KR20010013618A - 치료학적 활성 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 조성물이 담체 비히클을 포함하고 바닐로이드 화합물이 제공됨을 특징으로하는, 과민성 대장 증후군을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 담체 비히클은 바닐로이드 화합물이 위장관 하부에서 방출되도록 한다. 바닐로이드 화합물은 위장관 하부에서 신경을 탈감작시키는 효과를 나타내어 과민성 대장 증후군의 증상을 경감시킨다.

Description

치료학적 활성 조성물{Therapeutically active compositions}
본 발명은 과민성 대장 증후군(IBS) 치료용 조성물 및 더욱 특히 위장(GI)관의 위 후방 부위에서 국소적으로 활성인 조성물에 관한 것이다.
과민성 대장 증후군(IBS)은 비-심장성 가슴 통증, 비-궤양성 소화불량증, 및 만성 변비 또는 설사와 같은 질환을 포함하는 기능성 위장 장애로서 일반적으로 공지된 질환 범위중 일부이다. 이들 질환 모두는 어떠한 구조적 또는 생화학적 원인을 밝힐 수 없는 만성 또는 재발성 위장 증상으로 특징화된다. 영국에서만 과민성 대장 증후군은 2차 진료로 보내어지는 모든 위장병학의 30 내지 50%를 차지한다.
IBS는 생리학적, 감정적, 인식적 및 행동성 요인과 같은 다수의 요인에 기인하는 것으로 사료되고 스트레스를 받는 시기동안 빈번하게 발생한다. IBS의 진단은 특정되어 있지 않고 어느 주어진 경우에서 관측된 증상을 기초로한다. "롬(Rome)" 기준으로 공지된 IBS에 대해 일반적으로 수용되는 판정기준은 다음과 같은 3개월 이상의 연속성 또는 재발성 증상을 포함한다:
1. 배변으로 경감되고/되거나 배변 횟수의 변화와 연관되어 있고/있거나 대변의 점조성에서의 변화와 연관된 복통 또는 불쾌감; 및
2. 25% 이상으로 발생하는 하기 증상중 2개 이상의 증상: 배변 횟수 이상, 대변 형태 이상, 변통 이상, 점액의 변통 이상 및/또는 복부 고장증(bloating) 또는 복부 팽만감.
IBS의 통상적인 치료는 개개인의 증상의 중증성 및 특성, 및 어떠한 심리적 요소가 관여하는지를 기초로한다. IBS의 치료는 생활 양식의 변화, 약리학적 치료 및 심리학적 치료중 하나 이상의 치료법을 포함할 수 있다. 그러나, 모든 IBS에 적용될 수 있는 일반적인 치료법은 없다.
몇몇 경우에, IBS 증상을 악화시키는 음식을 피하는 방법이 추천된다. 그러나, 이러한 유형의 치료는 IBS의 기본적인 원인이 식이 요법과 관련이 있는 경우만이 효과적이다.
흔히 약리학적으로 활성인 제제가 IBS를 치료하는데 사용된다. 제사제[예를 들어, 로페라미드(loperamide)], 평활근 이완제[예를 들어, 메베버린(mebeverine) 하이드로클로라이드 또는 알베린(alverine) 시트레이트] 또는 항우울제가 IBS를 치료하는데 효과적일 수 있다. 그러나 IBS의 증상을 경감시키거나 치료하는데 전적으로 효과적인 단독의 약리학적 활성 제제는 없다.
심리적인 요소가 IBS를 치료하는데 사용될 수 있다. 그러나, 모든 경우의 IBS가 심리적 요인으로 인한 것이 아니기 때문에 IBS의 증상을 치료하기 위한 통상적인 치료법을 제공하지 못한다.
소장 및 대장의 병리학적 증상을 치료하기 위한 한가지 방법이 미국 특허 제5431914호에 기술되어 있다. 상기 특허는 특정 부위의 피부에 캅사이신을 외용으로 적용시킴으로써 척수 분절을 일으키는 피부내 특정 신경에 영향을 미칠 수 있다는 것을 기술하고 있다. 따라서, 이것은 척수 신경 T12 내지 S3의 전방 및 후방 부위에 캅사이신 0.03mg의 용량을 국소적으로 적용시킴으로써 IBS를 치료할 수 있다는 것을 제안한다. 그러나, 당해 발명의 작용 방식의 정확한 기작은 공지되어 있지 않다.
자가 투여 방식의 섭생은 환자가 필수적으로 용이하게 식별할 수 없는 특정부위로 조성물이 적용되어야만 하기 때문에 효과적이지 못한것 같다. 또한 미국 특허 제5431914호의 조성물을 적용하는 경우 국소용 크림 형태로 사용되기 때문에 투여량를 조절하는 것이 난이할 수 있다.
따라서, 이상적으로 용이하게 취급되는 형태로, 단위 투여형으로 투여될 수 있으며 환자가 자가 투여할 수 있는 형태로 과민성 대장 증후군을 경감시킬 수 있는 조성물이 요구되고 있다.
본 발명의 첫번째 양태에 따라 IBS의 문제를 경감시키기 위해, 포유동물, 바람직하게는 사람 환자에서의 과민성 대장 증후군, 설사, 변비, 복통 및/또는 복부 고장증 또는 복부 팽만의 치료를 위한, 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
i) 하나 이상의 바닐로이드 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 동족체 및/또는 유도체, (성분 a); 및
ii) 약제학적으로 허용되는 비히클(성분 b)[이때, 성분 b)는 성분 a)가 포유동물의 위장과 직장 사이의 위장관에서 방출될 수 있도록 선택된다].
성분 a)는 바람직하게 IBS 증상을 경감시키는 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 바람직하게는 0.001 내지 30중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10중량%의 성분 a)를 함유한다.
본 발명에 따른 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 바람직하게는 70 내지 99.999%, 보다 바람직하게는 80 내지 99.99%, 가장 바람직하게는 90 내지 99.9%의 성분 b)를 함유한다.
본 발명의 제2의 양태에 따라, 본 발명의 제1양태에서 기술된 약제학적 조성물에 성분 a) 및 성분 b)를 싸는 장용피(성분 c)를 추가로 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제3양태에 따라, 과민성 대장 증후군(IBS)과 연관된 증상을 경감시키기 위해, 상기 기술한 바와같은 본 발명의 제1양태 또는 제2양태중 하나에 따른 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 바람직하게 경구적으로 투여하는 단계를 포함하여, 상기 증상을 앓는 포유동물 환자, 바람직하게는 사람 환자의 과민성 대장 증후군과 연관된 증상을 경감시키기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 제4양태에 따라, 약제학적 조성물이 서방성 제형이고 이러한 제형이 치료 받는 환자의 위장 후방 및 직장 전방 사이의 위장 영역에서 실질적으로 방출(예를 들어, 약제학적 조성물중의 성분 a)가 75% 이상)됨을 특징으로 하는 본 발명의 제3양태에 따른 방법이 제공된다.
본 발명과 관련하여, 성분 a)는 생물학적으로 활성인 바닐릴 그룹을 갖는 화합물 또는 이러한 화합물의 혼합물로서 이해되어야 한다. 따라서, 성분 a)는 천연적으로 존재하고 합성된 바닐로이드 모두, 바닐로이드 화합물(천연 또는 합성)의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및/또는 동족체(천연 또는 합성)를 포함한다.
활성 바닐로이드 화합물의 조 추출물 및 정제된 추출물 모두가 천연적으로 존재하는 바닐로이드 화합물의 범위에 포함된다.
따라서 본 발명에 사용하기에 적합한 천연 바닐로이드 화합물의 예는 고추, 고추가루 후추, 검은 후추, 파프리카, 계피, 정향나무, 육두구 가루, 겨자, 생강, 튜머릭(tumeric), 파파야 종자 및 선인장류의 식물인 유포르비아 레시니페라(Euphorbia resinifera)로 부터 유래된 활성 바닐로이드 화합물의 조 추출물 및 정제된 추출물 모두를 포함한다.
WO 96/40079에 정의된 바와 같이 합성 캅사이신과 같은 합성 바닐로이드 화합물은 또한 본 발명의 조성물중에 함유되거나 성분 a)를 구성하고 WO 96/40079에 예시된 바와 같은 화합물에 대한 기술은 본원에 참조로서 인용된다.
따라서 본 발명의 조성물은 조 바닐로이드 화합물-함유 추출물(천연 산물을 추출함으로써 수득됨) 및/또는 순수한 바닐로이드 화합물 자체(합성하거나 조 추출물을 정제함으로써 수득됨) 모두를 함유할 수 있다. 따라서, 캅사이신의 경우에, 예를 들어, 조 추출물에 존재하는 디하이드로캅사이신을 획득할 수 있다.
성분 a)의 약제학적으로 허용되는 염과 관련하여, 치료학적 활성은 바닐로이드로부터 유래된 잔기에 있고 존재하는 경우 임의의 염 부분의 실체는 별로 중요하지 않다.
치료 및 예방을 목적으로, 약제학적으로 허용되는 염은 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타포스포르산, 질산 및 황산) 및 유기산(예: 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 젖산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산 및 메탄설폰산 및 아릴설폰산, 예를 들어, p-톨루엔설폰산)으로부터 유래된 것들을 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 성분 a)의 활성 바닐로이드 화합물은 캅사이신((E)-(N)-[(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸-6-노넨아미드); 유게놀(2-메톡시-4-(2-프로페닐)페놀); 진저론(4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-부타논); 쿠르쿠민(1,7-비스(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-1,6-헵타디엔-3,5-디온); 피페린(1-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-옥소-2,4-펜타디에닐]피페리딘); 레시니페라톡신(6,7-데에폭시-6,7-디데하이드로-5-데옥시-21-데페닐-21-(페닐메틸)-20-(4-하이드록시-3-메톡시벤젠아세테이트)) 또는 이의 약제학적으로 효과적인 염, 동족체, 유도체 또는 등가물로부터 선택된다. 캅사이신, 유게놀 및 레시니페라톡신이 보다 바람직하고 캅사이신이 가장 바람직하다.
본 발명의 성분 b)는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 포함하고/하거나 함유할 수 있다. 상기 부형제 또는 희석제는 폴리알콜 글리세롤 및 지방산 에스테르의 혼합물(예: 겔루시르(Gelucire)(Gattefosse의 상표명)), 카보머(예: 카르보폴(Carbopol) 947P(Goodrich의 상표명)), 탄산 칼슘, 미세결정 셀룰로스, 중탄산나트륨, 락토스, 크로스카르멜로스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸 파라벤, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 시트르산 일수화물, 코코아 버터, 젤라틴, 글리세린 및/또는 수소화된 식물성유를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
바람직하게 조성물은 경구 투여 형태이다. 따라서, 본 발명의 한 양태에 따른 조성물은 바람직하게 하부의 위장관에서 성분 a)를 방출하는 서방성 형태로 경구적으로 투여되어 탈감작을 유도함으로써 위장관 하부와 연관된 통증 또는 불쾌감으로부터 환자를 보호한다.
조성물은 정제, 캅셀제, 겔, 산제, 스페로이드(spheroid) 및/또는 과립제와 같은 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 특별히 유리한 양태에서, 조성물은 장용피와 함께 제공되는 정제, 캅셀제, 스페로이드 또는 과립제로서 제공된다.
바람직하게, 부형제 및/또는 희석제는 단위 투여형당 0.1mg 내지 1500mg, 가장 바람직하게는 10mg 내지 100mg의 양으로 존재한다.
바람직하게 정제 단위 투여형은 조성물 1000mg당 중량을 기준으로, i) 성분 a) 0.01 내지 300mg; ii) 미세결정 셀룰로스 0.1 내지 500mg, 락토스 또는 등가의 슈거 0.1 내지 200mg, 크로스카르멜로스 염, 바람직하게는 크로스카르멜로스 나트륨 0.1 내지 90mg, 스테아레이트염, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 20mg중 하나 이상; 및 iii) 1 내지 500㎛의 장용피를 포함한다.
바람직하게 캅셀제 단위 투여형은 조성물 1000mg당 중량을 기준으로, i) 성분 a) 0.01 내지 300mg; ii) 폴리알콜 글리세롤 및 지방산 에스테르의 혼합물 0.1 내지 250mg, 미세결정 셀룰로스 0.1 내지 500mg, 락토스 또는 등가의 슈거 0.1 내지 200mg, 크로스카르멜로스 염, 바람직하게는 크로스카르멜로스 나트륨 0.1 내지 90mg, 탈크 0.1 내지 20mg, 스테아레이트 염, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 20mg중 하나 이상; 및 iii) 1 내지 500μm의 장용피를 포함한다.
바람직하게 겔 단위 투여형은 조성물의 1000mg당 중량을 기준으로, i) 성분 a) 0.01 내지 300mg; ii) 약제학적으로 허용되는 중합체 겔 0.1 내지 999.99mg; 및 iii) 물, 바람직하게는 탈이온수를 포함한다.
바람직하게 산제 단위 투여형은 조성물 1000mg당 중량을 기준으로, i) 성분 a) 0.01 내지 300mg; 및 ii) 탄산염, 바람직하게는 탄산칼슘 0.1 내지 200mg, 미세결정 셀룰로스 0.1 내지 500mg, 및 중탄산염, 바람직하게는 중탄산나트륨 0.1 내지 50mg중 하나 이상을 포함한다.
바람직하게 스페로이드 단위 투여형은 조성물 1000mg당 중량을 기준으로, i) 성분 a) 0.01 내지 300mg; 및 ii) 미세결정 셀룰로스 0.1 내지 500mg, 락토스 또는 등가의 슈거 0.1 내지 200mg, 크로스카르멜로스 염, 바람직하게는 크로스카르멜로스 나트륨 0.1 내지 90mg중 하나 이상; 및 iii) 1 내지 500㎛의 장용피를 포함한다.
바람직하게, 과립제 단위 투여형은 조성물 1000mg당 중량을 기준으로, i) 성분 a) 0.01 내지 300mg; 및 ii) 카르보폴 0.1 내지 200mg, 탄산염, 바람직하게는 탄산칼슘 0.1 내지 200mg, 미세결정 셀룰로스 0.1 내지 500mg 및 중탄산염, 바람직하게는 중탄산나트륨 0.1 내지 50mg중 하나이상을 포함한다.
캅셀제 또는 스페로이드는 액체 또는 고체로 충전될 수 있다. 중요한 특징은 투여 방식이 위장관 하부에서 성분 a)가 방출, 바람직하게는 서방성으로 방출되도록 하는 것이다. 따라서, 또 다른 적합한 투여형(예: 매트릭스 정제 및 왁스 매트릭스)가 당업자에게 명백할 것이다.
바람직하게, 각각의 단위 투여형은 조성물 1000mg당 성분 a)를 0.01 내지 300mg, 바람직하게는 0.1 내지 25mg, 가장 바람직하게는 1 내지 20mg 함유한다.
요구되는 성분 a)의 양은 사용되는 특정 바닐로이드 화합물, 치료될 증상의 중증도, 경구용 조성물의 특성 및 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 다양하다.
투여량은 궁극적으로 담당 의사에 의해 판단될 수 있거나 환자의 자가 투여용으로 이미 지정된 범위일 수 있다. 그러나, IBS를 치료하기 위한 성분 a)의 유효량은 일반적으로 하루 0.01mg 내지 40mg일 수 있고 보다 일반적으로는 하루 0.1 mg 내지 10mg일 수 있다. 이러한 양은 하루 1회 투여될 수 있거나 하루에 보다 적은 투여량(하루 전체 투여량은 상기한 바와 같다)으로 수회(2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회)에 걸쳐 투여될 수 있다.
조성물중에 함유된 성분 a)의 양은 물론 성분 b) 뿐만 아니라 성분 a)에 함유된 특정 바닐로이드 화합물에 따라 다양하다. 예를 들어, 캅사이신은 유게놀 보다 더 효과적이어서 유게놀과 같은 다른 바닐로이드 화합물의 투여량과 동일한 효과를 성취하는데 요구되는 캅사이신의 투여량은 10배 또는 100배 소량일 수 있다.
바닐로이드 화합물이 염으로서 존재하는 경우에 성분 a)의 유효량은 유리된 활성 바닐로이드 화합물 자체의 유효량 비율로서 결정될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 조성물은 위장과 직장사이의 위장관에서 성분 a)가 방출되도록 장용피화될 수 있다. 단위 투여형에 적용되는 장용피는 두께가 1 내지 500㎛, 바람직하게는 5 내지 100㎛, 가장 바람직하게는 20 내지 50㎛의 범위이다.
적합한 장용피는, 예를 들어, Opadry Aqueous Enteric(제조원: Colorcon)에 함유된, pH에 민감한 생분해성 중합체를 포함한다.
그러나, 위 후방(장)에 성분 a)를 전달하기 위해, 당해 기술분야에 공지된 바와 같은 pH에 민감하지 않은 생분해성 중합체 또는 장내 전달을 위해 유용한 또 다른 물질이 사용되는 또 다른 방출 기작이 존재함을 인지할 것이다.
또한, 상기한 바와 연계하여 조성물은 예를 들어, 관장제 또는 좌제로서 포유동물의 직장으로 투여될 수 있다.
바람직하게 관장제는 i) 성분 a)의 용량(%w/v)당 0.01 내지 300중량%; 및 ii) 디옥틸 설포숙시네이트 염, 바람직하게는 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트 0.01 내지 10%w/v, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 0.01 내지 10%w/v, 메틸 파라벤 0.001 내지 10%w/v, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민 0.001 내지 10%w/v, 시트르산 일수화물 0.001 내지 10%w/v중 하나 이상; 및 iii) 조절수, 바람직하게는 탈이온수를 포함한다.
바람직하게 좌제는 조성물 1000mg당 중량을 기준으로, i) 성분 a) 0.01 내지 300mg; 및 ii) 코코아 버터, 젤라틴, 글리세린 및/또는 수소화된 식물성유 0.1 내지 999.99mg중 하나 이상; 및 iii) 조절수, 바람직하게는 탈이온수를 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 포유동물의 과민성 대장 증후군, 설사, 변비, 복통 및/또는 고장증 또는 복부 팽만의 치료에 있어서, 포유동물의 위장과 직장사이의 위장관에 치료학적 유효량의 바닐로이드 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 동족체 및/또는 유도체를 방출시킴을 특징으로하는, 하나 이상의 바닐로이드 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 동족체 및/또는 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 하나 이상의 바닐로이드 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 동족체 및/또는 유도체가 포유동물의 위장과 직장 사이의 위장관에서 방출되는, 포유동물의 과민성 대장 증후군, 설사, 변비, 복통 및/또는 고장증 또는 복부 팽만의 치료용 약물의 제조를 위한 하나 이상의 바닐로이드 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동족체 및/또는 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 i) 하나 이상의 바닐로이드 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 동족체 및/또는 유도체(성분 a); 및 ii) 약제학적으로 허용되는 비히클(성분 b))(여기서, 성분 b)는 포유동물의 위장과 직장사이의 위장관에서 성분 a)가 방출될 수 있도록 선택된다)를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로하는 포유동물에 투여함을 특징으로하여 과민성 대장 증후군, 설사, 변비, 복통 및/또는 고장증 또는 복부 팽만을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 성분 a)를 성분 b)와 혼합시키는 단계를 포함하여 본 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
조성물은 예를 들어, 성분 a)를, 성분 b) 및, 존재하는 경우 부형제 및/또는 희석제와 혼합함으로써, 약제 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
상기 명세서에 기술된 물질 각각은 상업적으로 다양한 공급원으로부터 구입할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 설명한다
실시예 1- 경질 젤라틴 캅셀제
캅셀제는 캅사이신 10mg, 겔루시르(Gattefosse의 상표명) 53/10 90mg을 함유한다.
성분을 65℃ 내지 75℃ 근처에서 가열시켜 용융시키고 캅셀에 용융물 100mg을 충전시킴에 이어서 고화시킨다. 장에서 방출시키기 위해 캅셀을 장용피로 제피시킨다. 겔루시르(Gattefosse의 상표명)는 폴리알콜 글리세롤 및 지방산 에스테르의 혼합물로 구성되고 캅사이신은 상기 친유성 물질에 분산된다.
실시예 2- 생점착성 과립제
각각의 캅셀제는 과립 형태로 캅사이신 10mg을 함유한다. 과립제는 하기의 성분(캅셀당 목적하는 투여량을 성취하기에 충분한 과립제를 제공하는데 요구되는 성분에 대해 주어진 중량)으로 구성된다:
캅사이신 10mg
카르보폴 947P (Goodrich의 상표명) 80mg
탄산칼슘 80mg
미세결정 셀룰로스 200mg
중탄산나트륨 15mg
무수 분말 형태의 카르보폴, 탄산칼슘 및 미세결정 셀룰로스를 고속 식품 처리기내에서 혼합한다. 캅사이신을 이소프로판올에 용해시키고 수득한 분말 혼합물과 혼합한다. 용매를 20℃에서 건조시키고 중탄산나트륨을 분말 형태로 첨가하며 무수 매스와 혼합한다. 수득한 혼합물을 물을 사용하여 과립화하고 40℃의 유동화 베드 건조기내에서 수분함량 5%w/w이하로 건조시킨다. 장용피 중합체로 제피된 하나의 경질 젤라틴 캅셀에 과립물을 크기별로 채운다.
실시예 3 - 장용피 제피제
캅사이신 10mg
미세결정 셀룰로스 172mg
락토스 85mg
크로스카르멜로스 나트륨 30mg
마그네슘 스테아레이트 3mg
성분들을 혼합하고 직접 정제로 압착시킨다. 정제를 장용피로 제피시켜 캅사이신이 위를 통과한후 방출되도록 한다. 상기 장용피의 예는 Opardry Aqueous Enteric(제조원: Colorcon)이다.
실시예 4 - 경질 젤라틴 캅셀제
캅사이신 10mg
미세결정 셀룰로스 170mg
락토스 85.5mg
크로스카르멜로스 나트륨 30mg
탈크 3mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
성분을 혼합하고 경질 젤라틴 캅셀(예를 들어, 크기 2)에 채운다. 이어서 캅셀을 예를 들어, Opadry Aqueous Enteric와 같은 장용피로 제피시킨다.
실시예 5 - 경질 젤라틴 캅셀내에 압출 타원형 펠릿
캅사이신 10mg
미세결정 셀룰로스 130mg
락토스 130mg
크로스카르멜로스 나트륨 15mg
고-전단 혼합기/과립화기내에서 분말을 함께 혼합하고 습윤 괴화시킨다. 매스를 스크린(예를 들어, 1mm)을 통해 압출시키고 이어서 타원화시킨다. 스페로이드를 유동화 베드 건조기내에서 건조시킴에 이어서 장용피, 예를 들어, Opadry Aqueous Enteric 으로 제피시킨다. 제피된 스페로이드를 경질 젤라틴 캅셀(예를 들어, 크기 2)에 채운다.
실시예 6 - 경질 젤라틴 캅셀제
캅셀제는 하기의 성분을 함유한다:
레시니페라톡신 10mg
겔루시르(Gettefosse의 상표명) 53/10 90mg
성분을 65℃ 내지 75℃ 근처에서 가열시켜 용융시킴에 이어서 캅셀에 용융물 100mg을 채우고 이어서 고화시킨다. 캅셀을 장용피로 제피시켜 장내에서 방출되도록한다. 겔루시르(Gattefosse의 상표명)는 폴리알콜 글리세롤 및 지방산 에스테르의 혼합물로 구성되고 따라서 캅사이신은 이러한 친유성 물질에 분산된다.
실시예 7 - 포말 관장제
관장제는 하기의 성분을 함유한다:
성분 %wt/v
유게놀 0.15
디옥틸 나트륨 설포숙시네이트 1.0
하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 1.3
메틸 파라벤 0.15
트리스(하이드록시메틸)메틸아민 0.15
시트르산 일수화물 0.08
탈이온수 100ml가 되게 함
시트르산, 트리스 및 메틸 파라벤을 탈이온수 50ml에 용해시키고 교반시킨다. HPMC를 상기 용액에 첨가하여 용액 A를 수득한다. 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트를 25ml 탈이온수중에 따로 용해시키고 유게놀을 이 용액에 첨가하여 용액 B를 수득한다. 용액 A 및 B를 주의깊게 혼합하여 거품 형성을 방지하고 탈이온수로 100ml까지 채운다.
실시예 8 - 좌제
각각의 좌제는 하기의 성분을 함유한다.
캅사이신 10mg
젤라틴 200mg
글리세린 700mg
탈이온수 90mg
상기 명시한 함량은 좌제당 존재하는 양이고 각각의 제조 배치가 생산할 것으로 예상되는 좌제의 수를 곱해야 한다.
성분을 함께 혼합하고 60℃ 내지 70℃에서 용융시킨다. 좌제가 성형되어 환자에 의해 제거될 때까지 봉입된채로 있는 플라스틱 재질의 1회용 주형에 용융된 매스를 붓는다.
실시예 9
사람 환자의 IBS의 치료
하나 이상의 증상(예: 설사, 변비, 복통, 복부 고장증, 복부 팽만, 배변 횟수 이상, 대변 형태 이상, 변통 이상 또는 점액의 변통 이상[과민성 대장 증후군(IBS)과 연관된 증상)]을 앓는 사람 환자에게 경구 또는 직장 투여중 하나를 사용하여 실시예 1 내지 8중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는데, 이때 약제학적 조성물은 상기 환자에서 하나 이상의 증상을 경감시키기 위해 충분한 횟수(약제학적 조성물의 1회 투여 또는 다중 투여)로 투여된다.

Claims (10)

  1. i) 하나 이상의 바닐로이드 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 동족체 및/또는 유도체(성분 a); 및
    ii) 포유동물의 위장과 직장 사이의 위장관에서 성분 a)가 방출될 수 있도록 선택되는 약제학적으로 허용되는 비히클(성분 b)을 포함하는, 포유동물의 과민성 대장 증후군, 설사, 변비, 복통 및/또는 복부 고장증 또는 복부 팽만의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물이 경구 투여용 조성물이고 조성물이 위장을 통과한 후에만 성분 b)가 성분 a)를 방출시키는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 성분 a)가 캅사이신((E)-(N)-[(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸-6-노넨아미드); 유게놀(2-메톡시-4-(2-프로페닐)페놀); 진저론(4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-부타논); 쿠르쿠민(1,7-비스(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-1,6-헵타디엔-3,5-디온); 피페린(1-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-옥소-2,4-펜타디에닐]피페리딘); 레시니페라톡신(6,7-데에폭시-6,7-디데하이드로-5-데옥시-21-데페닐-21-(페닐메틸)-20-(4-하이드록시-3-메톡시벤젠아세테이트)) 또는 이의 약제학적으로 효과적인 염, 동족체, 유도체 또는 추출물 또는 합성 등가물로부터 선택되는 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 정제, 캅셀제, 겔, 산제, 스페로이드, 과립제 또는 삼투압 전달제의 단위 투여형 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 단위 투여형이 0.01 내지 300mg, 바람직하게는 0.1 내지 20mg의 성분 a)를 함유하는 조성물.
  6. 제2항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 장용피로 제피되어 포유동물의 위장과 직장 사이의 위장관에서 성분 a)가 방출되는 조성물.
  7. 포유동물의 위장과 직장 사이의 위장관에서 치료학적 유효량의 바닐로이드 화합물이 방출됨을 포함하는, 포유동물의 과민성 대장 증후군, 설사, 변비, 복통 및/또는 복부 고장증 또는 복부 팽만의 치료에 있어서 하나 이상의 바닐로이드 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동족체 및 유도체의 용도.
  8. 포유동물의 위장과 직장 사이의 위장관에서 바닐로이드 화합물이 방출되어 포유동물의 과민성 대장 증후군, 설사, 변비, 복통 및/또는 복부 고장증 또는 복부 팽만을 치료하는 약물을 제조하기 위한 하나 이상의 바닐로이드 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동족체 및 유도체의 용도.
  9. i) 하나 이상의 바닐로이드 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동족체 및/또는 유도체; 및 ii) 포유동물의 위장과 직장 사이의 위장관에서 바닐로이드 화합물이 방출될 수 있도록 선택되는 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 하기 질환 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 과민성 대장 증후군, 설사, 변비, 복통 및/또는 복부 고장증 또는 복부 팽만을 치료하는 방법.
  10. 하나 이상의 바닐로이드 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동족체 및 유도체를 약제학적으로 허용되는 비히클과 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
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