y soporte y, para ser más específico, son tabletas, polvos diluidos, granulos, granulos finos, cápsulas, pildoras, etc. En tales preparaciones sólidas, la substancia activa se mezcla con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona o metasilicato aluminato de magnesio. La composición puede contener aditivos diferentes al diluyente inerte de acuerdo con un método convencional y sus ejemplos pueden ser ligantes tales como hidroxipropil celulosa e hidroxipropilmetil celulosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilén glicol, almidón y talco; desintegradores tales como glicolato celulosa de calcio; estabilizadores tal como lactosa; asistentes solubilizantes tales como ácido glutámico y ácido aspártico; plastificantes tales como Tween 80 y triacetina; y agentes colorantes tales como óxido de titanio y sesquióxido de hierro. Si es necesario, las tabletas o pildoras pueden recubrirse con una cobertura de azúcar o con una película_ de una substancia gástrica o entérica tal como sucrosa, gelatina, agar, pectina, hidroxipropil celulosa e hidroxipropilmetil celulosa. La preparación más preferida en la presente invención es una preparación de liberación sostenida de un tipo de liberación sostenida. La preparación de liberación sostenida puede elaborarse en tabletas, granulos, granulos finos, o cápsulas por un método conocido. La preparación de liberación sostenida se prepara mediante la cobertura de tabletas, granulos finos, granulos finos o cápsulas con, por ejemplo, grasa/aceite, éster de poliglicerol de ácido graso, hidroxipropil celulosa, etc. por un método conocido. La preparación de liberación sostenida descrita en la Patente Japonesa Abierta No. Sho-62/9 es particularmente preferida. Por lo tanto, en cada preparación unitaria, las partículas que se preparan por granulación después de la- adición de un supresor de elución a una mezcla de un compuesto activo y no menos de 50% en peso de una substancia de formación unitaria en una unidad son llenadas en una cápsula para preparar una preparación de cápsula o para preparar una tableta por un método convencional. Con respecto al supresor de elución, se usa una substancia de elevado peso molecular insoluble en agua tal como polímero acrílico, copolímero o derivado de celulosa y es apropiado usar el supresor de elución, por ejemplo, en forma de una suspensión acuosa, una emulsión acuosa o una solución en un solvente orgánico que contiene agua. Ejemplos de los comercialmente disponibles son Eudragit L 30D55 (copolímero de ácido metacrílico LD) , Eudragit E 30D (emulsión de copolímero de acrilato de etilo con metacrilato de metilo) y Aquacoat ECD-30 (suspensión acuosa de etil celulosa) y pueden usarse como supresores de elución como tales o después de diluirse con agua si fuera necesario. La dosis de tamsulosina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable es decidida apropiadamente para cada caso tomando en consideración la ruta de administración, el síntoma de la enfermedad, la edad y sexo del objeto a ser tratado, etc. En el caso de una administración oral, el hidrocloruro de tamsulosina se administra a un adulto usualmente en una dosis de aproximadamente 0.1 a 0.8 mg/dia o, con mayor preferencia, en una dosis de 0.2 a 0.4 mg/dia y que se administra per os diariamente una vez después de comidas. Incidentalmente, el agente farmacéutico de la presente invención es bien efectiva por su sola administración pero también es posible que se use conjuntamente un agente colinérgico, un agente colinolitico u otra droga del nervio central en forma simultánea o con un intervalo de tiempo.

BREVE EXPLICACIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la ubicación de los síntomas del tracto urinario inferior en la alteración urinaria en términos de clasificación. 1 MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Ahora la presente invención se ilustrará con mayor detalle por medio de Ejemplos y Ejemplos de Prueba como se presenta a continuación, aunque la presente invención no se limita a esos Ejemplos, etc.

Ejemplo 1. Se mezclan bien 5 g de hidrocloruro de tamsulosina y 470 g de celulosa cristalina, se adicionaron 500 g de una mezcla de 83.3 de Eudragit L30D-55 (25 g de un sólido) con agua y la mezcla se granuló usando un granulador con agitación de alta velocidad. Las partículas resultantes fueron de forma esférica con un tamaño de partícula de 0.1- 1.5 mm en donde la mayoria estuvo en 0.2-1.0 mm. Las partículas resultantes se mezclaron con talco y estearato de magnesio y se llenaron en cápsulas para preparar preparaciones de cápsula (conteniendo 0.2 mg de hidrocloruro de tamsulosina en una cápsula) .

Ejemplos 2-6 Se llevó a cabo el mismo procedimiento del Ejemplo 1 en donde las partículas elaboradas de acuerdo con las formulaciones de la Tabla 1 se hicieron en preparaciones de cápsula.

Tabla 1 (unidad: gramos) Ejemplo 7 Se mezclaron bien 5 g de hidrocloruro de tamsulosina, 420 g de celulosa cristalina y 50 g de estearato de magnesio, se adicionó a esto una mezcla de 83.3 g de Eudragit L30D-55 (25 g como sólido) con agua y la mezcla se amasó seguido por la granulación por medio de un granulador fluido centrífugo. Las partículas resultantes tuvieron una forma esférica con un tamaño de partícula de 0.1-1.5 mm en donde la mayoría fue de 0.2--1.0 mm. Las partículas resultantes se mezclaron con talco y estearato de magnesio y se llenaron en cápsulas para preparar preparaciones de cápsula (conteniendo 0.2 mg de hidrocloruro de tamsulosina en una cápsula) . 1 fc^«,^a^^taa«^fc^^ >^-'''^^«'4M*?'^ .ttia^^.<^lifcri8 Ejemplos 8-10 Se llevó a cabo el mismo proceso que en el Ejemplo 7 mediante el cual se hicieron las partículas elaboradas de acuerdo con las formulaciones de la Tabla 2.

Tabla 2 (unidad: gramos] 10 15 Ejemplo 11 80 g de aceite de castor hidrogenado se fundió, se dispersaron en éste 10 g de hidrocloruro de tamsulosina y 30 g de hidroxipropil celulosa con un bajo grado de substitución y la dispersión- se hizo en partículas finas por 20 medio de un rociador Condyling. Las partículas finas resultantes (60 g) se mezclaron bien con 440 g de celulosa cristalina, se adicionaron 500 g de agua y la mezcla se granuló usando un granulador fluido centrífugo. 25 Las partículas resultantes se mezclaron con talco y estearato de magnesio y se llenaron en cápsulas para preparar preparaciones de cápsula. Ejemplo de Prueba 1. Prueba clínica a Pacientes que Sufren de Síntomas del Tracto Urinario Inferior (prueba de cuatro semanas) Se llevó a cabo una prueba clínica bajo las siguientes condiciones usando los pacientes que sufren de síntomas del tracto urinario inferior (consúltese Capitulo 1: índices para la Evaluación de Hipertrofia Prostática en la "Guía para Pruebas Clínicas para Alteraciones Urinarias (Guidline for Clinical Test for Urinary Disturbance) " publicada por Iyaku Tosho Suppan) . Sujetos: cuatro pacientes diagnosticados con síntomas de tracto urinario inferior, es decir, alteración urinaria sin una clara anormalidad orgánica o neurológica en el tracto urinario inferior (3 varones y 1 hembra) . Droga de prueba y método de administración: Se administró oralmente una cápsula conteniendo 0.2 mg de hidrocloruro de tamsulosina una vez al día después del desayuno. Periodo de prueba: cuatro semanas (28 dias) . Puntos observados: Se efectuaron evaluaciones y mediciones para los siguientes puntos y después de la administración. (1) Puntuación total para síntomas subjetivos. El cuestionamiento se realizó a los pacientes para los siguientes puntos y se obtuvo la puntuación total. <1> Sensación de orina residual "¿Con qué frecuencia tiene la sensación de no vaciar su vejiga completamente después de terminar de orinar?" 0 : nunca 1: no tan seguido 2: algunas veces 3: aproximadamente la mitad de las veces 4: seguido 5: casi siempre <2> Micción en dos horas "¿Con qué frecuencia tiene que orinar nuevamente en menos de dos horas después de que terminó de orinar?" 0 : nunca 1: no tan seguido 2: algunas veces 3: aproximadamente la mitad de las veces 4 : seguido 5: casi siempre <3> Interrupción de la corriente de orina "¿Con qué frecuencia encuentra que tiene que parar y comenzar nuevamente varias veces cuando orina?" 0 : nunca t nMiitt» * faütit ,»'|fll? i ir I 1 1 II I— II I ) 1: no tan seguido 2: algunas veces 3: aproximadamente la mitad de las veces 4 : seguido 5: casi siempre <4> Urgencia "¿Qué tan seguido encuentra difícil posponer la micción?" 0: nunca 1 : no tan seguido 2: algunas veces 3: aproximadamente la mitad de las veces 4: seguido 5: casi siempre <5> Fuerza de la corriente de orina "¿Con qué frecuencia tiene una corriente de orina débil?" 0 : nunca 1: no tan seguido 2: algunas veces 3: aproximadamente la mitad de las veces 4 : seguido 5: casi siempre <6> Esfuerzo al orinar "¿Con qué frecuencia tiene que empujar o forzar comenzar la micción?" 0 : nunca 1: no tan seguido 2: algunas veces 3: aproximadamente la mitad de las veces 4 : seguido 5: casi siempre <7> Frecuencia de la micción durante la noche ¿Cuántas veces típicamente tiene que levantarse para orinar desde el momento en que va a la cama en la noche hasta el momento en que se levanta en la mañana?" 0: ninguna 1: una vez 2: dos veces 3: tres veces 4: cuatro veces 5: cinco o más veces Los resultados de los puntos observados antes y después de la prueba se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 *) Porcentaje de Cambio (%) = [(Puntuación total para los síntomas subjetivos después de la prueba) - (Puntuación total para los síntomas subjetivos antes de la prueba) ] -r (Puntuación total para los síntomas subjetivos antes de la prueba) x 100 (2) índice QOL Con respecto a un Índice para la calidad de vida (QOL, por sus siglas en inglés) , -se cuestionó "¿Qué piensa si la presente condición urinaria continúa también en el futuro?" como un diagnóstico total concerniente a la alteración urinaria y se recolectó cualquiera de las siguientes evaluaciones. 0: muy satisfactorio 1: satisfactorio j j S 2 : generalmente satisfactorio 3: ni satisfactorio ni insatisfactorio 4: un poco insatisfactorio 5: insatisfactorio 6: muy insatisfactorio El resultado fue que el valor medio para los pacientes antes de la administración fue de 4.8 mientras que después de la administración fue de 3.8 por lo cual hubo una mejora de un punto en términos del índice de QOL. Del resultado anterior, el hidrocloruro de tamsulosina mostró mejoras en (1) la puntuación total para el síntoma subjetivo y (2) el índice de QOL para los pacientes que sufren de síntomas del tracto urinario por lo cual se confirmó que el hidrocloruro de tamsulosina es efectivo como un agente terapéutico para los síntomas del tracto urinario.

Ejemplo de Prueba 2. Prueba Clínica a Pacientes que Sufren de Síntomas del Tracto Urinario Inferior (prueba de doce-semanas), Se llevó a cabo una prueba clínica bajo las siguientes condiciones usando los pacientes que sufren de síntomas del tracto urinario inferior. Sujetos: dieciocho pacientes diagnosticados con síntomas del tracto urinario bajo, es decir, alteración urinaria sin anormalidad orgánica o neurológica clara en el 57.2+14.2) . Droga de prueba y método de administración: se administró oralmente una cápsula conteniendo 0.2 mg de 5 hidrocloruro de tamsulosina una vez por dia después del desayuno durante cuatro semanas y, después, se controló la dosis después de cuatro semanas considerando el siguiente criterio, y la dosis se administró oralmente una vez por día después del desayuno. 10 <Criterio de Dosis después de 4 semanas> 15 20 Periodo de prueba: doce semanas (84 días) (4 semanas (28 días) para 8 varones) . 25 . m xjsyi.-y Puntos observados: Las evaluaciones y mediciones - $& hicieron parea los siguientes puntos antes y después de la administración. (1) Puntuación total para los síntomas subjetivos Se obtuvieron las siguientes puntuaciones Totales <1>~<7> antes y después de la administración de la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 1. <1> Sensación de orina residual, <2> Micción en dos horas, <3> Interrupción de la corriente de orina, <4> Urgencia, <5> Fuerza de la corriente de orina, <6> Esfuerzo durante la micción y <7> Frecuencia de la micción durante la noche. (2) índice de QOL "¿Qué piensa si la presente condición urinaria continúa también en el futuro?" 0: muy satisfactorio 1: satisfactorio 2: generalmente satisfactorio 3: ni satisfactorio ni insatisfactorio 4 : un poco insatisfactorio 5: insatisfactorio 6: muy insatisfactorio (3) Prueba de las funciones <1> velocidad de corriente urinaria máxima <2> velocidad de la corriente urinaria promedio Los resultados de los puntos observados después de las pruebas se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 i iá?M-i-*»» ¿*¿**,A a-.iaif'aitflrtr r inri -ia ?s?~ --*•- •*larfJ j Tabla 4 (Continuación) Se decide por medio de la "Guía para Pruebas Clínicas para Alteraciones Urinarias (Guidline for Clinical Test for Urinary Disturbance) " que el grado efectivo (Grado de mejoramiento como un todo es mejor que "útil") de los resultados después de 12 semanas en estas pruebas es de 70.0%. De los resultados anteriores, el hidrocloruro de tamsulosina mostró mejoras en (1) la puntuación total para síntomas subjetivos, (2) el Índice de QOL y (3) las pruebas de las funciones de los pacientes que sufren de síntomas del tracto urinario inferior mediante lo cual se confirmó que el hidrocloruro de tamsulosina es efectivo como un agente terapéutico para síntomas del tracto urinario. ttítfSlfct'T r»-??t? t?üAa?H m&Mú APLICABILIDAD INDUSTRIAL De conformidad con la presente invención, se proporciona un agente terapéutico clínicamente efectivo y bueno para los síntomas del tracto urinario inferior. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. •f?M ¡ÉfÍ m¡¡A*y.,y?.AÍ,.y. .y^ -_—,. ^~á¡A