KR20240013092A

KR20240013092A - 화학요법-유도된 말초 신경병증과 관련된 통증 치료

Info

Publication number: KR20240013092A
Application number: KR1020237034666A
Authority: KR
Inventors: 바실 리가스
Original assignee: 메디콘 파마슈티컬스, 잉크.
Priority date: 2021-05-24
Filing date: 2022-05-23
Publication date: 2024-01-30
Also published as: WO2022251805A1; US20240180936A1; PL4114403T3; ES2952672T3; EP4275749A3; JP2024520463A; EP4114403B1; MX2023013855A; SI4114403T1; MA58889B1; HRP20230541T1; AU2022283458A1; EP4114403A1; PT4114403T; RS64471B1; HUE062891T2; EP4275749A2; LT4114403T; CA3220195A1; FI4114403T3

Abstract

요약서
본 발명은 화학요법-유도된 말초 신경병증 (CIPN)과 관련된 신경병증성 통증의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 특징으로 한다.

Description

화학요법-유도된 말초 신경병증과 관련된 통증 치료

본 출원은 2021년 5월 24일자로 제출된 미국 가특허출원 일련 번호 63/192246를 청구하며, 이의 내용은 모든 목적을 위해 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.

발명의 분야

본 발명은 화학요법-유도된 말초 신경병증 (CIPN)과 관련된 신경병증성 통증의 치료에서 화합물들 및 이들의 용도에 관계한다.

본 발명의 배경

신경병증은 2천만 명 이상의 미국인을 괴롭히는 신경계 질환 또는 비정상이다. 실제로, 최근 연구에 따르면 신경병증성 통증은 성인 10명 중 1명꼴로 나타나고 있으며, 이러한 통증을 치료하기 위한 경제적 부담이 증가하고 있는 것으로 보고되고 있다.

신경병증은 신경병증성 통증의 발생과 관련있다. 신경병증성 통증은 말초 또는 중추 신경계의 손상으로 인해 발생할 수 있다. 말초 신경병증성 통증은 자극에 극도로 민감해지고 자극이 없을 때, 맥박을 생성할 수 있는 말초 신경 말단 또는 통각수용기와 같은 신경 구조의 손상으로 인해 발생한다. 여러 가지 이유로 손상이 발생할 수 있는데, 이를 테면 화학요법 치료 (즉, CIPN), 질환들, 이를 테면 당뇨병, 뿐만 아니라, 진행-단계 암, 바이러스 (예를 들면, 대상포진 또는 HIV) 및 신체적 부상 (예를 들면, 사고 또는 수술)로 발생할 수 있다.

말초 신경의 병변은 종종 통각과민 (해로운 자극에 대한 반응 증가) 및 이질통 (비-통증성 자극에 의해 유발된 통증)과 관련된 지속적인 자발적 통증의 존재를 특징으로 하는 병리학적 상태를 초래할 수 있다. 통각과민 및 이질통은 중추 감작과 연관되어 있고, 이때 CNS 통각수용성 뉴런은 지속적인 투입이나 말초 손상으로 인해 자극 역치가 감소하여 흥분성이 증가한다. 중추 감작(sensitisation)은 말초 신경병증과 관련된 신경병증성 통증의 생성 및 유지와 관련있다.

증상의 관점에서 볼 때, 말초 신경병증은 날카로운 통증, 둔한 통증, 통증이 있는 작열감 또는 냉감, 감각이상, 고유감각 상실, 무감각 또는 심지어 통증 감각 상실을 유발할 수 있다.

현재, 전 세계적으로 추가적인 통증 치료법이 필요하며, 신경병증성 통증은 광범위한 인구 집단에서 주요 건강 문제로 발전했다.

신경병증성 통증의 치료는 소위 비-전통적인 진통제, 이를 테면, 둘록세틴(duloxetine), 아미트립틸린(amitriptyline)과 같은 항우울제나 가바펜틴(gabapentin)이나 프레가발린(pregabalin)과 같은 항간질제를 사용하여 종종 시도된다. 또한, 리도카인을 포함한 국소 마취제가 신경병증성 통증의 치료 및 관리에 사용되어 왔다. 반대되는 증거에도 불구하고 비스테로이드성 항-염증성 약물(NSAIDs)은 신경병증성 통증 관리에 널리 사용된다. 그러나, 최근 임상시험을 검토한 결과, 신경병증성 통증 환자에서 NSAIDs가 유의미한 통증 감소를 나타내는 징후는 없었고(Moore et al. Cochrane Database of Systematic Reviews (2015); 10: 1-25), NSAIDs와 위약 사이에 통계적으로 유의미한 차이를 보여주는 임상 결과는 없다. Cochrane Library는 NSAIDs가 신경병증성 통증 치료에 권장되어서는 안 된다고 결론지었다.

CIPN, 그리고 관련 신경병증성 통증은 흔히 사용되는 화학요법의 용량-의존적 부작용이다. 말초 신경 손상은 화학요법 독성과 관련된 신경학적 손상의 대부분을 나타내며, 혈액학적 독성 다음으로 화학요법에 대한 가장 빈번한 제한 요소다. 상기 통증은 감각 축삭에 대한 직접적인 독성 효과, 탈수초화 또는 칼슘 대사 장애로 인해 발생하는 것으로 간주되어 왔다. CIPN과 관련된 신경병증성 통증은 특별히 치료가 어렵다. 현재, 항우울제(예를 들면, 둘록세틴) 및/또는 항간질제(예를 들면, 가바펜틴 및 프레가발린)로 관리되고 있다. 불행하게도, 통증 조절은 그다지 만족스럽지 못하며, 이러한 전신 치료는 심각한 부작용을 유발하여 치료 순응도를 떨어뜨리게 된다. 실제로, 현재까지 CIPN과 관련된 통증을 예방하거나 치료할 수 있는 만족스러운 수단은 없다: 유일하게 승인된 약물(둘록세틴)은 전반적으로 효과가 없는 것으로 간주된다.

따라서, 말초 신경병증, 구체적으로 CIPN과 관련된 통증을 치료 및/또는 예방하는 화합물에 대한 필요성은 크다.

본 발명의 요약

본 발명자는 놀랍게도 포스포술린닥(PS)이 CIPN과 관련된 통증의 치료 및 예방에 효과적이라는 것을 발견했다.

PS는 항염증 활성을 갖는 비-스테로이드성 화합물이다. 그러나, 모 화합물인 NSAID 술린닥과 달리 PS는 COX-1 및 COX-2 발현을 억제하지 않으므로, 전형적 NSAID는 아니다. PS는 NF-κB의 활성화 억제와 MAPK 신호 전달 가지의 변화를 통해 항-암 및 항-염증 속성을 가질 뿐만 아니라, 주요 전-염증 신호 전달 경로 억제를 통해 염증성 마우스 모델에서 류마티스 관절염을 치료하는 활성이 있다는 것은 이미 확인되었다 (Mackenzie et al. (2010) Gastroenterology 139(4): 1320-32 및 Mattheolabakis et al. (2013) Pharm Res 30(6): 1471-82). WO 2019/067919에서는 급성 안구 건조증(DED) 모델에서 PS의 항-염증 활성을 제시한다. 또한, 이 모델에서, PS는 DED에서 억제된 안구 민감도를 회복하는 것으로 나타났으며, 이는 PS의 역할이 통각을 감소시키기보다는 증가시키는 것을 암시한다. PS는 위에서 언급한 것처럼 전형적인 NSAID는 아니지만, DED 모델에서 정상 눈에 투여했을 때 NSAIDs와 유사한 활성을 보여주었다. 그러나, 이러한 관찰은 CIPN과 관련된 신경병증성 통증의 치료에서 PS의 역할을 시사하는 데 실패했다. 더욱이, 현장의 임상 지침에서는 모든 유형의 신경병증성 통증 치료에 NSAIDs 사용을 피할 것을 권장하며, 따라서 항-염증 활성만으로는 치료학적으로 충분하지 않은 것으로 간주된다.

그럼에도 불구하고, 본 발명자는 신경병성 통증의 특정 동물 모델에서 PS의 활성을 고려하였고, 직접 작용하는 신경 차단 마취제, 예를 들어, 리도카인 및 프레가발린과 동등한 놀라운 치료 효능을 입증했다. 신경병증성 통증 치료를 위한 치료법을 개발하는 동안 특정 동물 모델이 중요하다. 실제로, 말초 신경병증과 관련된 통증의 병인을 고려할 때, 대체 통증 모델에서 특정 화합물의 효능 관찰은 신경병증성 통증 치료에 있어서 해당 화합물의 유용성을 나타낼 수 없다. 이에 따라 임상 증후군이 유사하더라도 다른 형태의 신경병성 통증에서 특히 관심 있는 신경병성 통증에 효과적인 약물의 사용을 추정하는 것은 불가능하다. 예를 들면, 가바펜틴은 상이한 형태의 신경병증성 통증 치료에 상이한 효과를 보인다. 따라서, 추가 임상 개발 전 초기 테스트에 사용되는 동물 모델이 중요하다. CIPN 신경병성 통증의 특정 동물 모델에 기초하여, 본원의 관찰은 CIPN과 관련된 신경병성 통증의 치료 및/또는 예방에서 PS의 전례 없는 효능을 입증한다.

따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 CIPN과 관련된 신경병증성 통증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 치료요법적 효과량의 PS를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이로써 CIPN과 관련된 신경병증성 통증 이 치료되거나 및/또는 예방된다.

일부 구체예들에서, PS는 PS의 설폭사이드 형태다. 따라서, 상기 PS는 화학식 I (PS-I)을 가질 수 있다:

(I).

다른 구체예들에서, PS는 PS의 황화물 형태다. 따라서, 상기 PS는 화학식 II (PS-II)을 가질 수 있다:

(II).

본 명세서에서, '포스포술린닥' 또는 'PS'에 대한 언급은 PS-I 및 PS-II를 모두 포괄한다. 이 화합물의 황화물 형태가 바람직하다. 화학식 I 및 II의 화합물들은 U.S. 특허 번호 8,236,820 (이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)에 기술되어 있다.

위에서 언급한 바와 같이, CIPN과 관련된 신경 손상은 통증 신호 전달 경로의 과도한 활성화를 초래하여 말초 및/또는 중추 뉴런의 감작을 초래하여 자극 역치가 감소할 수 있다. 따라서, CIPN을 앓고 있는 대상체들은 이러한 감작의 결과로 통증을 경험할 수 있고, 예를 들어, 통증이 없는 자극(이질통)에 의해 유발된 통증을 경험하거나 유해한 자극에 대한 반응으로 통증이 심해지는 것을 경험할 수 있다 (통각과민). 본원의 관찰에 기초하여, PS는 예를 들어, 통증 감각과 관련된 신경 신호를 감소시킴으로써 직접적인 진통 효과를 가질 수 있다. 더욱이, PS는 말초 감작이나 중추 감작을 통해 발생하는 통증을 줄일 수 있다. 따라서, PS는 중추에서 발생하는 통증 신호를 감소시키거나 또는 예방할 수 있다. PS는 좌골 신경에서 발생하는 통증 신호를 감소시키거나 예방할 수 있다. PS는 등근 신경절에서 발생하는 통증 신호를 감소시키거나 예방할 수 있다. PS가 척수를 향해 말초 뉴런을 상승시키는 것으로 나타난다면, PS는 척수에서 발생하는 통증 신호를 감소시키거나 예방할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 신경병증성 통증은 이질통이다. 이질통은 기계적 및/또는 열적 자극에 반응하여 나타날 수 있다. 게다가, 일부 구체예들에서, 상기 신경병증성 통증은 통각과민이다.

PS는 본 발명에 사용하기 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 약제학적 조성물은 PS 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제들을 포함한다. PS는 국소 투여용으로, 특히 대상체의 상지와 하지에 대한 국소 투여용(즉, 스타킹과 장갑으로 덮기 위해)으로 제형화될 수 있다.

도면의 간단한 설명
도 1 - CIPN과 관련된 신경병증성 통증 예방 연구의 개략적인 개요. PWT는 발 움츠림 역치 테스트이다.
도 2 - 비히클과 비교하여, CIPN과 관련된 신경병성 통증 예방에 대한 PS의 효과.
도 3 - CIPN과 관련된 신경병증성 통증 치료 연구의 개략적인 개요.
도 4 - CIPN과 관련된 신경병증성 통증 치료에서 PS의 효과.
도 5 - 파클리탁셀-유도된 CIPN과 관련된 신경병증성 통증 치료에서 PS의 효과. PS의 효과를 이의 비히클 대조군과 비교하였을 때, 5일차부터 유의적이며, 그 이후 증가되었다 (^†, p<0.002, ^‡, p=4.9x10^-5, ^&, p=1.7x10^-7, *, p=2.2x10^-7).
도 6 - 빈크리스틴-유도된 CIPN과 관련된 신경병증성 통증 치료에서 PS의 효과. PS의 효과를 이의 비히클 대조군과 비교하였을 때, 16일차에 유의적이었다 (* p=8.6x10^-6).
도 7 - 옥사플라틴-유도된 CIPN과 관련된 신경병증성 통증 치료에서 PS의 효과. PS의 효과를 이의 비히클 대조군과 비교하였을 때, 22일차에 유의적이었다 (* p=0.004).
도 8 - 파클리탁셀-유도된 CIPN과 관련된 신경병증성 통증 치료에서 PS의 효과. PS의 효과를 이의 비히클 대조군과 비교하였을 때, 유의적이었다 (*, p=3.0x10^-8, **, p=2.3x10^-6).
도 9 - PS의 대사의 개략적인 개요.
도 10 - 상이한 조직에서 국소 투여 시 PS의 생체분포. SN=좌골 신경. DRG=등근 신경절.
도 11 - 상이한 조직에서 PS 국소 투여 시 PS 대사산물의 생체분포. SN=좌골 신경. DRG=등근 신경절.
도 12 - 술린닥, 리도카인 및 프레가발린과 비교하였을 때, CIPN과 관련된 신경병증성 통증 치료에서 PS 효과 도 12A는 기계적 이질통에 관한 것이다 (*, 통계적으로 유의미한 차이; NS, 통계적으로 유의하지 않음). 도 12B는 한랭 이질통에 관한 것이다 (값: 평균 ± SEM; *, p<0.0001).

발명의 상세한 설명

정의

통증 유형에 대한 정의는 국제 통증 연구 협회(IASP)에 따른다. "통증"은 실제 또는 잠재적인 조직 손상과 연관되거나 또는 이와 유사한 불쾌한 감각적, 감정적 경험이다. "신경병증성 통증"은 체성감각(somatosensory) 신경계의 병변이나 질병으로 인해 발생한다. 신경병증성 통증은 확립된 신경학적 진단 기준을 충족하는 입증 가능한 병변이나 또는 질환이 요구되는 임상적 상세(및 진단은 아님)이다. 신경병증성 통증 환자는 열감, 화끈거림, 욱신거림, 쏘는 듯한 느낌, 찌르는 듯한 느낌, 날카로움, 경련, 쑤심, 따끔거림, 무감각, 또는 저림으로 설명되는 하나 또는 그 이상의 감각을 경험할 수 있다. "체성감각 신경계 병변(lesion of the somatosensory nervous system)"이라는 용어는 진단 조사 (예를 들면, 영상, 신경생리학, 생검, 실험실 테스트)에서 이상이 발견되거나 또는 명백한 외상이 있을 때, 일반적으로 사용된다. "체성감각신경계 질환(disease of the somatosensory nervous system)"이라는 용어는 병변의 근본 원인이 알려진 경우(예를 들면, 뇌졸중, 혈관염, 당뇨병, 유전적 이상) 일반적으로 사용된다. "말초 신경병증성 통증"은 말초 체성감각신경계의 병변이나 질병으로 인한 통증이다. "중추 신경병증성 통증(central neuropathic pain)"은 중추 체성감각 신경계의 병변이나 질병으로 인해 발생하는 통증이다. "중추 감작(central sensitisation)"이란 중추신경계의 통각 뉴런의 반응이 정상 또는 역치 이하 구심성 유입에 대하여 증가된 반응성을 지칭한다. "말초 감작(peripheral sensitisation)"이란 말초의 통각 뉴런이 이의 수용 영역의 자극에 대한 반응성 증가 및 역치 감소를 의미한다. "이질통(allodynia)"이란 일반적으로 통증을 유발하지 않는 자극으로 인한 통증이다. "통각과민(hyperalgesia)"은 일반적으로 통증을 유발하는 자극으로 인해 증가된 통증이다.

일반적으로, 용어 "질환"은 본원에 제공된 방법을 사용하여 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 존재 상태 또는 건강 상태를 의미한다.

용어 "치료요법적 유효량"은 질환의 치료 및/또는 예방을 포함하지만, 이에 국한되지 않는 의도된 적용을 수행하기에 충분한, 본원에 기술된 화합물 또는 화합물의 조합의 양을 의미한다.

"약학적으로 수용가능한 운반체"는 약제학적 조성물내 임의의 그리고 모든 용액, 분산 배지, 코팅, 항균 및 항곰팡이 물질, 그리고 등장 및 흡수 지연 물질을 포함한다. 활성 약학 성분을 제형화시키는데 이러한 약학적으로 수용가능한 부형제의 사용은 당업계에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 약학적으로 허용되는 부형제가 PS와 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 본 발명의 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.

숫자를 언급할 때 "약(about)"이라는 용어를 사용하는 것은 선택 사항이며, 언급된 숫자가 일반적인 실험 변동성(또는 통계적 실험 오류 내) 내의 근사치이므로 숫자가 그에 따라 달라질 수 있음을 의미한다.

용어 "~을 포함하는(comprising)"이란 "~을 내포하는(including)" 뿐만 아니라 "~로 구성되는(consisting)"을 포괄하는데, 예를 들어, X를 "포함하는"이란 X로 배타적으로 구성될 수 있거나, 일부 (예를 들어, X + Y와 같은) 추가적인 것을 내포할 수 있다.

화학요법-유도된 말초 신경병증과 연관된 통증

위에 설명된 바와 같이, 화학요법은 뉴런에 손상을 주어 말초 신경병증 및 관련 신경병증성 통증을 유발할 수 있다. 상기 통증은 환자가 화학요법을 받는 동안이나 또는 받은 후 발생할 수 있으며, 예를 들어, 다른 감각 증상과 관련된 쑤시는 통증, 작열감 또는 찌르는 듯한 통증으로 현시될 수 있다. 따라서, 일부 구체예들에서, 본 발명은 CIPN과 관련된 신경병증성 통증을 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료요법적 효과량의 PS를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이로써 CIPN과 관련된 신경병증성 통증이 예방된다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 CIPN과 관련된 신경병증성 통증을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료요법적 효과량의 PS를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이로써 CIPN과 관련된 신경병증성 통증이 치료된다. 대상체는 1회 또는 그 이상의 후속 투여에 앞서, 1회 또는 그 이상의 이전 화학요법 투여로 인해 발생하는 신경병성 통증을 경험할 수 있고, 상기 대상체는 기존의 신경병성 통증의 치료 및 추가 신경병성 통증 발생을 모두 예방할 수 있는 진통제로부터 혜택을 받게 될 것이다. 따라서, 일부 구체예들에서, PS는 CIPN과 관련된 신경병증성 통증의 치료 및 예방에 이용될 수 있다. 위의 내용과 일맥상통하게, 본 발명은 CIPN과 관련된 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방에 사용되는 PS를 제공한다. 더욱이, 본 발명은 CIPN과 관련된 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 약물 제조에 PS의 용도를 제공한다.

CIPN이 화학 요법에 의해 발생됨에 따라, 해당 대상체는 곧 치료를 받을 예정이거나, 치료를 받고 있거나, 이전에 하나 또는 그 이상의 화학요법 화합물로 치료를 받은 적이 있는 인간 암 환자일 수 있다. 일반적으로, 화학요법 화합물은 항종양 속성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 제제를 의미한다. CIPN의 유병률은 약물에 따라 상이하며, 보고된 비율은 다양한 약물을 복용하는 환자의 경우 19%에서 85% 이상까지 다양하고, 빈카 알칼로이드와 프로테아좀 억제제를 포함한 다른 일반적인 암 화학요법을 받는 환자에게서도 관찰되기는 하지만, 백금-계 약물, 탁산, 면역조절제, 에포틸론 등의 경우 가장 높다. 따라서, 상기 하나 또는 그 이상의 화학요법적 화합물들은 백금-계 항-신생물제 (예를 들면, 옥사플라틴, 시스플라틴, 또는 카르보플라틴), 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀, 도쎄탁셀, 또는 카바지탁셀), 빈카 알칼로이드 (예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 또는 빈데신), 또는 프로테아좀 억제제 (예를 들면, 보르테조밈)일 수 있다. 상기 하나 또는 그 이상의 화학요법적 화합물들은 탈리도미드 및/또는 이의 유사체들을 비롯한, 하나 또는 그 이상의 면역조절 약물일 수 있다. 상기 하나 또는 그 이상의 화학요법적 화합물들은 백금-계 항-신생물제, 예를 들면, 옥사플라틴, 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀, 및 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈크리스틴일 수 있다. 상기 대상체는 CIPN 발생 및 관련된 신경병성 통증과 관련된 화학요법 화합물로 치료되는 임의의 암을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, CIPN이 있는 대상체는 고형 종양 암을 가지고 있다. 상기 대상체는 난소암, 유방암, 폐암(예를 들어 비-소(small) 세포 폐암), 카포시 육종 및/또는 췌장암을 앓고 있을 수 있다. 대안적으로, 상기 대상체는 흑색종, 식도암, 전립선암(예를 들어 호르몬-불응성 전립선암), 두경부암, 위암 및/또는 자궁경부암을 앓을 수 있다.

본원의 관찰에 기초하여, PS는 CIPN과 관련된 신경병증성 통증에 직접적인 진통 효과를 갖는다. CIPN과 관련된 신경병증성 통증은 타는 듯한 통증일 수 있다. 화학요법을 받고 있거나 받은 후 대상체는 하지와 상지에서 지속적으로 존재하고, 대칭적인 신경병증성 통증을 경험할 수 있다. CIPN과 관련된 신경병증성 통증 치료에서, PS는 상기 신경병증성 통증을 감소 또는 제거할 수 있다. CIPN과 관련된 신경병증성 통증 치료에서, PS는 또한 CIPN과 관련된 하나 또는 그 이상의 감각 증상을 감소시키거나 제거할 수 있다. CIPN과 관련된 신경병증성 통증 예방에서, PS는 신경병증성 통증의 발생을 감소시킬 수 있다. CIPN과 관련된 신경병증성 통증 예방에서, 상기 PS는 CIPN과 관련된 하나 또는 이상의 감각 증상 발생을 또한 감소시킬 수 있다.

CIPN으로 고통받는 환자들은 예를 들어. 손과 발의 다양한 감각, 양측 증상을 설명한다 ('스타킹 및 장갑' 분포라고도 설명됨). 상기 감각 증상에는 감각 이상 (예를 들면, 무감각, 따끔거림, 따끔거림 및/또는 의주감(formication), 작열감 또는 쑤시는 느낌(즉, 감전과-유사한) 감각이 내포된다. 화학요법을 받고 있거나 화학요법을 받은 후, 대상체가 경험하는 감각 증상이 고통스러운 것으로 간주되지 않더라도 (또는 통증 자체로 간주되는 데 필요한 임계값에 도달하지 않음), PS는 위에 나열된 증상을 비롯하여, 화학요법을 받고 있거나 화학요법을 받은 후 대상체가 경험하는 하나 또는 그 이상의 감각 증상의 발생률을 감소, 제거 또는 감소시킬 수 있다. PS는 화학요법을 받고 있거나 화학요법을 받은 대상체의 스타킹 및 장갑 분포의 발생률을 감소, 제거 또는 감소에 사용될 수 있다.

위에서 언급한 바와 같이, CIPN과 관련된 신경병성 통증은 이질통 및/또는 통각과민을 초래하는 중추 감작의 결과일 수 있다. PS는 화학 요법을 받거나 또는 받은 대상체의 통증 감각과 관련된 신경 신호 전달의 발생률을 감소, 제거 또는 감소시킬 수 있다. 상기 PS는 말초 감작이나 중추 감작을 통해 발생하는 통증을 줄일 수 있거나, 없애거나, 또는 감소시킬 수 있다. 따라서, 상기 PS는 중추에서 발생하는 통증 신호의 발생을 감소, 제거 또는 감소시킬 수 있다. 상기 PS는 좌골 신경에서 발생하는 통증 신호의 발생을 감소, 제거 또는 감소시킬 수 있다. 상기 PS는 등근 신경절에서 발생하는 통증 신호의 발생을 감소, 제거 또는 감소시킬 수 있다. PS가 척수를 향해 말초 뉴런을 상승시키는 것으로 나타난다면, PS는 척수에서 발생하는 통증 신호를 줄이거나, 제거, 또는 감소시킬 수 있다. 화학요법 CIPN을 받는, 또는 반은 대상체에서 신경병증성 통증은 이질통 (예를 들면, 기계적 또는 열적 이질통)일 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로, 화학요법 CIPN을 받는, 또는 반은 대상체에서 신경병증성 통증은 통각과민일 수 있다.

화학요법을 받고 있거나 또는 이후 환자의 신경병증성 통증은 시각적 유사 통증 척도에서, 또는 해당 분야의 다른 적절한 방법을 사용하여 측정될 수 있다.

약제학적 조성물

본 발명의 방법에 사용하기 위한 PS는 CIPN을 앓고 있는 대상체에게 투여하기 위한 적절한 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 전형적으로 치료요법적 효과량의 PS를 제공하도록 제형화되고, 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

CIPN과 관련된 신경병증성 통증은 신체의 다양한 부위에서 발생될 수 있다. 그러나, 위에서 설명한 대로 CIPN은 상지와 하지의 말초 신경, 즉, 사지에 영향을 미치는 경향이 있으며, 이는 이러한 환자가 경험하는 '스타킹 및 장갑' 분포를 설명한다. 따라서, PS를 포함하는 특별히 유용한 약제학적 조성물은 신경병증성 통증을 겪는 말초 위치, 예를 들어, 대상체의 상지 및 하지에 직접 적용될 수 있는 것이다. 게다가, PS를 포함하는 약제학적 조성물은 CIPN의 하나 또는 그 이상의 감각 증상을 경험하는 위치에 적용될 수 있다. 따라서, PS를 포함하는 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 구체적으로, PS를 포함하는 약제학적 조성물은 피부 투여, 구체적으로, 대상체의 상지 및/또는 하지의 피부에 대한 피부 투여용으로 제형화될 수 있다.

일부 구체예들에서, PS를 포함하는 약제학적 조성물은 반-고형 또는 액체로 제형화될 수 있다. 따라서, PS를 포함하는 약제학적 조성물은 크림, 젤(예를 들면, 하이드로겔), 로션, 연고, 폼 및/또는 스프레이로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물들은 오일과 물의 상대적인 농도가 다르고, 따라서 이로 인해 이들 조성물에서 밀도는 달라진다. 상기 제형의 밀도를 변경하는 것은 영향을 받은 부위가 약제학적 조성물에 노출되는 것을 제어할 수 있는 방식이다. 예를 들면, 흡수될 때까지 문질러야 하는 덜 조밀한 제형의 경우, 노출 시간이 더 짧아질 수 있다. 대안으로, 바로 흡수되지 않는 더 조밀한 제형은 해당 부위에 상기 약제학적 조성물이 장기간 노출되도록 할 수 있다. 당업자는 활성 약학 성분에 대한 해당 부위의 상대적 노출을 수정하기 위해 국소 약제학적 조성물을 제형화하는 것을 알고 있다.

다른 구체예들에서, PS를 포함하는 약제학적 조성물은 피부에 부착할 수 있는 패치 형태로 제형화될 수 있다. 상기 패치는 영향을 받은 부위에 PS가 제어적으로 방출되도록 하는 방식으로 제조될 수 있다.

국소 투여에 적합한 제형 및 적절한 약학적으로 허용되는 부형제는 해당 분야에 잘 알려져 있다. 국소 투여를 위한 예시적인 제형은 WO 2019/067919에 제공되어 있으며, 이는 전체 내용이 참고로 본 명세서에 편입된다.

일부 구체예들에서, 국소 투여 용으로 적합한 PS 제형은 해당 약제학적 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 15% w/w 농도의 PS를 포함할 수 있다. 따라서, 상기 PS는 해당 약제학적 조성물의 15%, 14.5%, 14%, 13.5%, 13%, 12.5%, 12%, 11.5%, 11%, 10.5%, 10%, 9.5%, 9%, 8.5%, 8%, 7.5%, 7%, 6.5%, 6%, 5.5%, 5%, 4.5%, 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 또는 0.5% w/w 농도로 포함할 수 있다. 예시적인 실시예로써, 국소 크림으로 제형화할 때, 상기 PS는 해당 약제학적 조성물의 8% w/w에 대등하거나 또는 이 미만의 농도, 예를 들면, 상기 약제학적 조성물의 약 5% w/w, 구체적으로 상기 약제학적 조성물의 약 3% w/w 농도일 수 있다. 추가 예시적인 실시예로써, 겔로 제형화될 때, 상기 PS는 해당 약제학적 조성물의 8% w/w에 대등하거나 또는 이 미만의 농도, 예를 들면, 상기 약제학적 조성물의 약 5% w/w에 대등하거나 또는 이 미만의 농도, 구체적으로 상기 약제학적 조성물의 3% w/w에 대등하거나 또는 이 미만의 농도, 예를 들면, 상기 약제학적 조성물의 2% 또는 1%w/w에 대등하거나 또는 이 미만의 농도일 수 있다. 특정 제형에서, 예를 들면, 하이드로겔이나 연고로 제형화하는 경우, 상기 PS는 상기 약제학적 조성물의 5% w/w 농도일 수 있다.

양손 (즉, 장갑)에 단일 적용은 약 5ml 미만의 상기 약제학적 조성물, 예를 들면, 약 3ml의 상기 약제학적 조성물 (즉, 한 손당 약 1.5ml의 상기 약제학적 조성물) 미만이 필요할 수 있다. 양발 (즉, 스토킹)에 단일 적용은 약 6ml 미만의 상기 약제학적 조성물, 예를 들면, 약 4ml의 상기 약제학적 조성물 (즉, 한 발당 약 2ml의 상기 약제학적 조성물) 미만이 필요할 수 있다.

PS를 포함하는 약제학적 조성물은 대안으로 CIPN과 관련된 신경병증성 통증을 치료 및/또는 예방하는데 적합한 임의의 기타 투여형태로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물 조성물은 경피 투여 또는 주사, 예를 들어, 피하 주사용으로 제형화될 수 있다.

투약 섭생(Dosing Regimen)

CIPN 치료 및/또는 예방을 위한 PS의 적절한 투여 요법은 이러한 변수, 이를 테면, 통증의 진행 유형 및 정도 (예를 들면, 세계보건기구의 "통증 사다리" 지침에 따라 결정됨), 통증의 중증도 (예를 들면, 급성, 아급성 또는 만성), 연령, 체중 및 특정 환자의 일반적인 상태, 부형제의 제형, 투여 경로, 주치의의 판단에 따라 달라진다.

국소 투여의 경우, PS는 하나 이상의 영향을 받은 부위, 예를 들어 대상체의 상지 및 하지를 덮도록 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 환부에 약 0.01 ~ 약 5g의 PS가 투여될 수 있다. 환부의 크기에 따라, PS는 환부 당 약 0.005~0.25g/10cm²로 투여할 수 있다. 따라서, 상기 PS는 PS는 환부 당 약 0.005g/10cm², 0.01g/10cm², 0.05g/10cm², 0.1g/10 cm², 0.15g/10cm², 0.2g/10cm² 또는 0.25g/10cm²로 투여할 수 있다.

경우에 따라, 국소 투여용 PS를 적용한 후 다시 적용하기 전에 해당 부위에서 제거(예를 들면, 세척)할 수 있다. 어떤 경우에, PS가 일정 시간이 지나면 씻겨낸다. 대안으로, 시간이 지남에 따라 진통 효과가 줄어들 수 있고, 다시 도포해야 할 수도 있으므로, PS를 씻어내지 않고, 적절한 투여 기간이 지난 후 단순히 PS를 해당 부위에 다시 도포하는 경우도 있다. 예를 들면, PS를 환부에 바르고, 약 0.5시간 ~ 약 5시간 동안 환부에 (제거 또는 재도포 전) 방치할 수 있다. 따라서, PS를 환부에 국소적으로 바르고, 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 또는 약 5 시간 동안 환부에 (제거 또는 재도포 전) 방치할 수 있다.

CIPN과 관련된 신경병증성 통증이 만성이기 때문에, PS의 국소 투여를 반복할 필요가 있다. 따라서, 상기 PS는 하루에 1~4회 국소적으로 도포할 수 있다. 따라서, 상기 PS는 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번 또는 하루에 네 번 적용될 수 있다. PS의 특정 제형, 예를 들어, 약제학적 조성물의 약 5% w/w의 PS 농도를 갖는 하이드로겔 또는 연고의 경우, 이 제형은 1일 3회 국소적으로 적용될 수 있다. 더 심한 경우에는, 각 도포 후 약 0.5시간 후에 PS를 추가로 도포할 수 있다.

상기 PS는 장기간 지속되는 진통 효과를 가지므로 빈도를 줄여 투여할 수 있다. 예를 들면, PS는 하루에 한 번 미만, 예를 들어, 이틀에 한 번 국소적으로 투여될 수 있다. 실제로, 단일 투여로 장기간 진통을 경험하는 환자의 경우, 상기 PS는 일주일에 한 번 미만, 예를 들어, 2주에 한 번 국소적으로 투여될 수 있다.

일부 약제학적 조성물의 국소 투여를 위해, 예를 들면, 적절한 시간 동안 적절한 양의 조성물을 도포할 수 있도록, 예를 들어, 드레싱(예를 들면, 플라스틱 랩이나 필름)으로 환부를 덮는 것이 유용하다. 따라서, PS를 국소 도포한 후, 해당 환부를 드레싱할 수 있다.

일부 구체예들에서, 상기 PS는 패치, 예를 들어, 의약용 반창고 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 패치를 사용하면 예를 들어, PS의 제어된 방출을 보장하는 패치로 인해 투여 간격 및/또는 투여 빈도가 감소될 수 있다. 따라서, 패치는 1일 1회, 1일 2회 미만, 1일 3회 미만 또는 1일 4회 미만으로 환부에 도포할 수 있다.

PS 투여는 필요한 한, 지속될 수 있다. 예를 들면, 상기 PS는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 14일, 28일, 56일, 또는 84일 이상 투여될 수 있다. 위에서 언급한 바와 같이, PS는 만성 효과의 치료를 위해 지속적으로, 예를 들어, 적어도 3개월 동안 장기적으로 투여될 수 있다. 따라서, 어떤 경우에는 필요한 만큼 지속적인 투여가 이루어지고 유지된다. 상기 PS는 신경병증성 통증 및/또는 관련 감각 증상의 재발에 따라 간헐적으로 투여될 수 있다.

상기 PS는 포유동물에서 CIPN의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 대상체는 인간일 수 있다.

위에서 언급한 바와 같이, PS는 CIPN을 앓고 있는 대상체에게 투여하기 위한 적절한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 따라서, 상기 PS는 적절한 약제학적 조성물로 상기 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.

당업자는 특정 구체예들에서 이러한 화합물의 투여량이 치료될 포유동물에 따라 조정될 수 있음을 이해한다. 예를 들면, 마우스의 치료는 본원에 기술되어 있으며, 이러한 투여량은 PS를 인간에게 투여할 때 수정될 수도 있고, 또는 수정되지 않을 수도 있다. 그러나, 당업자는 필요한 경우, Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), July 2005에 명시된 대로 본원에 제공된 투여량을 전환할 수 있다. 인간 등가 용량 (HED)은 동물 용량으로부터 결정될 수 있으며, 동물 용량에 다음 변환 계수를 곱하여 mg/kg 단위로 제공할 수 있다: 마우스 = 0.08, 햄스터 = 0.13, 쥐 = 0.16, 페럿 = 0.19, 기니피그 = 0.22, 토끼 = 0.32, 개 = 0.54, 원숭이 = 0.32, 마모셋 = 0.16, 다람쥐 원숭이 = 0.19, 비비 = 0.54, 큰-돼지 = 0.73, 그리고 작은-돼지 = 0.95.

PS의 약학적으로 허용되는 형태

PS를 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 형태의 PS를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 형태는 용매화물, 유도체 및/또는 전구약물일 수 있다.

용매화물

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된, 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 화합물을 의미한다. 용매가 물일 때, 상기 용매화물은 수화물이다. PS의 약학적으로 허용되는 형태에는 PS의 용매화물, 예를 들면, PS의 용매화물-I 및/또는 PS-II가 내포될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 용매화물에는 적어도 1 용매 분자가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 용매화물에는 1개 미만의 용매 분자가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 용매화물은 수화물이다.

동위원소

PS의 약학적으로 허용되는 형태에는 동위원소에 의해 라벨된 PS-I의 유도체가 내포될 수 있다. PS의 약학적으로 허용되는 형태에는 동위원소에 의해 라벨된 PS-II의 유도체가 내포될 수 있다. 동위원소에 의해 라벨된 유도체는 하나 또는 그 이상의 원자들이 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고, PS와 동일한 화합물일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 동위원소에 의해 라벨된 PS의 유도체에는 수소, 탄소, 산소, 인, 그리고 불소 중 하나 또는 그 이상의 동위원소가 내포되어 있다. 일부 구체예들에서, 상기 동위원소에 의해 라벨된 PS의 유도체에는 차례로 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, 및 ¹⁸F의 하나 또는 그 이상의 동위원소가 내포되어 있다. 일부 구체예들에서, 상기 동위원소에 의해 라벨된 PS의 유도체에는 ²H (예를 들면, 중수소)의 하나 또는 그 이상의 동위원소가 내포되어 있다. 일부 구체예들에서, 상기 동위원소에 의해 라벨된 PS의 유도체에는 ³H (예를 들면, 삼중수소)의 하나 또는 그 이상의 동위원소가 내포되어 있다. 일부 구체예들에서, 상기 동위원소에 의해 라벨된 PS의 유도체에는 ¹⁴C의 하나 또는 그 이상의 동위원소가 내포되어 있다.

유도체들 및 전구약물들

PS의 약학적으로 허용되는 형태에는 PS-I의 유도체가 내포될 수 있다. PS의 약학적으로 허용되는 형태에는 PS-II의 유도체가 내포될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 PS의 유도체 (예를 들면, PS-I 또는 PS-II)는 대사산물이다. 다른 구체예들에서, PS의 약학적으로 허용되는 형태는 PS의 전구약물, 예를 들면, PS-I의 전구약물 또는 PS-II의 전구약물이다.

설폰 그룹은 구조적으로 다음과 같이 표현될 수 있다: R-S(=O)₂-R'. 일부 구체예들에서, 상기 PS의 유도체는 PS의 술폰 형태다.

PS는 유기인산염 기능기를 함유한다. 유기인산염 기능기는 구조적으로 다음과 같이 표현될 수 있다: O=P(OR)₃, O=P(OR)₂(OR'), 또는 O=P(OR)(OR')(OR''). 예를 들면, R = CH₂CH₃이며,R' = 분자의 나머지 부분은 화학식 I 또는 II의 PS와 같다면 (예를 들면, PS-I, PS-II, 또는 이의 유도체), PS는 O=P(OR)₂(OR')로 나타낼 수 있다.

일부 구체예들에서, 상기 PS의 유도체는 에톡시 (예로써, -OCH₂CH₃) 그룹 중 하나가 OH기인 PS, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염이다. 일부 구체예들에서, 상기 PS의 유도체는 이때 에톡시 (예로써, -OCH₂CH₃) 그룹 모두 OH기인 PS, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염이다.

본원에서 입증된 PS의 활성은 이의 약학적으로 허용되는 형태에 의해 공유될 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 방법에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 PS의 형태를 제공한다.

본 발명의 바람직한 실시예가 여기에 도시되고 설명되었지만, 이러한 실시예는 단지 예로서 제공되며, 본 발명의 범위를 달리 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 설명된 실시 예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다.

실시예

본 명세서에 포함된 구체예들은 이제 다음 실시예를 참조하여 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 본 명세서에 포함 된 개시는 이러한 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 오히려 본 명세서에 제공된 교시의 결과로서 명백 해지는 임의의 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

실시예 1 : CIPN 마우스 모델의 신경병증성 통증 예방에서 PS의 효과

파클리탁셀을 이용하여 마우스 집단에서 CIPN을 유도하였다. 이것은 CIPN의 경우 잘-확립되어 있는 모델이며 (Hidaka et al. (2012) European Journal of Pain 13(1): 22-27), 특히 파클리탁셀은 유방암, 난소암, 폐암을 비롯한 고형 종양 치료를 위한 암 화학 요법에 널리 사용되기 때문에 인간 치료와 관련있다. 본 실험은 CIPN과 관련된 통증 예방에 있어서 PS의 효능을 입증한다.

방법

CIPN을 확고히 하기 위해, 파클리탁셀 10mg/kg을 C57/BL 마우스 복막내로 투여한다. 파클리탁셀은 모든 연구 그룹 (나이브 그룹 제외)에게 5일 동안 일일 일회 투여되었다. 이러한 파클리탁셀 투여 요법은 시간 경과에 따라 암 환자의 파클리탁셀 투여 후 통증과 유사한 CIPN과 관련된 통증을 유발한다.

PS(8% 하이드로겔) 또는 비히클 대조군을 7일 동안 하루 3회 마우스의 양쪽 뒷발에 국소적으로 투여했다. 첫 번째 용량은 파클리탁셀 첫 투여 2일 전에 투여되었다.

연구 그룹은 다음과 같았다:

1. 그룹 1: 나이브 마우스 (즉, 파클리탁셀 없음)

2. 그룹 2: 오로지 파클리탁셀만 (n=6)

3. 그룹 3: 파클리탁셀 + 비히클 (n=7)

4. 그룹 4: 파클리탁셀 + PS (n=7)

치료 결과를 판단하기 위해, 잘-확립된 von Frey 필라멘트 방법을 사용하여 통증 역치 반응을 측정했다. 구체적으로, von Frey 필라멘트를 사용하여 발 움츠림 역치(PWT)를 추정하기 위한 단순화된 업-다운 방법이 사용되었다 (Bonin et al., Molecular Pain (2014); 10(26):1-10)에서 설명됨). PWT 테스트 결과는 적용된 힘(gm)으로 표시된다. PWT 테스트는 기준선 시점(즉, 파클리탁셀 투여 전 4일차 (-4일차)), 그 다음 PS 또는 비히클로 최종 치료 한 후 일일 (즉, 파클리탁셀의 첫 투여 후 6일차)에 수행되었다.

도 1은 연구의 개요를 제공한다.

결과

도 2에 표시된 대로, 파클리탁셀을 투여하면 예상대로 PWT가 크게 감소했다(p<0.01 vs. 나이브 마우스). 따라서, 이 모델에서 화학요법과 관련된 통증이 생성되었다. 비히클의 추가 투여는 파클리탁셀 단독 치료에 비해 PWT에 유의미한 영향을 미치지 않았지만, PS 투여는 비히클에 비해 PWT가 상당히 증가되었다 (p<0.01 vs 비히클). 도 2에 해당하는 값은 표 1에 나와 있다.

표 1 - 4개 연구 그룹에서 PWT

결론

PS의 국소 투여는 파클리탁셀로 인한 신경병증성 통증(즉, CIPN)을 나타내는 마우스에서 PWT를 유의하게 증가시켰다. 따라서, PS는 CIPN 관련된 통증을 예방한다.

NSAIDs, 이를 테면, 록소프로펜 나트륨은 상기 CIPN 모델에서 통증 신호를 줄이는 데 효과적이지 않은 것으로 나타났다 (Hidaka et al. (2009) European Journal of Pain 13: 22-27). 이는 Moore et al. (2015) Cochrane Database of Systematic Reviews 10: 1-25의 관찰과 일맥상통하며, 이때 NSAIDs는 말초 신경병증성 통증에서 치료요법적 효과를 가지지 않는다.

전형적인 NSAIDs의 관찰과 달리, PS는 CIPN에서 통증-완화 효과를 분명히 보여준다. 실제로, CIPN의 특정 동물 모델에서 PS의 이러한 놀라운 활동은 전형적인 NSAIDs와는 다른 관찰을 뒷받침하고, PS는 화학요법으로 인한 신경병증과 관련된 신경병증성 통증을 효과적으로 예방할 수 있다.

실시예 2 : CIPN 마우스 모델의 신경병증성 통증 치료에서 PS의 효과

방법

CIPN은 C57/BL 마우스에 10mg/kg 파클리탁셀을 복강 내 투여하여 확립되었다. 파클리탁셀은 모든 연구 그룹에게 3일 동안 일일 일회 투여되었다. 도 2의 결과는 파클리탁셀이 나이브 마우스에 비해 PWT의 상당한 감소를 유발한다는 것을 보여준다.

PS(8% 하이드로겔) 또는 비히클 대조군을 10일 동안 하루 3회 마우스의 양쪽 뒷발에 국소적으로 투여했다. 첫 번째 용량은 파클리탁셀의 최종 투여 후 2일 전에 투여되었다.

연구 그룹은 다음과 같았다:

1. 그룹 1: 오로지 파클리탁셀만 (n=9)

2. 그룹 2: 파클리탁셀 + 비히클 (n=10)

3. 그룹 3: 파클리탁셀 + PS (n=10)

치료 결과를 판단하기 위해, 실시예 1에서 수행된 것과 같이, 잘-확립된 von Frey 필라멘트 방법을 사용하여 통증 역치 반응을 측정했다. PWT 테스트는 기준선 시점(즉, 파클리탁셀 첫 투여 후 4일차 (-1일차)), 그 다음 PS 또는 비히클로 최종 치료 일자 (가령, 10일차), 최종 적용 후 대략 30분 시점에 수행되었다. 데이터는 해당 기준선 값의 변화율로 표시된다.

도 3은 연구의 개요를 제공한다.

결과

도 4에서 도시된 바와 같이, 파클리탁셀 배경에서 비히클 투여는 오로지 파클리탁셀만으로 치료한 것과 비교하였을 때 PWT에서 제한적인 효과를 가지며, 한편으로 비히클 및 파클리탁셀 단독과 비교하였을 때, PS 투여는 PWT에서 유의미한 증가가 있었다. 도 4에 해당하는 값은 표 2에 나와 있다.

표 2 - 3개 연구 그룹에서 PWT

결론

PS의 국소 투여는 파클리탁셀로 인한 신경병증성 통증(즉, CIPN)이 확립된 마우스에서 PWT를 유의하게 증가시켰다. 따라서, PS는 CIPN 관련된 통증을 치료한다.

실시예 1의 관찰과 일관되며, 전형적인 NSAIDs에서 관찰되는 것과 달리, PS는 CIPN 관련된 통증의 치료 모델에서 통증-완화 효과를 입증한다. CIPN의 특정 동물 모델에서 PS의 이러한 놀라운 활동은 전형적인 NSAIDs와는 다른 관찰을 뒷받침하고, PS는 화학요법으로 인한 신경병증과 관련된 신경병증성 통증을 효과적으로 치료할 수 있다.

실시예 3 : PS는 다수의 상이한 화학요법제에 의해 유발된 CIPN과 관련된 신경병성 통증을 효과적으로 치료한다

방법

동물

실험 시작 시 8주령이고, 체중이 20~30g인 성인 수컷 C57BL/6J 마우스를 The Jackson Laboratory(Bar Harbor, ME)에서 구입했다. 마우스를 4개의 그룹으로 나누어 AAALAC-인증된 시설에 수용했다. 음식과 물은 자유롭게(ad libitum) 사용할 수 있게 하였다. 각 케이지의 마우스를 치료 그룹에 무작위로 할당했다. 모든 연구는 치료 그룹의 정체성에 대한 정보가 없는 실험자들에 의해 수행되었다. 실험은 명주기(오전 7:00~오후 7:00) 동안 수행되었으며, 동물은 CO₂ 질식으로 안락사되었다. 연구는 관련 Institutional Animal Care and Use Committee의 승인을 받았으며, 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 National Institutes of Health 지침을 따랐다. 동물 연구는 ARRIVE 지침을 준수하여 보고된다.

포스포술린닥

PS는 국소 투여용 8% 하이드로겔 연고로 제형화되었다.

CIPN 유도

확립된 프로토콜을 사용하여 세 가지 다른 화학요법 화합물을 사용하여 쥐에서 CIPN을 유도했다 (Carozzi et al., Exp Neurol (2010); 226:301-309; Currie et al., PLoS Biol (2019); 17:e3000243; Eldridge et al., Toxicol Pathol (2020); 48:190-201). 세 가지 화학요법 화합물 각각을 다음과 같이 제조하였고, 투여했다.

파클리탁셀: 파클리탁셀 (MilliporeSigma (St. Louis, MO)에서 구입) 을 1 부피 에탄올/1 부피 Cremophor EL(EMD Millipore Corp, Burlington, MA)/18 부피 증류수의 혼합물에 용해시켰다. 파클리탁셀 은 파클리탁셀 8mg/kg(체중 100g당 1ml)을 격일로 4회 복강주사하였 고, 누적 투여량은 32mg/kg이 되었다.

옥사플라틴: 옥사플라틴을 ddH₂O에 용해시켰다. 옥사플라틴 3mg/kg을 5 일 동안 매일 복강내 주사한 후 5일 동안 치료를 하지 않았고, 그 후 이전과 마찬가지로 매일 옥살리플라틴을 또다른 5일-기간 동안 복강내 주사하여, 총 10회 주사하여 누적 용량 30mg/kg에 이른다. 모든 주사 는 체중 100g당 1ml의 양으로 복강내 투여되었다.

빈크리스틴: 빈크리스틴을 PBS에 용해시켰다. 빈크리스틴 1.5mg/kg을 1주 이내에 2회 복강내 주사하여 총 누적 용량이 3mg/kg이 되었다. 모 든 주사는 체중 100g당 1ml의 양으로 복강내 투여되었다.

확립된 CIPN과 관련된 신경병증성 통증을 PS로 치료하기 위한 프로토콜

CIPN이 확립되면 기계적 이질통 역치 감소로 문서화되고, 평가 기간 동안 PS 8% 또는 위약(placebo) 하이드로겔 연고를 마우스의 뒷발에 매일 3회 도포했다 (도 5-7 참고). 기계적 이질통은 도면에 기록된 시점에서 측정되었다.

기계적 이질통의 평가 (von Frey 테스트)

기계적 이질통 역치는 확립된 방법에 따라 von Frey 필라멘트를 사용하여 결정되었다 (Chaplan et al., J Neurosci Methods (1994); 53:55-63; Bagdas et al., Biochem Pharmacol (2015); 97:590-600). 간략하게 설명하자면, 마우스를 조용한 방에 30분 동안 둔 다음, 메쉬 금속 바닥이 있는 Plexiglas 케이지에 넣고 30분 동안 적응시킨 후 테스트했다. 증분 강성을 갖는 일련의 보정된 von Frey 필라멘트(Stoelting, Wood Dale, IL)를 약간의 굽힘을 유발하기에 충분한 힘으로 발에 수직으로 적용하고 2-3s 동안 유지시켰다. 이 과정은 각 강성(stiffness) 수준에서 몇 초 간격으로 5회 반복되었다. 발을 빼거나, 핥거나 또는 흔드는 것은 긍정적인 반응으로 간주되었다. 기계적 임계값(g로 표시)은 동물이 반응하는 von Frey 필라멘트의 힘을 나타낸다.

통계학적 분석

결과는 평균 ± SEM로 표시된다. PK 매개변수는 Microsoft Excel 및 PKSolver로 산출되었다. 비-구획 분석이 사용되었다. 분산 분석(ANOVA) 테스트를 수행한 후 Bonferroni 사후 테스트를 수행했다. 차이는 P<0.05에서 유의미한 것으로 결정되었다.

결과

세 가지 상이한 화학요법 화합물과 관련된 신경병성 통증이 있는 마우스에서 PS의 효과를 평가했다. 이는 이미 실시예 2에서 고려된 임상 상황을 반영하며, 이때 환자들은 화학요법이 시작되거나 완료된 후 신경병증성 통증을 나타낸다.

도 5-7에 나타난 바와 같이, 연구된 3가지 항암제 각각은 기계적 이질통의 변화로 입증되는 상당한 신경병증성 통증을 유발했다. 신경병성 통증이 발생한 후, PS 8% 연고를 하루 3x 국소 치료하기 시작했다.

상이한 화학요법적 화합물들 각각은 아래에서 별도로 논의된다.

파클리탁셀 (도 5 참고):

기준선에서, 마우스의 4개 연구 그룹 모두 본질적으로 동일한 이질통 점수(범위 2.24±0.26g ~ 2.49±0.24g; 이 값과 모든 후속 값에 대한 평균 ± SEM)를 가졌다. 12일에 걸쳐 3개 연구 그룹에 파클리탁셀을 투여하면, CIPN과 관련된 신경병성 통증을 나타내는 기계적 이질통 점수가 크게 감소했다(~85%). 대조적으로, 대조군 (비-파클리탁셀, 비-PS)은 전체 연구 기간 동안 이질통 점수에서 통계적으로 유의하지 않은 경미한 변화를 보여주었다.

파클리탁셀-유도된 신경병증성 통증을 갖는 마우스의 발에 PS를 적용하였을 때, 이들의 이질통 점수는 치료 시작 시 이의 최저점으로부터 점진적인 개선을 보여 16일차에 기준 시점의 점수로 복귀했다 (0일차=0.79±0.08g vs. 16일차=2.49±0.18g; p=1.6x10^-6). 대조적으로, 상기 비히클-처리된 그룹은 이질통 점주가 경미하게 악화되는 것을 보여주었다 (0일차=0.79±0.11g vs. 16일차=0.56±0.05g; p=NS). 오로지 파클리탁셀 단독 투여군은 비히클군과 비슷한 이질통 점수 변화를 보였다 (0일차=0.78± 0.08g vs. 16일차=0.57±0.05g; p=NS).

PS-처리군과 비히클 대조군 간의 차이는 5일차에 처음으로 통계적으로 유의미해졌고 (PS=1.17±0.07g, 비히클=0.7±0.07g; p=0.002), 그 이후에는 그 차이가 증가하고, 16일차에 최대가 된다 (PS=2.49±0.18g, 비히클=0.56±0.05g; p=2.1x10^-7).

빈크리스틴 (도 6 참고):

PS는 일반적으로 사용되는 빈크리스틴에 의해 유발된 기계적 이질통을 개선했다. 이들 세 그룹에서 빈크리스틴은 기계적 이질통 점수를 61%-65% 감소시켰다 (모든 경우, -7일차 점수 범위 1.8±0.18g 내지 2.0±0.24g vs. 0 일차= 0.7±0.07g; p=3.2x10^-6). 대조적으로, 용매만을 투여한 대조군은 7일 동안 이질통에 변화가 나타나지 않았다. 16일 동안 빈크리스틴 유발 신경병증성 통증이 있는 생쥐의 PS 치료로 이질통 점수가 크게 개선되었고 (0일차와 비교하여 114% 증가; p=1.3x10^-6), 그들의 점수는 대조군 그룹 (빈크리스틴 없음)의 점수와 동일하다.

PS 처리군과 비히클 대조군 간의 차이는 16일차에 통계적으로 유의미했다 (PS=1.5±0.09g, 비히클=0.8±0.09g; p=8.6x10^-6). 동일한 기간 동안 비히클군과 빈크리스틴 단독군에서는 이질통 점수에 뚜렷한 변화가 없었다 (두 경우 모두 0.7±0.07g vs. 0.8±0.09g).

옥사플라틴 (도 7 참고):

예상대로, 옥살리플라틴 투여 동안 이질통 점수는 0일차에 두 연구 그룹에서 각각 65%와 56% 감소했다.

PS 치료로 이질통 점수는 -15일 기준선으로 회복되었고 (1.8±0.09g vs. 1.76±0.13g), 반면, 비히클 그룹은 억제된 이질통 점수를 계속 보여주었는데, 이는 -15일에 비해 22일에 47% 더 낮았다. PS-처리군과 비히클-처리군 간의 차이는 22일째에 통계적으로 유의미했다 (p=0.004).

PS 안전성

모든 연구에서 최대 22일 동안 생쥐의 뒷발에 매일 3회 적용했을 때 PS 연고의 국소적 또는 전신적 부작용은 관찰되지 않았다. 이 발견은 PS의 알려진 안전성 프로필과 일치한다.

결론

PS의 국소 투여는 세 가지 다른 화학요법 화합물에 의해 유도된 것과 비교하여 기계적 이질통 점수를 크게 향상시킨다. 따라서, PS는 다양한 화학요법에 의해 유발된 신경병증성 통증을 치료한다.

실시예 2의 관찰과 일치하게, PS는 다양한 치료 클래스의 화학요법 화합물에 의해 유발된 CIPN과 관련된 신경병성 통증의 치료 모델에서 통증 완화 효과를 입증한다.

실시예 4 : PS는 파클리탁셀에 의해 유발된 CIPN과 관련된 신경병성 통증을 효과적으로 예방한다

실시예 1에서 논의된 실험과 유사하게, 파클리탁셀 화학요법과 관련된 신경병성 통증을 예방하는 PS의 능력을 평가했다. 이 실험은 실시예 1과 비교하여 상이한 파클리탁셀 투여 요법을 사용한다. 실시예 1에서와 같이 상응하는 임상 상황은 신경병증성 통증 요법이 화학요법 이전, 또는 동시 투여되는 것이다. 기계적 이질통은 CIPN과 관련된 신경병증성 통증에 대한 효과를 평가하기 위한 종점으로 사용되었다.

방법

동물에 관한 방법, CIPN 유도 (파클리탁셀 사용), 기계적 이질통 평가 및 통계 분석은 실시예 3에 요약된 방법과 일치한다.

CIPN과 관련된 신경병증성 통증의 예방에 관련하여, 상기와 같이 PS 8% 또는 비히클을 마우스의 뒷발에 투여하는 것은 실시예 3에 설명된 바와 같이 파클리탁셀 화합물의 투여를 시작하기 2일 전에 시작되었다. 기계적 이질통은 PS 투여 전, 그리고 PS 치료 시작 후 10일차에 측정되었다.

결과

도 8에 설명된 예방 연구에서, 마우스의 4개 연구 그룹 중 3개는 파클리탁셀 (격일로 1회 총 4회 주사)로 치료되었으며, 한편 네 번째 그룹은 용매만 투여받았고, 이는 대조군 역할을 한다. 파클리탁셀 치료 그룹 중 2개 그룹은 파클리탁셀의 첫 번째 투여 2일 전, PS 연고 또는 부형제 (연고 단독)를 사용한 국소 치료를 시작했다.

연구 종료 (10일차)에서 파클리탁셀 그룹의 기계적 이질통 점수는 대조군보다 53% 낮았다 (0.7±0.17g vs. 1.5±0.19g; p=3x10^-8). 비히클-치료 그룹의 이질통 점수는 오로지 파클리탁셀 단독 투여군과 동일하였다 (0.7±0.12 vs. 0.7±0.17). 그러나, 전-처리된 PS 그룹의 이질통 점수는 비히클 그룹에 비해 유의미하게 증가하였고 (1.2±0.15g vs. 0.7±0.12g; p=2.3x10^-6), 이를 파클리탁셀 (용매 단독) 대조군의 것(1.5±0.19g)에 가깝게 만든다.

안전성과 관련하여, PS 연고의 국소적 또는 전신적 부작용은 관찰되지 않았다.

결론

실시예 1의 결론과 유사하게, PS의 국소 투여는 그의 비히클에 비해 발-움츠림 역치를 상당히 증가시킨다. 따라서, PS는 파클리탁셀 투여로 인한 신경병성 통증의 발생을 예방한다. 이 연구는 실시예 1의 결과를 보완하여 파클리탁셀에 사용되는 투여 요법에 관계없이 효과가 관찰된다는 것을 보여준다.

실시예 5 : PS의 약동학 및 생체분포

CIPN과 관련된 신경병성 통증을 치료 및 예방하는 PS의 능력을 고려하여, PS의 작용 부위를 조사했다. 국소적으로 투여되었음에도 불구하고, PS는 말초에서 척수를 향해 신경 내를 통과하는 것으로 밝혀졌다.

방법

PS 8% 연고를 부드럽게 문지르면서 각 뒷발(한 발 당 50μl)에 국소적으로 도포했다. 0.5, 1, 3, 5, 12, 18 및 24시간에 마우스(n =4-5마리 마우스/시점)를 CO₂ 흡입으로 안락사시켰다. 사망 직후 혈액을 채취했다. 발 피부, 발 근육, 다리 근육, 좌골 신경 및 요추 DRG를 비롯한, 조직을 양측으로 빠르게 해부하고, 즉시 액체 질소에 동결시킨 후 분석할 때까지 -80℃에서 보관했다.

별도의 실험에서 우리는 PS 8% 연고 3x/d로 2주 동안 파클리탁셀-유발된 PN을 치료한 8마리의 마우스를 연구했다. PS의 마지막 투여-후 30분 이상 경과하여 마우스를 안락사시켰다. 이들 마우스로부터 우리는 각각을 근위부와 원위부 반으로 나누는 두 좌골 신경을 수확하고, 약물 수준 분석을 위해 매 두 동물의 해당 반쪽을 합쳤다.

이미 기술된 바와 같이 (Wen et al., Int J Pharm (2019); 557:273-279), 각 혈장 샘플을 두 배의 아세토니트릴과 혼합하고 15분 동안 13,200rpm에서 원심분리했다. 조직 샘플의 무게를 측정하였고, ddH₂O 를 첨가(100-300μL, 조직 무게에 따라 달라짐)하였고, 균질화시켰다. 아세토니트릴을 첨가한 후 (균질액 부피의 두 배), (Wen et al., 2019)에서 보고된 바와 같이, 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하고, 15분 동안 13,200rpm에서 원심분리했고, HPLC로 분석했다. PS의 경우 정량 한계는 0.1μM이며, 술린닥, 술린닥 술폰, 술린닥 술파이드 및 이의 글루쿠론화된 유도체의 경우 정량 한계는 0.05μM이다.

결과

PS는 시험관 내 및 생체 내에서 PS 황화물, PS 술폰, 술린닥, 술린닥 황화물 및 술린닥 술폰이 내포된 여러 대사 산물로 빠르게 대사될 수 있다 (도 9). 주로 간에서 형성되는 설린닥의 글루쿠로니드와 그 대사물도 확인되었다. PS의 대사 및 PK/생체분포는 투여 경로에 따라 다르기 때문에, 우리는 PS가 CIPN 환부인 뒷발에 국소적으로 투여된 정상적인 마우스에서 특히 좌골 신경과 등근 신경절(DRG)에 주의를 기울여 두 가지 모두를 연구했다(Colvin, Pain (2019); 160 Suppl 1:S1-S10).

도 10 및 표 3에 나타난 바와 같이, 발 피부, 도포 부위, 피부 아래 근육, 다리 근육, 좌골 신경 및 DRG에서 PS가 검출되었다. 예상대로(Xie et al., Br J Pharmacol (2012a); 165:2152-2166), 전신 순환계에서는 PS가 검출되지 않았다.

PS의 농도는 각 C_max (194.7 ± 5.3μM에서 0.3 ± 0.1μM으로) 및 AUC_0-24h(1,609.8μM^.h에서 4.5μM^.h로)으로 증명되는 바와 같이, 피부에서 가장 먼 DRG까지 점진적으로 감소했다. PS의 T_max는 연장된 T_max(18h)를 보인 DRG를 제외하고, 모든 조직(0.5h)에서 동일했는데, 이는 아마도 PS가 아래에 설명된 대로 T_max에 도달하는 방식을 반영하는 것 같다. 또 다른 흥미로운 특징은 피부와 근육의 t_1/2 차이인데, 이는 좌골 신경에서 57.4시간의 훨씬 연장된 값과 DRG에서 훨씬 더 연장된 값과 달리, 비교적 좁은 범위(11.4 - 20.6h) 내에 있고, 이는 합리적인 정확성으로 결정될 수 없다.

이러한 차이는 신경과 피부 및 근육 사이의 PS에 관한 차등 대사 능력을 나타난다.

표 3 - 마우스 조직 및 정상 마우스의 말초 혈액 내 PS의 PK 매개변수

*, 확정할 수 없음. ** 온전한 PS가 감지되지 않아 계산할 수 없다. N=4-5마리 마우스/시점

PS의 단지 3개 대사산물: 술린닥, 술린닥 술폰, 및 술린닥 술파이드가 탐지되었다 (도 11 및 표 4). 글루쿠론산화 산물은 검출되지 않았다. 술린닥이 양적으로 지배적인 대사산물이며, 술린닥 술파이드 및 술린닥 술폰 수준은 술린닥 수준의 <20%이었다. 술린닥 수준은 좌골 신경(더 높음)과 DRG(동일)를 제외한 모든 조직에서 PS 수준의 약 25%였다.

표 4 - 마우스 조직 및 정상 마우스의 말초 혈액 내 술린닥의 PK 매개변수

*, 결정될 수 없음. N =4-5 마리 마우스/시점.

좌골 신경(C_max=0.9 ± 0.1μM; AUC_0-24h=12.0μM^.h)및 DRG(C_max=0.3 ± 0.1μM; AUC_0-24h=4.5μM^.h)에 소량이라도 PS가 존재하는 것은 특별한 관심대상인데, 그 이유는 둘 다 신경병증성 통증과 관련된 화학요법의 표적이기 때문이다. 순환계에 PS가 없으며 다른 모든 것에 비해 DRG의 T_max가 매우 높고, 좌골 신경과 비교하여 DRG의 PS 수준이 낮다는 것은 PS가 좌골 신경을 통해 피부에서 통과하여 DRG에 도달했음을 시사한다.

이 결론을 더 자세히 조사하기 위해, 우리는 뒷 발에 적용한 후 30분 후에 마우스의 좌골 신경의 근위부와 원위부 절반의 PS 수준을 비교했다. 두 값은 눈에 띄게 달랐는데, 원위 절반의 값이 근위 절반의 값보다 18.5배 더 높았다 (17 ± 5.1μM vs. 0.9 ± 0.3μM; 표 5). PS의 세 가지 대사물질(술린닥, 술린닥 술파이드 및 술린닥 술폰))의 농도도 근위부 절반에 비해 원위부 절반에서 더 높았다 (4.5~8.5-배 더 높음). 이러한 발견은 PS가 순환을 통하지 않고, 직접적인 조직 전달이나 수송을 통해 적용 부위에서 DRG에 도달한다는 개념을 뒷받침한다.

표 5 - 마우스 좌골 신경의 근위 및 원위 절반에 있는 PS 및 그 대사물

*근위 값과 원위 값 사이의 모든 차이는 통계적으로 유의미하다(p<0.001). N=8마리 마우스/그룹.

결론

이러한 실험은 국소적으로 투여된 PS가 화학요법과 관련된 신경병증성 통증의 생성에 관여하는 것으로 알려진 주요 작용 부위(즉, 좌골 신경 및 등근 신경절)에 도달할 수 있음을 보여준다. 더욱이, 혈류의 빠른 신진대사를 고려하여, 결과는 PS가 말초 뉴런(예를 들면, 좌골 신경)을 따라 중추 신경계를 향해 이동하여 이러한 작용 부위에 도달하며, DRG에서 의미 있는 농도로 발견된다는 것을 보여준다. 따라서, 이론에 얽매이지 않고, 이러한 관찰에서 PS가 중추적으로 작용하는 진통제의 활성, 이를 테면, 리도카인 및 프레가발린의 활성과 유사하게, 뉴런에 직접 진통 활성을 수행하고, 중추 작용 부위 내에서 수행할 가능성이 있음을 확인한다.

실시예 6 : CIPN과 관련된 신경병증성 통증을 치료 및 예방하는 PS의 활성은 리도카인 및 프레가발린의 활성과 동일하지만, 술린닥과 공유되지는 않는다

CIPN과 관련된 신경병성 통증에 대한 PS의 효과를 알려진 중추 작용 진통제 (리도카인 및 프레가발린) 및 PS의 모 화합물인 설린닥의 효과와 비교했다. CIPN 프로토콜과 관련된 신경병성 통증의 치료는 실시예 2 및 실시예 3에 설명된 내용에 해당한다.

방법

CIPN은 C57/BL/6J 마우스에게 파클리탁셀을 투여하여 확립되었다. 파클리탁셀은 아래의 모든 연구 그룹에 투여되었다:

1. 그룹 1: 파클리탁셀 + 비히클 (n=8)

2. 그룹 2: 파클리탁셀 + PS 5% (n=8)

3. 그룹 3: 파클리탁셀 + PS 1.2% (n=8)

4. 그룹 4: 파클리탁셀 + 0.7% 술린닥 (n=8)

5. 그룹 5: 파클리탁셀 + 5% 리도카인 크림 (n=8)

6. 그룹 6: 파클리탁셀 + 프레가발린 (10mg/kg) (n=8)

PS, 술린닥, 및 비히클을 이용한 치료에 있어서: PS 하이드로겔 5%, PS 1.2%, 0.7% 술린닥, 또는 비히클을 0일차에 시작하여 1일 3회 양쪽 뒷발에 적용하고 15일까지 계속했다. 0.7% 술린닥은 실현 가능한 최고 농도이며, PS 1.2%와 등몰이다.

리도카인을 이용한 치료에 있어서: 5% 리도카인 크림 (양성 대조군)을 PWT 측정 30분 전 마우스의 양쪽 뒷발에 1회 도포하였다.

프레가발린을 이용한 치료에 있어서: 프레가발린 10mg/kg (양성대조군)을 PWT 측정 1시간 전, 1회 경구 투여하였다.

치료 결과를 결정하기 위해 기계적 이질통에 대한 평가가 수행되었다. 추가적으로, 비히클 또는 PS 5%로 처리된 마우스 그룹에서, 한랭 이질통(CIPN의 또 다른 징후)의 평가는 아세톤 테스트를 사용하여 수행되었다. 이질통을 평가하는 두 가지 방법이 모두 Toma W, et al. Neuropharmacology 2017;117:305-15 에 설명되어 있다. 기계적 이질통과 저온 이질통은 동일한 동물에서 적어도 하루 간격으로 결정된다.

간략하게, 기계적 이질통의 경우, 이전 실시예에서 수행된 것과 일치하는 잘 확립된 von Frey 필라멘트 방법을 사용하여 통증 역치 반응을 측정했다. PWT 테스트는 -8일(파클리탁셀의 첫 번째 투여 전), 치료 시작일(CIPN이 완전히 확립된 0일차) 및 14일(15일까지 치료가 계속됨)에 수행되었다. 기계적 임계값(g로 표시)은 동물이 반응하는 von Frey 필라멘트의 힘을 나타낸다.

한랭 이질통의 경우, 파클리탁셀-유도된 CIPN이 있는 마우스에 CIPN 유도 후, 15일 동안 PS 5% 또는 비히클을 처리했다. 아세톤 테스트가 사용되었다. 간략하게 설명하자면, 아세톤을 각 뒷발의 발바닥 표면에 도포했다. 각 마우스가 60초 이상 기록된 뒷발을 핥고, 들어올리고, 흔들면서 보낸 시간이 한랭 이질통에 대한 점수다. 측정은 -8일(첫 번째 파클리탁셀 주사 전), 치료 시작일(0일), 그 다음 15일에 수행되었다.

결과

예상과 같이, 파클리탁셀 투여 전 점수 1.83 ± 0.14 g(이 값과 모든 후속 값에 대한 평균 ± SEM)부터 연구 0일차에 0.55 ± 0.05g (CIPN이 완전히 설립되면) 로 기계적 이질통의 감소로 증명되는 바와 같이, 파클리탁셀은 CIPN을 유도하였다. 파클리탁셀은 또한 파클리탁셀 치료 전 및 치료 후의 점수 변화 (4.5 ± 0.24 sec vs. 7.1 ± 0.4 sec; p<0.0001)로 입증된 바와 같이, 마우스를 한랭 이질통에 민감하게 만들었다.

PS 치료는 용량-의존적으로 기계적 이질통 점수를 향상시켰다 (도 12A). 마찬가지로, PS 5% 처리는 한랭 이질통 점수를 향상시켰다. PS 처리군의 한랭 이질통 점수는 비히클 처리군에 비해 유의미하게 낮았다 (3.1 ± 0.4 vs 9.3 ± 0.7; p<0.0001) (도 12B).

대조적으로, 술린닥의 투여는 PWT에 대한 유의미한 효과를 입증하지 못했으며 그 점수는 차량의 점수와 유사했고 (0.62 ± 0.05g vs. 0.56 ± 0.04g; 통계적으로 유의미하지 않음), 한편 예상대로 리도카인과 프레가발린 양성 대조군 모두 비히클에 비해 PWT가 크게 증가했다 (도 12A). 중요한 것은, 술린닥 0.7%와 등몰 농도인 PS 1.2%가 기계적 이질통을 크게 개선했다는 것이다 (p<0.0001). 도 12A에 해당하는 기계적 이질통에 관한 값은 표 6에 제공된다.

표 6 - 연구 그룹에서 PWT

결론

PS는 CIPN과 관련된 신경병증성 통증의 치료 및 예방에 효과적인 것으로 나타났는데 (실시예 1-3 참고), 놀랍게도 인산화되지 않은 '부모' 술린닥 (전형적인 NSAID)은 생쥐 모델의 PWT에서 구조를 달성하지 못했고, 따라서 CIPN과 관련된 신경병증성 통증을 치료에 실패했다. 이는 설린닥을 PS와 동일한 방식 및 제형으로 최대 무독성 용량으로 투여한 경우에도 마찬가지였다. 진통제의 중심 작용 부위를 가지고 있는 것으로 알려진 양성 대조군인 리도카인과 프레가발린은 예상대로, CIPN과 관련된 통증을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서, 국소 투여된 PS에 대해 관찰된 효능은 밀접하게 관련된 부모 화합물보다 중추 작용 양성 대조군과 더 유사하다.

따라서, PS는 이의 모체 NSAID와 기계적으로 구별되며, 중추 작용제와 더 유사한 방식으로 작용할 수 있다. CIPN과 관련된 신경병증성 통증의 치료 및 예방에서 PS와 프레가발린 및 리도카인의 동등한 효능에 관한 이러한 관찰은 위에서 관찰된 PS의 중심 작용 부위를 반영한다 (즉, 프레가발린 및 리도카인의 경우와 유사). 이러한 관찰은 전형적인 중추 작용 진통제 (예를 들면, 프레가발린 및 리도카인)와 유사한 CIPN과 관련된 신경병증성 통증 치료에서 PS의 잠재력을 입증하는 역할을 한다.

실시예 7 : 관찰 요약

본원의 관찰은 잘-확립된 동물 모델을 사용하여 CIPN과 관련된 신경병증성 통증을 예방 및 치료에 있어서 PS의 진통 활성을 입증한다(전례 없었음). 따라서, 위의 실험은 PS가 다양한 화학요법 화합물로 인하여 발생된 CIPN으로 인한 신경병성 통증 신호를 감소시킬 수 있음을 입증한다. 기계적 이질통에 대한 PS의 기계적 작용은 각 화학요법 화합물에 공통적인 병태생리학에 영향을 미치는 것으로 나타났는데, PS는 화학요법 화합물로 인한 신경 손상으로 생성된 신경 통증 신호 전달에 직접적인 영향을 미치고, 이는 화학요법과 관련된 신경병증성 통증의 치료에서 PS의 광범위한 치료 적용 가능성을 입증하는 것이다. 기계적 이질통에 대한 PS의 치료 효과는 국소 투여를 통해 매우 강력하고, 상당히 빠르다. 실제로, 국소 투여 시, PS는 척수를 향해 말초 뉴런 (예를 들면, 좌골 신경)을 따라 상승 궤적을 따르는 것으로 나타났으며, 일주일 이내에 상당한 진통 효과를 얻을 수 있으며, 최대 2주까지 지속될 수 있다. 국소 경로는 낮은 전신 청소율, 감소된 약물 상호 작용, 증가된 환자 내약성 및 경구 약물과의 손쉬운 조합을 제공한다.

이러한 관찰은 더 넓은 종류의 NSAIDs에 속하지만, 이 화합물 계열의 모든 특성을 공유하지 않는 화합물인 PS와 관련된 기존에 인지되지 않은 활성 및 치료적 유용성을 입증한다. 실제로, NSAIDs에 대한 이전 관찰과 대조적으로, 본 데이터는 PS의 활성이 신경 활동을 직접 표적으로 삼는 진통제와 더 유사하고, 말초 및 중추 부위 모두에서 작용할 가능성이 있음을 보여준다. 실제로, 위의 결과는 PS가 말초 및 중추 감작을 통해 발생하는 통증을 포함하는 것으로 알려진 이질통으로 인한 통증을 감소시킬 수 있음을 확인시켜 준다. CIPN 치료 모델에서, 치료 무작위화-전, 5일 동안 통증이 확립되어, 이질통으로 입증된 중추 감작이 확립되었다 (기준선과 비교하여). 따라서, 이론에 얽매이지 않고, PS는 확립된 마취제의 작용 메커니즘과 유사하게 신경 통증 신호 전달에 직접적인 영향을 미친다. 실제로, 결과는 말초 및 중추 감작으로부터의 통증 신호를 감소시키는 PS의 능력을 보여주며, 이는 이 화합물의 진통 활성에 대한 말초 및 중추 작용 부위를 의미한다. 물론, 이 활성은 항-염증제로서 PS 및 전형적인 NSAIDs의 확립된 역할과 구별된다.

PS의 활동에 관한 이전 관찰은 항-염증 활성으로 제한되었다. 예를 들면, WO 2019/067919는 콘카나발린 A (ConA)를 PS와 동시에 토끼 눈물샘에 투여하는 급성 DED 모델을 사용하여, DED 치료에서 PS의 역할을 제안한다. 이러한 맥락에서, PS의 항-염증 활성은 ConA에 대한 염증 반응을 제한시켜, DED의 확립을 방지한다. 이러한 관찰은 PS의 항-염증 활성을 확인하고 DED의 염증 성분의 확립 및 유지 방지에 있어서 PS의 유용성을 시사한다. 이 급성 DED 모델의 관찰은 신경병증성 통증으로 인한 신경 신호 전달을 감소시키기 위해 신경에 직접 작용하는 PS의 능력에 대한 증거를 제공하지 못한다. 이 급성 DED 모델의 통증의 임의의 감소는 PS가 염증 반응을 억제한 결과로만 가정될 수 있다 (즉, 통증 센서의 활성화를 담당하는 병리학). 실제로, DED 모델의 결과는 PS가 각막 민감도를 향상시켜 통각의 증가를 암시하며, 이는 진통제에 대해 원하는 효과와 반대되는 효과임을 시사한다. 물론, PS의 진통 활성에 대한 어떤 제안에도 불구하고, 급성 DED 모델에서 관찰된 그러한 활성은 신경병성 통증에서 상응하는 활동을 나타내지 않으며, 확실히 CIPN과 관련된 신경병성 통증에서는 그렇지 않다.

본 실험들은 CIPN과 관련된 신경병증성 통증에 대한 특정 동물 모델에서 수행되었다. 위에서 설명한 대로, 특정 유형의 신경병증성 통증에 대한 화합물의 잠재적 효능을 입증하려면 적절한 동물 모델을 사용하는 것이 중요하다. 말초 신경병증으로 인해 발생하는 통증에 대한 약물의 효능은 다른 형태의 통증이나 심지어 다른 형태의 신경병증성 통증에 대한 효능으로부터 추정할 수 없다. 실제로, 신경병증성 통증의 특정 형태는 발병기전이 다르므로 치료 및/또는 예방을 위해 다양한 활성을 갖는 치료제가 필요하다. 신경병성 통증의 특정 병태생리학에 따라 치료법을 설계하고 적절한 모델에서 테스트해야 한다. 예를 들면, CIPN은 독성 화학요법제 투여로 인해 감각 축삭에 직접적인 신경 손상, 탈수초화 또는 칼슘 대사 장애를 유발하는 한편, 대사 이상으로 인한 광범위한 신경 손상으로 인해 다른 신경병증 (예를 들면, 당뇨성 말초 신경병증에서 볼 수 있는)이 발생할 수 있다. 따라서, 큰 섬유와 작은 섬유 모두에 미치는 영향은 특정 병태생리에 따라 CIPN과 다른 형태의 신경병증 간에 상이하다. 이러한 병태생리학에 의해 유발된 신경병성 통증을 치료에 있어서, 화합물의 효능을 유일하게 신뢰할 수 있게 결정하는 방법은 위에 나타낸 바와 같이 CIPN의 적절한 신경병성 통증 모델에서 화합물을 테스트하는 것이다. 이러한 관찰이 없으면, CIPN과 관련된 신경병증성 통증과 관련하여 PS의 통증 완화 활성에 대한 징후가 부족하다.

본 명세서의 관찰은 PS가 전형적인 NSAIDs에 대해 제안된 것 이상의 치료적 유용성을 가지고 있음을 입증한다. NSAIDs, 예를 들면, 록소프로펜 나트륨은 파클리탁셀 유발 CIPN에서 통증 신호 감소에 효과적이지 않다. 더욱이, Moore et al. (Cochrane Database of Systematic Reviews (2015); 10: 1-25)는 NSAIDs는 말초 신경병증성 통증에 치료 효능이 없다고 설명했다. 프레가발린 및 리도카인의 활성에 해당하는 여기에서 관찰된 PS의 활성은 일반적인 NSAIDs의 무능력과 대조되는 것으로, 선행 기술에서 관찰된 바와 같이 신경병증성 통증의 손상된 뉴런에 직접적인 진통 효과를 제공한다. 전형적인 NSAIDs와 비교하여 PS의 뚜렷한 활성은 위 실험에서 모 화합물인 술린닥과의 비교를 통해 확인된다. 술린닥은 확립된 이질통 (즉, 말초 및 중추 뉴런의 감작으로 인해 발생)을 감소시키지 못했고, 이것은 PS와 달리, 술린닥은 CIPN으로 인한 신경병증성 통증의 손상된 뉴런에 직접적인 진통 효과를 제공하지 않음을 나타낸다. 이론에 얽매이지 않고, 종래 기술에서 전형적인 NSAIDs에 대한 반응이 없는 이유는 통증이 염증에 의한 것이 아니라, 신경병증성 신경 손상에 의한 것일 가능성이 높다 (즉, 전형적인 NSAIDs의 항-염증 활성은 신경병증성 통증을 예방 또는 치료에 충분하지 않다). 따라서, 여기에서 관찰된 PS의 진통 활성은 독특하며, 전형적인 NSAIDs와 공유되지 않는다. 술린닥에 대한 관찰 결과를 바탕으로, 선행 기술에서 관찰된 NSAIDs의 모든 주장된 진통 활성은 신경 신호 전달에 대한 실제 진통 활동 (즉, 신경 손상 및 감작으로 인한 통증을 감소시킵니다)보다는 이들의 항염증 활성을 반영한 것이다 (즉, 통증을 유발하는 초기 유발 요인을 멈추는 것). 실제, 전형적인 NSAIDs, 예를 들면, 술린닥은 진통 활성을 갖는 뉴런에 직접 작용할 수 있다면, 그렇다면 술린닥은 위 모델에서 관찰된 이질통을 감소시킬 것으로 예상되었을 것이다.

따라서, 본 발명자는 CIPN과 관련된 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방에서 PS에 대한 새롭고 놀라운 활성을 입증했다. 위에 설명된 바와 같이, 이 활동은 이전에 PS 및 관련 NSAIDs에서 관찰된 항-염증 활성을 뛰어넘는다. 실제로, 전형적인 NSAIDs와는 달리, 본 연구의 관찰은 PS가 말초 및 중추 신경에 직접적인 활성을 갖고 있음을 입증하며, 이는 확립된 진통제, 이를 테면, 리도카인 및 프레가발린의 작용 부위 및 메커니즘과 유사할 가능성이 높다. 더욱이, 예를 들어, 국소적으로 PS를 투여할 수 있는 용이성 및 제한된 부작용 (Mackenzie et al. (2010) Gastroenterology 139(4): 1320-32)은 중추적으로 작용하는 진통제에 비해 CIPN과 관련된 신경병성 통증에 대한 개선된 치료법을 제공한다.

본 발명자의 작업은 단지 예로서 위에서 설명되었으며, 본 발명의 범위와 정신 내에서 수정이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims

화학요법 유도된 말초 신경병증 (CIPN)과 관련된 신경병증성 통증을 치료 및/또는 예방하는 방법에 있어서, 이 방법은 치료요법적 효과량의 PS를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이로써 CIPN과 관련된 신경병증성 통증 이 치료되거나 및/또는 예방되는, 방법.
청구항 1에 있어서, 이때 상기 신경병증성 통증 치료는 상기 신경병증성 통증을 감소시키거나 또는 제거하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 상기 신경병증성 통증 예방은 상기 신경병증성 통증 발생을 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
전술한 항들 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 신경병증성 통증 치료에는 CIPN과 관련된 하나 또는 이상의 감각 증상을 감소시키거나 또는 제거하는 것이 내포되는, 방법.
전술한 항들 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 신경병증성 통증 예방에는 CIPN과 관련된 하나 또는 이상의 감각 증상의 발생을 감쇠키는 것이 내포되는, 방법.
청구항 4 또는 5에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 감각 증상은 감각 이상, 작열감, 쑤시는 감각 중에서 선택되는, 방법.
청구항 6에 있어서, 이때 감각 이상에는 무감각, 따끔거림, 따끔거림 또는 의주감 중 하나 또는 그 이상이 내포되는, 방법.
전술한 항들 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 PS는 통증 감각과 관련된 신경 신호 전달의 발생률을 줄이고, 제거 또는 감소시키는, 방법.
전술한 항들 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 PS는 말초 감작을 통해 발생하는 통증 발생률을 줄이고, 제거하고 또는 감소시키는, 방법.
전술한 항들 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 PS는 중추 감작을 통해 발생하는 통증 발생률을 줄이고, 제거하고 또는 감소시키는, 방법.
전술한 항들 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 PS는 중추에서 발생하는 통증 신호의 발생률을 줄이고, 제거하고 또는 감소시키는, 방법.
전술한 항들 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 PS는 좌골 신경에서 발생하는 통증 신호의 발생률을 줄이고, 제거하고 또는 감소시키는, 방법.
전술한 항들 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 PS는 등근 신경절에서 발생하는 통증 신호의 발생률을 줄이고, 제거하고 또는 감소시키는, 방법.
전술한 항들 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 신경병증성 통증은 이질통인, 방법.
청구항 14에 있어서, 이때 상기 이질통은 기계적 이질통 및/또는 열감 이질통인, 방법.
전술한 항들 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 신경병증성 통증은 통각과민인, 방법.
전술한 항들 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 암을 가지고 있으며, 하나 또는 그 이상의 화학요법적 화합물들로 치료를 받고 있거나, 또는 이미 치료받았던, 방법.
청구항 17에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 화학요법적 화합물들은 백금 기반 약물, 탁산, 면역조절 약물, 에포틸론, 빈카 알칼로이드 및 프로테아좀 억제제 중 하나 또는 그 이상이 선택되는, 방법.
청구항 18에 있어서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 화학요법적 화합물은 옥사플라틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 탁산, 파클리탁셀, 도쎄탁셀, 카바지탁셀, 탈리도미드 및 이의 유사체들, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 그리고 보르테조밈 중 하나 또는 그 이상으로부터 선택되는, 방법.
청구항 17-19 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 화학요법적 화합물은 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀인, 방법.
청구항 17-19 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 화학요법적 화합물은 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈크리스틴인, 방법.
청구항 17-19 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 화학요법적 화합물은 백금-계 항-신생물제, 예를 들면, 옥사플라틴인, 방법.
청구항 17-22 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 고형 종양 암을 가지고 있는, 방법.
청구항 17-23 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 난소암, 유방암, 폐암, 카포시 육종 및/또는 췌장암을 가지고 있는, 방법.
전술한 항들 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 대상체는 인간인, 방법.
전술한 항들 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 PS는 화학식 I (PS-I)을 가지고 있는, 방법:
(I).
전술한 항들 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 PS는 화학식 II (PS-II)를 가지고 있는, 방법:
(II).
전술한 항들 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 치료요법적 효과량의 PS는 약제학적으로 수용가능한 부형제를 더 포함하는 약제학적 조성물로 투여되는, 방법.
청구항 28에 있어서, 이때 PS를 포함하는 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 제형화되는, 방법.
청구항 29에 있어서, 이때 PS를 포함하는 약제학적 조성물은 반-고형으로 제형화되는, 방법.
청구항 29에 있어서, 이때 PS를 포함하는 약제학적 조성물은 액체로 제형화되는, 방법.
청구항 29-31에 있어서, 이때 PS를 포함하는 약제학적 조성물은 크림인, 방법.
청구항 29-31에 있어서, 이때 PS를 포함하는 약제학적 조성물은 예를 들면, 겔이며, 이때 상기 겔은 하이드로겔인, 방법.
청구항 29-31에 있어서, 이때 PS를 포함하는 약제학적 조성물은 로션인, 방법.
청구항 29-31에 있어서, 이때 PS를 포함하는 약제학적 조성물은 연고인, 방법.
청구항 29-31에 있어서, 이때 PS를 포함하는 약제학적 조성물은 스프레이인, 방법.
청구항 29에 있어서, 이때 PS를 포함하는 약제학적 조성물은 패치로 제형화되는, 방법.
청구항 28-37 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약제학적 조성물은 상기 약제학적 조성물의 약 0.5% 내지 약 15% w/w 농도의 PS를 포함하는, 방법.
청구항 38에 있어서, 이때 상기 약제학적 조성물은 상기 약제학적 조성물의 약 15%, 14.5%, 14%, 13.5%, 13%, 12.5%, 12%, 11.5%, 11%, 10.5%, 10%, 9.5%, 9%, 8.5%, 8%, 7.5%, 7%, 6.5%, 6%, 5.5%, 5%, 4.5%, 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 또는 0.5% w/w 농도의 PS를 포함하는, 방법.
청구항 39에 있어서, 이때 상기 약제학적 조성물은 상기 약제학적 조성물의 8% w/w에 대등한, 또는 이 미만의, 예를 들면, 상기 약제학적 조성물의 약 5% 또는 약 3% w/w 농도의 PS를 포함하는, 방법.
청구항 39에 있어서, 이때 상기 약제학적 조성물은 상기 약제학적 조성물의 약 3% w/w에 대등한, 또는 이 미만의, 예를 들면, 상기 약제학적 조성물의 약 2% 또는 약 1% w/w 농도의 PS를 포함하는, 방법.
청구항 28-41 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 PS는 환부에 약 0.005g/10cm² ~ 약 0.25g/10cm²로 투여되는, 방법.
청구항 42에 있어서, 이때 상기 PS는 환부에 약 0.005g/10cm²로 투여되는, 방법.
청구항 42에 있어서, 이때 상기 PS는 환부에 약 0.01g/10cm²로 투여되는, 방법.
청구항 42에 있어서, 이때 상기 PS는 환부에 약 0.05g/10cm²로 투여되는, 방법.
청구항 42에 있어서, 이때 상기 PS는 환부에 약 0.1g/10cm²로 투여되는, 방법.
청구항 42에 있어서, 이때 상기 PS는 환부에 약 0.15g/10cm²로 투여되는, 방법.
청구항 42에 있어서, 이때 상기 PS는 환부에 약 0.2g/10cm²로 투여되는, 방법.
청구항 42에 있어서, 이때 상기 PS는 환부에 약 0.25g/10cm²로 투여되는, 방법.
청구항 28-49 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 PS는 환부에 적용하고, 이 환부에 약 1 시간 ~ 약 5 시간 동안 방치하는 방법.
청구항 50에 있어서, 이때 PS를 환부에 적용하고, 이 환부에 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 또는 약 5 시간 동안 방치하는 방법.
청구항 50 또는 51에 있어서, 이때 상기 PS는 투여 기간이 끝난 후 환부로부터 제거하는 대, 예를 들면, 씻어내는, 방법.
청구항 50 또는 51에 있어서, 이때 PS의 두 번째 또는 추가 적용은 투여 기간 이후 환부에 적용되는, 방법.
청구항 28-53 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 PS는 일일 일회 제공되는, 방법.
청구항 28-53 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 PS는 일일 2회 제공되는, 방법.
청구항 28-53 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 PS는 일일 3회 제공되는, 방법.
청구항 28-53 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 PS는 일일 4회 제공되는, 방법.
청구항 42-57 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 PS는 약제학적 조성물로 투여되는, 방법.
CIPN과 관련된 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방에 사용되는 용도의 PS.
CIPN과 관련된 신경병증성 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물 제조용으로 PS의 용도.