CN117377476A - 治疗与化学疗法诱发的周围神经病变相关的疼痛 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征是预防和/或治疗与化学疗法诱发的周围神经病变(CIPN)相关的神经病理性疼痛的方法。

Description

治疗与化学疗法诱发的周围神经病变相关的疼痛
本申请要求2021年5月24日提交的美国临时申请63/192246的权益，所述临时申请的完整内容出于所有目的以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及化合物及其在治疗与化学疗法诱发的周围神经病变(CIPN)相关的神经病理性疼痛中的用途。
背景技术
神经病变是神经系统的疾病或异常，其困扰超过2000万美国人。事实上，根据最近的研究，观察到神经病理性疼痛影响每10个成人中约1人，并且治疗这种疼痛的经济负担正在增加。
神经病变与神经病理性疼痛的发展相关。神经病理性疼痛可由于周围或中枢神经系统的损伤而发生。周围神经病理性疼痛是由神经结构(诸如周围神经末梢或伤害感受器)的损伤引起，所述神经结构对刺激变得极其敏感并且在没有刺激的情况下可产生脉冲。损伤可因许多原因而发生，如化学疗法治疗(即CIPN)、诸如糖尿病的疾病以及晚期癌症、病毒(例如，带状疱疹或HIV)和身体伤害(例如，事故或外科手术)。
周围神经损害可导致病理状态，其特征在于存在通常与痛觉过敏(对伤害性刺激的反应增加)和痛觉超敏(由非疼痛刺激引起的疼痛)相关的持续性自发性疼痛。痛觉过敏和痛觉超敏与中枢敏化有关，其中CNS伤害感受性神经元由于由持续输入或周围损伤所触发的刺激阈值降低而表现出增加的兴奋性。中枢敏化牵涉于与周围神经病变相关的神经病理性疼痛的产生和维持中。
从症状的角度来看，周围神经病变可导致锐痛、钝痛、痛苦的烧灼感或冷感、感觉异常、本体感觉丧失、麻木，或甚至疼痛感丧失。
目前全世界都需要额外的疼痛疗法，并且神经病理性疼痛已发展成广大人群的主要健康问题。
通常尝试使用所谓的非常规镇痛药(诸如像度洛西汀和阿米替林的抗抑郁药，或像加巴喷丁或普瑞巴林的抗癫痫药)治疗神经病理性疼痛。此外，包括利多卡因的局部麻醉剂已用于治疗和控制神经病理性疼痛。尽管有相反的证据，但非甾体类抗炎药(NSAID)仍广泛用于控制神经病理性疼痛。然而，根据最近的临床试验回顾，没有迹象表明NSAID显著减轻神经病理性疼痛患者中的疼痛(Moore等人Cochrane Database of Systematic Reviews(2015)；10:1–25)，也没有临床结果显示NSAID与安慰剂之间存在统计学上的显著差异。考克兰(Cochrane)图书馆的结论是，不应推荐NSAID用于治疗神经病理性疼痛。
CIPN以及相关的神经病理性疼痛是常用化学疗法中常见的、剂量依赖性的副作用。周围神经损伤代表与化学疗法毒性相关的大部分神经损伤，并且代表血液学毒性后化学疗法的最常见限制因素。一直认为所述疼痛是由于对感觉轴突的直接毒性作用、脱髓鞘或钙代谢障碍所致。与CIPN相关的神经病理性疼痛特别难以治疗。目前用抗抑郁药(例如度洛西汀)和/或抗癫痫药(例如加巴喷丁和普瑞巴林)对其进行管控。不幸地是，疼痛控制不是非常令人满意，并且这些全身治疗诱发主要副作用，导致治疗依从性差。事实上，迄今为止，还没有令人满意的预防或甚至治疗与CIPN相关的疼痛的方式：唯一批准的药物(度洛西汀)通常被认为是无效的。
因此，强烈需要治疗和/或预防与周围神经病变、特别是CIPN相关的疼痛的化合物。
发明内容
本发明人出人意料地发现磷酸舒林酸(PS)可有效治疗和预防与CIPN相关的疼痛。
PS是具有抗炎活性的非甾体化合物。然而，与其母体化合物NSAID舒林酸不同，PS不会抑制COX-1和COX-2表达，并且因此不是典型的NSAID。PS先前已被证明通过其抑制NF-κB激活和MAPK信号传导分支的变化而具有抗癌和抗炎特性，以及通过抑制关键的促炎信号传导途径而在治疗炎性小鼠模型中的类风湿性关节炎中具有活性(Mackenzie等人(2010)Gastroenterology 139(4):1320–32和Mattheolabakis等人(2013)Pharm Res 30(6):1471–82)。WO 2019/067919表明PS在干眼病(DED)急性模型中具有抗炎活性。此外，在此模型中，观察到PS恢复DED中受抑制的眼部敏感性，从而表明PS的作用是增加而不是减少伤害感受。尽管如上所述，PS不是典型的NSAID，但在DED模型中向正常眼睛施用时，它表现出与NSAID相似的活性。然而，这些观察结果未能表明PS在治疗与CIPN相关的神经病理性疼痛中的作用。此外，所述领域中的临床指南建议避免使用NSAID来治疗所有类型的神经病理性疼痛，并且因此认为单独的抗炎活性在治疗上是不够的。
然而，本发明人考虑了PS在神经病理性疼痛的特定动物模型中的活性，并且证明了出人意料的治疗功效，相当于直接作用的神经阻滞麻醉剂，例如利多卡因和普瑞巴林。特定动物模型在用于治疗神经病理性疼痛的疗法的开发过程中是重要的。事实上，鉴于与周围神经病变相关的疼痛的发病机制，在替代疼痛模型中观察到特定化合物的功效并不能表明所述化合物在治疗神经病理性疼痛中的效用。与此相一致的是，即使临床综合征相似，也不可能将有效药物的使用从其他形式的神经病理性疼痛外推至特别感兴趣的神经病理性疼痛。例如，加巴喷丁在治疗不同形式的神经病理性疼痛方面显示出不同的功效。因此，在进一步临床开发之前的早期测试中使用的动物模型至关重要。基于CIPN神经病理性疼痛的特定动物模型，本文的观察结果证明PS在治疗和/或预防与CIPN相关的神经病理性疼痛中具有前所未有的功效。
因此，在第一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防与CIPN相关的神经病理性疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的PS，使得与CIPN相关的神经病理性疼痛得以治疗和/或预防。
在一些实施方案中，PS是PS的亚砜形式。因此，PS可具有式I(PS-I)：
在其他实施方案中，PS是PS的硫化物形式。因此，PS可具有式II(PS-II)：
本文中，提及“磷酸舒林酸”或“PS”涵盖PS-I和PS-II两者。优选所述化合物的硫化物形式。式I和II的化合物描述于美国专利号8,236,820中，所述专利特此以引用的方式整体并入。
如上所述，与CIPN相关的神经损伤可导致疼痛信号传导途径的过度激活，从而导致周围神经元和/或中枢神经元敏感，所述神经元显示出刺激阈值降低。因此，患有CIPN的受试者可由于这种敏化而经历疼痛，例如，经历由非疼痛刺激引起的疼痛(痛觉超敏)或经历响应于伤害性刺激的加剧的疼痛(痛觉过敏)。基于本文的观察结果，PS可具有直接镇痛作用，例如通过减少参与疼痛感的神经元信号传导。此外，PS可减轻通过周围敏化或通过中枢敏化产生的疼痛。因此，PS可减少或防止中枢发生的疼痛信号传导。PS可减少或防止坐骨神经中发生的疼痛信号传导。PS可减少或防止背根神经节中发生的疼痛信号传导。鉴于PS显示将周围神经元提升至脊髓，PS可减少或防止脊髓中发生的疼痛信号传导。在一些实施方案中，神经病理性疼痛是痛觉超敏(allodynia)。痛觉超敏可以是对机械刺激和/或热刺激的反应。此外，在一些实施方案中，神经病理性疼痛是痛觉过敏。
PS可被配制成用于本发明的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含PS和一种或多种药学上可接受的赋形剂。PS可被配制用于局部施用，特别是局部施用至受试者的上肢和下肢(即，覆盖长袜和手套分布)。
附图说明
图1–与CIPN预防研究相关的神经病理性疼痛的示意性概要。PWT是缩爪阈值测试。
图2–与媒介物相比，PS对预防与CIPN相关的神经病理性疼痛的影响。
图3–与CIPN治疗研究相关的神经病理性疼痛的示意性概要。
图4–PS对治疗与CIPN相关的神经病理性疼痛的影响。
图5–PS对治疗与紫杉醇诱发的CIPN相关的神经病理性疼痛的影响。与其媒介物对照相比，PS的影响从第5天显著并且此后有所增加( &，p＝1.7x10-7，*，p＝2.2x10-7)。
图6–PS对治疗与长春新碱诱发的CIPN相关的神经病理性疼痛的影响。与其媒介物对照相比，PS的影响在第16天时显著(*p＝8.6x10-6)。
图7–PS对治疗与奥沙利铂诱发的CIPN相关的神经病理性疼痛的影响。与其媒介物对照相比，PS的影响在第22天时显著(*p＝0.004)。
图8–PS对预防与紫杉醇诱发的CIPN相关的神经病理性疼痛的影响。与其媒介物对照相比，PS的影响是显著的(*，p＝3.0x10-8，**，p＝2.3x10-6)。
图9–PS代谢的示意性概要。
图10–局部施用后PS在不同组织中的生物分布。SN＝坐骨神经。DRG＝背根神经节。
图11–局部施用PS后，PS代谢物在不同组织中的生物分布。SN＝坐骨神经。DRG＝背根神经节。
图12–与舒林酸、利多卡因和普瑞巴林相比，PS对治疗与CIPN相关的神经病理性疼痛的影响。图12A涉及机械性痛觉超敏(*，统计学显著差异；NS，无统计学显著性)。图12B涉及冷痛觉超敏(值：平均值±SEM；*，p<0.0001)。
具体实施方式
定义
疼痛类型的以下定义是根据国际疼痛研究协会(IASP)的定义。“疼痛”是与实际或潜在组织损伤相关或类似于与实际或潜在组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验。“神经病理性疼痛”由躯体感觉神经系统的病变或疾病引起。神经病理性疼痛是一种临床描述(而不是诊断)，其需要明显的满足确立的神经学诊断标准的病变或疾病。神经病理性疼痛患者可经历一种或多种感觉，描述为热、烧灼、抽痛、枪击、刺痛、锐利、痉挛、酸痛、麻刺感、麻木或针刺感。当诊断检查(例如影像学、神经生理学、活组织检查、实验室测试)揭示异常或当存在明显创伤时，通常使用术语“躯体感觉神经系统的病变”。当病变的根本原因已知时(例如，中风、血管炎、糖尿病、遗传异常)，通常使用术语“躯体感觉神经系统的疾病”。“周围神经病理性疼痛”是由周围躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的疼痛。“中枢神经病理性疼痛”是由中枢躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的疼痛。“中枢敏化”是指中枢神经系统中的伤害性感受神经元对其正常或阈下传入输入的反应性增加。“周围敏化”是指外周中的伤害性感受神经元对其感受野刺激的反应性增加和阈值降低。“痛觉超敏”是由于通常不会引起疼痛的刺激所致的疼痛。“痛觉过敏”是指通常引起疼痛的刺激所致的疼痛加剧。
一般而言，术语“疾病”是指能够使用本文所提供的方法治疗的患者或受试者的所处状态或健康情况。
术语“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于治疗和/或预防疾病)的如本文所述的化合物或化合物组合的量。
“药学上可接受的赋形剂”旨在包括药物组合物中包含的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂以及惰性成分。此类药学上可接受的赋形剂用于配制活性药物成分的用途在本领域中是熟知的。除非任何常规的药学上可接受的赋形剂与PS不相容，否则考虑其在本发明的治疗性组合物中的用途。
当提及数字时，术语“约”的使用是任选的，并且意味着所提及的数字是典型实验变化性内(或统计实验误差内)的近似值，并且因此所述数字可相应地变化。
术语“包含”涵盖“包括”以及“由……组成”，例如，组合物“包含”X可仅由X组成，或者可包含另外的物质(例如，X+Y)。
与化学疗法诱发的周围神经病变相关的疼痛
如上所述，化学疗法可引起神经元损伤，从而导致周围神经病变和相关的神经病理性疼痛。疼痛可在患者经历化学疗法期间或之后出现，并且可表现为例如与其他感觉症状相关的枪击痛、烧灼痛或刺痛。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种预防与CIPN相关的神经病理性疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的PS，使得与CIPN相关的神经病理性疼痛得以预防。在其他实施方案中，本发明提供了一种治疗与CIPN相关的神经病理性疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的PS，使得与CIPN相关的神经病理性疼痛得以治疗。受试者可能在一次或多次后续剂量之前经历由一次或多次先前剂量的化学疗法引起的神经病理性疼痛，并且因此受试者将受益于既可治疗现有神经病理性疼痛又可预防进一步神经病理性疼痛的产生的镇痛药。因此，在一些实施方案中，PS可用于治疗和预防与CIPN相关的神经病理性疼痛。根据上文，本发明提供了用于治疗和/或预防与CIPN相关的神经病理性疼痛的PS。此外，本发明提供了PS用于制造用于治疗和/或预防与CIPN相关的神经病理性疼痛的药物中的用途。
由于CIPN是根据化学疗法而发展的，所以受试者可以是患有癌症的人类患者，所述人类患者即将接受治疗、正在接受治疗、之前已经接受过使用一种或多种化学治疗性化合物的治疗。一般而言，化学治疗性化合物是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞的生长或增殖的能力的剂。CIPN的患病率是药物依赖性的，在接受不同药物治疗的患者中报告的患病率从19％至超过85％不等，并且在基于铂的药物、紫杉烷类、免疫调节药物和埃博霉素的情况下最高，尽管在接受其他常见癌症化学疗法(包括长春花生物碱和蛋白酶体抑制剂)的患者中也观察到CIPN。因此，一种或多种化学治疗性化合物可以是基于铂的抗肿瘤药(例如奥沙利铂、顺铂或卡铂)、紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛或卡巴他赛)、长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨或长春地辛)或蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)。一种或多种化学治疗性化合物可以是一种或多种免疫调节药物，包括沙利度胺和/或其类似物。一种或多种化学治疗性化合物可以是基于铂的抗肿瘤药，例如奥沙利铂、紫杉烷(例如紫杉醇)和长春花生物碱(例如长春新碱)。受试者可患有用与CIPN和相关神经病理性疼痛的发生相关的化学治疗性化合物治疗的任何癌症。在一些实施方案中，患有CIPN的受试者患有实体瘤癌症。受试者可能患有卵巢癌、乳腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、卡波西肉瘤和/或胰腺癌。或者，受试者可能患有黑素瘤、食道癌、前列腺癌(例如激素难治性前列腺癌)、头颈癌、胃癌和/或宫颈癌。
基于本文的观察结果，PS对与CIPN相关的神经病理性疼痛具有直接镇痛作用。与CIPN相关的神经病理性疼痛可以是烧灼痛。经历化学疗法或在化学疗法后的受试者可经历下肢和上肢中持续存在且对称的神经病理性疼痛。在治疗与CIPN相关的神经病理性疼痛时，PS可减轻或消除神经病理性疼痛。在治疗与CIPN相关的神经病理性疼痛时，PS还可减少或消除与CIPN相关的一种或多种感觉症状。在预防与CIPN相关的神经病理性疼痛时，PS可降低神经病理性疼痛的发生率。在预防与CIPN相关的神经病理性疼痛时，PS还可降低与CIPN相关的一种或多种感觉症状的发生率。
患有CIPN的患者描述了一系列感觉、双侧症状，例如手和脚(也被描述为“长袜和手套”分布)。感觉症状包括感觉异常(例如，麻木、麻刺感、刺痛感和/或蚁走感)、烧灼感或枪击感(即电击样)。即使正在进行化学疗法或在化学疗法后的受试者所经历的感觉症状不被认为是疼痛的(或者没有达到被认为是疼痛本身所必需的阈值)，PS也可减轻、消除正在进行化学疗法或在化学疗法后的受试者所经历的任何一种或多种感觉症状(包括上面列出的那些)或降低其发生率。PS可用于减少、消除正在进行化学疗法或在化学疗法后的受试者中长袜和手套分布或降低其发生率。
如上所述，与CIPN相关的神经病理性疼痛可能是中枢敏化的结果，从而导致痛觉超敏和/或痛觉过敏。PS可减少、消除参与正在进行化学疗法或在化学疗法后的受试者中的疼痛感的神经元信号传导或降低其发生率。PS可减少、消除通过周围敏化或通过中枢敏化产生的疼痛或降低其发生率。因此，PS可减少、消除中枢发生的疼痛信号传导或降低其发生率。PS可减少、消除坐骨神经中发生的疼痛信号传导或降低其发生率。PS可减少、消除背根神经节中发生的疼痛信号传导或降低其发生率。鉴于PS显示将周围神经元提升至脊髓，PS可减少、消除脊髓中发生的疼痛信号传导或降低其发生率。正在进行化学疗法或在化学疗法后的受试者中的神经病理性疼痛CIPN可以是痛觉超敏(例如，机械性或热痛觉超敏)。另外地或替代地，正在进行化学疗法或在化学疗法后的受试者中的神经病理性疼痛可以是痛觉过敏。
正在进行化学疗法或在化学疗法后的患者中的神经病理性疼痛可根据视觉模拟疼痛量表或使用本领域中的任何其他适当的方法来测量。
药物组合物
用于本发明方法中的PS可被配制成用于向患有CIPN的受试者施用的适当药物组合物。药物组合物通常被配制为提供治疗有效量的PS并且还可包含药学上可接受的赋形剂。
与CIPN相关的神经病理性疼痛可发生在身体的多个部位。然而，如上所概述，CIPN往往影响上肢和下肢中的周围神经，并且因此影响四肢，从而解释这些患者所经历的“长袜和手套”分布。因此，包含PS的特别有用的药物组合物是可直接施加至经历神经病理性疼痛的外周部位，例如受试者的上肢和下肢的药物组合物。此外，包含PS的药物组合物可施加至经历CIPN的一种或多种感觉症状的那些部位。因此，包含PS的药物组合物可被配制用于局部施用。特别地，包含PS的药物组合物可被配制用于皮肤施用，特别是施用至受试者的上肢和/或下肢的皮肤。
在一些实施方案中，包含PS的药物组合物可被配制为半固体或液体。因此，包含PS的药物组合物可被配制为乳膏、凝胶(例如水凝胶)、洗剂、软膏、泡沫和/或喷雾。这些组合物的油和水的相对浓度不同，其导致组合物具有不同的密度。改变制剂的密度是可控制受影响区域对药物组合物的暴露的一种方式。例如，密度较低的制剂需要擦入直至被吸收，可能导致较短暴露时间。或者，不易吸收的更致密的制剂可允许所述区域延长暴露于药物组合物。技术人员意识到配制局部药物组合物以改变所述区域对活性药物成分的相对暴露。
在其他实施方案中，包含PS的药物组合物可被配制为可施加至皮肤的贴剂。贴剂可以确保PS受控释放至受影响区域的这样一种方式制造。
适合于局部施用的制剂和适当的药学上可接受的赋形剂是本领域中众所周知的。用于局部施用的示例性制剂在WO 2019/067919中提供，其特此以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，适合于局部施用的PS制剂可包含浓度为药物组合物的约0.5％w/w至约15％w/w的PS。因此，PS的浓度可以是药物组合物的15％、14.5％、14％、13.5％、13％、12.5％、12％、11.5％、11％、10.5％、10％、9.5％、9％、8.5％、8％、7.5％、7％、6.5％、6％、5.5％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％或0.5％w/w。作为说明性实例，当配制为局部乳膏时，PS的浓度可小于或等于药物组合物的8％w/w，例如药物组合物的约5％w/w，特别是药物组合物的约3％w/w。作为进一步的说明性实例，当配制为凝胶时，PS的浓度可小于或等于药物组合物的8％w/w，例如小于或等于药物组合物的5％w/w，特别是小于或等于药物组合物的3％w/w，例如药物组合物的约2％或约1％w/w。在特定制剂中，例如当配制为水凝胶或软膏时，PS的浓度可以是药物组合物的5％w/w。
单次施加至双手(即手套)可需要少于约5ml的药物组合物，例如约3ml的药物组合物(即，每只手约1.5ml的药物组合物)。单次施加至双脚(即长袜)可需要少于约6ml的药物组合物，例如约4ml的药物组合物(即，每只脚约2ml的药物组合物)。
包含PS的药物组合物可替代地配制用于适合于治疗和/或预防与CIPN相关的神经病理性疼痛的任何其他施用形式。例如，组合物可被配制用于透皮施用或注射，例如皮下注射。
给药方案
用于治疗和/或预防CIPN的PS的适当剂量方案将取决于诸如以下的变量：疼痛进展的类型和程度(例如，如根据世界卫生组织的“疼痛阶梯”指南所确定)、疼痛的严重程度(例如，急性、亚急性或慢性)、特定患者的年龄、体重和一般状况、赋形剂的配方、施用途径和主治临床医生的判断。
对于局部施用，可施用PS以覆盖一个或多个受影响区域，例如受试者的上肢和下肢。在一些实施方案中，可将约0.01至约5g的PS施用于受影响区域。关于受影响区域的大小，可以约0.005–0.25g/10cm2的受影响区域施用PS。因此，可以约0.005g/10cm2、0.01g/10cm2、0.05g/10cm2、0.1g/10cm2、0.15g/10cm2、0.2g/10cm2或0.25g/10cm2的受影响区域施用PS。
在一些情况下，可施加用于局部施用的PS，然后在重新施加之前将其从受影响区域除去(例如，通过洗掉)。在一些情况下，在一段时间之后将PS洗掉。或者，由于镇痛效果可随时间推移而减弱，并且可能需要重新施加，因此在一些情况下，PS不被洗掉，而是在经过适当的给药期后，简单地将PS重新施加至受影响区域。例如，可将PS施加至受影响区域并留在受影响区域上(在除去或重新施加之前)持续约0.5小时与约5小时之间。因此，PS可局部施加并留在受影响区域上(在除去或重新施加之前)持续约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时或约5小时。
由于与CIPN相关的神经病理性疼痛是慢性的，因此有必要重复局部施用PS。因此，PS可每天可局部施加1至4次。因此，PS可每天施加一次、每天施加两次、每天施加三次或每天施加四次。对于特定PS制剂，例如PS浓度为药物组合物的约5％w/w的水凝胶或软膏，所述制剂可每天局部施加三次。在更严重的情况下，每次施加后约0.5小时可施加PS的进一步施加。
PS可具有持久镇痛效果，并且因此可以更低频率施用。例如，PS可少于每天一次，例如每隔一天一次局部施加。事实上，对于通过单次施用经历长期镇痛的那些患者，PS可少于每周一次，例如每两周一次局部施加。
对于一些药物组合物的局部施用，在施用药物组合物后，例如用敷料(例如保鲜膜或薄膜)覆盖受影响区域是有用的，例如以确保可施加适当量的组合物持续适当的时间。因此，在局部施加PS后，可对受影响区域进行包扎。
在一些实施方案中，PS可以贴剂(例如膏药)的形式局部施用。贴剂的使用可允许降低给药间隔和/或给药频率，例如由于贴剂确保PS的受控释放。因此，贴剂可每天一次、每天少于两次、每天少于三次或每天少于四次施加至受影响区域。
只要是必要的，就可持续施用PS。例如，可施用PS持续超过1、2、3、4、5、6、7、14、28、56或84天。如上所述，可持续地长期施用PS以治疗慢性效应，例如持续至少3个月。因此，在一些情况下，只要是必要的，就实现持续给药并保持。PS可根据神经病理性疼痛和/或相关感觉症状的复发而间歇性地施用。
PS可用于治疗和/或预防哺乳动物中的CIPN。例如，受试者可以是人。
如上所述，PS可被配制成用于向患有CIPN的受试者施用的适当药物组合物。因此，PS可根据上述给药方案以适当的药物组合物形式施用。
本领域普通技术人员理解，在某些实施方案中，此类化合物的剂量可根据待治疗的哺乳动物进行调整。例如，本文描述了小鼠的治疗，并且在向人施用PS时可修改或者可不修改此类剂量。然而，如果需要，本领域普通技术人员可如工业指南：估计成人健康志愿者中治疗剂的初始临床试验中的最大安全起始剂量，美国卫生与公共服务部，食品与药品管理局，药物评价和研究中心(CDER)，2005年7月中所述转换本文提供的剂量。人类等效剂量(HED)可根据动物剂量确定，动物剂量可乘以以下转换因子，以提供以mg/kg为单位的单位：小鼠＝0.08，仓鼠＝0.13，大鼠＝0.16，雪貂＝0.19，豚鼠＝0.22，兔＝0.32，狗＝0.54，猴＝0.32，狨猴＝0.16，松鼠猴＝0.19，狒狒＝0.54，迷你猪＝0.73，小型猪＝0.95。
PS的药学上可接受的形式
包含PS的药物组合物可含有药学上可接受形式的PS。药学上可接受的形式可以是溶剂合物、衍生物和/或前药。
溶剂合物
如本文所用，术语“溶剂合物”是指还包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂的化合物。在溶剂为水的情况下，溶剂合物是水合物。PS的药学上可接受的形式可包括PS的溶剂合物，例如PS-I和/或PS-II的溶剂合物。在一些实施方案中，溶剂合物包含至少1个溶剂分子。在一些实施方案中，溶剂合物包含少于1个溶剂分子。在一些实施方案中，溶剂合物是水合物。
同位素
PS的药学上可接受的形式可包括同位素标记的PS-I衍生物。PS的药学上可接受的形式可包括同位素标记的PS-II衍生物。同位素标记的衍生物是与PS相同的化合物，除了一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。在一些实施方案中，同位素标记的PS衍生物包括氢、碳、氧、磷和氟的一种或多种同位素。在一些实施方案中，同位素标记的PS衍生物分别包括2H、3H、13C、14C、18O、17O、31P、32P、35S和18F的一种或多种同位素。在一些实施方案中，同位素标记的PS衍生物包括2H的一种或多种同位素(例如氘)。在一些实施方案中，同位素标记的PS衍生物包括3H的一种或多种同位素(例如氚)。在一些实施方案中，同位素标记的PS衍生物包括14C的一种或多种同位素。
衍生物和前药
PS的药学上可接受的形式可包括PS-I的衍生物。PS的药学上可接受的形式可包括PS-II的衍生物。在一些实施方案中，PS的衍生物(例如，PS-I或PS-II)是代谢物。在其他实施方案中，PS的药学上可接受的形式是PS的前药，例如PS-I的前药或PS-II的前药。
砜基团可在结构上表示为：R-S(＝O)2-R'。在一些实施方案中，PS的衍生物是PS的亚砜形式。
PS含有有机磷酸酯官能团。有机磷酸酯官能团可在结构上表示为O＝P(OR)3、O＝P(OR)2(OR')或O＝P(OR)(OR')(OR”)。例如，如果R＝CH2CH3且R'＝分子的其余部分是按照式I或II中的PS(例如，PS-I、PS-II或其衍生物)，则O＝P(OR)2(OR')可表示PS。
在一些实施方案中，PS的衍生物是其中乙氧基(例如-OCH2CH3)基团之一是OH基团的PS或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PS的衍生物是其中两个乙氧基(例如-OCH2CH3)基团均是OH基团的PS或其药学上可接受的盐。
本文所证明的PS的活性将由其药学上可接受的形式所共有。因此，本发明提供了用于本发明方法中的PS的药学上可接受的形式。
虽然本文示出和描述了本发明的优选实施方案，但是此类实施方案仅通过示例的方式提供并且不旨在以其他方式限制本发明的范围。所描述的本发明的实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。
实施例
现在参考以下实施例描述本文涵盖的实施方案。这些实施例仅出于说明的目的而提供，并且本文涵盖的公开内容绝不应解释为限于这些实施例，而应解释为涵盖由于本文所提供的教义而变得显而易见的任何和所有变化形式。
实施例1：PS在预防CIPN小鼠模型中的神经病理性疼痛中的作用
使用紫杉醇在小鼠群体中诱发CIPN。这是良好建立的CIPN模型(Hidaka等人(2012)European Journal of Pain 13(1):22–27)并且与人类疗法相关，尤其是因为紫杉醇广泛用于治疗实体瘤(包括乳腺癌、卵巢癌和肺癌)的癌症化学疗法中。本文的实验证明PS在预防与CIPN相关的疼痛中的功效。
方法
为了建立CIPN，将紫杉醇以10mg/kg腹膜内施用至C57/BL小鼠中。紫杉醇每天一次施用至所有研究组(除初次接受试验的组外)中持续5天。这种紫杉醇给药方案产生与CIPN相关的疼痛，其时间过程与癌症患者中紫杉醇施用后疼痛的时间过程相似。
将PS(作为8％水凝胶)或媒介物对照局部施用至小鼠的两个后爪，每天3次持续7天。第一剂量在第一次施用紫杉醇前2天施用。
实验组如下：
1.第1组：初次接受试验的小鼠(即没有紫杉醇)
2.第2组：仅紫杉醇(n＝6)
3.第3组：紫杉醇加媒介物(n＝7)
4.第4组：紫杉醇加PS(n＝7)
为了确定治疗的结果，使用良好确立的vonFrey细丝法测量疼痛阈值反应。特别地，使用了一种使用vonFrey细丝估计缩爪阈值(PWT)的简化上下方法(如Bonin等人,MolecularPain(2014)；10(26):1–10)中所述)。PWT测试的结果表示为所施加的力(gm)。PWT测试在基线(即，紫杉醇施用前4天(第-4天))进行，然后在用PS或媒介物最终治疗后一天(即，第一次施用紫杉醇后第6天)进行。
表1提供所述研究的概要。
结果
如图2所示，如所预期，施用紫杉醇导致PWT显著下降(与初次接受试验的小鼠相比，p<0.01)。因此，所述模型建立了与化学疗法相关的疼痛。与仅用紫杉醇治疗相比，另外施用媒介物对PWT没有显著影响，而与媒介物相比，施用PS实现了PWT的显著增加(与媒介物相比，p<0.01)。表1中提供了与图2相对应的值。
表1-4个研究组中的PWT
结论
PS的局部施用显著增加了表现出由紫杉醇引起的神经病理性疼痛(即CIPN)的小鼠的PWT。因此，PS预防与CIPN相关的疼痛。
NSAID(如洛索洛芬钠)已被证明在这种CIPN模型中不能有效减少疼痛信号传导(Hidaka等人(2009)European Journal of Pain 13:22–27)。这与Moore等人(2015)Cochrane Database of Systematic Reviews 10:1–25的观察结果一致，其中NSAID被证明在周围神经病理性疼痛中没有治疗功效。
与典型NSAID的观察结果相反，PS在CIPN中清楚地显示出疼痛缓解作用。事实上，在CIPN的特定动物模型中，PS的这种惊人活性支持以下观察结果：与典型NSAID不同，PS可有效预防与化学疗法诱发的神经病变相关的神经病理性疼痛。
实施例2：PS在治疗CIPN小鼠模型中的神经病理性疼痛中的作用
方法
通过向C57/BL小鼠腹膜内施用10mg/kg紫杉醇来建立CIPN。紫杉醇每天一次施用至所有研究组中持续3天。图2的结果表明，与初次接受试验的小鼠相比，紫杉醇导致PWT显著降低。
将PS(作为8％水凝胶)或媒介物对照局部施用至小鼠的两个后爪，每天3次持续10天。第一剂量在最后一次施用紫杉醇后2天施用。
实验组如下：
1.第1组：仅紫杉醇(n＝9)
2.第2组：紫杉醇加媒介物(n＝10)
3.第3组：紫杉醇加PS(n＝10)
为了确定治疗的结果，使用与实施例1中所进行的一致的良好确立的vonFrey细丝法来测量疼痛阈值反应。PWT测试在基线(即，第一剂量的紫杉醇施用4天(第-1天)、然后在用PS或媒介物治疗的最后一天(即第10天)、最后一次施加后约30分钟进行。数据表示为相对于相应基线值的百分比变化。
表3提供所述研究的概要。
结果
如图4所示，与仅用紫杉醇治疗相比，在紫杉醇背景下施用媒介物对PWT的影响有限，而与单独媒介物和紫杉醇相比，施用PS实现了PWT的显著增加。表2中提供了与图4相对应的值。
表2-3个研究组中的PWT
结论
PS的局部施用显著增加了具有由紫杉醇引起的确立神经病理性疼痛(即CIPN)的小鼠的PWT。因此，PS治疗与CIPN相关的神经病理性疼痛。
与实施例1中的观察结果一致并且与典型NSAID的观察结果相反，PS在与CIPN相关的疼痛的治疗模型中表现出疼痛缓解作用。在CIPN的特定动物模型中，PS的这种惊人活性支持以下观察结果：与典型NSAID不同，PS可有效治疗与化学疗法诱发的神经病变相关的神经病理性疼痛。
实施例3：PS有效治疗与由多种不同化学治疗剂引起的CIPN相关的神经病理性疼痛
方法
动物
在实验开始时8周龄并且称重20-30g的成年雄性C57BL/6J小鼠购自The JacksonLaboratory(Bar Harbor,ME)。小鼠每四只一组圈养在AAALAC认可的设施中。任意获得食物和水。每个笼中的小鼠被随机分配至治疗组。所有研究均由不知道治疗组身份的实验者进行。实验在光照周期期间(7:00am至7:00pm)进行，并通过用CO2窒息对动物实施安乐死。研究得到了相关机构动物护理和使用委员会的批准，并遵循美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南。动物研究按照ARRIVE指南进行报告。
磷酸舒林酸
PS被配制为用于局部施用的8％水凝胶软膏。
CIPN的诱发
使用所建立的方案用三种不同的化学治疗性化合物在小鼠中诱发CIPN(Carozzi等人,Exp Neurol(2010)；226:301-309；Currie等人,PLoS Biol(2019)；17:e3000243；Eldridge等人,Toxicol Pathol(2020)；48:190-201)。三种化学治疗性化合物中的每一种如下制备和给药。
紫杉醇：将紫杉醇(购自MilliporeSigma(St.Louis,MO))溶解于1体积乙醇/1体积Cremophor EL(EMD Millipore Corp,Burlington,MA)/18体积蒸馏水的混合物中。紫杉醇以每隔一天四次腹膜内注射8mg/kg紫杉醇(体积为1ml/100g体重)施用，导致累积剂量为32mg/kg。
奥沙利铂：将奥沙利铂溶解于ddH2O中。每日一次腹膜内注射奥沙利铂3mg/kg持续5天，随后5天不治疗，随后如先前再进行5天每日一次奥沙利铂腹膜内注射，总计十次注射，导致累积剂量为30mg/kg。所有注射均以1ml/100g体重的体积腹膜内施用。
长春新碱：将长春新碱溶解于PBS中。一周内进行两次腹膜内注射长春新碱1.5mg/kg，总累积剂量为3mg/kg。所有注射均以1ml/100g体重的体积腹膜内施用。
使用PS治疗建立的与CIPN相关的神经病理性疼痛的方案
一旦CIPN通过降低得机械性痛觉超敏阈值建立记录，就在评估期期间每天三次将PS 8％或安慰剂水凝胶软膏施加至小鼠后爪持续评估期的持续时间(参见图5-7)。在图中记录的时间点测量机械性痛觉超敏。
机械性痛觉超敏的评估(vonFrey测试)
根据已确立的方法，使用vonFrey细丝确定机械性痛觉超敏阈值(Chaplan等人,JNeurosci Methods(1994)；53:55-63；Bagdas等人,Biochem Pharmacol(2015)；97:590-600)。简言之，将小鼠置于安静房间中30分钟，然后放入带有网状金属地板的Plexiglas笼中，并允许在测试前适应30分钟。将一系列具有增量刚度的校准von Frey细丝(Stoelting,WoodDale,IL)以足够的力垂直施加至爪子上以引起轻微弯曲并保持2-3秒。这个过程在每个刚度水平重复5次，间隔几秒钟。缩回、舔或摇动爪子被认为是积极反应。机械阈值(以g表示)指示动物与von Frey细丝反应的力。
统计分析
结果表示为平均值±SEM。PK参数通过Microsoft Excel和PKSolver计算。采用非房室分析。进行方差分析(ANOVA)测试，然后进行Bonferroni事后测试。在P<0.05下，差异被视为具有显著性。
结果
评估了PS在患有与三种不同化学治疗性化合物相关的神经病理性疼痛的小鼠中的影响。这反映实施例2中已考虑的临床状况，其中患者在开始或完成他们的化学疗法后出现神经病理性疼痛。
如图5-7所示，所研究的三种抗癌药物中的每一种都诱发了显著神经病理性疼痛，由机械性痛觉超敏的变化所证明。神经病理性疼痛确立后，开始用PS 8％软膏3次/天进行局部治疗。
下面分别讨论每种不同的化学治疗性化合物。
紫杉醇(参见图5)：
在基线时，所有四个研究组的小鼠都具有基本相同的痛觉超敏得分(范围为2.24±0.26g至2.49±0.24g；这一值和所有后续值的平均值±SEM)。在12天内施用至三个研究组的紫杉醇大大降低(约85％)了它们的机械性痛觉超敏得分，表明与CIPN相关的神经病理性疼痛。相比之下，对照组(非紫杉醇、非PS)在整个研究期间的痛觉超敏得分显示出微小的、统计上不显著的变化。
当将PS施加至患有紫杉醇诱发的神经病理性疼痛的小鼠的爪子时，它们的痛觉超敏得分显示出从治疗开始时的最低点逐渐改善，在第16天返回至基线(第0天＝0.79±0.08g对比第16天＝2.49±0.18g；p＝1.6x10-6)。相比之下，媒介物治疗组显示痛觉超敏的轻度恶化(第0天＝0.79±0.11g对比第16天＝0.56±0.05g；p＝NS)。仅紫杉醇治疗组显示出与媒介物组相似的痛觉超敏得分变化(第0天＝0.78±0.08g对比第16天＝0.57±0.05g；p＝NS)。
PS处理组与其媒介物对照之间的差异在第5天首先变得统计上显著(PS＝1.17±0.07g，媒介物＝0.7±0.07g；p＝0.002)，其后它们的差异增加并变为第16天最大(PS＝2.49±0.18g，媒介物＝0.56±0.05g；p＝2.1x10-7)。
长春新碱(参见图6)：
PS改善了由常用的长春新碱诱发的机械性痛觉超敏。在施用其的三个组中，长春新碱使机械性痛觉超敏得分降低61％-65％(对于所有，第-7天得分范围介于1.8±0.18g与2.0±0.24g之间，对比第0天＝0.7±0.07g；p＝3.2x10-6)。相比之下，仅接受溶剂的对照组在这7天内没有表现出痛觉超敏的变化。对具有长春新碱诱发的神经病理性疼痛的小鼠进行16天的PS治疗显著改善了痛觉超敏得分(与第0天相比增加114％；p＝1.3x10-6)，其得分与对照组(无长春新碱)相同。
在第16天，PS治疗组与其媒介物对照之间的差异具有统计学显著性(PS＝1.5±0.09g，媒介物＝0.8±0.09g；p＝8.6x10-6)。在同一时间段内，媒介物组和单独长春新碱组的痛觉超敏得分没有明显变化(对于两者为0.7±0.07g对比0.8±0.09g)。
奥沙利铂(参见图7)：
如所预期，在奥沙利铂施用期间，两个研究组中的痛觉超敏得分在第0天分别降低65％和56％。
PS治疗将痛觉超敏得分恢复至第-15天基线(1.8±0.09g对比1.76±0.13g)，而媒介物组继续显示出受抑制的痛觉超敏得分，与第-15天相比在第22天降低47％。PS治疗组与媒介物治疗组之间的差异在第22天变得具有统计上显著(p＝0.004)。
PS的安全性
在所有研究中，当每天三次施加至小鼠后爪长达22天时，没有观察到PS软膏的局部或全身副作用。这一发现与PS的已知安全性特征相符。
结论
与由三种不同的化学治疗性化合物诱发的机械性痛觉超敏得分相比，PS的局部施用显著改善机械性痛觉超敏得分。因此，PS治疗由一系列不同的化学疗法诱发的神经病理性疼痛。
与实施例2中的观察结果一致，PS在与由来自不同治疗类别的化学治疗性化合物引起的CIPN相关的神经病理性疼痛的治疗模型中证明了疼痛缓解作用。
实施例4：PS有效预防与由紫杉醇引起的CIPN相关的神经病理性疼痛
与实施例1中论述的实验类似，评估了PS预防与紫杉醇化学疗法相关的神经病理性疼痛的能力。此实验使用与实施例1不同的紫杉醇给药方案。如实施例1中，相应临床情况是其中在化学疗法之前或同时施用神经病理性疼痛疗法。机械性痛觉超敏用作评估对与CIPN相关的神经病理性疼痛的影响的终点。
方法
关于动物、CIPN的诱发(用紫杉醇)、机械性痛觉超敏的评估和统计分析的方法对应于实施例3中概述的那些。
关于预防与CIPN相关的神经病理性疼痛，如实施例3所解释的，在开始施用紫杉醇化合物前两天开始如上所述向小鼠后爪施用PS 8％或媒介物。在施用PS之前以及在开始PS治疗后第10天测量机械性痛觉超敏。
结果
在图8所描绘的预防研究中，四个研究组中的三组小鼠用紫杉醇进行治疗(每隔一天注射一次，总共四次)，而第四组仅接受溶剂，充当对照。两个紫杉醇治疗组在第一剂量的紫杉醇前2天开始用PS软膏或媒介物(单独软膏)进行局部治疗。
在研究结束时(第10天)，紫杉醇组的机械性痛觉超敏得分比其对照低53％(0.7±0.17g对比1.5±0.19g；p＝3x10-8)。媒介物治疗组的痛觉超敏得分与仅紫杉醇组相同(0.7±0.12对比0.7±0.17)。然而，与媒介物组相比，预治疗的PS组的痛觉超敏得分显著增加(1.2±0.15g对比0.7±0.12g；p＝2.3x10-6)，使其接近紫杉醇(仅溶剂)对照的痛觉超敏得分(1.5±0.19g)。
就安全性而言，未观察到PS软膏的局部或全身副作用。
结论
与实施例1的结论类似，与其媒介物相比，PS的局部施用显著提高缩爪阈值。因此，PS预防由紫杉醇施用引起的神经病理性疼痛的发生。所述研究补充了实施例1的结果，证明无论紫杉醇使用何种施用方案都观察到作用。
实施例5：PS的药代动力学和生物分布
鉴于PS能够治疗和预防与CIPN相关的神经病理性疼痛，因此对PS的作用部位进行了研究。尽管是局部施用的，但仍发现PS在神经内从外周向脊髓穿过。
方法
将8％PS软膏局部施加至每个后爪(每只爪50μl)，并轻轻按摩。在0.5、1、3、5、12、18和24小时，通过CO2吸入使小鼠(n＝4-5只小鼠/时间点)安乐死。死亡后立即抽血。快速解剖组织，包括爪子皮肤、爪子肌肉、腿部肌肉、坐骨神经和双侧腰椎DRG，立即冷冻于液氮中并保存在-80℃直至分析。
在另一项实验中，我们研究了8只用PS 8％软膏3次/天持续2周治疗的患有紫杉醇诱发的PN的小鼠。最后一次给药PS后30分钟，如上所述对小鼠实施安乐死。我们从这些小鼠收获了两条坐骨神经，将每条坐骨神经分为近端和远端两半，并将每两只动物的相应两半组合起来进行药物水平测定。
如先前所述(Wen等人,Int J Pharm(2019)；557:273-279)，将每个血浆样品与双倍体积的乙腈混合并以13,200rpm离心15分钟。称重组织样品，添加ddH2O(100-300μL，取决于组织重量)并将其均质化。添加乙腈(匀浆体积的两倍)后，将混合物超声处理10分钟，以13,200rpm离心15分钟，并通过HPLC进行分析，如所报道(Wen等人,2019)。PS的定量限是0.1μM，并且舒林酸、舒林酸砜、舒林酸硫化物及其葡糖醛酸化衍生物的定量限是0.05μM。
结果
PS可在体外和体内快速代谢成多种代谢物，包括PS硫化物、PS砜、舒林酸、舒林酸硫化物和舒林酸砜(图9)。主要在肝脏中形成的舒林酸的葡糖苷酸及其代谢物也已被鉴定。由于PS的代谢和PK/生物分布根据其施用途径而变化，因此我们在正常小鼠中进行了研究，其中将PS局部施用于其后爪，特别关注在CIPN中受到影响的坐骨神经和背根神经节(DRG)(Colvin,Pain(2019)；160Suppl 1:S1-S10)。
如图10和表3所示，在爪子皮肤、其施加部位、皮下肌肉、腿部肌肉、坐骨神经和DRG中检测到了PS。如所预期(Xie等人,Br J Pharmacol(2012a)；165:2152-2166)，在体循环中没有检测到PS。
PS浓度从皮肤至其最远的DRG逐渐降低，由Cmax(从194.7±5.3μM至0.3±0.1μM)和AUC0-24h(从1,609.8μM·h至4.5μM·h)的相应值证明证明。PS的Tmax在所有组织中均相同(0.5小时)，但DRG除外，其显示出延长的Tmax(18小时)，可能反映了PS达到它的方式，如下文所论述。另一个令人感兴趣的特征是皮肤和肌肉的t1/2差异，所述差异在相对较窄的范围内(11.4-20.6小时)，相比之下坐骨神经中具有57.4小时的延长的多的值，并且可能DRG中甚至更延长的值，所述值无法以合理的精度确定。
这些差异表明神经和皮肤以及肌肉之间关于PS的差异代谢能力。
表3-PS在小鼠组织和正常小鼠的外周血中的PK参数
*，无法确定。**，无法计算，因为不可检测到完整PS。N＝4-5只小鼠/时间点。
仅检测到三种PS代谢物：舒林酸、舒林酸砜和舒林酸硫化物，(图11和表4)。未检测到葡糖醛酸化产物。舒林酸是数量上占主导地位的代谢物，其中舒林酸硫化物和舒林酸砜水平为舒林酸水平的<20％。除坐骨神经(较高)和DRG(相等)外，所有组织中舒林酸水平为PS水平的约25％。
表4-舒林酸在小鼠组织和正常小鼠的外周血中的PK参数
*，无法确定。N＝4-5只小鼠/时间点。
坐骨神经(Cmax＝0.9±0.1μM；AUC0-24h＝12.0μM·h)和DRG(Cmax＝0.3±0.1μM；AUC0-24h＝4.5μM·h)中即使少量PS的存在也特别令人感兴趣，因为两者都是与神经病理性疼痛相关的化学疗法的靶标。循环中不存在PS，与所有其他相比，DRG的Tmax非常高，并且与坐骨神经相比DRG中的PS水平较低，表明PS通过从皮肤穿过坐骨神经到达DRG。
为了进一步探讨这一结论，我们比较了将其施加至后爪30分钟后小鼠坐骨神经的近端和远端一半中的PS水平。两个值显著不同，远端一半的值比其近端一半的值高18.5倍(17±5.1μM对比0.9±0.3μM；表5)。与近端一半相比，PS的三种代谢物(舒林酸、舒林酸硫化物和舒林酸砜)的浓度在远端一半中更高(高4.5-8.5倍)。这些发现支持以下观点，即PS通过直接组织转移或运输而不是通过循环从其施加部位到达DRG。
表5-小鼠坐骨神经的近端一半和远端一半中的PS及其代谢物
*近端值与远端值之间的所有差异均具有统计学显著性(p<0.001)。N＝8只小鼠/组。
结论
这些实验证明，局部施用的PS可到达已知参与与化学疗法相关的神经病理性疼痛产生的关键作用位点(即，坐骨神经和背根神经节)。此外，鉴于其在血流中的快速代谢，结果证明PS通过沿着周围神经元(例如，坐骨神经)穿过中枢神经系统而到达这些作用位点，在DRG中发现了有意义的浓度。因此，不希望受理论束缚，这些观察结果证实PS可能直接对神经元并且可能在中枢作用位点内发挥其镇痛活性，类似于诸如利多卡因和普瑞巴林的中枢作用镇痛药的活性。
实施例6：PS在治疗和预防与CIPN相关的神经病理性疼痛方面的活性与利多卡因和普瑞巴林等效，但不与舒林酸共有
将PS的作用与已知的中枢作用镇痛药(利多卡因和普瑞巴林)以及PS的母体化合物舒林酸对与CIPN相关的神经病理性疼痛的作用进行比较。与CIPN方案相关的神经病理性疼痛的治疗对应于实施例2和3中解释的治疗。
方法
关于动物、CIPN的诱发(用紫杉醇)、机械性痛觉超敏的评估和统计分析的方法对应于实施例3中概述的那些。
CIPN是通过将紫杉醇施用至C57/BL/6J小鼠中而建立的。将紫杉醇施用至所有以下研究组中：
1.第1组：紫杉醇加媒介物(n＝8)
2.第2组：紫杉醇加PS 5％(n＝8)
3.第3组：紫杉醇加PS1.2％(n＝8)
4.第4组：紫杉醇加0.7％舒林酸(n＝8)
5.第5组：紫杉醇加5％利多卡因乳膏(n＝8)
6.第6组：紫杉醇加普瑞巴林(10mg/kg)(n＝8)
关于用PS、舒林酸和媒介物治疗：从第0天开始，将PS水凝胶5％、PS1.2％、0.7％舒林酸或媒介物施加至两个后爪，每天3次，并且持续直到第15天。0.7％舒林酸是最高可行浓度，并且与PS1.2％等摩尔。
关于用利多卡因治疗：在测量PWT之前30分钟，将5％利多卡因乳膏(阳性对照)施加至小鼠的两个后爪一次。
关于用普瑞巴林治疗：在测量PWT前一小时口服施用一次普瑞巴林10mg/kg(阳性对照)。
为了确定治疗结果，进行了机械性痛觉超敏的评估。此外，在用媒介物或PS 5％治疗的小鼠组中，使用丙酮测试进行冷痛觉超敏(CIPN的另一种表现)的评估。Toma W等人Neuropharmacology 2017；117:305-15中描述了两种评估痛觉超敏的方法。在同一动物中，机械性痛觉超敏和冷痛觉超敏至少相隔一天测定。
简言之，对于机械性痛觉超敏，使用与先前实施例中所进行的一致的良好确立的von Frey细丝法来测量疼痛阈值反应。PWT测试在第-8天(第一剂量紫杉醇之前)、开始治疗当天(第0天，此时CIPN完全建立)和第14天(治疗持续直到第15天)进行。机械阈值(以g表示)指示动物与von Frey细丝反应的力。
对于冷痛觉超敏，在诱发CIPN后将具有紫杉醇诱发的CIPN的小鼠用5％PS或媒介物治疗15天。使用了丙酮测试。简言之，将丙酮施加道每只后爪的足底表面上。每只小鼠在60秒内记录的舔、举起和/或摇动后爪所花费的时间是冷痛觉超敏的得分。在第-8天(第一次紫杉醇注射之前)、开始治疗当天(第0天)和第15天进行测量。
结果
如果预期，紫杉醇诱发了CIPN，如由机械性痛觉超敏得分从紫杉醇施用前的1.83±0.14g(该值和所有后续值的平均值±SEM)降低至研究第0天(CIPN完全建立后)的0.55±0.05g所证明。紫杉醇还使小鼠对冷疼痛超敏敏感，如由紫杉醇治疗前后其得分的变化所证明(4.5±0.24秒对比7.1±0.4秒；p<0.0001)。
用PS治疗以剂量依赖性方式改善了机械痛觉超敏得分(图12A)。同样，用5％PS治疗改善了冷痛觉超敏得分。PS治疗组的冷痛觉超敏得分显著低于媒介物治疗组(3.1±0.4对比9.3±0.7；p<0.0001)(图12B)。
相比之下，舒林酸的施用未能表现出对PWT的显著影响，其得分与媒介物相似(0.62±0.05g对比0.56±0.04g；无统计学显著性)，而如所预期，与媒介物相比，利多卡因和普瑞巴林阳性对照两者均实现了PWT的显著增加(图12A)。重要的是，PS1.2％(与舒林酸0.7％等摩尔的浓度)显著改善了机械性痛觉超敏(p<0.0001)。表6中提供了与图12A相对应的关于机械性痛觉超敏的值。
表6-研究组中的PWT
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结论
尽管PS显示在治疗和预防与CIPN相关的神经病理性疼痛中是有效的(还参见实施例1-3)，但出人意料地，其非磷酸化“母体”舒林酸(一种典型的NSAID)未能在小鼠模型的PWT中实现挽救，并且因此未能治疗与CIPN相关的神经病理性疼痛。即使以最大无毒剂量并以与PS相同的方式和配方施用舒林酸，情况也是如此。阳性对照利多卡因和普瑞巴林已知具有镇痛的中心作用位点，如所预期展示了与CIPN相关的疼痛的显著减轻。因此，观察到的局部施用的PS的功效与中枢作用的阳性对照比与其密切相关的母体化合物更相似。
因此，PS在机制上不同于其母体NSAID，并且可能以更类似于中枢作用剂的方式发挥作用。这些关于PS和普瑞巴林以及利多卡因在治疗和预防与CIPN相关的神经病理性疼痛中的等效功效的观察结构反映上面观察到的PS的中心作用位点(即，类似于普瑞巴林和利多卡因的中心作用位点)。这些观察结果用于证明PS在治疗与CIPN相关的神经病理性疼痛中的潜力，类似于典型的中枢作用镇痛药(例如普瑞巴林和利多卡因)。
实施例7：观察结果的总结
本文的观察结果表明，使用良好建立的动物模型，PS在预防和治疗与CIPN相关的神经病理性疼痛方面具有前所未有的镇痛活性。因此，上述实验证明PS能够减少由一系列化学治疗性化合物产生的CIPN引起的神经病理性疼痛信号传导。PS针对机械性痛觉超敏的机制作用被证明影响每种化学治疗性化合物所共有的病理生理学-PS对由化学治疗性化合物引起的神经损伤所产生的神经元疼痛信号传导具有直接影响，从而证明PS在治疗与化学疗法相关的神经病理性疼痛中的广泛治疗适用性。通过局部施用，PS对机械性痛觉超敏的治疗作用非常强且相当快。确实，在局部施用后，PS显示出遵循沿着外周神经元(例如，坐骨神经)朝向脊髓的上升轨迹，并且可在不到一周内达到显著镇痛作用，并且持续长达两周。局部途径提供低全身清除率，药物相互作用减少，患者耐受性提高，并且易于与口服药物组合使用。
这些观察结果证明PS的先前未被认识的活性和治疗效用，PS是属于更广泛类别的NSAID的化合物，但并不具此化合物家族的所有特性。事实上，与针对NSAID的先前观察结果形成对比，本文的数据证明PS的活性更类似于直接靶向神经元活动的镇痛剂，并且具有在外周和中枢部位均起作用的潜力。事实上，上述结果证实PS可减轻痛觉超敏所引起的疼痛，已知痛觉超敏包括通过外周和中枢敏化产生的疼痛。在CIPN治疗模型中，在治疗随机化之前五天建立疼痛，从而建立由痛觉超敏证明的中枢敏化(与基线相比)。因此，不希望受理论束缚，PS对神经元疼痛信号传导具有直接影响，类似于确立的麻醉剂的作用机制。事实上，结果表明PS能够减少来自外周和中枢敏化的疼痛信号传导，表明此化合物的镇痛活性的外周和中枢作用位点。当然，这种活性与PS和典型NSAID作为抗炎剂的确立的作用不同。
关于PS活性的早期观察结果限于其抗炎活性。例如，WO 2019/067919使用急性DED模型提出PS在治疗DED中的作用，其中与PS同时向兔泪腺施用伴刀豆球蛋白A(ConA)。在这种情况下，PS的抗炎活性导致对ConA的炎症反应有限，从而防止DED的形成。这些观察结果证实PS的抗炎活性，并表明其在预防DED炎症组分的建立和维持方面的效用。这种急性DED模型中的观察结果未能提供任何证据证明PS能够直接作用于神经以减少由神经病理性疼痛引起的神经信号传导。在这种急性DED模型中疼痛的任何减轻仅可被认为是PS抑制炎症反应(即负责触发疼痛传感器激活的病理)的结果。事实上，DED模型的结果表明PS改善角膜敏感性，暗示伤害性感受的增加，这与对于镇痛剂所期望的作用相反。当然，不管对PS的镇痛活性的任何暗示，在急性DED模型中观察到的这种活性未提供神经病理性疼痛中的相应活性的指示，并且当然也不提供与CIPN相关的神经病理性疼痛中的相应活性的指示。
本文的实验是在与CIPN相关的神经病理性疼痛的特定动物模型中进行的。如上所述，使用适当的动物模型对于证明化合物在特定类型的神经病理性疼痛中的潜在功效至关重要。药物针对由周围神经病变引起的疼痛的功效不能从其针对其他形式的疼痛或甚至其他形式的神经病理性疼痛的功效推断。事实上，特定形式的神经病理性疼痛的发病机制不同，并且因此需要具有不同活性的治疗剂来进行其治疗和/或预防。需要根据神经病理性疼痛的具体病理生理学来设计疗法，并在适当的模型中进行测试。例如，CIPN由于施用毒性化学治疗剂导致感觉轴突的直接神经损伤、脱髓鞘或钙代谢障碍，而其他神经病变可能由于代谢异常造成的广泛神经损伤而发生(例如，如糖尿病性周围神经病中所见)。因此，基于其具体病理生理学，对大纤维和小纤维的影响在CIPN与其他形式的神经病变之间不同。化合物在治疗由这种病理生理学引起的神经病理性疼痛中的功效的唯一可靠确定是在适当的CIPN神经病理性疼痛模型中测试所述化合物，如上所示。没有这些观察结果，缺乏PS在与CIPN相关的神经病理性疼痛背景下的疼痛缓解活性的任何指示。
本文的观察结果证明，PS的治疗效用超出针对典型NSAID所提出的治疗效用。此类NSAID(例如洛索洛芬钠)对于减少紫杉醇诱发的CIPN中的疼痛信号传导无效。此外，Moore等人(Cochrane Database of Systematic Reviews(2015)；10:1–25)概述NSAID在周围神经病理性疼痛中没有治疗功效。本文观察到的PS活性，对应于普瑞巴林和利多卡因的活性，与现有技术中观察到的典型NSAID不能对神经病理性疼痛中受损神经元提供直接镇痛作用形成对比。在上述实验中，通过与其母体化合物舒林酸的比较，证实了PS与典型NSAID相比的独特活性。舒林酸不能减轻已建立的痛觉超敏(即由周围和中枢神经元的敏化引起)，从而表明，与PS不同，舒林酸对由CIPN引起的神经病理性疼痛中受损的神经元不提供直接镇痛作用。不希望受理论束缚，现有技术中对典型NSAID没有任何反应的原因很可能是，疼痛是由神经病理性神经损伤引起的，而不是由炎症引起的(即典型NSAID的任何抗炎活性不足以预防或治疗神经病理性疼痛)。因此，本文观察到的PS的镇痛活性是独特的，并且不被典型NSAID所共享。基于本文对舒林酸的观察结果，现有技术中观察到的任何所谓的NSAID镇痛活性都是其抗炎活性的反映(即，停止引起疼痛的初始触发因素)，而不是针对神经信号传导的实际镇痛活性(即，将导致减轻由神经损伤和过敏引起的疼痛)。事实上，如果典型NSAID(例如舒林酸)能够以镇痛活性直接作用于神经元，则舒林酸将预期减轻在上述模型中观察到的痛觉超敏。
因此，本发明人已经证明PS在治疗和/或预防与CIPN相关的神经病理性疼痛中具有新的出人意料的活性。如上所述，这种活性超出之前针对PS和相关NSAID所观察到的抗炎活性。事实上，与典型NSAID不同，本文的观察结果证明，PS对周围神经和中枢神经具有直接活性，可能类似于诸如利多卡因和普瑞巴林的确立的镇痛药的作用部位和机制。此外，PS可容易施用(例如局部施用)，并且其副作用有限(Mackenzie等人(2010)Gastroenterology139(4):1320–32)，使其即使与这些中枢作用镇痛药相比成为与CIPN相关的神经病理性疼痛的改进的疗法。
应当理解，上文仅通过示例的方式描述了发明人的工作，并且可在保持在本发明的范围和精神内的同时进行修改。

Claims (60)

1.一种治疗和/或预防与化学疗法诱发的周围神经病变(CIPN)相关的神经病理性疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的磷酸舒林酸(PS)，使得与CIPN相关的神经病理性疼痛得以治疗和/或预防。
2.如权利要求1所述的方法，其中治疗所述神经病理性疼痛包括减轻或消除所述神经病理性疼痛。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中预防所述神经病理性疼痛包括降低所述神经病理性疼痛的发生率。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中治疗所述神经病理性疼痛包括减少或消除与CIPN相关的一种或多种感觉症状。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中预防所述神经病理性疼痛包括降低与CIPN相关的一种或多种所述感觉症状的发生率。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述一种或多种感觉症状选自感觉异常、烧灼感和枪击感。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述感觉异常包括麻木、麻刺感、刺痛感或蚁走感中的一种或多种。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中PS减少、消除参与疼痛感的神经元信号传导或降低其发生率。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中PS减轻、消除经由外周敏化产生的疼痛或降低其发生率。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中PS减轻、消除经由中枢敏化产生的疼痛或降低其发生率。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中PS减少、消除中枢发生的疼痛信号传导或降低其发生率。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述PS减少、消除坐骨神经中发生的疼痛信号传导或降低其发生率。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中PS减少、消除背根神经节中发生的疼痛信号传导或降低其发生率。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述神经病理性疼痛是痛觉超敏。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述痛觉超敏是机械性痛觉超敏和/或热痛觉超敏。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述神经病理性疼痛是痛觉过敏。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有癌症并且正在接受或之前已经用一种或多种化学治疗性化合物进行治疗。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种化学治疗性化合物选自基于铂的药物、紫杉烷类、免疫调节药物、埃博霉素、长春花生物碱和蛋白酶体抑制剂中的一种或多种。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述一种或多种化学治疗性化合物选自奥沙利铂、顺铂、卡铂、紫杉烷、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、沙利度胺及其类似物、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛和硼替佐米中的一种或多种。
20.如权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述化学治疗性化合物是紫衫烷，例如紫杉醇。
21.如权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述化学治疗性化合物是长春花生物碱，例如长春新碱。
22.如权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述化学治疗性化合物是基于铂的抗肿瘤剂，例如奥沙利铂。
23.如权利要求17-22中任一项所述的方法，其中所述受试者患有实体瘤癌症。
24.如权利要求17-23中任一项所述的方法，其中所述受试者患有卵巢癌、乳腺癌、肺癌、卡波西肉瘤和/或胰腺癌。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中PS具有式I(PS-I)：
27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中PS具有式II(PS-II)：
28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的PS作为还包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物施用。
29.如权利要求28所述的方法，其中包含PS的所述药物组合物被配制用于局部施用。
30.如权利要求29所述的方法，其中包含PS的所述药物组合物被配制为半固体。
31.如权利要求29所述的方法，其中包含PS的所述药物组合物被配制为液体。
32.如权利要求29-31所述的方法，其中包含PS的所述药物组合物是乳膏。
33.如权利要求29-31所述的方法，其中包含PS的所述药物组合物是凝胶，例如其中所述凝胶是水凝胶。
34.如权利要求29-31所述的方法，其中包含PS的所述药物组合物是洗剂。
35.如权利要求29-31所述的方法，其中包含PS的所述药物组合物是软膏。
36.如权利要求29-31所述的方法，其中包含PS的所述药物组合物是喷雾剂。
37.如权利要求29所述的方法，其中包含PS的所述药物组合物被配制为贴剂。
38.如权利要求28-37中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含浓度为所述药物组合物的约0.5％至约15％w/w的PS。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述药物组合物包含浓度为所述药物组合物的约15％、14.5％、14％、13.5％、13％、12.5％、12％、11.5％、11％、10.5％、10％、9.5％、9％、8.5％、8％、7.5％、7％、6.5％、6％、5.5％、5％、4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％或0.5％w/w的PS。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述药物组合物包含浓度小于或等于所述药物组合物的8％w/w、例如所述药物组合物的约5％或约3％w/w的PS。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述药物组合物包含浓度小于或约等于所述药物组合物的3％w/w、例如所述药物组合物的约2％或约1％w/w的PS。
42.如权利要求28-41中任一项所述的方法，其中所述PS以约0.005g/10cm2至约0.25g/10cm2的受影响区域施用。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述PS以约0.005g/10cm2的受影响区域施用。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述PS以约0.01g/10cm2的受影响区域施用。
45.如权利要求42所述的方法，其中所述PS以约0.05g/10cm2的受影响区域施用。
46.如权利要求42所述的方法，其中所述PS以约0.1g/10cm2的受影响区域施用。
47.如权利要求42所述的方法，其中所述PS以约0.15g/10cm2的受影响区域施用。
48.如权利要求42所述的方法，其中所述PS以约0.2g/10cm2的受影响区域施用。
49.如权利要求42所述的方法，其中所述PS以约0.25g/10cm2的受影响区域施用。
50.如权利要求28-49中任一项所述的方法，其中将所述PS施加至所述受影响区域并留在所述受影响区域上持续约1小时与约5小时之间。
51.如权利要求50所述的方法，其中将所述PS施加至所述受影响区域并留在所述受影响区域上持续约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时或约5小时。
52.如权利要求50或51所述的方法，其中在给药期之后例如通过洗掉将所述PS从所述受影响区域除去。
53.如权利要求50或51所述的方法，其中在所述给药期之后将PS的第二次或进一步施用施加至所述受影响区域。
54.如权利要求28-53中任一项所述的方法，其中所述PS每日施加一次。
55.如权利要求28-53中任一项所述的方法，其中所述PS每日施加两次。
56.如权利要求28-53中任一项所述的方法，其中所述PS每日施加三次。
57.如权利要求28-53中任一项所述的方法，其中所述PS每日施加四次。
58.如权利要求42-57中任一项所述的方法，其中所述PS以药物组合物形式施用。
59.一种PS，所述PS用于治疗和/或预防与CIPN相关的神经病理性疼痛。
60.PS用于制造用于治疗和/或预防与CIPN相关的神经病理性疼痛的药物中的用途。
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