CZ20022630A3 - Pouľití rofleponidu pro léčení syndromu dráľdivého střeva - Google Patents

Description

Oblast techniky

Přítomný vynález se týká nového způsobu léčení syndromu dráždivého střeva (Irritable Bowel Syndrome - IBS), jmenovitě se týká použití rofleponidu, jeho esterů a solí.

Dosavadní stav techniky

Syndrom dráždivého střeva je chronické abdominální onemocnění, u něhož neexistuje žádná zjevná strukturální příčina. Předpokládá se, že symptomy syndromu dráždivého střeva mají původ ve změněné gastrointestinální motilitě, zvýšené viscerální senzitivitě či alterované modulaci vztahu mezi mozkem a gastrointestinálním traktem. Diagnóza syndromu dráždivého střeva, je omezena nepřítomností jednoduchých diagnostických testů. Lékaři přistupují k syndromu dráždivého střeva jako k diagnóze dosažené vylučovací metodou a poté diagnózu zakládají na určitých diagnostických kritériích, jako jsou abnormální diskomfort a bolest, nadýmání a poruchy defekace, viz dále publikace Thompson a kol., Gut, 45 (Suppl. 2):1143, Cl (září)(1999); Thompson a kol., Gastroenterology, 112, 2120 až 2137 (1997). Současná terapie syndromu dráždivého střeva sestává zejména z podávání antispasmosdik, laxativ, lopermaidu a aptidepresiv. U pacientů se syndromem dráždivého střeva se anamnéza gastroenteritidy (Salmonella, Campylobacter, atd .) vyskytuje častěji než u kontrolního vzorku populace, a přibližně u 30 % pacientů se vyvine syndrom dráždivého střeva po prodělání gastroenteritidy.

* *· • · · · • · · • · · « · ·

0> · · · · ·

Podrobný popis vynálezu

V souladu s přítomným vynálezem je poskytnuto použití rofleponidu, jeho esterů a solí, jako jsou estery mastných kyselin, např. rofleponid palmitat, pro výrobu léčiva pro léčení syndromu dráždivého střeva, obzvláště v případě postinfekčního syndromu dráždivého střeva.

Podle přítomného vynálezu je dále poskytnut způsob léčení pacienta, který trpí syndromem dráždivého střeva, přičemž tento způsob zahrnuje podání pacientovi terapeuticky účinného množství rofleponidu, jeho esterů a solí, například esterů mastných kyselin, jako je rofleponid palmitat.

Podle přítomného vynálezu je dále poskytnut farmaceutický prostředek pro použití pro léčení syndromu dráždivého střeva, kde účinnou složkou je rofleponid, jeho estery a soli, například estery mastných kyselin, jako je rofleponid palmitat.

Nyní bylo překvapivě nalezeno, že látka rofleponid použitá v přítomném vynálezu, která má minimální systémový účinek a vykazuje metabolismus prvého stupně z alespoň 99 %, je účinný při léčení syndromu dráždivého střeva. Při porovnání s ostatními velmi účinnými topickými steroidy vykazuje rofleponid

i) unikátní kombinaci dostatečné rozpustnosti ve vodě pro distribuci při rozpouštění ve střevních sekretech;

ii) velmi vysokou afinitu a aktivitu na receptorech pro glukokortikoidy; a iii) téměř kompletní inaktivaci prvého stupně enzymatickým systémem cytochromu P450 v intestinálním/jaterním regionu, čímž poskytuje perorální biologickou dostupnost 1 %.

Rofleponid má chemický název (22R)-16-alfa,17-alfa• β · ρ · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 β 9 9.9 9 9 9 9 9 9 • · · · · 9 9 9 9 ·· ··· ··· ·* ·· ·«·· butylidendioxy-6-alfa,9-alfa-difluor-llbeta,21-dihydroxy-4pregnen-3,20-dion.

Pokud se rofleponid, jeho estery a soli podávají perorálně, tedy esofageálně, jsou obvykle podány ve formě tablet, pilulek, kapslí, sirupů, prášků či granulí, a pokud se podává rektálně, potom to je formou čípků či nálevů.

Rofleponid, jeho estery a soli mohou být podány jako takové nebo jako farmaceutický prostředek v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem, přídatným přípravkem či nosičem. Obzvláště výhodné jsou prostředky, které neobsahují látku, která může zapříčinit nežádoucí, například alergickou, reakci.

Rofleponid, jeho estery a soli mohou být smíseny s přídatným přípravkem nebo nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby, jako jsou bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy v organických solích, například síranu vápenatém, pojidlem, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon a lubrikačním přípravkem, jako je stearat hořečnatý, stearat vápenatý, polyethylenglykol., vosky, parafín a látky jim podobné, a poté stlačeny do tablet.· Pokud jsou požadovány povlečené tablety, mohou být jádra, připravená postupem popsaným výše, povlečena koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a látky jim podobné. Alternativně může být tableta povlečena vhodným polymerem rozpuštěným ve vhodném organickém rozpouštědle nebo disperzí polymeru ve vodě. Vhodné polymery zahrnují deriváty celulózy, polyvinylpyrrolidon nebo akrylaty. Tableta, kapsle či granule mají s výhodou enterické. povlečení, za účelem umožnění uvolňování léčiva v tenkém střevě, obzvláště v nižší (aborální) části tenkého střeva. Vhodné kapsle mohou být připraveny za • b · · · · ··« · » * ♦ · ·»· · · · • · ·· · ··· ·· · · «··« použití způsobů popsaných v dokumentech EP-A-502 092,

WO 95/08 323 nebo WO 97/27 843.

Pro přípravu měkkých želatinových kapslí mohou být rofleponid,, jeho estery a soli smíseny například s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule sloučeniny připravené s použitím výše zmíněných excipientů. Také kapalné nebo polotuhé prostředky obsahující léčivo mohou být naplněny do tvrdých želatinových kapslí.

Kapalné prostředky pro perorální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například jako roztoky obsahující účinnou sloučeninu a zbytek je doplněn cukrem a/nebo směsí ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Tyto kapalné prostředky mohou popřípadě obsahovat barvidla, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťovací přípravek nebo další excipienty odborníkovi v oboru známé.

Rofleponid, jeho estery a soli se s výhodou podají v dávce 0,1 až 20 mg, výhodněji 0,5 až 10 mg, buď v jedné dávce, nebo v dělených dávkách 2- až 4-krát za den.

Pro testování účinků rofleponidu, jeho esterů a solí u postinfekčního syndromu dráždivého střeva se měří intestinální neuromtískulární dysfunkce po akutní nematodové infekci u myší v souladu se způsobem popsaným v publikaci GastroenbHrolbW, 133, 1224 až 1232 (1997) .

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití rofleponidu, jeho esterů a solí pro výrobu léčiva pro použití při léčení syndromu dráždivého střeva.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde se léčivo podá perorálně nebo rektálně.
3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde léčivo obsahuje rofleponid, jeho estery a soli v množství, které zajistí denní dávku 0,1 až 20 mg.
4. 4. Použití podle nároku 3, kde se léčivo podá jako jedna denní dávka nebo ve 2 až 4 dělených dávkách.
5. 5. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, kde ester rofleponidu je ester mastné kyseliny.
6. 6. Použití podle nároku 5, kde ester rofleponidu a mastné kyseliny je rofleponid palmitat.
7. 7. Způsob léčení pacienta trpícího syndromem dráždivého tračníku, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi terapeuticky účinného množství rofleponidu, jeho esterů a solí.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m, že zahrnuje perorální či rektální podání rofleponidu, jeho esterů a solí.
9. 9. Způsob podle nároků 7 nebo 8, vyznačuj í cí se t í m, že zahrnuje podání rofleponidu, jeho esterů á solí v takovém množství, které poskytne denní dávku 0,1 až 20 mg.

   « * » · » É «·· »· «·» ·»· «· ♦ · ····
10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že rofleponid, jeho estery a soli se podají v jedné denní dávce nebo ve 2 až 4 dělených dávkách.
11. 11. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 7 až 10, v yznačující se tím, že ester rofleponidu je ester rofleponidu a mastné kyseliny.
12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t i m, že ester rofleponidu a mastné kyseliny je rofleponid palmitat.
13. 13. Farmaceutický prostředek pro použití pří léčení syndromu dráždivého střeva, kde účinnou složkou je rofleponid, jeho estery a soli.
14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, v yznačující se tím, že se podá perorálně nebo rektálně.
15. 15. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 13 a 14, vyznačující se tím, že obsahuje rofleponid, jeho estery a soli v takovém množství, které poskytne denní dávku 1 až 20 mg.
16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, v yznačující se tím, že rofleponid, jeho estery a soli se podají v jedné denní dávce nebo ve 2 až 4 dělených dávkách.
17. 17. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 13 až 16, vyznačující se tím, že ester rofleponidu je ester mastné kyseliny.

    • 4» • « · · « · «·» « · « · * » * « # · » fcfcfc fcfc • fcfcfc «fc· fc · · ·» · «· ♦ ·. fc *· ·
18. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, v ýznačující se tím, že ester rofleponidu a mastné kyseliny je rofleponid palmitat.