567068 A7 B7 五、發明説明（ 本發明係有關醫藥，特別是下泌尿系統病症治療劑者 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 先行技術中，排尿功能係有關下泌尿系統之膀胱與尿 道’接受交感神經，副交感神經，末梢神經（genital corpuscles ) 3種神經之支配（臨床與硏究，71 (5): 1180，1994 年）。 排尿障礙乃原於各種不同病因者，先行技術大致分成 ①尿道之器質性閉塞與②排尿支配神經之異常（Brain nursing, vol. 15，No· 1，p94〜93，1 999 ) 0 ①做爲尿道之器質性閉塞者如：前列腺腫大，尿道狹 窄，尿道結石，腫瘤等例。器質性障礙亦可以泌尿科外科 手術去除閉塞，惟，藉由手術極易出現危險性及手術後之 後遺症等，因此，被期待以藥物療法解決。 伴隨前列腺腫大症之排尿障礙限發症於男性之疾病者 ，因前列腺腫大壓迫後尿道狹窄（機械性閉塞）與前列腺 腫大中伴隨a :受容體之增加前列腺平滑肌過份收縮（功能 性閉塞）兩者引起排尿障礙（臨床科學，3 3 ( 1 2〉： 1542，1997年）。做爲治療藥者最先以植物、動 物萃取製劑，抗男性激素劑被使用之，惟，植物、動物成 份萃取製劑其有效性低，且，無科學根據，抗男性激素劑 其效果遲緩有效性低，且，造成陽萎等性功能障礙之副作 用之缺點。之後，阻斷增大之前列腺a i受容體之後，尿道 內壓降低之tamsulosin等之a Adrenalin受容體阻斷劑被開 發，有效性高，安全性良好之藥劑被廣泛使用之。 閲 •背 面 意 事 項 再 裝 頁 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - 567068 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) ②藉由排尿神經支配異常之排尿障礙係指調整調節尿 道作用之交感神經，膀胱功能之副交感神經等之不協調後 ，造成男女共通之排尿異常狀態之神經因性膀胱之總稱。 主因爲神經因性膀胱之患者疾病如：腦血管障礙，帕金森 氏症·腦腫瘍等之腦障礙，脊髓損傷·二分脊髓·後縱勒 帶骨化症，HAM，脊髓繫留症候群等脊髓障礙，糖尿病 •骨盤腔內手術·腰部脊柱管狹窄症等末梢神經障礙，其 他多發性硬化症，脊髓小腦變性症等例（標準泌尿器科學 ，第5版，1998年發行）。 做爲治療藥者嘗試使用以鬆弛膀胱爲目的下之抗膽鹼 藥，增強膀胱之收縮力目的下之膽鹼作用藥，降低尿道內 壓目的之α受容體阻斷藥者使用之。本申請者於臨床確定 其Tamsulosin或其鹽對於神經因性膀胱之治療爲有效者（ PCT/JP99/03343)。 另外，最近男性，女性中下尿道明顯之器質性障礙或 神經性異常均不屬上述之排尿障礙者稱爲③下泌尿系統症 ，隨①尿道之器質性閉塞，②排尿支配神經之異常外，確 立第3分類之新型排尿障礙者。做爲該原因疾病者被考-量 爲排尿困難症，膀胱頸部硬化症，膀胱頸部閉塞症，尿道 症候群，排尿肌-括約肌協調不全，不安定膀胱，慢性前 列腺炎，慢性膀胱炎，前列腺痛，Hinman症候群， Fowler's症候群，心因性排尿障礙，藥劑性排尿障礙，年齡 增長所造成之排尿障礙等，亦包含女性之排尿障礙，惟， 尙未有充份之病症機序可解，且，治療法亦未確定。 •請 先 閲 讀* 面 之、 注 意 事 項 再 裝 頁 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 567068 A7 B7 五、發明説明（3 ) ’ · 目前在日本，歐美尙無臨床上做爲下泌尿系統病症之 有效治療藥被確立者之醫藥品· 被期待開發此第3排尿障礙之下泌尿系統病症治療藥 0 此狀況下，本發明者發現Tansulosin或其鹽對於第3排 尿障礙之下泌尿系統病症之治療爲有效者。 亦即，本發明係有關以tamsulosin或其製劑學上可容許 鹽做爲有效成份含有之下泌尿系統病症治療用醫藥組成物 者。 又，本發明係有關爲製造下尿道症治療劑而使用之 Tamsulosin或其製劑學上可容許鹽者。另外，本發明係有關 含投與Tamsulosin或其製劑學上可容許鹽之有效治療量於 患者之下泌尿系統病症之治療方法者。 Tamsulosin 之化學名爲（R) (-）一 5 -〔 2 -〔 〔2 -（鄰一乙氧基苯氧基）乙基〕胺〕丙基〕一 2 —甲 氧基苯磺醯胺者，如以下結構式所示。其製劑學上可容許 鹽同時被公開於特開昭5 6 - 1 1 0 6 6 5號中。 閲 讀 面 之 注 意 事 項 再 裝 頁 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
HJJOrS CH, CH-—C—NHCH2CH2〇
Tamsulosin或其鹽公知者爲具有Adrenalin α ία受容體 阻斷作用，特別是其鹽酸鹽（Tamsulosin HC1 )爲具有尿 道及前列腺部之^ i受容體阻斷作用者’做爲改善尿道內壓 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 567068 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 曲線前列腺腫大症伴隨之排尿障礙之藥劑被廣泛使用之。 惟，對於發症機序不同之下泌尿系統病症可確定其有 效性之報告尙未出現，本發明者首先於臨床上確定 Tamsulosin HC1對於下尿道症之治療爲有效者。 以下，更詳細說明本發明。 本發明中所謂下泌尿系統病症係指伴隨男性及女性下 泌尿系統功能阻塞之排尿障礙症狀者，未含支配下泌尿系 統之神經障礙者與下尿道器質性障礙者之槪念者。圖1顯 示下泌尿系統病症之排尿障礙中分類上之位置所代表之疾 病。 所謂下泌尿系統治療劑係指改善下泌尿系統病症治療 之藥劑及/或下泌尿系統病症症狀之藥劑者。 Tamsulosm及其製劑學上可容許鹽可藉由載於特開昭 56 — 1 1 0665號及特開昭62 -1 14952號之 製法後或依其爲基準輕易取得。 Tamsulosin可形成廣範圍之有機及無機之酸或鹽基之 製藥學上可容許酸及鹽基附加鹽。此鹽亦成爲本發明之一 部份者。例如：鹽酸、硫酸、磷酸等與無機酸之鹽、延胡 索酸、蘋果酸、檸檬酸、琥珀酸等與有機酸之鹽、鈉、鉀 等之鹼金屬鹽、鈣、鎂等之鹼土類金屬鹽等例。本發明中 最理想者爲鹽酸鹽者。此等鹽可依常法製造之。 本發明藥劑係使用適於口服或非經口投用之有機或無 機之載體、賦形劑、其他添加劑後，依常法可調製做成口 服固形製劑、口服液狀製劑或注射劑者。較理想者以患者 (請‘先閲讀4面之注意事項再 •裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 567068 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（5 ) 本身可簡便服用、保存、攜帶均方便之口服固形製劑者’ 具體而言爲錠劑、散劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊劑、九劑 等。 此固形製劑中，其活性物質至少與1個不活性之稀釋 劑例如：乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微結晶纖維素、澱粉 、聚乙烯吡咯烷酮、矽酸鋁酸鎂相互混合者。組成物依常 法除不活性稀釋劑以外之添加劑，亦可含如：羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素類之結合劑、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣 、聚乙二醇、澱粉、滑石類之潤滑劑、纖維素二醇酸鈣類 之崩散劑、乳糖類之安定化劑、谷胺酸或天冬胺酸類之溶 解補助劑、Tween 80、甘油三乙酸鹽類之可塑劑、氧化鈦 、三二氧化鐵類之著色劑者。錠劑或九劑必要時亦可以蔗 糖、明膠、瓊脂、果膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素苯二甲酸酯等之糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜進行 被膜。 本發明最理想者爲持續釋放型之緩釋化製劑者。緩釋化 製劑藉由公知方法後可做成錠劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊 劑者。緩釋化製劑係將油脂類、聚甘油之脂肪酸酯、羥丙 基纖維素等依常法塗佈錠劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊劑後 取得者。 特別以公開於特開昭6 2 - 9號之緩釋化，製劑者佳。 亦即，各個單位製劑將活性化合物與單位中重量比率爲 5 0 %以上之單位形成物質之混合物中加入溶出抑制劑後 造粒之後取得之粒狀物塡入膠囊後做成膠囊劑或以一般之 (請』先閲讀令面之注意事項再 -裝. -訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 567068 A7 B7_ 五、發明説明（6 ) 方法做成錠劑者。做爲單位形成物質者以結晶纖維素者佳 。做爲溶出抑制劑者可使用水不溶性高分子物質，例如： 丙烯酸系聚合物、共聚物或纖維素衍生物者，此等可以水 性懸浮液、水性乳化劑、含水有機溶媒溶液之形態下使用 者’宜。例如做爲市販品者如：Auidragit L30D-55 (甲基丙 烯酸共聚物L D )、Auidragit E30D (丙烯酸乙酯、甲基丙 烯酸甲酯共聚物乳劑）、AquacodeECD-30 (乙基纖維素水 性懸浮液）等者，此等可直接做爲溶出抑制劑或必要時可 以水稀釋後使用之。
Tamsulosin或其製劑學上可容許鹽之投與量因應考量 投與規則，患者症狀，投與對象之年齡，性別等各種場合 做適當選擇。Tamsulosin HC1 —般口服投與時，1個成人 1天1次飯後投與以有效成份爲約〇 · 1〜〇 · 8mg/ 曰，最佳者爲0 · 2〜0 · 4mg/日者。 又，本發明藥劑以單獨投用雖充份有效者，亦可與膽 鹼作用藥、抗膽鹼藥、其他中樞神經系藥同時或間歇性倂 用之。 〔圖面之簡單說明〕 圖1係代表下泌尿系統病症之排尿障礙中顯示分類上 之位置者。 〔發明實施之最佳形態〕 以下，以實施例及試驗例爲基準進行本發明更詳細之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 -9- ---------批衣-- *· (請先閲讀脅面之注意事項再頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567068 A7B7 五、發明説明（7 ) 說明，惟，本發明並非僅限於此等實施例中。 實施例1 將5 g之Tamsulosin HC1與4 7 0 g之結晶纖維素充 份混合後，於此加入加水於8 3 · 3 g (做成固形成份爲 2 5 g )之 Auidragit L30D-55 爲 500g 之後’於高速攪 拌造粒器進行造粒之。所取得之粒子爲球狀者，粒徑爲 0 · 1〜1 · 5mm者，大部份爲0 · 2〜1 · 〇mm者 〇 於所取得之粒子中混入滑石及硬脂酸鎂混合後，塡入 膠囊後取得膠囊劑（1膠囊中含0 · 2mg之Tamsulosin HC1 )。 實施例2〜6 與實施例1同法藉由表1之處方後，將所製造之粒子 做成膠囊劑。 (請先閲讀背面之注意事項再 .裝· ^9 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔表1〕 實施例 Tamsulosin HC1 結晶纖維素 Auidragit L30D-55 號碼 (g) (g) (g)(固形份） 2 5 445 166.6(50) 3 5 395 333.3(100) 4 5 482.5 41.7(12.5) 5 2.5 472.5 83.3(25) 6 1.25 473.75 83.3(25) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 567068 A7 B7 五、發明説明（8 ) 實施例7 將5 g之Tamsulosin HC1 ，4 2 0 g之結晶纖維素及 5 0 g之硬脂酸鎂充份混合後，於此加入加水於8 3 · 3 g (做爲固形份者爲25g)之Auidragit L30-55後做成 5 0 0 g者，煉合後藉由離心流動造粒器後進行造粒。所 取得之粒子爲球狀者，粒徑爲0·1〜1·5mm者，大 部份爲0 · 2〜；U· 0mm者。 於取得之粒子中混合滑石及硬脂酸鎂後，塡充於膠囊 後取得膠囊劑。（1膠囊中含〇.2mg之Tamsulosin HC1 )。 實施例8〜1 0 與實施例7同法藉由表2之處方後所製造之粒子作成 膠囊劑。 〔表2〕 實施例 Tamsulosin HC1 結晶纖 硬脂酸 Auidragit L30D-55 號碼 (g) 維素（g) 鎂（g) (g)(固形份） 8 5 460 10 83.3(25) 9 5 445 25 83.3(25) 10 2.5 462.5 10 83.3(25) 實施例1 1 8 0 g之硬化箆麻子油進行熔融後’於此分散1 0 g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 567068 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 ) 之Tamsulosin HC1與3 0 g之低取代度經丙基纖維素，此 藉由噴霧乾燥使其成粉粒。將6 0 g所取得之粉粒物與 4 4 0 g之結晶纖維素充份混合後，加入5 0 0 g之水， 以離心流動造粒器進行造粒。 所取得之粒子中混合滑石及硬脂酸鎂後塡入膠囊後取 得膠囊劑。 試驗例1 針對下泌尿系統病症患者之臨床試驗（試驗四 週） 以下泌尿系統病症患者做爲對象，依以下條件進行臨 床試驗。（參考：「排尿障礙臨床試驗指引」醫學圖書出 版之第1部前列腺肥大症之評定指標）對象：下泌尿系統 病症，亦即，下泌尿系統伴隨明顯器質性或神經學性異常 之被診斷爲排尿障礙之患者4名（男性3名，女性1名） 試驗藥劑與投與方法：含0 . 2 m g Tamsulosin HC1 之膠囊劑1日1膠囊於早餐飯後投服之。 試驗期間：4週（2 8天） 觀察項目：針對以下之項目，進行投服前，投服後之評定 •測定。 (1 ) 自覺症狀總評分 針對以下事項進行問診患者，取得總評分。 ①殘尿感 「排尿後，尙有無尿殘留感？」 (請_先閲讀1^面之注意事項再1^^^頁) •裝- 、?τ 線 本紙張尺度系用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -12· 567068 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇：無殘尿感，1 :不怎麼有殘尿感，2 ··偶有殘尿 感，3 :排尿2次中1次有殘尿感，4 :時有殘尿感，5 :經常出現殘尿感 ② 2小時以內之排尿 「排尿後2小時以內務必再進行1次者？」 〇：無，1 ··不怎麼發生，2 :偶爾，3 ·· 2次中1 次左右，4 :時有，5 :經常 ③ 尿線中斷 「排尿中途出現斷尿現象？」 〇：無尿中斷現象，1 :不怎麼出現尿中斷現象，2 :偶有尿中斷，3 : 2次中約有1次，4 :時有出現尿中 斷，5 :經常出現尿中斷 ④ 尿意迫切感 「不可忍尿現象？」 〇：無，1 :不怎麼會 出現1次，4:時有出現，！ ⑤ 尿線之氣勢 「尿線氣勢弱嗎？」 〇：殘尿感無，1 :不怎麼有殘尿感，2 :偶有殘尿 感，3 : 2次中約有1次殘尿感，4 :時有殘尿感，5 : 經常出現殘尿感 ⑥ 排尿時用力 「排尿時必要用力嗎？」 〇：無需用力，1 :不怎麼需要用力，2 :偶而用力 i 閱 讀- •背 之· 注 意 事 項 再 頁 裝 tr 2:偶而出現，3:2次中 :經常性 本紙張尺度適用中國國家捧準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 -13- 567068 Α7 Β7 五、發明説明（n ) ，3 : 2次中約1次需用力，4 :時有用力，5 :經常需 要用力 ⑦ 夜間排尿次數 「就寢後至起床排尿次數？」 〇：0 次，1:1 次，2:2 次，3:3 次，4:4 次，5 : 5次以上 試驗前後之觀察項目結果如表3所示。 性別 年齡 自覺症狀總評點 (歲） 投服前 投服後 變化率（％) 女性 54 15 11 -26.7 男性 69 26 9 -65.4 男性 62 25 13 -48.0 男性 47 26 20 -23.1 平均 58.0 23.0 13.3 -40.8 〔表3〕 0¾ 碡 * (請·先閲讀啃面之注意事項再頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *) 變化率（％) = [(投服後之自覺症狀總評點）-(投服前之自覺 症狀總評點）]+(投服前之自覺症狀總評點）X 100 (2 ) Q〇L指標 生活品質（Q 〇 L )之指標係評定做爲排尿障礙相關 之綜合診斷之「現在之排尿狀態感覺如何？」問診患者後 ，爲0 :極滿意，1 :滿意’ 2 :大致滿意’ 3 :不知道 ，4 :稍不滿意，5 :不滿意，6 :極度不滿。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -14- 567068 A7 B7 五、發明説明（12 ) 其結果，針對4名投服前患者平均値4 · 8其投服後 之平均値爲3 · 8，QOL指標平均顯示lpo i n t之 改善。 由以上結果顯示了 Tamsulosin HC1改善下尿道症之患 之（1)自覺症狀總評點及（2)QOL指標之改善，確 定可有效做爲下尿道症之治療劑者。 試驗例2 針對下泌尿系統病症患者之臨床試驗（試驗 1 2週） 以下泌尿系統病症做爲對象，依以下條件進行臨床試 驗。 對象：下泌尿系統病症患者，亦即被診斷爲於下尿道非伴 隨明顯器質性或神經學上異常之排尿障礙之患者1 8名（ 男性1 5名，女性3名，年齡：5 7 · 2 ± 1 4 · 2 ) 治驗藥劑與投與方法··含0 · 2 m g之Tamsulosin HC1之 膠囊劑每日1次1粒膠囊於早餐後連服4週後’更以每曰 1次1或2粒膠囊於早餐後連服8週。 試驗期：12週（84@) 觀察項目：針對以下項目，進行投服前’投服後之評定· 測定。 (1 ) 自覺症狀總評分 與試驗例1相同投服後取得以下之①〜⑦之總評分。 ①殘尿感，②2小時以內之排尿，③尿腺中斷’④尿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 閲 讀 •背 面 之 注 意 事 項 再 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 567068 A7 ___B7_ 五、發明説明（13 ) 意迫切感，⑤尿腺之氣勢，⑥排尿時之用力，⑦夜間排尿 次數 (2 ) Q 〇 L指標 「目前排尿狀態滿意度？」 0 ··極滿意，1 :滿意，2 ··大致滿意，3 ··不知道 ，4 ··稍不滿意，5 :不滿意，6 ··極不滿意 (3) 功能檢查 ①最大尿流率，②平均尿流率 試驗後觀察項目結果如表4所示。 (請，先閲讀4面之注意事項再頁 •裝· 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 567068
7 7 A B 五、發明説明（14 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔表4〕 觀察項目 4週投服後 12週投服後 自覺症狀總評分變化率 男性 -43.0 ± 26.5% -47·0 土 35.6% (n=15) (η = 7) 女性 •30·5 ± 16·9%， -37·4 ± 26.8% (η = 3) (η = 3) 總症例 -40·9 ± 25.2% -44·6 土 32.1% (η=18) (η=10) Q〇L指標變化量 男性 ·1·6 ± 1.8 -2·9 土 1.9 (η=15) (η = 7) 女性 ·1·3 土 1·2 ·3·0 ± 1·7 (η = 3) (η = 3) 總症例 -1.6 土 1.7 -2.9 士 1.7 (η=18) (η= 10) 最大尿流率變化量 男性 + 2.9 ± 7.4ml/s + 7.8 ± 4.3ml/s (η=15) (η = 7) 女性 + 3·8 ± 1.9ml/s + 6·2 ± 6.0ml/s (η = 3) (η = 3) 總症例 + 3·1 ± 6.7ml/s + 7.3 土 4.6ml/s (η=18) (η= 10) 平均尿流率變化量 男性 + 1 ·9 ± 3.6ml/s + 4.6 ± 2.2ml/s (η=15) (η = 7) 女性 + 2.2 ± 1.8ml/s + 2.1 ± 2.8ml/s (η = 3) (η = 3) 總症例 + 2.0 土 3.3ml/s + 3.8 ± 2.5ml/s (η= 18) (η=10) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請¾閲讀脅面之注意事項再頁 -裝· 線 -17- 567068 A7 B7 五、發明説明（15 ) 由以上結果證明Tamsulosin HC1可改善下泌尿系統病 症患者之（1)自覺症狀總評分，（2) Q〇L指標及（ 3 )功能之檢查，做爲下泌尿系統病症之有效治療劑者。 〔產業上可利用性〕 本發明係可提供一種於臨床上有效且良好之下泌尿系 統病症治療劑者。 (請¾閱讀背面之注意事項再頁 -裝· 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • 18 ·