JP2004513921A - 減少された神経ステロイド活性に関連する疾患の治療でのｇａｂａエンハンサー - Google Patents
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Abstract
本発明は、減少された神経ステロイド活性に関連する疾患の治療でＧＡＢＡレセプターに作用する非ステロイド化合物を使用する方法を提供する。該非ステロイド化合物はＧＡＢＡアゴニスト、ＧＡＢＡ取り込み阻害剤又はＧＡＢＡ様活性のエンハンサーであることができる。
Description
【０００１】
本発明は、減少された神経ステロイド活性に関連する疾患の治療でＧＡＢＡアゴニスト、ＧＡＢＡ取り込み阻害剤又はＧＡＢＡ様活性のエンハンサーである非ステロイド化合物を使用する方法を提供する。
【０００２】
発明の背景
重要な抑制性神経伝達物質、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は２つの主要なクラスに分けられる：リガンド依存性チャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＡ レセプター、そしてＧ−蛋白質結合レセプターであるＧＡＢＡＢ レセプター。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ レセプターはレセプターサブユニットの五量体アセンブリー又は種々のファミリーとして形成される。ほとんどのレセプター中で２αサブユニット、２βサブユニット及びγ又はδサブユニットを含むアセンブリーは機能レセプター（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ） の薬理作用を決定する。ベンゾジアゼピンの結合部位はα及びγサブユニットの間の境界に位置する。一方、ＧＡＢＡ及びその他のＧＡＢＡＡ アゴニストの結合部位はα及びβサブユニットの間の境界に位置する。
【０００４】
存在するＧＡＢＡＡ レセプターアセンブリーは多くのその他のレセプターのうちα１ β２ γ２ 、α１ β２／３ γ２ 、α３ βγ２／３ 、α５ β３ γ２／２ 、α６ βγ２ 、α６ βδ、α４ βδ及びα４ β２ δ２ を含む。α１ を含有するサブタイプはほとんど脳領域に存在し、多くのベンゾジアゼピンの機能作用に寄与することができる。
【０００５】
多数の臨床的症状において、抑制ＧＡＢＡ系の自発運動抑制を当該病変の根本的メカニズムと仮定した。これらの症状はでんかん、不安、ストレス、睡眠障害及び苦痛を含む。しかし多くの環境中のＧＡＢＡＡ レセプター複合体、たとえばベンゾジアゼピン類のポジティブモジュレーターは極めて有効であるが、非選択的ベンゾジアゼピン類はあまりにも多くの副作用を生じるので現在使用される医薬に替わる化合物が必要であることが一般的意見である（Ｃｏｓｔａ ａｎｄ Ｇｕｉｄｏｔｔｏ Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １９９６， １７， １９２−２００）。
【０００６】
α４ 含有レセプターは視床領域に主に存在する（Ｓｕｒ 等、１９９９）。最近の研究（Ｓａｓｓｏｅ−Ｐｏｇｎｅｔｔｏ 等、Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ ２０００， １５， ４２０；４８−９８； Ｍｏｄｙ， ２０００，Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｔ ＧＡＢＡ２０００ ｍｅｅｔｉｎｇ Ｊｕｌｙ ２３ ｔｏ Ｊｕｌｙ ２９）に、これらのレセプターのいくつかをシナップス外に（ｅｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃａｌｌｙ） 位置させることができ、それによってこれらを潜在的に極めて興味深い医薬目標にすることが示された。
【０００７】
ベンゾジアゼピン類とＧＡＢＡアゴニストにはいくつかの相異がある。１つはベンゾジアゼピン類がα４ 及びδ含有レセプターで不活性であるが、ＧＡＢＡＡ アゴニストはサブユニット組成に無関係に作用することである（たとえばＥｂｅｒｔ 等， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９７， ５２， １１５０−１１５６）。もう一つは、ベンゾジアゼピン類がＧＡＢＡ複合体の特異部位で作用し、それによってクロライドチャネル開放の促進でのＧＡＢＡの有効性に影響を及ぼすアロステリック変化をＧＡＢＡレセプターに引き起こす。ＧＡＢＡレセプターモジュレーターはかなりの副作用を示す。障害、たとえば不安と月経前不快障害との関係で、視床領域のモジュレーションが重要な役割を果たすことができる。これらの領域で、多量のα４ β２ δ／ γ２ 含有レセプターが見出され、これらのレセプターとの相互作用を著しく興味深いものにする。シナップス外に（ｅｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃａｌｌｙ） 位置するα４ 含有レセプターの大きい密度と共に（Ｓｕｒ 等、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， ５６， １１０−１１５；Ｓａｓｓｏｅ−Ｐｏｇｎｅｔｔｏ 等、Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ ２０００， １５， ４２０−９８； Ｍｏｄｙ， ２０００，Ｐｒｅｓｅｎｔａｉｏｎ ａｔ ＧＡＢＡ２０００ ｍｅｅｔｉｎｇ Ｊｕｌｙ ２３ ｔｏ Ｊｕｌｙ ２９）、個々のシナップス外レセプターでの活性化の比較的低いレベルのみがニューロンの顕著な阻害に注目され、このことが高度に機能的な選択化合物がこれらのレセプターに対して開発されうる可能性をもたらす。
【０００８】
卵巣ホルモン プロゲステロン及びその代謝産物が脳興奮性に強く影響することは証明された。プロゲステロン及びその代謝産物は月経サイクルの段階と共に変化する。プロゲステロン及びその代謝産物が月経開始の前に減少することは文献上で知られていた。月経開始の前にある種の肉体的症状を毎月繰り返すことは、文献上良く知られていた。月経前症候群（ＰＭＳ）又は月経前不快障害（ＰＭＤＤ）に関連していたこれらの症状はストレス、不安、及び偏頭痛を含む。ＰＭＳを患う患者は月経前にあり、月経後にない症状を毎月繰り返す。類似の形態で、プロゲステロンの減少は女性の癲癇の発作頻度の増加と一時的にも相互に関係していた。より直接の相互関係はプロゲステロン代謝産物の減少と共に観察された。更に、一次全汎小発作癲癇の患者の場合、発作の一時発生はＰＭＳ症状の発生と相互に関係した。
【０００９】
低いプロゲステロンレベルにも関連する症候群は産後うつ病（ＰＮＤ）である。出産直後、プロゲステロンレベルは劇的に減少し、ＰＮＤの開始に至らしめる。ＰＮＤの症状は穏やかなうつから入院を必要とする精神病までに及ぶ。ＰＮＤはまたひどい不安及びかんしゃくを伴う。ＰＮＤ関連うつ病は古典的な抗うつ剤による治療に従い、ＰＮＤを体験する女性はＰＭＳの発生の増加を示す。
【００１０】
月経前不快障害（ＰＭＤＤ）はプロゲステロンレベル、及び特にプロゲステロン代謝産物（これはＧＡＢＡ様活性のポジティブモジュレーターとして作用する）の迅速な減少の結果であると考えらている（Ｇａｌｌｏ 及び Ｓｍｉｔｈ， １９９３ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ． ４６， ８９７−９０４）。
【００１１】
ＧＡＢＡＡ レセプターでの直接作用を有する神経活性ステロイドの効果は調べられた。アルファキサロン及び３α−５α−ジヒドロキシプロゲステロンはあらゆる種類のＧＡＢＡレセプターと相互に作用するが、α４ β３ δ含有レセプターのデータはこのレセプターでの効果及び有効性がその他の種類のＧＡＢＡＡ レセプターにおけるよりも高いことを示している。神経ステロイドはＰＭＤＤ及びその他の症状の治療に対して開発されてきたが、副作用はこの化合物のほとんどの中断を結果として生じる。更に、一連の研究は、催眠薬としての神経ステロイドの長引く適用が最終的に依存に至る代償メカニズムをもたらすことを示した（Ｌａｎｃｅｌ 等、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９９７， ２８２， １２１３−１２１８）。
【００１２】
本発明はアンタゴニスト、ＧＡＢＡ取り込み阻害剤として、又はＧＡＢＡ様活性のエンハンサーとしてＧＡＢＡＡ レセプターでの認識部位と直接に相互作用する非ステロイド化合物（これらは減少された神経ステロイドの活性化に関連する疾患状態で有利な効果を有する）を提供する。
【００１３】
月経前障害、産後うつ症状又は閉経後に関連する不快障害を含む疾患は、短期間の治療後、耐性を生じるベンゾジアゼピン類及び神経ステロイドを用いるよりもＧＡＢＡＡ アンタゴニスト及びＧＡＢＡ取り込み阻害剤又はＧＡＢＡ様活性のエンハンサーを用いて著しくより良好に治療される。
【００１４】
本発明はまた減少された神経ステロイドの活性化に関連する障害の治療に有用な特異的非アロステリックＧＡＢＡアゴニスト化合物を提供する。これらの化合物はその他の疾患及び障害の治療に有用であると知られている。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は減少された神経ステロイドの活性化を生じる障害の治療用医薬の製造に脳内でＧＡＢＡ活性を増加させる非ステロイド化合物を使用する方法を提供する。
【００１６】
脳内でのＧＡＢＡ活性の増加は、ＧＡＢＡアゴニストを投与することで達成することができる。ＧＡＢＡアゴニストはトルガビド（ｔｏｌｇａｂｉｄｅ） 、フェンガビン、ガバペンチン、ツォニスアミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）、ムシモール、バクロフェン、β−フェニル−ＧＡＢＡ、ＡＦＡＡ及びホモ−β−プロリンのような化合物である。同様にプロガビド（ｐｒｏｇａｂｉｄｅ） のようなＧＡＢＡプロドラッグの投与は脳内のＧＡＢＡ活性に影響を及ぼす。
【００１７】
脳内のＧＡＢＡ活性の増加はＧＡＢＡ取り込み阻害剤、たとえばチアガビン又はＧＡＢＡトランスアミン阻害剤、たとえばビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）又はピバガビン（ｐｉｖａｇａｂｉｎｅ）によって達成することができる。
【００１８】
本発明はＧＡＢＡ様活性のエンハンサーである非ステロイド化合物の使用方法を提供する。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様において、この化合物はα４ サブユニットを含有するＧＡＢＡ複合体に親和性を有する。
【００２０】
本発明の実施態様において、上記非ステロイド化合物は非アロステリックＧＡＢＡアゴニストである。
【００２１】
本発明はＧＡＢＡ取り込み阻害剤である上記の非ステロイド化合物の使用方法を提供する。
【００２２】
本発明は非ステロイド化合物がＴＨＩＰ（カルボオキサドール）、シクロプロピルＧＡＢＡ、イソグバシン、ムシモール、イミダゾール−４−酢酸、ガバペンチン及びチアガビンより成る群から選ばれる、上記化合物の使用方法を提供する。
【００２３】
本発明はまた疾患又は障害は神経ステロイドレベルの変動に起因する、上記使用方法を提供する。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様において、疾患又は障害は神経ステロイドレベルの下降に起因する。
【００２５】
本発明の１つの具体的実施態様において、疾患又は障害は神経ステロイドレベルの反復性周期下降（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌ ｄｅｃｌｉｎｅ）に起因する。
【００２６】
本発明のもう一つの具体的実施態様において、疾患又は障害は神経ステロイドレベルの顕著な下降に起因する。
【００２７】
本発明の別の具体的実施態様において、疾患又は障害は神経ステロイドレベルの年齢に関連する下降に起因する。
【００２８】
本発明の好ましい実施態様において、神経ステロイドはプロゲステロンである。
【００２９】
更に本発明の好ましい実施態様において、神経ステロイドがプロゲステロンの代謝産物である。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様において、疾患又は障害は月経前障害、産後うつ症状又は閉経後に関連する不快障害である。
【００３１】
本発明はまた単位投薬量として投与するための医薬である、上記使用方法を提供する。
【００３２】
本発明の好ましい実施態様において、単位投薬量は体重１ｋｇあたり約１０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日に体重１ｋｇあたり２５μｇ〜１．０ｍｇ、最も好ましくは０．１ｍｇ〜１．０ｍｇの量で有効物質を含有する。
さらに好ましい実施態様において、単位投薬量は一日に体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ〜１．０ｍｇの量で有効物質を含有する。
【００３３】
本発明の実施態様において、神経ステロイド活性化はホルモンに引き起こされる。
【００３４】
好ましい実施態様において、これはプロゲステロンである。本発明のもう一つの実施態様において、これはプロゲステロンの代謝産物である。
【００３５】
本発明によれば、上記化合物はこの化合物の塩基として又はその薬学的に許容し得る酸付加塩として又はこの塩の無水物又は水和物として使用することができる。
【００３６】
本発明によれば、上記化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、すべての適する方法で、たとえば経口又は腸管外に投与することができ、そしてこのような投与に対してすべての適する方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ又は注射用溶液又は分散液の形で存在することができる。好ましくは、及び本発明の目的にしたがって、本発明の化合物を固形の薬学的調合物、好ましくは錠剤又はカプセルとして又は注射用懸濁液、溶液又は分散液の形で投与する。
【００３７】
固形の薬学的調合物の製造方法は技術上周知である。錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々である。すべての他の賦形剤又は添加物、たとえば着色剤、着香剤、保存等も、これらが有効成分と適合するならば使用することができる。
【００３８】
本発明の化合物を一日に体重１ｋｇあたり約１０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２５μｇ〜１．０ｍｇの量で有効物質を含有するの錠剤又はカプセルの形で経口投与するが最も有利である。
【００３９】
化合物の効果は偽性妊娠モデルで試験される。この際プロゲステロン レベルは変動し、特に急速な下降に影響を及ばすことが、たとえばＧａｌｌｏ 等， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ ．１９９３， ４６， ８９７−９０４ に記載されるように測定される。
【００４０】
結果
ＰＭＳの齧歯（げっし）類モデル
記載されるモデルはラットのＰＭＳのホルモン停止モデルである。これは不快気分（ｍｏｏｄ）がＰＭＳの女性のホルモンレベルの下降（すなわち“ホルモン停止”）に主に関係するという有力な仮説にもとづいている。以前の実験（Ｎａｔｕｒｅ ３９２： ９２６−９３０， １９９８； Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １８： ５２７５−５２８４， １９９８）は、ホルモン放出の３週間後に、ｓｃプロゲステロンが充填されたインプラントの除去２４時間後に再産生性ステロイドプロゲステロンの高められたレベルからの停止は雌性ラットの増加された不安及び低下された発作の閾値の状態を生じることを実証した。
【００４１】
α４サブユニットが増加するという別の証拠は電気生理学的データによって提供された。このデータはベンゾジアゼピン（ＢＤＺ）ロラゼパムのＧＡＢＡの有効性を高める効果に対して海馬細胞の際立った非敏感性を実証する。（ＢＤＺ非敏感性はα４含有ＧＡＢＡレセプターの特徴を示す。）
実験の詳細な説明
動物
雌性マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）をペアーで１４時間明るい、そして１０時間暗いサイクル下で餌及び水を与えずに収容する。すべての動物を２４時間周期の明るい時に試験する。雌性マウスにおいて発情期周期段階を、試験する前の１つの全周期を通して前記のように（Ｓｍｉｔｈ，１９８７） 膣洗浄の顕微鏡検査によって及び膣インピーダンスの測定によって（Ｂａｒｔｌｅｗｓｋｉ， １９９９； Ｂａｒｔｏｓ， １９７７； Ｋｏｔｏ， １９８７； Ｋｏｔｏ， １９８７） 測定する。発情期の雌のみが検体として使用される。
【００４２】
医薬及びホルモンの投与
プロゲステロン（Ｐ）を３α、５α−ＴＨＰではなく投与する。というのはＰの高められた循環レバルを、たとえば発情期（又は月経）周期の間又はストレスの後に見出されるように（Ｐｒｅｓｅｎｇｉｅｖ， １９９１； Ｂａｒｂａｃｃｉａ， １９９６； Ｂａｒｂａｃｃｉａ， １９９７； Ｋｏｒｎｅｙｅｖ， １９９３； Ｗｉｌｓｏｎ， １９９７； Ｅｌｍａｎ， １９９７； Ｖａｌｌｅｅ， ２０００； Ｐｕｒｄｙ， １９９１； Ｋｏｒｎｅｙｅｖ， １９９３） 脳内で容易に３ａ、５ａ−ＴＨＰに変え、ＧＡＢＡ様阻害を強力にするのに十分な３ａ、５ａ−ＴＨＰレベルをもたらし（Ｓｃｈｍｉｄｔ，１９９４； Ｓｍｉｔｈ， １９８７； Ｓｅｉｋｉ， １９７５； Ｂｉｔｒａｎ， １９９５； Ｋａｒａｖｏｌａｓ， １９７６； Ｖａｌｌｅｅ， ２０００）、そしてＧＡＢＡＡ−Ｒサブユニット発現を調節することが周知であるからである［Ｗｅｉｌｎａｄ，１９９５］。
【００４３】
プロゲステロンインプラントはシリコーン管（Ｎａｌｇｅｎｅ Ｃｏ．， １／１６”ｉ．ｄ ｘ １／８”ｏ．ｄ．） からなる。この管は動物の体重にしたがうサイズに切断され、結晶性プロゲステロンで満たされ、サイラスチック（ｓｉｌｉｓｔｉｃ）医療用接着剤（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ） で密封されている。密封されたカプセルを、１％ゼラチン及び０．９％食塩水を含有する溶液中で水浴（３７℃）で穏やかに一晩振とうしながら一晩インキュベートする。擬インプラント（ｓｈａｍ ｉｍｐｌａｎｔｓ） は、同一方向から密封された空の管である。ついでラットを酸素中の２％ハロタン（２−ブロモ−２−クロロ−１，１，１−トリフルオロエタン）で麻酔し、ついでカプセルを腹部の皮下に埋没させる。インプラントの除去はハロタン麻酔の同一持続期間下でも行われ、２１日間ラットの腹部に（Ｓｍｉｔｈ， １９９８； Ｍｏｒａｎ， １９９８） 麻酔下で皮下に埋没させる。この方法は、Ｐの増加した循環レベル（４０−５０ｎｇ／ ｍｌ血漿、約１３０−１６０ｎＭ）と共に高い生理学的範囲（６−１２ｎｇ／ｇｍ海馬組織）で３ａ、５ａ−ＴＨＰのＣＮＳレベルをもたらすことを示した（Ｓｍｉｔｈ， １９９８ ）。
【００４４】
コントロール動物を空の（擬）シリコーンカプセルを用いてまさに同一方法で埋没させる。動物をインプラントの除去２４時間後に殺すか又はテストする（Ｐ停止）。
【００４５】
テストするその日に、ＴＨＩＰ（１．２５ｍｇ／ｋｇ）又は食塩水を注射し、注射４０分後にテストする。
【００４６】
行動テスト
低い、間接白熱光照射及び低いノイズレベルの部屋で床から５０ｃｍの高さにあるプラス迷路（ｐｌｕｓ ｍａｚｅ）でマウスをテストする。プラス迷路は２つのインクローズドアーム（ｅｎｃｌｏｓｅｄ ａｒｍｓ）（５０×１０×４０ｃｍ）及び２つのオープンアーム（５０×１０ｃｍ）から成り、（Ｐｅｌｌｏｗ， １９８５） に詳細に説明されている。オープンアームは（Ｆｅｒｎａｄｅｓ， １９９６）に記載されているようにオープンアームの最初の半分の外側に小さいレールを有する。
【００４７】
４つのアームすべてからなる床に２５ｃｍ毎にグリッドレンズでマークをつける。試験するその日に、各マウスを環境に順応させるためにテスト前３０〜４０分間テスト部屋に入れる。テストの時に、各動物をプラス迷路の中央台にあるスタートボックスから出た後１０分間テストする。任意のアームに入場したとみなすためには、マウスは４本の肢すべてがオープン台のラインを通過しなければならない。オープンアーム中で過ごす時間の持続期間（秒）をオープンアームに入場した時間から記録する。オープンアーム中で過ごす時間の減少は不安のより高いレベルを示す（Ｐｅｌｌｏｗ， １９８５） 。記録されたその他の行動尺度はレールを越えて過ごす時間（秒）の持続時間を含む。レールのないプラス迷路のオープン部分で過ごす検体の時間の量は、レールのあるオープンアームで過ごす時間の量よりももっと抗不安剤（すなわちオープンアームで過ごす時間の量を増加させる剤）に敏感であるとみなされる（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ， １９９６）。一般の運動活性を測定するために、全グリッド横断の数をカウントする。最後に、グルーミングに費やす時間の持続時間（秒）も得点とする。
【００４８】
実験者はすべての条件に気づかず、そして動物は任意に選ばれたブロックデザイン中でテストされる。
【００４９】
統計学的分析
プラス迷路からのデータを２−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ（インプラント条件×注射条件）で分析し、ついでｐｏｓｔ−ｈｏｃＡＮＯＶＡ及びｐｏｓｔ−ｈｏｃ ｔ−ｔｅｓｔで分析する。表１に示すように、ＰＷＤマウスはコントロールマウスよりもオープンアームでより少ない時間を明らかに過ごす。
【００５０】
表１：タイムオープンアームに関する平均表
影響：性別／条件
喧騒の除外：ｓｔｖｗ ＰＷＤ＋Ｍ Ｆ／Ｍ Ｄ
【００５１】
【表１】
更に、投薬量１．２５ｍｇ／ｋｇでのＴＨＩＰは完全にＰＷＤ作用を逆にする。同様の作用が横断する数で得られる（表２）。
【００５２】
表２：グリッド横断に関する平均数
影響：性別／条件
喧騒の除外：ｓｔｖｗ ＰＷＤ＋Ｍ Ｆ／Ｍ Ｄ
【００５３】
【表２】
レールの外側で過ごす時間を測定する（表３）。
【００５４】
表３：レールの外側での時間に関する平均数
影響：性別／条件
喧騒の除外：ｓｔｖｗ ＰＷＤ＋Ｍ Ｆ／Ｍ Ｄ
【００５５】
【表３】
動物モデルＴＨＩＰの結果に見られるように、ＰＷＤを完全に無効にすることができる。
本発明は、減少された神経ステロイド活性に関連する疾患の治療でＧＡＢＡアゴニスト、ＧＡＢＡ取り込み阻害剤又はＧＡＢＡ様活性のエンハンサーである非ステロイド化合物を使用する方法を提供する。
【０００２】
発明の背景
重要な抑制性神経伝達物質、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は２つの主要なクラスに分けられる：リガンド依存性チャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＡ レセプター、そしてＧ−蛋白質結合レセプターであるＧＡＢＡＢ レセプター。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ レセプターはレセプターサブユニットの五量体アセンブリー又は種々のファミリーとして形成される。ほとんどのレセプター中で２αサブユニット、２βサブユニット及びγ又はδサブユニットを含むアセンブリーは機能レセプター（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ） の薬理作用を決定する。ベンゾジアゼピンの結合部位はα及びγサブユニットの間の境界に位置する。一方、ＧＡＢＡ及びその他のＧＡＢＡＡ アゴニストの結合部位はα及びβサブユニットの間の境界に位置する。
【０００４】
存在するＧＡＢＡＡ レセプターアセンブリーは多くのその他のレセプターのうちα１ β２ γ２ 、α１ β２／３ γ２ 、α３ βγ２／３ 、α５ β３ γ２／２ 、α６ βγ２ 、α６ βδ、α４ βδ及びα４ β２ δ２ を含む。α１ を含有するサブタイプはほとんど脳領域に存在し、多くのベンゾジアゼピンの機能作用に寄与することができる。
【０００５】
多数の臨床的症状において、抑制ＧＡＢＡ系の自発運動抑制を当該病変の根本的メカニズムと仮定した。これらの症状はでんかん、不安、ストレス、睡眠障害及び苦痛を含む。しかし多くの環境中のＧＡＢＡＡ レセプター複合体、たとえばベンゾジアゼピン類のポジティブモジュレーターは極めて有効であるが、非選択的ベンゾジアゼピン類はあまりにも多くの副作用を生じるので現在使用される医薬に替わる化合物が必要であることが一般的意見である（Ｃｏｓｔａ ａｎｄ Ｇｕｉｄｏｔｔｏ Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １９９６， １７， １９２−２００）。
【０００６】
α４ 含有レセプターは視床領域に主に存在する（Ｓｕｒ 等、１９９９）。最近の研究（Ｓａｓｓｏｅ−Ｐｏｇｎｅｔｔｏ 等、Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ ２０００， １５， ４２０；４８−９８； Ｍｏｄｙ， ２０００，Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｔ ＧＡＢＡ２０００ ｍｅｅｔｉｎｇ Ｊｕｌｙ ２３ ｔｏ Ｊｕｌｙ ２９）に、これらのレセプターのいくつかをシナップス外に（ｅｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃａｌｌｙ） 位置させることができ、それによってこれらを潜在的に極めて興味深い医薬目標にすることが示された。
【０００７】
ベンゾジアゼピン類とＧＡＢＡアゴニストにはいくつかの相異がある。１つはベンゾジアゼピン類がα４ 及びδ含有レセプターで不活性であるが、ＧＡＢＡＡ アゴニストはサブユニット組成に無関係に作用することである（たとえばＥｂｅｒｔ 等， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９７， ５２， １１５０−１１５６）。もう一つは、ベンゾジアゼピン類がＧＡＢＡ複合体の特異部位で作用し、それによってクロライドチャネル開放の促進でのＧＡＢＡの有効性に影響を及ぼすアロステリック変化をＧＡＢＡレセプターに引き起こす。ＧＡＢＡレセプターモジュレーターはかなりの副作用を示す。障害、たとえば不安と月経前不快障害との関係で、視床領域のモジュレーションが重要な役割を果たすことができる。これらの領域で、多量のα４ β２ δ／ γ２ 含有レセプターが見出され、これらのレセプターとの相互作用を著しく興味深いものにする。シナップス外に（ｅｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃａｌｌｙ） 位置するα４ 含有レセプターの大きい密度と共に（Ｓｕｒ 等、Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， ５６， １１０−１１５；Ｓａｓｓｏｅ−Ｐｏｇｎｅｔｔｏ 等、Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ ２０００， １５， ４２０−９８； Ｍｏｄｙ， ２０００，Ｐｒｅｓｅｎｔａｉｏｎ ａｔ ＧＡＢＡ２０００ ｍｅｅｔｉｎｇ Ｊｕｌｙ ２３ ｔｏ Ｊｕｌｙ ２９）、個々のシナップス外レセプターでの活性化の比較的低いレベルのみがニューロンの顕著な阻害に注目され、このことが高度に機能的な選択化合物がこれらのレセプターに対して開発されうる可能性をもたらす。
【０００８】
卵巣ホルモン プロゲステロン及びその代謝産物が脳興奮性に強く影響することは証明された。プロゲステロン及びその代謝産物は月経サイクルの段階と共に変化する。プロゲステロン及びその代謝産物が月経開始の前に減少することは文献上で知られていた。月経開始の前にある種の肉体的症状を毎月繰り返すことは、文献上良く知られていた。月経前症候群（ＰＭＳ）又は月経前不快障害（ＰＭＤＤ）に関連していたこれらの症状はストレス、不安、及び偏頭痛を含む。ＰＭＳを患う患者は月経前にあり、月経後にない症状を毎月繰り返す。類似の形態で、プロゲステロンの減少は女性の癲癇の発作頻度の増加と一時的にも相互に関係していた。より直接の相互関係はプロゲステロン代謝産物の減少と共に観察された。更に、一次全汎小発作癲癇の患者の場合、発作の一時発生はＰＭＳ症状の発生と相互に関係した。
【０００９】
低いプロゲステロンレベルにも関連する症候群は産後うつ病（ＰＮＤ）である。出産直後、プロゲステロンレベルは劇的に減少し、ＰＮＤの開始に至らしめる。ＰＮＤの症状は穏やかなうつから入院を必要とする精神病までに及ぶ。ＰＮＤはまたひどい不安及びかんしゃくを伴う。ＰＮＤ関連うつ病は古典的な抗うつ剤による治療に従い、ＰＮＤを体験する女性はＰＭＳの発生の増加を示す。
【００１０】
月経前不快障害（ＰＭＤＤ）はプロゲステロンレベル、及び特にプロゲステロン代謝産物（これはＧＡＢＡ様活性のポジティブモジュレーターとして作用する）の迅速な減少の結果であると考えらている（Ｇａｌｌｏ 及び Ｓｍｉｔｈ， １９９３ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ． ４６， ８９７−９０４）。
【００１１】
ＧＡＢＡＡ レセプターでの直接作用を有する神経活性ステロイドの効果は調べられた。アルファキサロン及び３α−５α−ジヒドロキシプロゲステロンはあらゆる種類のＧＡＢＡレセプターと相互に作用するが、α４ β３ δ含有レセプターのデータはこのレセプターでの効果及び有効性がその他の種類のＧＡＢＡＡ レセプターにおけるよりも高いことを示している。神経ステロイドはＰＭＤＤ及びその他の症状の治療に対して開発されてきたが、副作用はこの化合物のほとんどの中断を結果として生じる。更に、一連の研究は、催眠薬としての神経ステロイドの長引く適用が最終的に依存に至る代償メカニズムをもたらすことを示した（Ｌａｎｃｅｌ 等、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９９７， ２８２， １２１３−１２１８）。
【００１２】
本発明はアンタゴニスト、ＧＡＢＡ取り込み阻害剤として、又はＧＡＢＡ様活性のエンハンサーとしてＧＡＢＡＡ レセプターでの認識部位と直接に相互作用する非ステロイド化合物（これらは減少された神経ステロイドの活性化に関連する疾患状態で有利な効果を有する）を提供する。
【００１３】
月経前障害、産後うつ症状又は閉経後に関連する不快障害を含む疾患は、短期間の治療後、耐性を生じるベンゾジアゼピン類及び神経ステロイドを用いるよりもＧＡＢＡＡ アンタゴニスト及びＧＡＢＡ取り込み阻害剤又はＧＡＢＡ様活性のエンハンサーを用いて著しくより良好に治療される。
【００１４】
本発明はまた減少された神経ステロイドの活性化に関連する障害の治療に有用な特異的非アロステリックＧＡＢＡアゴニスト化合物を提供する。これらの化合物はその他の疾患及び障害の治療に有用であると知られている。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は減少された神経ステロイドの活性化を生じる障害の治療用医薬の製造に脳内でＧＡＢＡ活性を増加させる非ステロイド化合物を使用する方法を提供する。
【００１６】
脳内でのＧＡＢＡ活性の増加は、ＧＡＢＡアゴニストを投与することで達成することができる。ＧＡＢＡアゴニストはトルガビド（ｔｏｌｇａｂｉｄｅ） 、フェンガビン、ガバペンチン、ツォニスアミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）、ムシモール、バクロフェン、β−フェニル−ＧＡＢＡ、ＡＦＡＡ及びホモ−β−プロリンのような化合物である。同様にプロガビド（ｐｒｏｇａｂｉｄｅ） のようなＧＡＢＡプロドラッグの投与は脳内のＧＡＢＡ活性に影響を及ぼす。
【００１７】
脳内のＧＡＢＡ活性の増加はＧＡＢＡ取り込み阻害剤、たとえばチアガビン又はＧＡＢＡトランスアミン阻害剤、たとえばビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）又はピバガビン（ｐｉｖａｇａｂｉｎｅ）によって達成することができる。
【００１８】
本発明はＧＡＢＡ様活性のエンハンサーである非ステロイド化合物の使用方法を提供する。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様において、この化合物はα４ サブユニットを含有するＧＡＢＡ複合体に親和性を有する。
【００２０】
本発明の実施態様において、上記非ステロイド化合物は非アロステリックＧＡＢＡアゴニストである。
【００２１】
本発明はＧＡＢＡ取り込み阻害剤である上記の非ステロイド化合物の使用方法を提供する。
【００２２】
本発明は非ステロイド化合物がＴＨＩＰ（カルボオキサドール）、シクロプロピルＧＡＢＡ、イソグバシン、ムシモール、イミダゾール−４−酢酸、ガバペンチン及びチアガビンより成る群から選ばれる、上記化合物の使用方法を提供する。
【００２３】
本発明はまた疾患又は障害は神経ステロイドレベルの変動に起因する、上記使用方法を提供する。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様において、疾患又は障害は神経ステロイドレベルの下降に起因する。
【００２５】
本発明の１つの具体的実施態様において、疾患又は障害は神経ステロイドレベルの反復性周期下降（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌ ｄｅｃｌｉｎｅ）に起因する。
【００２６】
本発明のもう一つの具体的実施態様において、疾患又は障害は神経ステロイドレベルの顕著な下降に起因する。
【００２７】
本発明の別の具体的実施態様において、疾患又は障害は神経ステロイドレベルの年齢に関連する下降に起因する。
【００２８】
本発明の好ましい実施態様において、神経ステロイドはプロゲステロンである。
【００２９】
更に本発明の好ましい実施態様において、神経ステロイドがプロゲステロンの代謝産物である。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様において、疾患又は障害は月経前障害、産後うつ症状又は閉経後に関連する不快障害である。
【００３１】
本発明はまた単位投薬量として投与するための医薬である、上記使用方法を提供する。
【００３２】
本発明の好ましい実施態様において、単位投薬量は体重１ｋｇあたり約１０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日に体重１ｋｇあたり２５μｇ〜１．０ｍｇ、最も好ましくは０．１ｍｇ〜１．０ｍｇの量で有効物質を含有する。
さらに好ましい実施態様において、単位投薬量は一日に体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ〜１．０ｍｇの量で有効物質を含有する。
【００３３】
本発明の実施態様において、神経ステロイド活性化はホルモンに引き起こされる。
【００３４】
好ましい実施態様において、これはプロゲステロンである。本発明のもう一つの実施態様において、これはプロゲステロンの代謝産物である。
【００３５】
本発明によれば、上記化合物はこの化合物の塩基として又はその薬学的に許容し得る酸付加塩として又はこの塩の無水物又は水和物として使用することができる。
【００３６】
本発明によれば、上記化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、すべての適する方法で、たとえば経口又は腸管外に投与することができ、そしてこのような投与に対してすべての適する方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ又は注射用溶液又は分散液の形で存在することができる。好ましくは、及び本発明の目的にしたがって、本発明の化合物を固形の薬学的調合物、好ましくは錠剤又はカプセルとして又は注射用懸濁液、溶液又は分散液の形で投与する。
【００３７】
固形の薬学的調合物の製造方法は技術上周知である。錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々である。すべての他の賦形剤又は添加物、たとえば着色剤、着香剤、保存等も、これらが有効成分と適合するならば使用することができる。
【００３８】
本発明の化合物を一日に体重１ｋｇあたり約１０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２５μｇ〜１．０ｍｇの量で有効物質を含有するの錠剤又はカプセルの形で経口投与するが最も有利である。
【００３９】
化合物の効果は偽性妊娠モデルで試験される。この際プロゲステロン レベルは変動し、特に急速な下降に影響を及ばすことが、たとえばＧａｌｌｏ 等， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ ．１９９３， ４６， ８９７−９０４ に記載されるように測定される。
【００４０】
結果
ＰＭＳの齧歯（げっし）類モデル
記載されるモデルはラットのＰＭＳのホルモン停止モデルである。これは不快気分（ｍｏｏｄ）がＰＭＳの女性のホルモンレベルの下降（すなわち“ホルモン停止”）に主に関係するという有力な仮説にもとづいている。以前の実験（Ｎａｔｕｒｅ ３９２： ９２６−９３０， １９９８； Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １８： ５２７５−５２８４， １９９８）は、ホルモン放出の３週間後に、ｓｃプロゲステロンが充填されたインプラントの除去２４時間後に再産生性ステロイドプロゲステロンの高められたレベルからの停止は雌性ラットの増加された不安及び低下された発作の閾値の状態を生じることを実証した。
【００４１】
α４サブユニットが増加するという別の証拠は電気生理学的データによって提供された。このデータはベンゾジアゼピン（ＢＤＺ）ロラゼパムのＧＡＢＡの有効性を高める効果に対して海馬細胞の際立った非敏感性を実証する。（ＢＤＺ非敏感性はα４含有ＧＡＢＡレセプターの特徴を示す。）
実験の詳細な説明
動物
雌性マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）をペアーで１４時間明るい、そして１０時間暗いサイクル下で餌及び水を与えずに収容する。すべての動物を２４時間周期の明るい時に試験する。雌性マウスにおいて発情期周期段階を、試験する前の１つの全周期を通して前記のように（Ｓｍｉｔｈ，１９８７） 膣洗浄の顕微鏡検査によって及び膣インピーダンスの測定によって（Ｂａｒｔｌｅｗｓｋｉ， １９９９； Ｂａｒｔｏｓ， １９７７； Ｋｏｔｏ， １９８７； Ｋｏｔｏ， １９８７） 測定する。発情期の雌のみが検体として使用される。
【００４２】
医薬及びホルモンの投与
プロゲステロン（Ｐ）を３α、５α−ＴＨＰではなく投与する。というのはＰの高められた循環レバルを、たとえば発情期（又は月経）周期の間又はストレスの後に見出されるように（Ｐｒｅｓｅｎｇｉｅｖ， １９９１； Ｂａｒｂａｃｃｉａ， １９９６； Ｂａｒｂａｃｃｉａ， １９９７； Ｋｏｒｎｅｙｅｖ， １９９３； Ｗｉｌｓｏｎ， １９９７； Ｅｌｍａｎ， １９９７； Ｖａｌｌｅｅ， ２０００； Ｐｕｒｄｙ， １９９１； Ｋｏｒｎｅｙｅｖ， １９９３） 脳内で容易に３ａ、５ａ−ＴＨＰに変え、ＧＡＢＡ様阻害を強力にするのに十分な３ａ、５ａ−ＴＨＰレベルをもたらし（Ｓｃｈｍｉｄｔ，１９９４； Ｓｍｉｔｈ， １９８７； Ｓｅｉｋｉ， １９７５； Ｂｉｔｒａｎ， １９９５； Ｋａｒａｖｏｌａｓ， １９７６； Ｖａｌｌｅｅ， ２０００）、そしてＧＡＢＡＡ−Ｒサブユニット発現を調節することが周知であるからである［Ｗｅｉｌｎａｄ，１９９５］。
【００４３】
プロゲステロンインプラントはシリコーン管（Ｎａｌｇｅｎｅ Ｃｏ．， １／１６”ｉ．ｄ ｘ １／８”ｏ．ｄ．） からなる。この管は動物の体重にしたがうサイズに切断され、結晶性プロゲステロンで満たされ、サイラスチック（ｓｉｌｉｓｔｉｃ）医療用接着剤（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ） で密封されている。密封されたカプセルを、１％ゼラチン及び０．９％食塩水を含有する溶液中で水浴（３７℃）で穏やかに一晩振とうしながら一晩インキュベートする。擬インプラント（ｓｈａｍ ｉｍｐｌａｎｔｓ） は、同一方向から密封された空の管である。ついでラットを酸素中の２％ハロタン（２−ブロモ−２−クロロ−１，１，１−トリフルオロエタン）で麻酔し、ついでカプセルを腹部の皮下に埋没させる。インプラントの除去はハロタン麻酔の同一持続期間下でも行われ、２１日間ラットの腹部に（Ｓｍｉｔｈ， １９９８； Ｍｏｒａｎ， １９９８） 麻酔下で皮下に埋没させる。この方法は、Ｐの増加した循環レベル（４０−５０ｎｇ／ ｍｌ血漿、約１３０−１６０ｎＭ）と共に高い生理学的範囲（６−１２ｎｇ／ｇｍ海馬組織）で３ａ、５ａ−ＴＨＰのＣＮＳレベルをもたらすことを示した（Ｓｍｉｔｈ， １９９８ ）。
【００４４】
コントロール動物を空の（擬）シリコーンカプセルを用いてまさに同一方法で埋没させる。動物をインプラントの除去２４時間後に殺すか又はテストする（Ｐ停止）。
【００４５】
テストするその日に、ＴＨＩＰ（１．２５ｍｇ／ｋｇ）又は食塩水を注射し、注射４０分後にテストする。
【００４６】
行動テスト
低い、間接白熱光照射及び低いノイズレベルの部屋で床から５０ｃｍの高さにあるプラス迷路（ｐｌｕｓ ｍａｚｅ）でマウスをテストする。プラス迷路は２つのインクローズドアーム（ｅｎｃｌｏｓｅｄ ａｒｍｓ）（５０×１０×４０ｃｍ）及び２つのオープンアーム（５０×１０ｃｍ）から成り、（Ｐｅｌｌｏｗ， １９８５） に詳細に説明されている。オープンアームは（Ｆｅｒｎａｄｅｓ， １９９６）に記載されているようにオープンアームの最初の半分の外側に小さいレールを有する。
【００４７】
４つのアームすべてからなる床に２５ｃｍ毎にグリッドレンズでマークをつける。試験するその日に、各マウスを環境に順応させるためにテスト前３０〜４０分間テスト部屋に入れる。テストの時に、各動物をプラス迷路の中央台にあるスタートボックスから出た後１０分間テストする。任意のアームに入場したとみなすためには、マウスは４本の肢すべてがオープン台のラインを通過しなければならない。オープンアーム中で過ごす時間の持続期間（秒）をオープンアームに入場した時間から記録する。オープンアーム中で過ごす時間の減少は不安のより高いレベルを示す（Ｐｅｌｌｏｗ， １９８５） 。記録されたその他の行動尺度はレールを越えて過ごす時間（秒）の持続時間を含む。レールのないプラス迷路のオープン部分で過ごす検体の時間の量は、レールのあるオープンアームで過ごす時間の量よりももっと抗不安剤（すなわちオープンアームで過ごす時間の量を増加させる剤）に敏感であるとみなされる（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ， １９９６）。一般の運動活性を測定するために、全グリッド横断の数をカウントする。最後に、グルーミングに費やす時間の持続時間（秒）も得点とする。
【００４８】
実験者はすべての条件に気づかず、そして動物は任意に選ばれたブロックデザイン中でテストされる。
【００４９】
統計学的分析
プラス迷路からのデータを２−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ（インプラント条件×注射条件）で分析し、ついでｐｏｓｔ−ｈｏｃＡＮＯＶＡ及びｐｏｓｔ−ｈｏｃ ｔ−ｔｅｓｔで分析する。表１に示すように、ＰＷＤマウスはコントロールマウスよりもオープンアームでより少ない時間を明らかに過ごす。
【００５０】
表１：タイムオープンアームに関する平均表
影響：性別／条件
喧騒の除外：ｓｔｖｗ ＰＷＤ＋Ｍ Ｆ／Ｍ Ｄ
【００５１】
【表１】
【００５２】
表２：グリッド横断に関する平均数
影響：性別／条件
喧騒の除外：ｓｔｖｗ ＰＷＤ＋Ｍ Ｆ／Ｍ Ｄ
【００５３】
【表２】
【００５４】
表３：レールの外側での時間に関する平均数
影響：性別／条件
喧騒の除外：ｓｔｖｗ ＰＷＤ＋Ｍ Ｆ／Ｍ Ｄ
【００５５】
【表３】
Claims (14)
- 減少された神経ステロイドの活性化を生じる障害の治療用医薬の製造に脳内でＧＡＢＡ活性を増加させる非ステロイド化合物を使用する方法。
- 該化合物が非アロステリックＧＡＢＡアゴニストである、請求項１記載の非ステロイド化合物を使用する方法。
- 該化合物がα４ サブユニットを含有するＧＡＢＡ複合体に親和性を有する、請求項１又は２記載の非ステロイド化合物を使用する方法。
- 該化合物がＧＡＢＡ取り込み阻害剤である、請求項１記載の非ステロイド化合物を使用する方法。
- 該化合物がＧＡＢＡ様活性（ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）のエンハンサーである、請求項１記載の非ステロイド化合物を使用する方法。
- 非ステロイド化合物がＴＨＩＰ（ガボオキサドール）、シクロプロピルＧＡＢＡ、イソグバシン、ムシモール、イミダゾール−４−酢酸、ガバペンチン及びチアガビンより成る群から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用する方法。
- 疾患又は障害が神経ステロイドレベルの変動に起因する、請求項１記載の使用する方法。
- 疾患又は障害が神経ステロイドレベルの下降に起因する、請求項７記載の使用する方法。
- 疾患又は障害が神経ステロイドレベルの反復性周期下降に起因する、請求項７又は８記載の使用する方法。
- 疾患又は障害が神経ステロイドレベルの顕著な下降に起因する、請求項７〜９のいずれか１つに記載の使用する方法。
- 疾患又は障害が神経ステロイドレベルの年齢に関連する下降に起因する、請求項７〜１０のいずれか１つに記載の使用する方法。
- 神経ステロイドがプロゲステロンである、請求項７〜１１のいずれか１つに記載の使用する方法。
- 神経ステロイドがプロゲステロンの代謝産物である、請求項７〜１１のいずれか１つに記載の使用する方法。
- 疾患又は障害が月経前障害、産後うつ症状又は閉経後に関連する不快障害である、請求項７〜１３のいずれか１つに記載の使用する方法。
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