WO2001010436A1 - Compositions medicinales destinees au traitement de l'uropathie inferieur - Google Patents

Compositions medicinales destinees au traitement de l'uropathie inferieur Download PDF

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lower urinary
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pharmaceutically acceptable
treating lower
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Mitsuru Shimoyama
Takeshi Watanabe
Naomichi Furudate
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly a therapeutic agent for lower urinary tract disease.
  • the urinary function is related to the bladder and urethra, called the lower urinary tract, and is subject to three types of nerves, the sympathetic nerve, the parasympathetic nerve, and the somatic nerve (pubic nerve) (Clinical and Research, 71 (5) ): 1180, 1994).
  • Organic obstruction of the urethra includes prostatic hypertrophy, urethral stenosis, urethral stones and tumors.
  • the obstruction can be removed by urological surgery, but pharmacotherapy is desirable because of the dangers of the operation and post-operative sequelae.
  • Urinary dysfunction associated with benign prostatic hyperplasia is a disease that occurs only in males. Both hyperconstriction (functional obstruction) causes dysuria (Clinical Science, 33 (12): 1542, 1997).
  • plant and animal extract preparations and antiandrogens were used as therapeutic agents, but plant and animal ingredient extract preparations are low in efficacy and have no scientific basis, and antiandrogens exhibit effects
  • the efficacy is low and the side effect of sexual dysfunction such as impotence is caused.
  • ⁇ -adrenergic receptor blockers such as musk mouth sin, which block increased ai receptors in the prostate gland and lower intraurethral pressure, have been developed and are widely used as highly effective and highly safe drugs.
  • Urinary disturbance due to abnormal urinary nerve innervation refers to the interaction that controls the function of the urethra. Urinary abnormalities commonly occur in men and women due to abnormalities in the sensory nerves and parasympathetic nerves that control the function of the bladder, and are collectively called neuropathic bladder.
  • the main diseases that cause neuropathic bladder include cerebrovascular disease (Parkinson's disease, brain damage such as brain tumors, spinal cord injury, spina bifida, posterior longitudinal ligament ossification, spinal cord disorders such as HAM, spinal cord retention syndrome, etc.). Diabetes, pelvic cavity surgery, peripheral neuropathy such as lumbar spinal canal stenosis, multiple sclerosis and spinocerebellar degeneration (Standard Urology, 5th edition, 1998).
  • urinary disorders that do not correspond to any apparent organic disorder or neurological abnormality in the lower urinary tract in men and women are referred to as 3 lower urinary tract disease, 1) organic obstruction of the urethra, 2) urination
  • 3 lower urinary tract disease A new third category of abnormalities of the innervating nerves, followed by dysuria, is being established.
  • causes disorders include dysuria, bladder neck sclerosis, bladder neck obstruction, urethral syndrome, detrusor muscle dysfunction, unstable bladder, chronic prostatitis, chronic cystitis, prostate pain, Hinman syndrome, Fowler's syndrome, psychogenic voiding disorder, drug-induced voiding disorder, urination disorder due to aging, etc. are considered, including urinary disorder in women, but the mechanism of the disease has not been clarified yet, and treatment is not yet complete. Nor established.
  • evening mucus mouth synth or a salt thereof is effective for treating a third dysuria, a lower urinary tract disorder.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating lower urinary tract disease, which comprises as an active ingredient muscarinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a method for producing a therapeutic agent for lower urinary tract disease, The use of a chemically acceptable salt.
  • the present invention relates to a method for treating lower urinary tract disease, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of evening mucus mouth or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • mucus ostium or its salt has an adrenergic A- receptor blocking effect.
  • its hydrochloride salt muscle citrate hydrochloride
  • it is widely used as a drug that lowers the prostatic pressure in the urethral pressure curve and improves dysuria associated with prostatic hypertrophy.
  • lower urinary tract disease refers to symptoms of dysuria associated with functional obstruction of the lower urinary tract in men and women, and is caused by impairment of nerves that control the lower urinary tract and organic disorders of the urethra. This is a concept that does not include those caused by lower urinary tract disease in women.
  • Figure 1 shows the classification of lower urinary tract disease in dysuria and clarifies the disease concept.
  • the therapeutic agent for lower urinary tract disease is a drug for treating lower urinary tract disease and / or a drug for improving symptoms of lower urinary tract disease.
  • the pharmaceutical composition for treating lower urinary tract disease is a pharmaceutical composition comprising an active ingredient capable of treating lower urinary tract disease and / or improving the symptoms of lower urinary tract disease and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Yumusukishin and its pharmaceutically acceptable salts are prepared according to the production methods described in JP-A-56-116665 and JP-A-62-111495. Alternatively, it is readily available.
  • Mus mucin can form pharmaceutically acceptable acid and base addition salts with a wide variety of inorganic and organic acids or bases. Such salts also form part of the invention. For example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, salts with organic acids such as fumaric acid, malic acid, citric acid and succinic acid, salts with alkali metals such as sodium and potassium, potassium sulfate, And salts with alkaline earth metals such as magnesium. In the present invention, most preferred is a hydrochloride. These salts can be produced by a conventional method.
  • the drug of the present invention is prepared as an oral solid preparation, an oral liquid preparation or an injection using an organic or inorganic carrier, excipient, or other additive suitable for oral or parenteral administration according to a conventional method.
  • oral solid preparations that can be easily taken by patients themselves and that are easy to store and carry, such as tablets, powders, granules, fine granules, capsules, and pills.
  • the active substance is mixed with at least one inert diluent, for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate.
  • inert diluent for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may be prepared in accordance with conventional practice using additives other than inert diluents, such as binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, starch, and talc.
  • Lubricants disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, dissolution aids such as glutamic acid or aspartic acid, plasticizers such as tween 80, triacetin, Coloring agents such as titanium oxide and iron sesquioxide may be contained. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, agar, pectin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or the like, or a film of a gastric or enteric substance.
  • a sugar coating such as sucrose, gelatin, agar, pectin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or the like, or a film of a gastric or enteric substance.
  • Sustained-release preparations can be made into tablets, granules, fine granules, and capsules by known methods. Sustained-release preparations can be obtained, for example, by coating tablets, granules, fine granules, and capsules of fats and oils, fatty acid esters of polyglycerin, hydroxypropylcellulose and the like in a conventional manner.
  • the sustained-release preparation disclosed in JP-A-62-9 is preferred. That is, the individual unit preparations are prepared by adding an elution inhibitor to a mixture of the active compound and a unit-forming substance at a weight ratio of 50% or more per unit, and granulating the mixture into capsules. It can be in the form of an agent or a tablet in the usual way. Crystalline cellulose is suitable as the unit forming substance.
  • a water-insoluble polymer substance such as an acrylic acid-based polymer, a copolymer or a cellulose derivative is used, and these are used in the form of an aqueous suspension, an aqueous emulsifier, or a water-containing organic solvent solution. Is preferred.
  • Eudragit L 30 D 55 (methacrylic acid copolymer LD), Eudragit E 30 D (ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer emulsion), Aquacoat ECD—30 (ethyl cellulose) Aqueous suspension), etc., and these can be used as an elution inhibitor as it is or diluted with water as needed.
  • muscarinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the administration route, the symptoms of the disease, the age, sex, and the like of the administration subject.
  • the active ingredient per adult is approximately 0.1 to 0. S mg Z days, most preferably 0.2 to 0.4 mg Z days. It is administered orally after one meal.
  • the agent of the present invention is sufficiently effective when administered alone, it can be used together with a cholinergic drug, an anticholinergic drug, and other central nervous system drugs, or together with a certain time interval.
  • Figure 1 shows the classification status of lower urinary tract disorders in dysuria.
  • the resulting particles were mixed with talc and magnesium stearate, and filled in a forcepsel to obtain a capsule. (Contains 0.2 mg of mussin hydrochloride in one capsule 0.2 mg). Examples 8 to 10
  • 80 g of the hardened castor oil is melted, and 10 g of musculin hydrochloride and 30 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose are dispersed therein, and this is granulated by spray consolidation.
  • the obtained granules (60 g) and crystalline cellulose (440 g) were sufficiently mixed, and water (500 g) was added thereto, followed by granulation with a centrifugal fluidized-bed granulator.
  • Table 3 shows the results of the observation items before and after the test.
  • the quality of life (QOL) index is a comprehensive diagnosis of dysuria, asking the patient, "How would you feel if your current urinary condition continues in the future?", 0: very satisfied, 1: satisfied, 2: almost satisfied , 3: Neither satisfactory nor dissatisfied, 4: dissatisfied, 5: dissatisfied, 6: very dissatisfied.
  • the average value of the four patients before administration was 4.8 compared to the average value of 4.8 after administration, and the QOL index improved by 1 point on average.
  • mucus mouth hydrochloride is effective as a therapeutic agent for lower urinary tract disease, showing improvement in (1) subjective symptom score and (2) QOL index in patients with lower urinary tract disease It was confirmed that.
  • Test Example 2 Clinical study on patients with lower urinary tract disease (12-week study)
  • Subjects Lower urinary tract disease, ie, 18 patients diagnosed with dysuria without obvious organic or neurological abnormalities in the lower urinary tract (15 males, 3 females, age 57.2 ⁇ 14. 2 years old)
  • Investigational drug and administration method Up to 4 weeks, a capsule containing 0.2 mg of musculinine hydrochloride was orally administered once daily once after breakfast after capsule. At the 4th week, the dose for the 4th week or later was set with reference to the following guideline for the 4th week or later, and the dose was orally administered once a day after breakfast.
  • the quality of life (QOL) index is a comprehensive diagnosis of dysuria, asking the patient, "How would you feel if your current urinary condition continues in the future?", 0: very satisfied, 1: satisfied, 2: almost satisfied , 3: Neither satisfactory nor dissatisfied, 4: dissatisfied, 5: dissatisfied, 6: very dissatisfied.
  • Table 4 shows the changes in the observation items after the test.
  • the efficacy rate of “effective” or higher for the overall therapeutic effect is determined to be 70.0% according to the “Guidelines for Clinical Practice of Urination Disorders”.
  • MUSCOSHIN hydrochloride showed an improvement in (1) subjective symptom total score, (2) QOL index and (3) functional test in patients with lower uropathy, Confirmed to be valid.

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Description

明 細 書 下部尿路症治療用医薬組成物 技術分野
本発明は、 医薬、 とりわけ下部尿路症治療剤に係るものである。 背景技術
排尿機能は下部尿路と呼ばれる膀胱と尿道が関与しており、 交感神経、 副交感 神経、 体性神経 （陰部神経） の 3種類の神経の支配を受けている （臨床と研 究， 71 (5) : 1180, 1994年） 。
排尿障害の原因疾患は様々であるが、 従来から①尿道の器質的閉塞と②排尿支 配神経の異常に大別されていた (BRAIN NURSING, Vol. 15, No. 1, p94- 93， 1999) „
①尿道の器質的閉塞としては、 前立腺肥大をはじめ、 尿道狭窄、 尿道結石や腫 瘍などが挙げられる。 器質的障害は、 泌尿器科外科的手術で閉塞を取り除くこと もできるが、 手術による危険性及び術後の後遺症等があるため、 薬物療法が望ま しい。
前立腺肥大症に伴う排尿障害は男性に限って発症する疾患であり、 肥大した前 立腺の圧迫による尿道狭窄 （器質的閉塞） と肥大した前立腺におけるひ ェ受容体 の増加に伴う前立腺平滑筋の過剰収縮 （機能的閉塞） の両方によって排尿障害が 発生する （臨床科学， 33 (12) : 1542， 1997 年） 。 治療薬としては、 当初、 植物 '動 物抽出製剤ゃ抗男性ホルモン剤が使用されたが、 植物 ·動物成分抽出製剤は有効 性が低い上に科学的根拠がなく、 抗男性ホルモン剤は効果発現が遅く有効性が低 く、 しかもインポテンツ等の性機能障害の副作用を起こす欠点があった。 その後、 増加した前立腺の a i受容体をブロックして尿道内圧を低下させる夕ムス口シン 等の αアドレナリン受容体遮断薬が開発されて、 有効性が高く安全性の高い薬剤 として汎用されている。
②排尿神経支配の異常による排尿障害とは、 尿道の働きをコントロールする交 感神経、 膀胱の働きをコントロールする副交感神経等の不調によって男女共通に 生ずる排尿異常であり神経因性膀胱と総称される。 神経因性膀胱をきたす主な疾 患としては、 脳血管障害 'パーキンソン病 ·脳腫瘍などの脳障害、 脊髄損傷 ·二 分脊椎 ·後縦靱帯骨化症、 H AM、 脊髄繋留症候群などの脊髄障害、 糖尿病 ·骨 盤腔内手術 ·腰部脊柱管狭窄症などの末梢神経障害、 その他多発性硬化症や脊髄 小脳変性症が挙げられる （標準泌尿器科学,第 5版， 1998年発行） 。
治療薬としては膀胱の弛緩を図る目的で抗コリン薬、 膀胱の収縮力を増強する 目的でコリン作動薬、 尿道内圧を低下させる目的で α受容体遮断薬の使用が試み られている。 本出願人は、 夕ムス口シン又はその塩が神経因性膀胱の治療に有効 であることを臨床において確認している （P C T Z J Ρ 9 9 0 3 3 4 3 ) 。
一方、 最近、 男性及び女性において下部尿路の明らかな器質的障害或いは神経 学的異常のいずれにも該当しない排尿障害を③下部尿路症と称して、 ①尿道の器 質的閉塞、 ②排尿支配神経の異常、 に次ぐ排尿障害の新たな第三の分類が確立し つつある。 原因疾患としては、 排尿困難症、 膀胱頸部硬化症、 膀胱頸部閉塞症、 尿道症候群、 排尿筋一括約筋協調不全、 不安定膀胱、 慢性前立腺炎、 慢性膀胱炎、 前立腺痛、 H i n m a n症候群、 ファウラー症候群、 心因性排尿障害、 薬剤性排 尿障害、 加齢による排尿障害などが考えられ、 女性の排尿障害も含まれるが、 十 分な疾患メカニズムの解明はされておらず、 まだ治療法も確立していない。
現在のところ、 この第三の排尿障害である下部尿路症の治療薬として日本およ び欧米で臨床において有効性が確認された医薬品はなく、 下部尿路症の治療薬の 開発が待望されている。 発明の開示
このような状況下、 本発明者は夕ムス口シンまたはその塩が第三の排尿障害で ある下部尿路症の治療に有効であることを見い出した。
即ち、 本発明は、 夕ムス口シンまたはその製薬学的に許容される塩を有効成分 として含有する下部尿路症治療用医薬組成物に関する。
また、 本発明は、 下部尿路症治療剤の製造の為の夕ムス口シンまたはその製薬 学的に許容される塩の使用に関する。 また、 本発明は、 夕ムス口シンまたはその 製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、 下部尿路症 の治療方法に関する。
夕ムス口シンの化学名は （R ) (―) — 5 — [ 2— [ [ 2 - ( 0—エトキシフ エノキシ） ェチル] ァミノ] プロピル] _ 2—メトキシベンゼンスルホンアミド であり、 以下の構造式で表される。 その製薬学的に許容される塩と共に、 特開昭 5 6 - 1 1 0 6 6 5号において最初に開示された。
Figure imgf000004_0001
夕ムス口シン又はその塩はァドレナリンひェ A受容体遮断作用を有することが 知られており、 とりわけその塩酸塩 （塩酸夕ムス口シン） は尿道及び前立腺部の aェ受容体遮断作用を有し、 尿道内圧曲線の前立腺部圧を低下させて前立腺肥大 症に伴う排尿障害を改善する薬剤として汎用されている。
しかし、 発症メカニズムの異なる下部尿路症に対する有効性を確認した報告は なかったところ、 本発明者は塩酸夕ムス口シンが下部尿路症の治療に有効である ことを臨床において初めて確認したものである。 以下、 本発明を更に詳細に説明する。
本発明において、 下部尿路症とは、 男性及び女性の下部尿路の機能的閉塞に伴 う排尿障害症状であって、 下部尿路を支配する神経の障害によるものと尿道の器 質的障害によるものは含まない概念であり、 女性の下部尿路症も含まれる。 図 1 に下部尿路症の排尿障害における分類上の位置づけを示して疾患概念を明示する。 下部尿路症治療剤とは、 下部尿路症を治療する薬剤及び/又は下部尿路症の症 状を改善する薬剤である。 下部尿路症治療用医薬組成物とは、 下部尿路症を治療 及び 又は下部尿路症の症状を改善しうる有効成分と製薬学的に許容される担体 を含む医薬組成物である。 夕ムス口シン及びその製薬学的に許容される塩は、 特開昭 5 6 - 1 1 0 6 6 5 号及び特開昭 6 2 - 1 1 4 9 5 2号に記載された製法により、 或いはそれに準じ て容易に入手可能である。
夕ムス口シンは広範囲の無機及び有機の酸あるいは塩基との製薬学的に許容し うる酸及び塩基付加塩を形成しうる。 このような塩も、 本発明の一部をなす。 例 えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸との塩、 フマル酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 コハク酸等の有機酸との塩、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属との塩、 力 ルシゥム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。 本発明に おいて最も好ましくは、 塩酸塩である。 これらの塩は常法により製造できる。 本発明の薬剤は、 経口または非経口投与に適した有機又は無機の担体、 賦形剤、 その他の添加剤を用いて、 常法に従って、 経口固形製剤、 経口液状製剤または注 射剤として調製することができる。 好ましいのは患者が自ら容易に服用でき且つ 保存、 持ち運びに便利な経口固形製剤であり、 具体的には錠剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤、 丸剤等である。
このような固形製剤においては、 活性物質が、 少なくとも一つの不活性な希釈 剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリ ビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばヒドロキシプロピルセル口 ース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 ステアリン酸カルシウム、 ポリエチレングリコール、 スターチ、 タル クのような潤滑剤、 繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクト一ス のような安定化剤、 グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤、 ツイ —ン 8 0、 トリァセチンのような可塑剤、 酸化チタン、 三二酸化鉄のような着色 剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一 スフ夕レートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜しても よい。
本発明において最も好ましいのは持続放出型の徐放化製剤である。 徐放化製剤 は公知方法によって錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤とすることができる。 徐 放化製剤はたとえば油脂類、 ポリグリセリンの脂肪酸エステル、 ヒドロキシプロ ピルセルロースなどを常法にしたがって錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤をコ 一ティングすることによって得られる。
特に、 特開昭 6 2— 9号に開示された徐放化製剤が好ましい。 即ち、 個々の単 位製剤が、 活性化合物と単位中に重量比率で 5 0 %以上の単位形成物質の混合物 に溶出抑制剤を加え造粒して得られる粒状物を、 カプセルに充填してカプセル剤 とするか或いは通常の方法で錠剤としたものである。 単位形成物質としては結晶 セルロースが好適である。 溶出抑制剤としては、 水不溶性高分子物質例えばァク リル酸系重合体、 共重合体又はセルロース誘導体が用いられ、 これらは水性懸濁 液、 水性乳化剤、 水含有有機溶媒溶液の形で用いるのが好適である。 例えば、 巿 販品としてオイドラギット L 3 0 D— 5 5 (メタアクリル酸コポリマー L D ) 、 オイドラギット E 3 0 D (アクリル酸ェチル ·メタクリル酸メチルコポリマーェ マルジヨン） 、 アクアコート E C D— 3 0 (ェチルセルロース水性懸濁液） 等が あり、 これらは溶出抑制剤としてそのまま或いは必要に応じて水で希釈して使用 できる。
夕ムス口シン又はその製薬学的に許容きれる塩の投与量は、 投与ルート、 疾患 の症状、 投与対象の年齢、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 塩酸夕ムス口シンでは、 通常経口投与の場合成人 1人当たり有効成分約 0 . 1乃 至 0 . S m g Z日、 最も好ましくは 0 . 2乃至 0 . 4 m g Z日であり、 これを 1 日 1回食後に経口投与される。
尚、 本発明の薬剤は単独での投与において充分有効であるが、 コリン作動薬、 抗コリン薬、 その他の中枢神経系薬と同時にまたは時間をおいて併用することが できる。 図面の簡単な説明
図 1は、 下部尿路症の排尿障害における分類上の位置づけを示す。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、 本発明は これらの実施例等に限定されるものではない。
実施例 1
塩酸夕ムス口シン 5 gと結晶セルロース 470 gとを充分混合し、 これにオイ ドラギット L 30D— 55 83. 3 g (固形成分として 25 g) に水を加えて 500 gとしたものを加え、 高速攪拌造粒機で造粒した。 得られた粒子は球状で あり、 粒径は 0. ：!〜 1. 5 mmであり、 大部分は 0. 2〜1. 0mmであった。 得られた粒子に、 タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、 カプセルに 充填してカプセル剤を得た （ 1カプセル中塩酸夕ムス口シン 0. 2mg含有） 。 実施例 2〜 6
実施例 1と同様にして表 1の処方により製造した粒子をカプセル剤にした。
Figure imgf000007_0001
実施例 7
塩酸夕ムス口シン 5 g、 結晶セルロース 420 g及びステアリン酸マグネ シゥム 50 gを充分混合し、 これにオイドラギッ卜 L 30 D— 55 83. 3 g (固形分として 25 g) に水を加えて 500 gとしたものを加えて、 練合後遠 心流動造粒機により造粒した。 得られた粒子は球状であり、 粒径は 0. 1〜1. 5 mmであり、 大部分は 0. 2〜： L. 0mmであった。
得られた粒子にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、 力プセルに充 填してカプセル剤を得た。 （ 1カプセル中塩酸夕ムス口シン 0. 2mg含有） 。 実施例 8〜 1 0
実施例 7と同様にして表 2の処方により製造した粒子をカプセル剤に製造した 表 2
Figure imgf000008_0001
実施例 1 1
硬化ヒマシ油 8 0 gを溶融し、 これに塩酸夕ムス口シン 1 0 gと低置換度ヒド ロキシピロピルセルロース 3 0 gとを分散させ、 これをスプレーコンジーリング により粉粒化する。 得られた粉粒物 6 0 gと結晶セルロース 4 4 0 gとを充分混 合し、 これに水 5 0 0 gを加え、 遠心流動造粒機で造粒した。
得られた粒子に、 タルク及びステアリン酸マグネシゥムを混合してカプセルに 充填してカプセル剤を得た。 試験例 1 下部尿路症患者に対する臨床試験 （4週試験）
下部尿路症患者を対象にして、 以下の条件で臨床試験を行った。 （参考： 「排 尿障害臨床試験ガイドライン」 医学図書出版の第一部前立腺肥大症の評価指標） 対象：下部尿路症、 即ち、 下部尿路に明らかな器質的あるいは神経学的異常を伴 わない排尿障害と診断された患者 4名 （男性 3名、 女性 1名）
治験薬剤と投与方法：塩酸夕ムス口シン 0 . 2 m gを含有するカプセル剤を 1日 1回 1カプセルを朝食後に経口投与した。
試験期間： 4週間 （2 8日）
観察項目 ：以下の項目について、 投与前 ·投与後に評価 ·測定した。
( 1 ) 自覚症状トータルスコア
以下の事項について患者に問診を行い、 トータルスコァを得た。 ①残尿感
「排尿後に尿がまだ残っている感じがありますか？」
0 ：残尿感はない、 1 ：残尿感はあまりない、 2 ： ときどき残尿感がある、 3 ： 2回に 1回ぐらい残尿感がある、 4 ： しばしば残尿感がある、 5 ：いつも残尿感 がある
② 2時間以内の排尿
「排尿後 2時間以内にもう一度行かねばならないことがありますか？」
0 ：ない、 1 ：あまりない、 2 ：ときどきある、 3 ： 2回に 1回ぐらいある、 4 ： しばしばある、 5 ：いつもある
③尿線の途絶
「排尿途中に尿が途切れることがありますか？」
0 ：途切れることはない、 1 ：途切れることはあまりない、 2 ： ときどき途切れ ることがある、 3 ： 2回に 1回ぐらいは途切れる、 4 ： しばしば途切れる、 5 ： いつも途切れる
④尿意切迫感
「排尿をがまんするのがつらいことがありますか？」
0 ：ない、 1 ：あまりない、 2 ：ときどきある、 3 ： 2回に 1回ぐらいある、 4 ： しばしばある、 5 ：いつもある
⑤尿線の勢い
「尿の勢いが弱いことがありますか？ J
0 ：残尿感はない、 1 ：残尿感はあまりない、 2 ： ときどき残尿感がある、 3 ： 2回に 1回ぐらい残尿感がある、 4 ： しばしば残尿感がある、 5 ：いつも残尿感 がある
⑥排尿時のいきみ
「排尿時にいきむ必要がありますか？」
0 ： いきみはない、 1 ：いきむことはあまりない、 2 ： ときどき息むことがある、 3 ： 2回に 1回ぐらいはいきみが必要である、 4 ： しばしばいきみが必要である、 5 ： いつもいきみが必要である ⑦夜間排尿回数
「夜、 床に就いてから朝起きるまでの間に何回排尿に起きましたか？」
0 ： 0回、 1 ： 1回、 2 ： 2回、 3 ： 3回、 4 ： 4回、 5 ： 5回以上
試験前後の観察項目の結果を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000010_0001
*) 変化率 （％) = 〔（投与後の自覚症状ト -タルスコア）一（投与前の自覚症状ト -タルスコア)〕
÷ (投与前の自覚症状ト -タルスコア） X 100
(2) QOLインデックス
生活の質 （QOL) の指標は、 排尿障害に関する総合診断として 「現在の排尿 状態が今後続くとしたらどう感じますか？」 と患者に問い、 0 :大変満足、 1 : 満足、 2 ：大体満足、 3 ：満足、 不満足のどちらでもない、 4 ：不満気味、 5 ： 不満、 6 ：大変不満 のいずれかの評価を得た。
その結果、 投与前の患者 4名の平均値 4. 8に対して投与後は平均値 3. 8で あり、 平均で QOLインデックス 1ポイントの改善が見られた。
以上の結果から、 塩酸夕ムス口シンは下部尿路症の患者の （1) 自覚症状トー 夕ルスコア及び （2) QOLインデックスの改善を示し、 下部尿路症の治療剤と して有効であることが確認された。 試験例 2 下部尿路症患者に対する臨床試験 （12週試験）
下部尿路症患者を対象にして、 以下の条件で臨床試験を行った。
対象：下部尿路症、 即ち、 下部尿路に明らかな器質的あるいは神経学的異常を伴 わない排尿障害と診断された患者 18名 （男性 1 5名、 女性 3名、 年齢 57. 2 ± 14. 2歳） 治験薬剤と投与方法： 4週迄は塩酸夕ムス口シン 0. 2mgを含有するカプセル 剤を 1日 1回 1カプセルを朝食後に経口投与した。 4週時に下記の 4週以降の用 量の目安を参考にして 4週以降の用量を設定し、 その用量を 1日 1回、 朝食後に 経口投与した。
<4週以降の用量の目安 >
Figure imgf000011_0001
試験期間： 1 2週間 （84日） 但し、 男性 8名は 4週間 （28日）
観察項目 ：以下の項目について、 投与前 ·投与後に評価 ·測定した。
(1) 自覚症状トータルスコア
試験例 1と同様に投与前後の以下の①〜⑦のトータルスコアを得た。
①残尿感、 ② 2時間以内の排尿、 ③尿線の途絶、 ④尿意切迫感、 ⑤尿線の勢い、 ⑥排尿時のいきみ、 ⑦夜間排尿回数
(2) QOLインデックス
生活の質 （QOL) の指標は、 排尿障害に関する総合診断として 「現在の排尿 状態が今後続くとしたらどう感じますか？」 と患者に問い、 0 :大変満足、 1 : 満足、 2 ：大体満足、 3 ：満足、 不満足のどちらでもない、 4 ：不満気味、 5 ： 不満、 6 ：大変不満 のいずれかの評価を得た。
(3) 機能検査
①最大尿流率、 ②平均尿流率
試験後の観察項目の変化を表 4に示す。
表 4
Figure imgf000012_0001
本試験の 12週投与後の結果は、 「排尿障害臨床試験ガイドライン」 によれば、 全般治療効果の 「有効」 以上の有効率は、 70. 0%と判定される。
以上の結果から、 塩酸夕ムス口シンは下部尿路症の患者の （1) 自覚症状トー タルスコア、 （2) QOLインデックス及び （3) 機能検査の改善を示し、 下部 尿路症の治療剤として有効であることが確認された。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 臨床において有効な優れた下部尿路症治療剤を提供できる。

Claims

請 求 の 範 囲 夕ムス口シン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する下 部尿路症治療用医薬組成物。
塩酸夕ムス口シンを含有する請求項 1記載の下部尿路症治療用医薬組成物。 下部尿路症治療剤の製造の為の夕ムス口シンまたはその製薬学的に許容され る塩の使用。
夕ムス口シンまたはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与 することを含む、 下部尿路症の治療方法。
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