SK10292002A3 - Použitie rofleponidu pri liečení syndrómu dráždivého čreva - Google Patents

Description

Použitie rofleponidu pri liečení syndrómu dráždivého čreva

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nového spôsobu liečenia syndrómu dráždivého čreva (irritable bowel syndróme, IBS), a to použitia rofleponidu, jeho esterov a solí.

Doterajší stav techniky

Syndróm dráždivého čreva je chronické abdominálne ochorenie, pre ktoré nie je zjavná základná štruktúrna príčina. Predpokladá sa, že symptómy pri IBS vznikajú vplyvom zmenenej gastro-intestinálnej motility, zvýšenej viscerálnej senzibility alebo vplyvom zmenenej modulácie mozog-črevo. Diagnóza IBS je obmedzená tým, že nie sú k dispozícii jednoduché diagnostické testy. Odborní lekári pristupujú k IBS ako k diagnóze výluky a potom postavia diagnózu na určitých diagnostických kritériách, ako je abnormálny diskomfort a bolesť, plynatošť a porušené vyprázdňovanie čriev, pozri ďalej vGut, 1999; 45 (Supp|.2), II43, C1 (Sept), Thompson a kol., a Gasteroenterology 1997, vol.112, str. 2120 - 2137. Súčasné liečenie IBS spočíva najmä v podávaní antispazmodických činidiel, laxatívnych činidiel, loperamidu a antidepresívnych činidiel. Anamnéza gastroenteritídy (Salmonella, Campylobacter a pod.) sa oveľa častejšie vyskytuje u pacientov s IBS ako v kontrolnej populácii a až u 30 % pacientov sa vyvinié IBS po gastro-enteritíde.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka použitia rofleponidu, jeho esterov a solí, ako sú estery mastných kyselín, napríklad rofleponid palmitát, na výrobu lieku na použitie pri liečení syndrómu dráždivého čreva, predovšetkým post-infekčného syndrómu dráždivého čreva.

Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia pacienta trpiaceho syndrómom dráždivého čreva, pričom tento spôsob zahrňuje podávanie pacientovi terapeuticky účinného množstva rofleponidu, jeho esterov a solí, ako sú estery mastných kyselín, napríklad rofleponid palmitát.

-2Ešte ďalej sa predložený vynález týka farmaceutického prípravku na použitie pri liečení syndrómu dráždivého čreva, pričom účinnou zložkou je rofleponid, jeho estery a soli, ako sú estery mastných kyselín, napríklad rofleponid palmitát.

Teraz sa prekvapujúco zistilo, že látka rofleponidu použitá v predloženom vynáleze, ktorá má minimálny systémový účinok a má metabolizmu prvého prechodu najmenej 99 %, je účinná pri liečení syndrómu dráždivého čreva (IBS). V porovnaní s ďalšími veľmi účinnými topickými steroidmi rofleponid má i) jedinečnú kombináciu rozpustnosti vo vode postačujúcu pre distribúciu rozpúšťania v črevných kvapalinách, ii) veľmi vysokú afinitu pre a aktivitu v glukokortikosteroidových receptoroch, a iii) takmer úplnú inaktiváciu prvého prechodu vplyvom enzýmov cytochrómu P450 v intestinálnej hepatickej oblasti, pričom poskytuje orálnu biologickú dostupnosť < 1 %.

Rofleponid je chemickým názvom (22R)-16-alfa,17-alfa-butylidéndioxy-6alfa,9-alfa-difluór-11-beta,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dión.

Ak sa rofleponid, jeho estery a soli podávajú orálne, potom sa podáva ezofágne, vo všeobecnosti sa podáva vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl a ak sa podáva rektálne, je vo forme čípkov alebo črevných nálevov.

Rofleponid, jeho estery a soli, sa môžu podávať samotné alebo ako farmaceutické prípravky v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom, pomocnou látkou alebo nosičom. Predovšetkým výhodné sú kompozície, ktoré neobsahujú materiál schopný spôsobovať nepriaznivú, napríklad alergickú reakciu.

Rofleponid, jeho estery a soli, sa môžu zmiešať s pomocnou látkou alebo nosičom, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, so škrobmi, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, s derivátmi celulózy, s organickými soľami, ako sú sírany vápenaté, so spojivom, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón, a mastivami, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a potom sa lisovať na tablety. Ak sa požadujú poťahované tablety, jadrá, pripravené ako je opísané vyššie, sa môžu potiahnuť s koncentrovaným cukorným roztokom, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Alternatívne sa

-3tablety môžu potiahnuť s vhodným polymérom rozpusteným vo vhodnom organickom rozpúšťadle alebo s disperziou polyméru vo vode. Vhodné polyméry zahrňujú deriváty celulózy, polyvinylpyrolidón alebo akryláty. Tableta, kapsula alebo granula, má výhodne enterický poťah, aby sa umožnilo uvoľňovanie liečiva v čreve, predovšetkým v dolnej časti čreva. Vhodné kapsule sa môžu pripraviť s použitím postupov, ktoré sú opísané v patentových dokumentoch EP-A-502092, WO 95/08323 alebo WO 97/27843.

Na prípravu mäkkých želatínových kapsúl sa rofleponid, jeho estery a soli môžu zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo s polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule zlúčeniny s použitím vyššie uvedených excipientov. Do tvrdých želatínových kapsúl sa tiež môžu plniť kvapalné alebo polopevné prípravky liečiva.

Kvapalné prípravky na orálne podávanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich účinnú zlúčeninu, pričom zvyšok tvorí cukor a/alebo zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prípravky môžu prípadne, ako zahusťovacie činidlo, obsahovať farbiace činidlá, aromatické činidlá, sacharín a karboxymetylcelulózu, alebo ďalšie excipienty, ktoré sú pre odborníkov v danej oblasti techniky dobre známe.

Rofleponid, jeho estery a soli, sa výhodne podávajú v dávke od 0,1 do 20 mg, predovšetkým výhodne od 0,5 do 10 mg, buď ako jednoduchá dávka alebo v rozdelených dávkach od 2-krát do 4-krát denne.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Na testovanie účinku rofleponidu, jeho esterov a solí, pri post-infekčnom syndróme dráždivého čreva sa neuromuskuláma dysfunkcia čreva po akútnej infekcii nematódmi u myší merala podľa postupu, ktorý je opísaný v Gasteroenterology, 1997, 133, str. 1224 - 1232.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie rofleponidu, jeho esterov a solí, na výrobu lieku na liečenie syndrómu dráždivého čreva.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde liek sa podáva orálne alebo rektálne.
3. 3. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, kde liek obsahuje rofleponid, jeho estery a soli, v množstve, ktoré poskytuje dennú dávku od 0,1 do 20 mg.
4. 4. Použitie podľa nároku 3, kde liek sa podáva ako jednoduchá denná dávka alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach.
5. 5. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 4, kde esterom rofleponidu je ester mastnej kyseliny.
6. 6. Použitie podľa nároku 5, kde rofleponid esterom mastnej kyseliny je rofleponid palmitát.
7. 7. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho syndrómom dráždivého čreva, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientovi terapeuticky účinného množstva rofleponidu, jeho esterov a solí.
8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje orálne alebo rektálne podávanie rofleponidu, jeho esterov a solí.
9. 9. Spôsob podľa nárokov 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie rofleponid, jeho esterov a solí, v množstve, ktoré poskytuje dennú dávku od 0,1 do 20 mg.
10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že rofleponid, jeho estery a soli, sa podávajú v jednoduchej dennej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach.
11. 11. Spôsob podľa niektorého z nárokov 7 až 10, vyznačujúci sa tým, že esterom rofleponidu je rofleponid ester mastnej kyseliny.
12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že rofleponid esterom mastnej kyseliny je rofleponid palmitát.

    -513. Farmaceutický prípravok na použitie pri liečení syndrómu dráždivého čreva, vyznačujúci sa tým, že účinnou zložkou je rofleponid, jeho estery a soli.
13. 14. Farmaceutický prípravok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa podáva orálne alebo rektálne.
14. 15. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov 13 až 14, vyznačujúci sa tým, že obsahuje rofleponid, jeho estery a soli, v množstve, ktoré poskytuje dennú dávku od 1 do 20 mg.
15. 16. Farmaceutický prípravok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že rofleponid, jeho estery a soli, sa podávajú v jednoduchej dennej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach.
16. 17. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov 13 až 16, vyznačujúci sa tým, že esterom rofleponidu je ester mastnej kyseliny.
17. 18. Farmaceutický prípravok podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že rofleponid esterom mastnej kyseliny je rofleponid palmitát.