MXPA05002460A

MXPA05002460A - Agente terapeutico de liberacion de dolor h ipogastrico y/o perineal.

Info

Publication number: MXPA05002460A
Application number: MXPA05002460A
Authority: MX
Inventors: Naomichi Furudate
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 2002-09-03
Filing date: 2003-09-02
Publication date: 2005-06-03
Also published as: EP1547586A1; JPWO2004022045A1; WO2004022045A1; AU2003261886A1; KR20050057105A; EP1547586A4; US20060063842A1; CN1694692A; CA2497464A1

Abstract

Una composicion farmaceutica para mejorar el sindrome de dolor cronico de la cavidad pelvica debido a disfuncion urinaria, en donde la composicion contiene tamsulosin o sales farmaceuticamente aceptables del mismo.

Description

AGENTE TERAPÉUTICO DE LIBERACIÓN DE DOLOR HIPOGÁSTRICO Y/O PERINEAL Campo del Invento La presente invención se refiere a un agente farmacéutico, y más particularmente, se refiere a un agente terapéutico para aliviar el síndrome de dolor crónico en la cavidad pélvica debido a disfunción urinaria. Antecedentes del Invento En pacientes con disfunciones urinarias obstructivas, incluyendo hiperplasia prostética y uropatía inferior, es conocido que ocurre una picazón, incomodidad y sensación de ardor en la uretra. Por otra parte, además de estos síntomas relacionados con la uretra, puede ocurrir una incomodidad y dolor en la región hipogástrica/perineal. Se considera que la vejiga está cargada con orina concentrada, y esta carga de las visceras es transmitida a otros órganos en la forma de estímulos, los cuales posteriormente se expresan como dolor en la región hipogástrica/perineal o alrededor de la región de la espalda baja. Recientemente, se utiliza el nombre de diagnóstico de síndrome de dolor crónico de la cavidad pélvica para estos dolores hipogástricos/perineales y de la espalda baja, debido a la producción disminuida de orina (1995 NIH Workshop on Chronic Prostatitis/Urology, 60(1), 74-77, 2002).

Aún no se reporta un fármaco con la capacidad de mejorar/mitigar este síndrome de dolor crónico en la cavidad pélvica debido a la disfunción urinaria, y se anticipa con entusiasmo el desarrollo de dicho fármaco. Sumario del invento En la situación descrita anteriormente, el inventor de la presente invención descubrió que el tamsulosin o su sal, es efectivo en la mejoría del síndrome de dolor crónico de la cavidad pélvica debido a disfunción urinaria. Por lo tanto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para mejorar el síndrome de dolor crónico de la cavidad pélvica debido a disfunción urinaria, en donde la composición contiene tamsulosin o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otras palabras, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para mejorar el dolor hipogástrico/perineal debido a un estado de producción disminuida de orina, en donde la composición contiene tamsulosin o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Además, la presente invención se refiere a un uso de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un agente terapéutico para mejorar el síndrome de dolor crónico de la cavidad pélvica debido a disfunción urinaria, y también se refiere a un uso de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un agente terapéutico para mejorar el dolor hipogástrico/perineal debido a un estado de producción disminuido de orina. Además, la presente invención se refiere a un método para la terapia del síndrome de dolor crónico de la cavidad pélvica debido a disfunción urinaria, en donde el método incluye la administración a pacientes de dosis terapéuticas efectivas de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también se refiere a un método para la terapia de dolor hipogástrico/perineal debido a un estado de producción disminuida de orina, en donde ei método incluye la administración a pacientes de dosis terapéuticas efectivas de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El nombre químico de tamsulosin es (R)(-)-5-[2-[[2-(o-etoxifenoxi)etil]amino]propil]-2-metoxibencenosulfonamida, y está representado por la fórmula estructural que se muestra a continuación. El tamsulosin junto con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se describieron primero en la Solicitud Japonesa Publicada No Examinada No. 56-110665.

El tamsulosin y sus sales son conocidos por bloquear el receptor a-iA adrenérgico. En particular, el clorhidrato de tamsulosin posee una acción antagónica en la uretra y receptores a-? prostéticos y se utiliza ampliamente como un fármaco con la capacidad de disminuir la presión prostética del perfil de la presión uretral y en consecuencia, aminorar la disfunción urinaria asociada con la hiperplasia prostética. También ha sido confirmada (WO00/00187, WO01/10436) la efectividad de clorhidrato de tamsulosin en los síntomas de cistitis y del tracto urinario inferior debido a una vejiga neurogénica (disfunción urinaria asociada con la obstrucción funcional del tracto urinario inferior, pero sin la lesión orgánica obvia que la acompaña o la anormalidad neurologica en el tracto urinario inferior). Aunque no está disponible el reporte que confirma la eficacia en dolores hipogástricos/perineales y en dolores de espalda baja debido a la disfunción urinaria, el inventor de la presente invención confirmó en forma clínica por primera vez que el clorhidrato de tamsulosin es efectivo en el alivio del síndrome de dolor crónico de la cavidad pélvica (dolor hipogástrico/perineal o dolor de espalda baja debido a un estado de producción disminuida de orina). La presente invención se explica con más detalles más adelante. En la presente invención, el síndrome de dolor crónico en la cavidad pélvica debido a la disfunción urinaria, significa la condición en la cual se percibe un estado de producción disminuida de orina en la región hipogástrica/perineal o en la región de la espalda baja en la forma de dolor, incomodidad, sensación de ardor, sensación de picazón, dolor, sensación de calor, dolor que provoca falta de interés, sensación de irritación, sensación de incomodidad, sensación anormal, sensación de opresión, sensación de cólico, sensación de inestabilidad, sensación de perturbación de sistema nervioso, sensación de convulsión, sensación de picadura, entumecimiento o fatiga. El término "disfunción urinaria", incluye la disfunción urinaria asociada con obstrucción orgánica de la uretra, tal como hiperplasia prostática, la disfunción urinaria asociada con anormalidades en los nervios que controlan la acción de orinar, tal como vejiga neurogénica, y síntomas del tracto urinario inferior (1995 NIH Workshop of Chronic Prostatitis/Urology, 60(1), 74-77, 2002).

El término "agente terapéutico para mejorar el síndrome de dolor crónico de la cavidad pélvica debido a disfunción urinaria", significa un fármaco que mejora/mitiga los síntomas mostrados anteriormente. El tamsulosin y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden fabricarse y están fácilmente disponibles de acuerdo con el método de fabricación descrito en las Solicitudes Japonesas Publicadas no Examinadas Nos. 56- 110665 y 62-114952, o métodos equivalentes. El tamsulosin puede formar sales farmacéuticamente aceptables con un amplio rango de ácidos o bases orgánicas e inorgánicas. Dichas sales también están incluidas en la presente invención. Por ejemplo, el tamsulosin forma sales con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, con ácidos orgánicos tales como ácido fumárico, ácido mélico, ácido cítrico, y ácido succínico, con metales alcalinos tales como sodio y potasio y con metales de tierra alcalina tales como calcio y magnesio. La sal más preferible en la presente invención, es el clorhidrato.

El fármaco de la presente invención puede prepararse de acuerdo con métodos convencionales en la forma de una formulación sólida oral, formulación líquida oral, o una formulación para inyección, utilizando los vehículos, excipientes y otros aditivos orgánicos o inorgánicos que son adecuados para administración oral o parenteral. Es preferible la formulación sólida oral, debido a que los propios pacientes la pueden tomar fácilmente, y almacenarlos y transportarlos de manera conveniente. En concreto, están incluidas en la formulación sólida oral tabletas, polvos, gránulos, cápsulas y grageas. En estas formulaciones sólidas, la substancia activa se mezcla con al menos un diluyente inactivo, tal como por ejemplo lactosa, manitol, glucosa, celulosa de cristal fino, almidón, poliviniipirrolidona y aluminometasilicato de magnesio. La composición puede contener en la forma convencional los aditivos además de los diluyentes inactivos, tales como, por ejemplo, enlazadores tales como hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, almidón y talco, agentes de desintegración tales como glicolato de calcio de celulosa, estabilizadores tales como lactosa, agentes de solubilización tales como ácido glutámico o ácido aspártico, elastificadores tales como Tween 80 y triacetin, y colorantes tales como óxido de titanio y sesquióxido de hierro. Las tabletas y grageas pueden cubrirse utilizando sacarosa, gelatina, ágar, pectina, hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, si se necesita, o cubrirse con películas con substancias gástricas o entéricas. La formulación más preferible en la presente invención, es una preparación de liberación sostenida. La formulación de liberación sostenida puede prepararse en la forma de tabletas, gránulos, gránulos finos y cápsulas, a través de métodos conocidos en la técnica. Estas formulaciones de liberación sostenida pueden obtenerse cubriendo, en la forma convencional, tabletas, gránulos, gránulos finos y cápsulas, con, por ejemplo, aceites y grasas, ésteres de ácido graso de poliglicerina e hidroxipropilcelulosa.

La formulación de liberación sostenida descrita en la Solicitud Japonesa Publicada no Examinada No. 62-9, es particularmente preferida. Es decir, cada formulación de unidad es ya sea una cápsula o una tableta, preparada respectivamente mediante encapsulación o elaboración de tabletas con granulos obtenidos mediante la granulación de una mezcla de un ingrediente activo y una unidad de formación de substancia en una cantidad tal, que el 50% o más en peso con base en el peso de la unidad, sea la unidad que forma la substancia, después de agregar un agente de control de liberación a la mezcla. La celulosa de cristal es preferible como la unidad que forma la substancia. Como el supresor de elución, se utilizan substancias de alto peso molecular insolubles en agua, tales como, por ejemplo, polímeros y copolímeros de ácido acrílico o derivados de celulosa. Es adecuado utilizar estas substancias en la forma de suspensiones, emulsiones acuosas y soluciones de solventes orgánicos que contienen agua. Por ejemplo, en el mercado se encuentran disponibles Eudragit L30D-55 (copolímero de ácido metacrílico LD), Eudragit E30D (emulsión de copolímero de etilacrilato/metilmetacrilato) y Aquacoat ECD-30 (suspensión acuosa de etilcelulosa). Estos supresores de elución puede utilizarse tal como se presentan, o, si fuera necesario, después de diluirse con agua.

Además, también es preferible la formulación de liberación sostenida tipo absorción oral persistente con la capacidad de liberar suavemente un fármaco no únicamente en los tractos digestivos superiores sino también en los inferiores, y en consecuencia, sostener la liberación constante del fármaco durante un período prolongado, tal como de 12 a 24 horas después de la ingestión oral. Por ejemplo, la formulación de liberación sostenida tipo absorción oral persistente descrita en la Publicación WO 94/06414, puede liberar un fármaco incluso en el colon, en donde está disponible una pequeña cantidad de agua, debido a que esta formulación absorbe agua dentro de la formulación mientras que es retenida en los tractos digestivos superiores y la formulación gelatinizada casi completamente se transfiere a los tractos digestivos inferiores. En concreto, esta es la tableta de liberación sostenida de hidro-gel con una proporción de gelatinización de >70% y <100%, y que comprende (1) un fármaco, (2) un aditivo para hacer penetrar el agua dentro de la tableta, lo cual ocupa del 5 al ¿i80% (p/p) del peso total de una tableta y se disuelve <J5 mililitros de agua/g, y (3) el polímero el cual es > 0 mg/tableta, 10 a 95% (p/p) del peso total de una tableta y >2, 000, 000 en peso molecular promedio, y forma un hidro-gel con una viscosidad de ^ 1,00 cps en 1% de solución acuosa a una temperatura de 25°C. Se utilizan las siguientes substancias como aditivos para hacer que el agua penetre dentro de la tableta: polietilenglicol, pollvinilpirrolidona, D-sorbitol, xilitol, sacarosa blanca, maltosa anhidrosa, D-fructosa, dextrano, glucosa, polioxletilenpolioxlpropilenglicol, cloruro de sodio, cloruro de magnesio, ácido cítrico, ácido tartárico, glicina, ß-alanina, cloruro de Usina y meglumina. Se utilizan las siguientes substancias como substancias de alto peso molecular que forman hidro-geles: óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroximetilcelulosa y polímeros de carboxivinilo. Cuando se utiliza el óxido de polietileno como un polímero de formación de hidro-geles, se puede lograr una fotoestabilidad agregando sesquióxido de hierro amarillo y/o sesquióxido de hierro rojo, tal como se describe en la Publicación WO01/10466. La dosis de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se determina como adecuada para casos individuales, tomando en consideración la ruta de administración, síntomas y la edad y género de los sujetos para administración. Con base en los resultados del estudio que se describirán más adelante, en el caso de administración oral normal, la dosis de ingrediente efectivo por paciente adulto es de 0.1 a 2.0 mg/día, y la dosis más preferible es de 0.25 a 1.5 mg/día. Esto se administra en forma oral una vez al día después de la comida. Aunque el fármaco de la presente invención es lo suficientemente efectivo administrándose solo, puede ser coadministrado en forma simultánea, o con intervalos, con un agonista colinérgico, fármaco anti-colina u otros fármacos del sistema nervioso central. Descripción Detallada del Invento La presente invención se explica con mayores detalles más adelante, con base en los ejemplos y ejemplos de estudio, pero la presente invención no se limita a estos ej e m p I o s . Ejemplo 1. Se mezclaron profundamente 5 g de clorhidrato de tamsulosin y 470 g de celulosa cristalina, se agregaron 500 g de una mezcla de 83.3 g de Eudragit L30D-55 (25 g como un sólido) con agua y la mezcla fue granulada utilizando un granulador de agitación de alta velocidad. Las partículas resultantes tuvieron una forma esférica con un tamaño de partícula de 0.1 a 1.5 mm, en donde la mayoría de ellas tuvieron un tamaño de 0.2 a 1.0 mm. Las partículas resultantes fueron mezcladas con talco y estearato de magnesio y llenadas en cápsulas para elaborar preparaciones de cápsulas (que contienen 0.2 mg de clorhidrato de tamsulosin en una cápsula). Ejemplos 2 a 6 Se llevó a cabo el mismo proceso que en el ejemplo 1, a través del cual, las partículas fabricadas de acuerdo con las formulaciones de la tabla 1, se elaboraron en preparaciones de cápsulas. Tabla 1 (unidad:gramos) Ejemplo 7 Se mezclaron profundamente 5 g de clorhidrato de tamsulosin, 420 g de celulosa cristalina y 50 g de estearato de magnesio, se agregó ahí una mezcla de 83.3 g de Eudragit 30D-55 (25 g en la forma de un sólido) con agua y la mezcla fue amasada seguida de granulación a través de un granulador de fluido centrífugo. Las partículas resultantes tuvieron una forma esférica con un tamaño de partícula de 0.1 a 1.5 mm, en donde la mayoría de ellas tuvieron un tamaño de 0.2-1.0 mm. Las partículas resultantes se mezclaron con talco y estearato de magnesio y se llenaron en cápsulas para elaborar preparaciones en cápsulas (que contienen 0.2 mg de clorhidrato de tamsulosin en una cápsula).

Ejemplos 8 a 10 Se llevó a cabo el mismo proceso que en el ejemplo 7, a través de lo cual las partículas fabricadas de acuerdo con las formulaciones de la tabla 2, se elaboraron en preparaciones de cápsulas. Tabla 2 (unidad:gramos) Ejemplo 1 Se fundieron 80 g de aceite de castor hidrogenado, se dispersaron en dicha fusión 10 g de clorhidrato de tamsulosin y 30 g de hidroxipropilcelulosa con poco grado de substitución, y la dispersión se elaboró en partículas finas por medio de rocío. Las partículas finas resultantes (60 g) fueron mezcladas profundamente con 440 g de celulosa cristalina, se agregaron 500 g de agua y la mezcla fue granulada utilizando un granulador de fluido centrífugo. Las partículas resultantes fueron mezcladas con talco y estearato de magnesio y se rellenaron en cápsulas para elaborar preparaciones en cápsulas.

Ejemplo 12 Clorhidrato de tamsulosin 0.2 (mg) D-sorbitol 17.8 Óxido de polietileno (POLYOX WSR N-60K) 180 Lubricante 2 Se granularon con un método de granulación por humedad utilizando etanol y se secaron, clorhidrato de tamsulosin, D-sorbitol y óxido de polietileno (POLYOX WSR N-60K). El producto seco se mezcló con un lubricante y se elaboró en tabletas para obtener la formulación de liberación sostenida tipo absorción oral persistente con un diámetro de 8 mm y un peso de 200 mg/tableta. Ejemplo 13 Se fabricó en una forma similar al ejemplo 12, la formulación de liberación sostenida tipo absorción oral persistente con la prescripción mostrada a continuación.

Ejemplo de Prueba 1. Prueba Clínica (12 semanas de estudio) para Pacientes que Padecen de Síntomas de Tracto Urinario Inferior. Se llevó a cabo un estudio clínico en pacientes con síntomas del tracto urinario inferior bajo las condiciones que se muestran a continuación. Sujetos: Dieciocho pacientes diagnosticados con disfunción urinaria sin la anormalidad en el tracto urinario inferior orgánica o neurológica obvia que la acompaña. Estudio del fármaco y el método de administración: Hasta la semana 4, se administraron en forma oral cápsulas que contienen cada una 0.2 mg de clorhidrato de tamsulosin, 1 cápsula/hora/día, después del desayuno. En la semana 4, se determinaron las dosis posteriores a la semana 4 haciendo referencia a la tabla que se encuentra a continuación, y las dosis determinadas se administraron en forma oral una vez al día después del desayuno. <Criterio de Dosis después de 4 semanas> Período de estudio: 12 semanas. Aspectos observados: se realizaron evaluaciones y medidas de los siguientes aspectos antes y después de la administración. (1) Puntuación total para síntomas objetivos. Se realizó un cuestionario a los pacientes con respecto a los siguientes aspectos y se obtuvo la puntuación total. <1> Sensación de orina residual "¿Qué tan frecuente tiene usted la sensación de no vaciar completamente su vejiga después de haber terminado de orinar?" 0: para nada 1 : no tan frecuente 2: algunas veces 3: aproximadamente la mitad de las veces 4: con frecuencia 5: casi siempre. <2> Acción de orinar en las siguientes dos horas "¿Qué tan frecuente tiene que orinar nuevamente en un período menor a dos horas después de haber terminado de orinar?" 0: para nada 1 : no tan frecuente 2: algunas veces 3: aproximadamente la mitad de las veces 4: con frecuencia 5: casi siempre. <3> Interrupción de la corriente de orina "¿Qué tan frecuente considera usted que se detiene y comienza nuevamente varias veces durante el tiempo en que usted orina?" 0: para nada : no tan frecuente 2: algunas veces 3: aproximadamente la mitad de las veces 4: con frecuencia 5: casi siempre. <4> Urgencia "¿Qué tan frecuente le es difícil posponer la acción de orinar?" 0: para nada : no tan frecuente 2: algunas veces 3: aproximadamente la mitad de las veces 4: con frecuencia 5: casi siempre. <5> Fuerza de la corriente de orina "¿Qué tan frecuente tiene usted una corriente de orina débil?" 0: para nada 1 : no tan frecuente 2: algunas veces 3: aproximadamente la mitad de las veces 4: con frecuencia 5: casi siempre. <6> Contracción al momento de orinar "¿Qué tan frecuente tiene que empujar o contraer para comenzar a orinar?" 0: para nada 1 : no tan frecuente 2: algunas veces 3: aproximadamente la mitad de las veces 4: con frecuencia 5: casi siempre. <7> Frecuencia de acción de orinar por la noche "¿Cuántas veces normalmente usted se tiene que levantar a orinar desde el momento en que usted se a la cama por la noche hasta el momento en el que se levanta por la mañana?" 0: ninguna 1 : una vez 2: dos veces 3: tres veces 4: cuatro veces 5: cinco o más veces. (2) Dolor La puntuación de dolor mostrada más adelante, se evaluó antes de la administración, y 4 y 12 semanas después de la administración. <1> Dolor hipogástrico/perineal "¿Qué tan fuerte es el dolor hipogástrico/perineal?" 0: sin dolor 1: ligeramente doloroso 2: doloroso 3: bastante doloroso 4: muy doloroso. <2> Dolor de espalda baja "¿Qué tan fuerte es el dolor de espalda baja?" 0: sin dolor 1: ligeramente doloroso 2: doloroso 3: bastante doloroso 4: muy doloroso. De los 18 pacientes, 7 padecían de dolor hipogástrico/perineal antes de la administración, y la puntuación fue de 1 (ligeramente doloroso) en cualquiera de ellos. En la evaluación en las semanas 4 y 12 de administración, 6 pacientes mejoraron la puntuación a 0 (sin dolor) y permaneció un paciente sin cambio (puntuación 1, ligeramente doloroso). Un paciente sufría de dolor de espalda baja antes de la administración. Aunque la puntuación de este paciente era de 1 (ligeramente doloroso), esto se mejoró a una puntuación de 0 (sin dolor) en la evaluación en las semanas 4 y 12 de administración. Estos resultados confirman que el clorhidrato de tamsulosin es efectivo para mejorar el dolor hipogástrico/perineal o dolor de espalda baja en pacientes con disfunción urinaria. APLICABILIDAD INDUSTRIAL Se espera que la presente invención proporcione un fármaco clínicamente efectivo que mejore el síndrome de dolor crónico de la cavidad pélvica debido a la disfunción urinaria.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Una composición farmacéutica para mejorar el síndrome de dolor crónico de la cavidad pélvica debido a disfunción urinaria, en donde la composición contiene tamsulosin o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Una composición farmacéutica para mejorar el dolor hipogástrico/perineal debido a un estado de producción disminuida de orina, en donde la composición contiene tamsulosin o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. Una composición farmacéutica para mejorar el síndrome de dolor crónico de la cavidad pélvica debido a disfunción urinaria de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición contiene clorhidrato de tamsulosin.
4. El uso de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un agente terapéutico para mejorar el síndrome de dolor crónico de la cavidad pélvica debido a disfunción urinaria.
5. El uso de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un agente terapéutico para mejorar el dolor hipogástrico/perineal o el dolor de espalda baja debido a un estado de producción disminuida de orina.
6. Un método para la terapia del síndrome de dolor crónico de la cavidad pélvica debido a disfunción urinaria, caracterizado porque el método incluye la administración a pacientes de dosis terapéuticas efectivas de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un método para la terapia de dolor hipogástrico/perineal o dolor de espalda baja debido a un estado de producción disminuida de orina, caracterizado porque el método incluye la administración a pacientes de dosis terapéuticas efectivas de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. R E S U M E Una composición farmacéutica para mejorar el síndrome de dolor crónico de la cavidad pélvica debido a disfunción urinaria, en donde la composición contiene tamsuiosin o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.