JP2002513418A

JP2002513418A - 治療活性組成物

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Publication number: JP2002513418A
Application number: JP50108699A
Authority: JP
Inventors: フィオーナケイトガーディナー
Original assignee: レキットアンドコールマンプロダクツリミテッド
Priority date: 1997-06-10
Filing date: 1998-06-08
Publication date: 2002-05-08
Also published as: DE69822822D1; CN1198594C; KR20010013618A; BR9809994A; ZA984920B; GB9711962D0; DE69822822T2; GB2332147B; ID22878A; EP0988028B1; GB9827192D0; EP0988028A1; HUP0004245A2; US6201014B1; ATE262892T1; CA2291796C; AU737606B2; GB9811819D0; WO1998056356A1; GB2332147A

Abstract

(57)【要約】過敏性腸症候群の治療用の医薬組成物であって、キャリア媒体及びバニロイド化合物を含むものを提供する。このキャリア媒体は、バニロイド化合物を下部の胃腸管中で放出することができる。当該バニロイド化合物は、下部の胃腸管における神経過敏を脱感作する効果を有し、過敏性腸症候群の症状を軽減する。

Description

【発明の詳細な説明】治療活性組成物本発明は、過敏性腸症候群(IBS)の治療用組成物、特に、胃腸(GI)管の後胃領域において活性な局所的活性組成物に関する。過敏性腸症候群(IBS)は、非心臓性胸痛、非潰瘍消化不良、及び慢性の便秘又は下痢のような疾病を含む機能性胃腸障害として一般に知られる疾病範囲の一部である。これらの疾病は、全て慢性又は再発性の胃腸症状で特徴づけ得られ、これに対する構造的又は、生化学的な原因は見つけられない。過敏性腸症候群は、英国だけでも、二次的看護をする全ての胃腸科委託の３０〜５０％に、原因がある。 IBSは、数多くの要因、例えば、生理的、感情的、認知性の及び行動性の要因のためであると考えられ、ストレスの期間中に頻繁に遭遇する。IBSの診断は、一種の排除(exclusion)であり、与えられた場合における観測された症状に基づく。IBSに対する一般的に認められた基準は、「ローマ」基準として知られ、少なくとも３月の連続的又は反復性の症状であって以下を含む：１．排便とともに軽減され、及び／又は便の回数の変化と関連し、及び／又は便の軟らかさと関連する腹痛又は不快感；及び２．排便(occasion)の少なくとも４分の１が次の２以上であること：便の回数の変化、便の形の変化、便通の変化、粘液の通過、及び／又は腹部の膨満の鼓張又は腹部の膨満感。従来のIBS治療は、各人の症状の重傷度及び性質、又は心理学的要因が含まれているかどうかに基づく。IBS治療は、１以上の次の方法を含む。ライフスタイルの変更、薬理学的治療及び心理学的治療。しかしながら、IBSのすべての場合に適用される一般的な治療はない。ある場合において、IBSを悪化させる食べ物の排除が推奨される。しかしながら、このタイプの治療は、根底にあるIBSの原因がダイエットに関連するときにのみ効果的である。薬理学的に活性な薬剤は、IBSの治療にしばしば使用される。止寫薬(例えば、ロペラミド)、平滑筋弛緩剤(例えば、メベベリン、ハイドロクロライド又はクエン酸アルベリン)又は抗うつ剤は、IBS治療に効果的かもしれない。しかしながら、症状の軽減又はIBSの治療に完全に効果的な単一の薬理学的に活性な薬剤は存在しない。心理学的要因は、IBSの治療に使用され得る。さらに、しかしながら、この治療は、IBSの症状に対する全体的な治療を提供しない。これは、すべてのIBSの症例が心理学的要因によるとは限らないからである。小腸及び大腸の病理学的状態の治療方法の一つは、米国特許第5431914号明細書に開示されている。この特許は、カプサイシンを皮膚の特定領域に対して外用すると、脊髄分節に通じる皮膚に、ある種の神経過敏を及ぼすことを開示する。従って、当該特許は、０.０３ｍｇの投与量のカプサイシンを脊髄神経過敏Ｔ１２〜Ｓ３の前及び後ろの部分に局部的に適用することは、IBSの治療に使用することができることを示唆する。しかしながら、本発明の作用様式の明確なメカニズムは、明らかでない。そのような自己投与の様式は、効果的になりそうにない。これは、この成分が、必ずしも患者にわかりやすい特定の部位に適用されるわけではないからである。加えて、米国特許第5431914号明細書の成分を適用するときに投与量をコントロールすることは、局所的なクリーム形態のため、難しいようである。従って、過敏性腸症候群の症状を軽減し得る成分の存在が必要であり、理想的には、取扱いが容易で、単一投与形態で投与され、患者による自己投与が可能なものが必要である。 IBSの問題を軽減するために、本発明の第１の特徴によれば、哺乳類、好ましくは人の患者における過敏性腸症候群、下痢、便秘、腹痛及び／又は誇張又は腹部の膨満感の治療に使用するための医薬組成物が提供される。当該組成物は、以下の成分を含む。 i) １以上のバニロイド(vanilloid)化合物、医薬上許容できるその塩、類縁体及び／又は誘導体(成分ａ)；及び、 ii）医薬上許容できる媒体(成分ｂ)。成分ｂは、成分ａを哺乳類の胃と直腸の間の胃腸管中に放出し得るように選択される。好ましくは、成分ａは、IBS症状を軽減する量で存在する。好ましくは、本発明の組成物は、当該医薬組成物に対して０.００１〜３０質量％、より好ましくは、０.０１〜２０質量％、最も好ましくは、０.１〜１０質量％の成分ａを含む。好ましくは、本発明の組成物は、当該組成物に対して７０〜９９．９９９質量％、より好ましくは、８０〜９９．９９質量％、最も好ましくは、９０〜９９．９％の成分ｂを含む。本発明の第２の特徴によれば、本発明の第１の様相に関して上述したような医薬組成物であるが、さらに成分ａ及びｂを入れた腸溶コーティング(成分ｃ)を含むものが提供される。本発明の第３の特徴によれば、哺乳類患者、好ましくは、人間の患者で当該症状に苦しめられた人の、過敏性腸症候群(IBS)に関連する症状を軽減するための方法を提供する。この方法は、以下の工程を含む：治療に効果的な量の、上記本発明の第１又は第２特徴の医薬組成物を、過敏性腸症候群(IBS)に関連する当該症状を軽減するために、投与、好ましくは経口投与する工程。本発明の第４の特徴によれば、上記本発明の第３の特徴に従う方法が提供される。ここで、医薬組成物は、持続性の放出形態にあり、この形態は、実質的に、治療されるべき患者の胃の後で直腸の前の胃腸領域において、実質的に放出（即ち、医薬組成物中の成分ａの少なくとも７５％が放出）される。本発明において、成分ａは、生物学的に活性なバニリル(vanillyl)基を有する化合物又は化合物の混合物であると理解されるべきである。成分ａは、従って、天然及び合成の双方のバニロイド、医薬上許容できるバニロイド化合物の塩（天然、合成を問わない）並びに、医薬上許容できるその誘導体及び／又は類縁体( 天然、合成を問わない)を含む。天然に存在するバニロイド化合物の範囲には、活性バニロイド化合物の粗製の抽出物、及び精製した抽出物が含まれる。従って、本発明での使用に適した天然のバニロイド化合物の例には、活性バニロイド化合物の粗製の抽出物、及び精製した抽出物が含まれる。この活性バニロイド化合物は、唐辛子、カイエンヌペッパー、ブラックペッパー、パプリカ、シナモン、クローブ、メース、マスタード、しょうが、ターメリック、パパイヤの種及びサボテンのような植物のユーホルビア・レジニフェラ(Euphorbia resinif era)から由来する。合成バニロイド化合物、例えば、WO 96/40079に記載の合成カプサイシンも、本発明の組成物中の成分ａに含まれる又は有することが認識される。WO 96/4007 9に例証された化合物の開示は、ここで参考として取り入れる。本発明の組成物は、従って、粗製のバニロイド化合物含有抽出物（天然の産物を抽出することによって得られる）及び／又は純粋なバニロイド化合物自体（合成又は粗製の抽出物を精製することによって得られる)の双方を含んでもよい。従って、カプサイシンの場合、例えば、粗製の抽出物に存在するジヒドロカプサイシンを見出してもよい。成分ａの医薬上許容される塩に関する限り、治療活性は、バニロイドに由来する部分に存在し、存在するときの塩の部分自体は、重要性が低い。治療及び予防目的のため、医薬上許容できる塩の例には、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸、並びに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸及びメタンスルホン酸、及びアリールスルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸に由来するものが含まれる。本発明の好ましい態様において、成分ａの活性バニロイド化合物は、以下から選択される。カプサイシン((E)-(N)-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-メチル]-8-メチル -6-ノネンアミド)；オイゲノール(2-メトキシ-4-(2-プロペニル)フェノール)；ジンゲロン(4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ブタノン)；クルクミン(1,7-ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,6-ヘプタジエン-3, 5-ジオン)；ピペリン(1-[5-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-1-オキソ-2,4-ペンタジエニル] ピペリジン)；レジニフェラトキシン(resiniferatoxin)(6,7-デエポキシ-6,7-ジデヒドロ-5-デオキシ-21-デフェニル-21-(フェニルメチル)-20-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゼンアセテート)）又は医薬上許容できるその塩、類縁体、誘導体又は同等物。カプサイシン、オイゲノール及びレジニフェラトキシンがより好ましく、最も好ましくは、カプサイシンである。本発明の成分ｂは、１以上の医薬上許容できる賦形剤又は希釈剤からなる及び／又はこれらを含んでもよい。そのような賦形剤又は希釈剤には、ポリアルコールグリセロール及び脂肪酸エステル(例えばゲルシーレ(Gelucire)(Gattefosseの登録商標))の混合物、カルボメル(例えばカルボポル(Carbopol)947P(Goodrichの登録商標))、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、炭酸水素ナトリウム、ラクトース、クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルパラベン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、クエン酸一水和物、カカオバター、ゼラチン、グリセリン及び／又は硬化植物油が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、当該組成物は、経口送達形態である。従って、本発明の一つの態様に従う組成物は、好ましくは、経口的に叙放形態で投与され、成分ａを下部の胃腸管中に放出し、脱感作を誘導し、そして下部の胃腸管に伴う痛みや不快感から患者を保護する。この組成物は、タブレット、カプセル、ゲル、粉末、球状体及び／又は顆粒のような単位用量形態で提供されてもよい。特に有利な態様は、この組成物は、腸溶コーティングを設けたタブレット、カプセル、球状体又は顆粒として提供される。好ましくは、賦形剤及び／又は希釈剤は、単位用量形態あたり、０.１ｍｇ〜１５００ｍｇの量で存在し、最も好ましくは、１０ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在する。好ましいタブレット単位用量形態は、以下を含む：ｉ)０.０１〜３００ｍｇの成分ａ； ii)以下のうちの１つ以上０.１〜５００ｍｇの微結晶性セルロース；０.１〜２００ｍｇのラクトース又は相当する砂糖；０.１〜９０ｍｇのクロスカルメロース塩、好ましくはクロスカルメロースナトリウム；０.１〜２０ｍｇのステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸マグネシウム；及び iii)１〜５００μｍの腸溶コーティング全ての質量は、組成物１０００ｍｇに対するものである。好ましいカプセル単位用量形態は、以下を含む：ｉ)０.０１〜３００ｍｇの成分ａ ii)以下のうちの１つ以上０.１〜２５０ｍｇのポリアルコールグリセロール及び脂肪酸エステルの混合物０.１〜５００ｍｇの微結晶性セルロース；０.１〜２００ｍｇのラクトース又は相当する砂糖；０.１〜９０ｍｇのクロスカルメロース塩、好ましくはクロスカルメロースナトリウム；０.１〜２０ｍｇのタルク；０.１〜２０ｍｇのステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸マグネシウム；及び iii)１〜５００μｍの腸溶コーティング全ての質量は、組成物１０００ｍｇに対するものである。好ましいゲル単位用量形態は、以下を含む：ｉ)０.０１〜３００ｍｇの成分ａ； ii)少なくとも０.１〜９９９.９９ｍｇの医薬上許容できるポリマーゲル；及びi ii)水、好ましくは脱イオン水全ての質量は、組成物１０００ｍｇに対するものである。好ましい粉末単位用量形態は、以下を含む：ｉ)０.０１〜３００ｍｇの成分ａ；及び ii)以下のうちの１つ以上０.１〜２００ｍｇのカルボネート、好ましくは炭酸カルシウム；０.１〜５００ｍｇの微結晶性セルロース；０.１〜５０ｍｇのビカルボネート、好ましくは炭酸水素ナトリウム全ての質量は、組成物１０００ｍｇに対するものである。好ましい球状体単位用量形態は、以下を含む：ｉ)０.０１〜３００ｍｇの成分ａ；及び ii)以下のうちの１つ以上０.１〜５００ｍｇの微結晶性セルロース；０.１〜２００ｍｇのラクトース又は相当する砂糖；０.１〜９０ｍｇのクロスカルメロース塩、好ましくはクロスカルメロースナトリウム；及び iii)１〜５００μｍの腸溶コーティング全ての質量は、組成物１０００ｍｇに対するものである。好ましい顆粒単位用量形態は、以下を含む：ｉ)０.０１〜３００ｍｇの成分ａ；及び ii)以下のうちの１つ以上０.１〜２００ｍｇのカルボポル；０.１〜２００ｍｇのカルボネート、好ましくは炭酸カルシウム；０.１〜５００ｍｇの微結晶性セルロース；及び０.１〜５０ｍｇのビカルボネート、好ましくは炭酸水素ナトリウム全ての質量は、組成物１０００ｍｇに対するものである。カプセル又は球状体は、液体又は固体充填されてもよい。重要な特徴は、送達の方法が、成分ａの放出、好ましくは持続性の放出を下部の胃腸管において可能にすることである。従って、他の好適な送達形態、例えば、マトリックスタブレット及びワックスマトリックスは、当業者に明らかであろう。好ましくは、各単位用量は、０.０１〜３００ｍｇ、好ましくは、０.１〜２５ｍｇ、最も好ましくは１〜２０ｍｇの成分ａを組成物１０００ｍｇに対して含む。成分ａの必要量は、使用した特定のバニロイド化合物、治療される状態の重症度、経口組成物の性質、及び患者の年齢、体重並びに状態に依存する。投与される用量は、最終的にかかりつけの医師の裁量であってもよく、又は患者の自己投与によってあらかじめ定められた範囲内であってもよい。しかしながら、IBSを治療するための成分ａの効果的な量は、一般に１日に０.０１ｍｇ〜４０ｍｇ、より通常には、１日に０.１ｍｇ〜１０ｍｇである。この量は、１日１回の用量で、又はより通常は、数回(例えば２、３、４、５又は６回)の１日の副用量で与えられて、１日の全用量は、前記したようになる。組成物中に含まれる成分ａの量は、もちろん、成分ｂに依存し、並びに成分ａを含む特定のバニロイド化合物に依存する。例えば、カプサイシンは、オイゲノールよりもはるかに効果的で、従って、他のバニロイド化合物、例えば、オイゲノールの用量と同様の効果を達成するのに必要なカプサイシンの用量は、１０〜１００倍少なくてもよい。バニロイド化合物が塩として存在する場合の成分ａの効果的な量は、遊離活性バニロイド化合物それ自体の効果的な量の比率として決定される。前述したような組成物を腸溶的にコーティングして、成分ａを胃と直腸の間の胃腸管中に放出することを提供してもよい。単位用量形態に適用された腸溶コーティングは、その厚さが１〜５００μｍ、好ましくは５〜１００μｍ、最も好ましくは２０〜５０μｍの範囲にあってもよい。好適な腸溶コーティングは、ｐＨ感受性生分解性ポリマー、例えば、Opadry A queous Enteric(Colorcon製)に含まれるものを有する。しかしながら、成分ａの後胃(腸溶性)送達に対する他の放出メカニズム、例えば、非ｐＨ感受性生分解性ポリマー、その他公知の腸溶性送達に有用な物質が使用されてもよいということが理解されるだろう。これとは別に、上記に関連して、この組成物は、哺乳類に直腸的に、例えば、浣腸製剤又は坐薬として送達されてもよい。好ましくは、浣腸製剤は以下を含む：ｉ)単位容積あたり０．０１〜３００質量％(%w/v)の成分ａ；及び ii)以下のうちの１つ以上単位容積あたり０.０１〜１０質量％のジオクチルスルホスクシネート塩、好ましくは、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート；単位容積あたり０.０１〜１０質量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；単位容積あたり０.００１〜１０質量％メチルパラベン；単位容積あたり０.００１〜１０質量％トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン；単位容積あたり０.００１〜１０質量％クエン酸一水和物；及び iii)バランス水、好ましくは、脱イオン水好ましくは、坐薬は、以下を含む：ｉ）０．０１〜３００ｍｇの成分ａ；及び ii)以下のうちの１つ以上０．１〜９９９．９９ｍｇのカカオバター、ゼラチン、グリセリン及び／又は硬化植物油；及び iii)バランス水、好ましくは、脱イオン水全ての質量は、組成物１０００ｍｇに対するものである。本発明の更なる様相により、１以上のバニロイド化合物、医薬上許容できるその塩、類縁体及び／又は誘導体を、哺乳類における過敏性腸症候群、下痢、便秘、腹痛及び／又は誇張若しくは腹部の膨満感の治療に使用することが提供される。当該使用は、治療に効果的な量のバニロイド化合物、医薬上許容できるその塩、類縁体及び／又は誘導体を、哺乳類の胃と直腸の間の胃腸管中に放出することを含む。本発明の更なる様相により、１以上のバニロイド化合物、医薬上許容できるその塩、類縁体及び／又は誘導体を、哺乳類における過敏性腸症候群、下痢、便秘、腹痛及び／又は誇張若しくは腹部の膨満感を治療する薬物の製造に使用することが提供される。ここで、１以上のバニロイド化合物、医薬上許容できるその塩、類縁体及び／又は誘導体は、哺乳類の胃と直腸の間の胃腸管中に放出される。本発明の更なる様相により、哺乳類における過敏性腸症候群、下痢、便秘、腹痛及び／又は誇張若しくは腹部の膨満感の治療方法が提供される。この方法は、この治療を要する哺乳類に治療に効果的な量の以下を含む医薬組成物を投与することを含む。ｉ)１以上のバニロイド化合物、医薬上許容できるその塩、類縁体及び／又は誘導体(成分ａ)；及び ii)医薬上許容できる媒体(成分ｂ)、成分ｂは、成分ａを哺乳類の胃と直腸の間の胃腸管中に放出し得るように選択される。本発明の更なる特徴によれば、本発明の組成物の製造方法が提供される。この方法は、成分ａと成分ｂを混合する工程とを含む。当該組成物は、薬学の当業者に公知の方法、例えば成分ａと成分ｂ、及び存在すれば賦形剤及び／又は希釈剤とを会合させることによって調製されてもよいことが理解されるだろう。本明細書で開示された各物質は、種々の出所から市場で入手できる。以下の実施例は、本発明の組成物を例証するものである。実施例１−硬質ゼラチンカプセルカプセルは、以下を含む：カプサイシン１０ｍｇゲルシーレ(Gattefosseの登録商標)53/10 ９０ｍｇこの成分を、約６５〜７５℃に加熱することによって溶解し、カプセルを溶解物１００ｍｇで充填し、その後固化した。カプセルを腸溶コーティングで被覆して腸内での放出性を付与した。ゲルシーレ(Gattefosseの登録商標)は、ポリアルコールグリセロールと脂肪酸エステルとの混合物からなり、カプサイシンをこの親油性物質中で分散した。実施例２−生物粘着性顆粒各カプセルは、顆粒形態のカプサイシン１０mgを含む。この顆粒は、以下の成分で形成される(各成分に示した質量は、カプセルあたりの所望の用量を達成するために十分な顆粒を提供するのに要求される量である)。カプサイシン１０ｍｇカルボポル947P(Goodrichの登録商標) ８０ｍｇ炭酸カルシウム８０ｍｇ微結晶性セルロース２００ｍｇ炭酸水素ナトリウム１５ｍｇ乾燥粉末の形態のカルボポル、炭酸カルシウム及び微結晶性セルロースを、高速フードプロセッサー中で混合した。カプサイシンをイソプロパノールに溶解し、得られた粉末混合物と混合した。その後、溶媒を２０℃で完全に乾燥し、炭酸水素ナトリウムを粉末形態で添加してこの乾燥物と混合した。得られた混合物を水で造粒し、流動床乾燥機中４０℃で、水分含有量５質量％未満まで乾燥した。この顆粒を、サイズ１硬質ゼラチンカプセルに充填し、その後腸溶コーティングポリマーで被覆した。実施例３−腸溶コーティングしたタブレットカプサイシン１０ｍｇ微結晶性セルロース１７２ｍｇラクトース８５ｍｇクロスカルメロースナトリウム３０ｍｇステアリン酸マグネシウム３ｍｇこの成分を混合し、直接タブレットに圧縮した。このタブレットを腸溶コーティングで被覆して、カプサイシンが胃を通過した後に放出されることを確保した。腸溶コーティングのこのような例には、Opadry Aqueous Enteric(Colorconによって製造)がある。実施例４−硬質ゼラチンカプセルカプサイシン１０ｍｇ微結晶性セルロース１７０ｍｇラクトース８５．５ｍｇクロスカルメロースナトリウム３０ｍｇタルク３ｍｇステアリン酸マグネシウム１．５ｍｇこの成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに充填した(例えばサイズ２)。このカプセルをその後腸溶コーティング、例えばOpadry Aqueous Entericで被覆した。実施例５−硬質ゼラチンカプセル中の押出し球状ペレットカプサイシン１０ｍｇ微結晶性セルロース１３０ｍｇラクトース１３０ｍｇクロスカルメロースナトリウム１５ｍｇこの粉末を共に混合し、その後高速剪断ミキサー／造粒機中で湿った塊とした。この塊をスクリーン(例えば１mm)に通して押し出して、その後球状にした。この球状体を流動床乾燥機で乾燥し、その後腸溶コート、例えばOpadry Aqueous E ntericで被覆した。被覆した球状体を硬質ゼラチンカプセルに充填した(例えばサイズ２)。実施例６−硬質ゼラチンカプセルカプセルは、以下を含む：レジニフェラトキシン１０ｍｇゲルシーレ(Gattefosseの登録商標)53/10 ９０ｍｇこの成分を約６５〜７５℃まで加熱することによって溶解し、このカプセルを溶解物１００ｍｇで充填し、その後固化した。このカプセルを腸溶コーティングで被覆して腸内での放出性を付与した。ゲルシーレ(Gattefosseの登録商標)は、ポリアルコールグリセロールと脂肪酸エステルとの混合物からなり、カプサイシンをこの親油性物質中で分散した。実施例７−発泡浣腸剤浣腸剤製剤は以下を含む：成分単位容積あたりの質量％(%wt/v) オイゲノール０．１５ジオクチルナトリウムスルホスクシネート１．０ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC) １．３メチルパラベン０．１５トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン０．１５クエン酸一水和物０．０８脱イオン水〜１００ｍｌクエン酸、トリス及びメチルパラベンを脱イオン水５０mlに溶解し、撹拌した。HPMCをこの溶液に加え、溶液Ａを得た。ジオクチルナトリウムスルホスクシネートを脱イオン水２５mlに別々に溶解し、オイゲノールをこの溶液に加えて溶液Ｂを得た。溶液Ａ及びＢを泡立ちを避けて注意深く混合し、脱イオン水で１００ mlとした。実施例８−坐薬各坐薬は以下を含む：カプサイシン１０ｍｇゼラチン２００ｍｇグリセリン７００ｍｇ脱イオン水９０ｍｇ上記の量は、坐薬あたりのものとして理解され、従つて、各生産物の一回分で生産されると思われる坐薬の数によって増加されるべきである。この成分を共に混合し、６０〜７０℃に溶解した。溶解した塊を、プラスチック材料の使い捨ての鋳型に注いだ。坐薬は、鋳造され、患者によって除去されるまで封入される。実施例９−人の患者におけるIBSの治療１以上の以下の症状：下痢、便秘、腹痛、腹部の誇張、腹部の膨満感、便の回数の変化、便の形の変化、便通の変化又は粘液の通過(過敏性腸症候群(IBS)に付随する症状)に苦しむ人の患者は、実施例１〜８のいずれかの医薬組成物の治療に効果的な量を、経口又は直腸投与によって投与される。ここで、この医薬組成物は、当該患者の１以上の症状を軽減するために十分な回数（医薬組成物の一回の投与、又は医薬組成物の複数回の投与）で投与される。

【手続補正書】【提出日】平成１２年７月２７日（２０００．７．２７）【補正内容】請求の範囲１．哺乳類における過敏性腸症候群、下痢、便秘、腹痛及び／又は誇張又は腹部の膨満感の治療に使用するための医薬経口送達組成物であって、 i) カプサイシン又はレジニフェラトキシン、医薬上許容できるその塩、類縁体及び／又は誘導体(成分ａ)；及び、 ii) 医薬上許容できる媒体(成分ｂ)、を含み、前記組成物が、化粧品の浸透圧送達装置としての単位用量形態であるか、又は哺乳類の胃と直腸の間の胃腸管中における成分ａの放出を提供するために腸溶的にコーティングされ、及び成分ｂは、成分ａを哺乳類の胃と直腸の間の胃腸管中に放出し得るように選択されることを特徴とする当該組成物。２．成分ｂが、胃を通過した後にのみ成分ａを放出する、請求項１に記載の組成物。３．単位用量形態が、タブレット、カプセル、ゲル、粉末、球状体又は顆粒である、請求項１又は２に記載の組成物。４．単位用量が、０.０１〜３００ｍｇの成分ａを含む、請求項３に記載の組成物。５．タブレット単位用量形態であって、 i) ０．０１〜３００ｍｇの成分ａ； ii) 次のうち１以上０．１〜５００ｍｇの微結晶性セルロース；０．１〜２００ｍｇのラクトース又は相当する砂糖；０.１〜９０ｍｇのクロスカルメロース塩；０.１〜２０ｍｇのステアリン酸塩；及び iii) １〜５００μｍの腸溶コーティング（全ての質量は、組成物１０００ｍｇに対するものである。）を有する請求項１に記載の組成物。６．カプセル単位用量形態であって、ｉ) ０.０１〜３００ｍｇの成分ａ ii) 以下のうちの１つ以上０.１〜２５０ｍｇのポリアルコールグリセロール及び脂肪酸エステルの混合物０.１〜５００ｍｇの微結晶性セルロース；０.１〜２００ｍｇのラクトース又は相当する砂糖；０.１〜９０ｍｇのクロスカルメロース塩；０.１〜２０ｍｇのタルク；０.１〜２０ｍｇのステアリン酸塩；及び iii) １〜５００μｍの腸溶コーティング（全ての質量は、組成物１０００ｍｇに対するものである。）を有する、請求項１に記載の組成物。７．ゲル単位用量形態であって、ｉ) ０.０１〜３００ｍｇの成分ａ； ii) 少なくとも０.１〜９９９.９９ｍｇの医薬上許容できるポリマーゲル；及び iii) 水（全ての質量は、組成物１０００ｍｇに対するものである。）を有する、請求項１に記載の組成物。８．粉末単位用量形態であって、ｉ) ０.０１〜３００ｍｇの成分ａ；及び ii) 以下のうちの１つ以上０.１〜２００ｍｇのカルボネート；０.１〜５００ｍｇの微結晶性セルロース；０.１〜５０ｍｇのビカルボネート（全ての質量は、組成物１０００ｍｇに対するものである。）を有する、請求項１に記載の組成物。９．球状体単位用量形態であって、ｉ) ０.０１〜３００ｍｇの成分ａ；及び ii) 以下のうちの１つ以上０.１〜５００ｍｇの微結晶性セルロース；０.１〜２００ｍｇのラクトース又は相当する砂糖；０.１〜９０ｍｇのクロスカルメロース塩；及び iii) １〜５００μｍの腸溶コーティング（全ての質量は、組成物１０００ｍｇに対するものである。）を有する、請求項１に記載の組成物。 10．顆粒単位用量形態であって、ｉ) ０.０１〜３００ｍｇの成分ａ；及び ii) 以下のうちの１つ以上０.１〜２００ｍｇのカルボポル；０.１〜２００ｍｇのカルボネート；０.１〜５００ｍｇの微結晶性セルロース；及び０.１〜５０ｍｇのビカルボネート（全ての質量は、組成物１０００ｍｇに対するものである。）を有する、請求項１に記載の組成物。 11．カプサイシン又はレジニフェラトキシン、医薬上許容できるその塩、類縁体及び誘導体の、哺乳類における過敏性腸症候群、下痢、便秘、腹痛及び／又は誇張若しくは腹部の膨満感を治療する薬物の製造への使用であって、バニロイド化合物が、哺乳類の胃と直腸の間の胃腸管中に放出されることを含む、当該使用。 12．カプサイシン又はレジニフェラトキシン、医薬上許容できるその塩、類縁体及び誘導体を、医薬上許容できる媒体と混合する工程を含む、請求項１乃至１１のいずれかに記載の組成物の製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳類における過敏性腸症候群、下痢、便秘、腹痛及び／又は誇張又は腹部の膨満感の治療に使用するための医薬組成物であって、 i) １以上のバニロイド化合物、医薬上許容できるその塩、類縁体及び／又は誘導体(成分ａ)；及び、 ii）医薬上許容できる媒体(成分ｂ)、を含み、成分ｂは、成分ａを哺乳類の胃と直腸の間の胃腸管中に放出し得るように選択されることを特徴とする当該組成物。２．前記組成物が、経口送達組成物であり、かつ当該組成物が胃を通過した後にのみ成分ｂが成分ａを放出する、請求項１に記載の組成物。３．成分ａが以下から選択される、請求項１及び２のいずれかに記載の組成物。カプサイシン((E)-(N)-[(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-メチル]-8-メチチル-6-ノネンアミド)；オイゲノール(2-メトキシ-4-(2-プロペニル)フェノール)；ジンゲロン(4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-ブタノン)；クルクミン (1,7-ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,6-ヘプタジエン-3,5-ジオン )；ピペリン(1-[5-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-1-オキソ-2,4-ペンタジエニル]ピペリジン)；レジニフェラトキシン(6,7-デエポキシ-6,7-ジデヒドロ-5-デオキシ-21-デフェニル-21-(フェニルメチル)-20-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゼンアセテート)) 又は医薬上許容できるその塩、類縁体又は誘導体又は抽出物又は合成同等物。４．単位用量形態が、タブレット、カプセル、ゲル、粉末、球状体、顆粒又は浸透圧送達装置である、請求項１乃至３のいずれかに記載の組成物。５．単位用量が、０.０１〜３００ｍｇ、好ましくは、０.１〜２０ｍｇの成分ａを含む、請求項４に記載の組成物。６．組成物が、腸溶的にコーティングされて、哺乳類の胃と直腸の間の胃腸管中における成分ａの放出を提供する、請求項２乃至５のいずれかに記載の組成物。７．１以上のバニロイド化合物、医薬上許容できるその塩、類縁体及び誘導体の、哺乳類における過敏性腸症候群、下痢、便秘、腹痛及び／又は誇張若しくは腹部の膨満感の治療への使用であって、治療に効果的な量のバニロイド化合物を、哺乳類の胃と直腸の間の胃腸管中に放出することを含む、当該使用。８．１以上のバニロイド化合物、医薬上許容できるその塩、類縁体及び誘導体の、哺乳類における過敏性腸症候群、下痢、便秘、腹痛及び／又は誇張若しくは腹部の膨満感を治療する薬物の製造への使用であって、バニロイド化合物が、哺乳類の胃と直腸の間の胃腸管中に放出されることを含む、当該使用。９．哺乳類における過敏性腸症候群、下痢、便秘、腹痛及び／又は誇張若しくは腹部の膨満感を治療するための治療方法であって、この治療が必要な哺乳類に、医薬的に効果的な量の医薬組成物を投与し、該医薬組成物が、ｉ)１以上のバニロイド化合物、医薬上許容できるその塩、類縁体及び／又は誘導体；及び ii)医薬上許容できる媒体であって、バニロイド化合物を哺乳類の胃と直腸の間の腎腸管中に放出し得るように選択される媒体、を含むことを特徴とする、当該治療方法。 10．１以上のバニロイド化合物、医薬上許容できるその塩、類縁体及び誘導体を、医薬上許容できる媒体と混合する工程を含む、請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。