JPWO2004022045A1 - 下腹部及び/又は会陰部の疼痛改善剤 - Google Patents

下腹部及び/又は会陰部の疼痛改善剤 Download PDF

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Abstract

タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する排尿障害による慢性骨盤腔痛症候群の改善剤

Description

本発明は、医薬、とりわけ排尿障害による慢性骨盤腔痛症候群の改善剤に係るものである。
前立腺肥大症、下部尿路症等の閉塞性の排尿障害の患者には、尿道の掻痒感不快感、灼熱感等が現れることが知られている。一方、これら尿道関連の症状と異なり、下腹部・会陰部に不快感や痛みを生ずることがある。これは排尿状態の低下による膀胱の臓器負荷が、他臓器に刺激として伝わり、下腹部・会陰部、或いは背下部周辺に痛みとして現れると考えられている。最近では、このような排尿状態低下による下腹部・会陰部痛等に対し、慢性骨盤腔痛症候群という診断名が用いられている(1995年NIH Workshop on Chronic Prostatitis/Urology,60(1),74−77,2002)。
かかる排尿障害による慢性骨盤腔痛症候群を改善・緩和する薬剤の報告はまだなく、薬剤の開発が待望されている。
このような状況下、本発明者はタムスロシンまたはその塩が排尿障害による慢性骨盤腔痛症候群の改善に有効であることを見い出した。
即ち、本発明は、タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する排尿障害による慢性骨盤腔痛症候群改善用医薬組成物に関する。また、換言すれば、本発明は、タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する排尿状態低下による下腹部・会陰部痛改善用医薬組成物に関する。
また、本発明は、排尿障害による慢性骨盤腔痛症候群の改善剤の製造の為のタムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩の使用に関し、また、排尿状態低下による下腹部・会陰部痛の改善剤の製造の為のタムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩の使用に関する。
更に、本発明は、タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、排尿障害による慢性骨盤腔痛症候群の治療方法に関し、また、タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、排尿状態低下による下腹部・会陰部痛の治療方法に関する。
タムスロシンの化学名は(R)(−)−5−[2−[[2−(o−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミドであり、以下の構造式で表される。その製薬学的に許容される塩と共に、特開昭56−110665号において最初に開示された。
Figure 2004022045
タムスロシン又はその塩はアドレナリンα1A受容体遮断作用を有することが知られており、とりわけその塩酸塩(塩酸タムスロシン)は尿道及び前立腺部のα受容体遮断作用を有し、尿道内圧曲線の前立腺部圧を低下させて前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善する薬剤として汎用されている。また、神経因性膀胱に伴う排出障害や下部尿路症(下部尿路の機能的閉塞に伴う排尿障害であって、下部尿路に明らかな器質的障害或いは神経学的異常を伴わない排尿障害)に対する有効性も確認されている(WO00/00187,WO01/10436)。
しかし、かかる排尿障害によって生ずる下腹部・会陰部痛又は背下部痛に対する有効性を確認した報告はなかったところ、本発明者は塩酸タムスロシンが慢性骨盤腔痛症候群(排尿状態低下による下腹部・会陰部又は背下部の疼痛)の改善に有効であることを臨床において初めて確認したものである。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明において、排尿障害による慢性骨盤腔痛症候群とは、排尿障害に起因する排尿状態の低下により下腹部・会陰部、或いは背下部周辺に痛み、不快感、灼熱感、掻痒感、疼痛、熱感、鈍痛、刺激感、違和感、異常感、圧迫感、仙痛感、不安定感、失調感、痙攣感、博動感、痺れ感又は倦怠感として知覚される状態である。排尿障害には、前立腺肥大症等の尿道の器質的閉塞に伴うもの、神経因性膀胱等の排尿支配神経の異常に伴うもの、及び、下部尿路症が含まれる(1995年NIH Workshop on Chronic Prostatitis/Urology,60(1),74−77,2002)。
排尿障害による慢性骨盤腔痛症候群の改善剤とは、上述の諸症状を改善、緩和する薬剤である。
タムスロシン及びその製薬学的に許容される塩は特開昭56−110665号及び特開昭62−114952号に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手可能である。
タムスロシンは広範囲の無機及び有機の酸あるいは塩基との製薬学的に許容しうる酸及び塩基付加塩を形成しうる。このような塩も、本発明の一部をなす。例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。本発明において最も好ましくは、塩酸塩である。
本発明の薬剤は、経口または非経口投与に適した有機又は無機の担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて、常法に従って、経口固形製剤、経口液状製剤または注射剤として調製することができる。好ましいのは患者が自ら容易に服用でき且つ保存、持ち運びに便利な経口固形製剤であり、具体的には錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤等である。
このような固形製剤においては、活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、スターチ、タルクのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤、ツイーン80、トリアセチンのような可塑剤、酸化チタン、三二酸化鉄のような着色剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、寒天、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
本発明において最も好ましいのは持続放出型の徐放化製剤である。徐放化製剤は公知方法によって錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤とすることができる。徐放化製剤はたとえば油脂類、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロースなどを常法にしたがって錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤をコーティングすることによって得られる。
特に、特開昭62−9号に開示された徐放化製剤が好ましい。即ち、個々の単位製剤が、活性化合物と単位中に重量比率で50%以上の単位形成物質の混合物に溶出抑制剤を加え造粒して得られる粒状物を、カプセルに充填してカプセル剤とするか或いは通常の方法で錠剤としたものである。単位形成物質としては結晶セルロースが好適である。溶出抑制剤としては、水不溶性高分子物質例えばアクリル酸系重合体、共重合体又はセルロース誘導体が用いられ、これらは水性懸濁液、水性乳化剤、水含有有機溶媒溶液の形で用いるのが好適である。例えば、市販品としてオイドラギットL30D−55(メタアクリル酸コポリマーLD)、オイドラギットE30D(アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーエマルジョン)、アクアコートECD−30(エチルセルロース水性懸濁液)等があり、これらは溶出抑制剤としてそのまま或いは必要に応じて水で希釈して使用できる。
また、特に、消化管上部のみならず消化管下部でも良好な薬物の放出を果たすことにより、経口摂取後12〜24時間程度の長時間、一定の薬物の放出を持続できる経口持続吸収型徐放製剤も好ましい。
例えば、WO94/06414に開示された経口持続吸収型徐放製剤は、消化管上部に滞留中に、製剤内部まで水分を吸収し、ほぼ完全にゲル化した状態で消化管下部へ移行させることにより、水分の少ない結腸においても薬物を放出できる。具体的には、(1)薬物と、(2)製剤全体に対し5乃至80重量%以上の、1gを溶解する水の量が5ml以下の溶解性を示す製剤内部に水を浸入させるための添加剤、及び(3)1錠あたり70mg以上で、製剤全体に対し10乃至95重量%の、平均分子量が200万以上または1%水溶液25℃の粘度が1000cps以上のハイドロゲルを形成する高分子物質とを配合してなるゲル化率70%以上100%未満のハイドロゲル徐放性錠剤である。製剤内部に水を浸入させるための添加剤としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、D−ソルビトール、キシリトール、白糖、無水マルトース、D−フルクトース、デキストラン、ブドウ糖、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸、酒石酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジン、メグルミン等が用いられ、ハイドロゲルを形成する高分子物質としては、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー等が用いられる。更に、ハイドロゲルを形成する高分子物質としてポリエチレンオキサイドを用いる場合には、WO01/10466に開示されたように、黄色三二酸化鉄及び/又は赤色三二酸化鉄の添加によって光安定化を達成することができる。
タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。後述の試験例の結果を考慮すれば、塩酸タムスロシンでは、通常経口投与の場合成人1人当たり有効成分約0.1乃至2.0mg/日、最も好ましくは0.25乃至1.5mg/日であり、これを1日1回食後に経口投与される。
尚、本発明の薬剤は単独での投与において充分有効であるが、コリン作動薬、抗コリン薬、その他の中枢神経系薬と同時にまたは時間をおいて併用することができる。
以下に実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
塩酸タムスロシン5gと結晶セルロース470gとを充分混合し、これにオイドラギットL30D−55 83.3g(固形成分として25g)に水を加えて500gとしたものを加え、高速攪拌造粒機で造粒した。得られた粒子は球状であり、粒径は0.1〜1.5mmであり、大部分は0.2〜1.0mmであった。
得られた粒子に、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、カプセルに充填してカプセル剤を得た(1カプセル中塩酸タムスロシン0.2mg含有)。
実施例2〜6
実施例1と同様にして以下の処方により製造した粒子をカプセル剤にした。
Figure 2004022045
塩酸タムスロシン 5g、結晶セルロース 420g及びステアリン酸マグネシウム 50gを充分混合し、これにオイドラギットL30D−55 83.3g(固形分として25g)に水を加えて500gとしたものを加えて、練合後遠心流動造粒機により造粒した。得られた粒子は球状であり、粒径は0.1〜1.5mmであり、大部分は0.2〜1.0mmであった。
得られた粒子にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、カプセルに充填してカプセル剤を得た。(1カプセル中塩酸タムスロシン0.2mg含有)。
実施例8〜10
実施例7と同様にして以下の処方により製造した粒子をカプセル剤に製造した。
Figure 2004022045
硬化ヒマシ油80gを溶融し、これに塩酸タムスロシン10gと低置換度ヒドロキシピロピルセルロース30gとを分散させ、これをスプレーコンジーリングにより粉粒化する。得られた粉粒物60gと結晶セルロース440gとを充分混合し、これに水500gを加え、遠心流動造粒機で造粒した。
得られた粒子に、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合してカプセルに充填してカプセル剤を得た。
塩酸タムスロシン 0.2(mg)
D−ソルビトール 17.8
ポリエチレンオキサイド(POLYOX WSR N−60K) 180
滑沢剤 2
塩酸タムスロシン、D−ソルビトール及びポリエチレンオキサイド(POLYOX WSR N−60K)をエタノールを用いて湿式造粒し、乾燥した。乾燥品に滑沢剤を加え、混合し、打錠し、直径8mm、一錠重量200mgの経口持続吸収型徐放製剤を得た。
実施例12と同様にして以下の処方の経口持続吸収型徐放製剤を製造した。
Figure 2004022045
試験例1 下部尿路症患者に対する臨床試験(12週試験)
下部尿路症患者を対象にして、以下の条件で臨床試験を行った。
対象:下部尿路に明らかな器質的あるいは神経学的異常を伴わない排尿障害と診断された患者18名
治験薬剤と投与方法:4週迄は塩酸タムスロシン0.2mgを含有するカプセル剤を1日1回1カプセルを朝食後に経口投与した。4週時に下記の表を参考にして4週以降の用量を設定し、その用量を1日1回、朝食後に経口投与した。
<4週以降の用量の目安>
Figure 2004022045
試験期間:12週間
観察項目:
(1)自覚症状トータルスコア
以下の事項について患者に問診を行い、トータルスコアを得た。
▲1▼残尿感
「排尿後に尿がまだ残っている感じがありますか?」
0:残尿感はない、1:残尿感はあまりない、2:ときどき残尿感がある、3:2回に1回ぐらい残尿感がある、4:しばしば残尿感がある、5:いつも残尿感がある
▲2▼2時間以内の排尿
「排尿後2時間以内にもう一度行かねばならないことがありますか?」
0:ない、1:あまりない、2:ときどきある、3:2回に1回ぐらいある、4:しばしばある、5:いつもある
▲3▼尿線の途絶
「排尿途中に尿が途切れることがありますか?」
0:途切れることはない、1:途切れることはあまりない、2:ときどき途切れることがある、3:2回に1回ぐらいは途切れる、4:しばしば途切れる、5:いつも途切れる
▲4▼尿意切迫感
「排尿をがまんするのがつらいことがありますか?」
0:ない、1:あまりない、2:ときどきある、3:2回に1回ぐらいある、4:しばしばある、5:いつもある
▲5▼尿線の勢い
「尿の勢いが弱いことがありますか?」
0:残尿感はない、1:残尿感はあまりない、2:ときどき残尿感がある、3:2回に1回ぐらい残尿感がある、4:しばしば残尿感がある、5:いつも残尿感がある
▲6▼排尿時のいきみ
「排尿時にいきむ必要がありますか?」
0:いきみはない、1:いきむことはあまりない、2:ときどき息むことがある、3:2回に1回ぐらいはいきみが必要である、4:しばしばいきみが必要である、5:いつもいきみが必要である
▲7▼夜間排尿回数
「夜、床に就いてから朝起きるまでの間に何回排尿に起きましたか?」
0:0回、1:1回、2:2回、3:3回、4:4回、5:5回以上
(2)痛み
投与前、投与4週後及び12週後に以下の痛みスコアを評価した。
▲1▼下腹部・会陰部痛
「下腹部・会陰部の痛みはどの程度ですか?」
0:痛みはない、1:少々痛い、2:痛い、3:かなり痛い、4:非常に痛い
▲2▼背下部痛
「腰の上部の痛みはどの程度ですか?」
0:痛みはない、1:少々痛い、2:痛い、3:かなり痛い、4:非常に痛い
18名の患者の内、投与前に下腹部・会陰部の痛み症状を訴えたのは7名の患者であり、いずれもスコア1(少々痛い)であった。投与4週後及び12週後の評価では、6名がスコア0(痛みはない)に改善され、残り1名のみがスコア1(少々痛い)のままであった。
また、投与前に背下部の痛み症状を訴えたのは1名の患者であり、スコア1(少々痛い)であったが、投与4週後及び12週後の評価では、スコア0(痛みはない)に改善された。
以上の結果から、塩酸タムスロシンは排尿障害の患者の下腹部・会陰部痛或いは背下部痛の改善に有効であることが確認された。
本発明によれば、臨床において有効な排尿障害による慢性骨盤腔痛症候群の改善剤を提供できる。

Claims (7)

  1. タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する排尿障害による慢性骨盤腔痛症候群改善用医薬組成物。
  2. タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する排尿状態低下による下腹部・会陰部又は背下部の疼痛改善用医薬組成物。
  3. 塩酸タムスロシンを含有する請求項1記載の排尿障害による慢性骨盤腔痛症候群改善用医薬組成物。
  4. 排尿障害による慢性骨盤腔痛症候群改善剤の製造の為のタムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩の使用。
  5. 排尿状態低下による下腹部・会陰部又は背下部の疼痛改善剤の製造の為のタムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩の使用。
  6. タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、排尿障害による慢性骨盤腔痛症候群の治療方法。
  7. タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、排尿状態低下による下腹部・会陰部又は背下部の疼痛の治療方法。
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