PL200132B1

PL200132B1 - Zastosowanie 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamidu

Info

Publication number: PL200132B1
Application number: PL380173A
Authority: PL
Inventors: Bruijn Karel De; Günter Engel; Hans-Jürgen Pfannkuche; Michael Thewissen; Christian Vitzling; Othmar Züger
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-08-21
Filing date: 1999-08-19
Publication date: 2008-12-31
Also published as: ES2257869T3; BG65322B1; CN1165293C; KR20010079668A; FR2782454A1; AU2003248212A1; ATE316782T1; CN1589906A; AU2006200048A1; SK285255B6; CZ300647B6; US20130158092A1; WO2000010526A2; EP1104289A2; ID28510A; KR100529659B1; US20080075773A1; HU228179B1; FR2782454B1; CA2338794A1

Abstract

Wynalazek dotyczy nowego zastosowa- nia 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N- -pentylokarbazyimidoamidu o wzorze ogólnym (1) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, ko- rzystnie wodoromaleinianu, do wytwarzania leku do zapobiegania modulowania lub leczenia bólu trzewnego lub przykrych dozna n trzewnych, do modulowania wra zliwo sci lub percepcji trzew- nej, poprawiania percepcji czuciowej rozci aga- nia odbytu lub leczenia dysfunkcji trzymania analnego u pacjenta, wymagaj acego takiego leczenia. Wynalazek obejmuje zarówno zasto- sowanie w dziedzinie farmacji jak i weterynarii. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy nowego zastosowania 3-(5-metoksy-1 H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamidu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystnie wodoromaleinianu do wytwarzania leku. Wynalazek obejmuje zarówno zastosowanie w dziedzinie farmacji jak i weterynarii.

W trakcie badań stwierdzono, przy wytwarzaniu stabilnych komercyjnie dopuszczalnych preparatów, np. tabletek, związków, takich jak ujawnione w EP 505322 (niniejszym włączonym jako odnośnik-, które są użyteczne jako agoniści, lub częściowi agoniści, receptora 5-HT₄ występują liczne trudności.

Korzystnym częściowym agonistą ujawnionym w EP 505322 jest Tegaserod (3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno--N-pentylokarbazyimidoamid- (przykład 13- o wzorze

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól np. wodoromaleinian (określany jako „hml”-. 3-(5-Metoksy-1H-indol-3-ilometyleno--N-pentylokarbazyimidoamid rozpuszcza się w wodzie w około 0,02% w 25°C i jest wrażliwy na kwasy. Nieoczekiwanie okazało się, że mogą być wytwarzane kompozycje, które wykazują dobrą absorpcję nawet w żołądku. Okazało się również również, że 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno--N-pentylokarbazyimidoamid może być adsorbowany przez określone zaróbki tak, że jego rozpuszczanie w trakcie podawania może być znacząco ograniczone.

Przedstawiono niewiele publikacji szczegółowo dotyczących właściwości biofarmaceutycznych agonistów, częściowych agonistów lub antagonistów receptora 5-HT₄, np. nie są znane centra działania.

Receptor 5-HT₄ jest klonem gatunkowym rodziny receptorów serotoninowych, która obejmuje co najmniej 14 rozróżnialnych receptorów sprzężonych z proteiną G (jonofor receptora podtypu 5-HT3 jest wykluczony-. Zidentyfikowano cztery połączenia ludzkiego receptora, 5-HT4A, 5-HT4B, 5-HT4C i 5-HT4Dktóre różnią się długością i sekwencją zakończenia proteiny C (Blondel, et al., FEBS Letters, (1997-, 412: 465-474; Blondel, et al, J. Neurochem., (1998-, 70: 2252-2261-. Charakterystyka biochemiczna receptorów 5-HT4 uwydatnia dodatnie sprzężenie z cyklazą adenynylową. Ekspresja receptora 5-HT4 u ludzi została stwierdzona w mózgu, jelicie, przedsionkach, pęcherzu moczowym i nerkach.

Związkami zdolnymi do działania na receptory serotoninowe są podstawione benzamidy, np. cyzapryd, renzapryd, zakopryd, alebopryd, cinitapryd, mosapryd, lintopryd, metoklopramid, lub estry benzoesowe, np. RS 23597-190, SB 204070, SB 207710 lub aminoguanidyny, zakopryd, prucalopryd, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S--RS 56532, Tropisetron, Alosetron, GR 113808, GR 125487, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-hydroksy-7-metylo-1H-indoli-3-ilometyleno--N-pentylo-N-metylokarbazyimidoamid, indazolo-3-karboksyamidy, 2-oksobenzamid-azolo-3-karboksyamidy (ujawnione w EP 908 459, który niniejszym jest włączony jako odnośnik-.

Agoniści receptora 5-HT4 są uważane za związki, które mogą aktywować receptory 5-HT4 w warunkach nieaktywnych/spoczynkowych (aktywacja pełna lub częściowa-. Jako pełnych agonistów lub częściowych agonistów receptora 5-HT4 można podać (S--zakopryd, cyzapryd, pracalopryd, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S--RS 56532 i 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno--N-pentylokarbazyimidoamid, a zwłaszcza jego sól wodoromaleinianowa.

Przyjmuje się, że antagoniści receptora 5-HT4 są związkami, które nie aktywują receptorów 5-HT4, ale działają jako inhibitory agonistów receptorów 5-HT4. Jako antagonistów receptora 5-HT4 można podać GR 113808, GR 125487, SB 203186, SB 204070, SB 207266, RS 23597, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-hydroksy-7-metylo-1H-indol-3-ilometyleno--N-pentylo-N-metylokarbazyimidoamid.

PL 200 132 B1

Agoniści receptora 5-HT₄ są użyteczni do zapobiegania i leczenia zaburzeń ruchliwości żołądkowo-jelitowej, np. zespołu podrażnienia jelita (IBS), choroby refluksu żołądkowo-przełykowego (GERD), niestrawności funkcjonalnej (FD) i pooperacyjnej niedrożności jelita (POI).

Agoniści, częściowi agoniści lub antagoniści receptora 5-HT₄ np. związki ujawnione w EP-A1-505 322, w oparciu o obserwowaną aktywność, np. efektu stymulującego odruch w perystaltyczny w izolowanym jelicie krętym świnki morskiej, np. jak ujawniono w EP-A1-505 322, okazały się użyteczne w leczeniu zaburzeń ruchliwości żołądkowo-jelitowej, na przykład w celu unormowania lub poprawienia opróżniania żołądka przejścia jelitowego o podmiotów o zaburzonej ruchliwości, np. z zespołem podrażnienia jelita.

Uważa się, że właściwości receptora nie są jednorodne w obrębie jelita, i że rodzaj doprowadzeń nerwowych odzwierciedla poziom odczuć pochodzących od danego organu. Na przykład odbyt należy do takich części dróg żołądkowo-jelitowych, z których dochodzą także odczucia niebolesne, w przeciwieństwie do okrężnicy, z której są wyprowadzane tylko odczucia bolesne.

Nietrzymanie analne może być spowodowane zaburzeniami funkcjonalnymi głównych mechanizmów trzymania analnego. Trzymanie analne wydaje się być związane z koordynowanym funkcjonowaniem maszynerii neuromięśniowej zawiadującej odczuciami odbytniczym i podatnością, odbytniczym odruchem hamującym, odruchami skurczowymi zewnętrznego zwieracza odbytu i mięśni odbytnicy. Aczkolwiek skurcze mięśni szkieletowych (zewnętrznego zwieracza i odbytnicy) mają wielkie znaczenie w zachowaniu trzymania, to prawdopodobnie efekt wyzwalający odczucia odbytnicze i percepcja, które odgrywają zasadniczą role, są często w rzeczy samej anormalne u pacjentów z nietrzymaniem. Nietrzymanie analne jest dysfunkcją, która występuje zwłaszcza u diabetyków i w populacjach ludzi starszych.

Istnieje konieczność medyczna, aby modulować wrażliwość trzewną, przykre doznania lub bólu pacjentów cierpiących na zaburzenia żołądkowo-jelitowe i aby leczyć dysfunkcje nietrzymania analnego.

Nieoczekiwanie okazało się, że 3-(5-metoksy-1 H-indol-3-iiometyleno)-N-ppntylokkrbazyimidoamid ma korzystne działanie, np. wykazuje działanie modulujące na percepcję czuciową rozszerzenia odbytu i na podrażnienie lub percepcję trzewną.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 3-(5-metoksy-1 H-indol-3-iiometylono))N-)ppntylokarbazyimidoamidu o wzorze ogólnym

lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do zapobiegania modulowania lub leczenia bólu trzewnego lub przykrych doznań trzewnych, do modulowania wrażliwości lub percepcji trzewnej, poprawiania percepcji czuciowej rozciągania odbytu lub leczenia dysfunkcji trzymania analnego u pacjenta, wymagającego takiego leczenia.

Korzystnie, 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamid jest w postaci wodoromaleinianu

Modulowanie wrażliwości trzewnej, przykrych doznań lub bólu realizowane jest zgodnie z wynalazkiem poprzez stymulowanie receptorów 5-HT₄ obecnych w doprowadzających końcówkach nerwowych, zwłaszcza w zewnętrznych neuronach jelita.

Wynalazek może być realizowany również poprzez regulowanie lub stabilizowanie włókien doprowadzających splotu w mięśniówce jelita.

Użyteczność 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamidu w zapobieganiu, modulowaniu lub leczeniu bólu trzewnego np. brzusznego lub przykrych doznań lub modulowania wrażliwość lub percepcji trzewnej względnie regulowania lub stabilizacji włókien doprowadzających splotu w mięśniówcn jelita, jest deq1 monstrowana w dogodnych testach, np. według sposobu ujawnionego poniżej.

Odkorowane koty, bez znieczulenia, przy ciągłym monitorowaniu ciśnienia krwi, porażono chlorkiem alkuronium rozpuszczonym w rheomacrodex (dekstran 40) dożylnie (200 (ag/kg wstępnie i dawkami

PL 200 132 B1 uzupełniającymi 100 ng/kg, jeśli konieczne) i sztucznie wentylowano. Pojedynczą jednostkową aktywność włókien doprowadzających rejestrowano w sposób monopolarny z obwodowych końcówek centralnie przeciętych włókien krzyżowych korzenia grzbietowego. Receptory napięciowe identyfikowano poprzez próbkowanie ich pól wrażliwości w ściance ruchliwego odbytu. Następnie określono reakcję kontrolowanych barostatem jednostek rozciągniętego odbytu. Charakterystyki ilościowe reakcji jednostek oszacowano w odniesieniu do ciśnienia rozciągającego i uzyskanej średnicy odbytu. Alternatywnie, zmierzono reakcję jednostek ma indukowaną ciśnieniem perystaltykę.

Po otrzymaniu 2 profili rozciągania (każdy po 5 min) i/lub 10 min perystaltyki w warunkach kontrolowanych, aplikowano dożylnie 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamid lub zaróbkę, i postępowanie powtarzano. Kolejno, rejestrowano aktywność dodatkowych jednostek w obecności 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamid lub zaróbki według postępowania dla rozciągania/perystaltyki. W tym oznaczeniu szybkość angażowania się doprowadzających końcówek odbytu jest zmniejszona po podaniu związku czynnego przy zakresie dawki od 0,1 do 3 mg/kg dożylnie, przy ciśnieniu rozciągającym wyższym od 20 mm Hg. Dla 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamidu podawanego dożylnie w zwiększających się dawkach od 0,15 do 1,3 mg/kg, najbardziej znaczące hamowanie zachodzi przy 50 mm Hg, a pół-maksymalne zmniejszenie jest uzyskiwane przy około 0,7 mg/kg.

Użyteczność 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamidu, w leczeniu nietrzymania analnego jak również użyteczność w leczeniu stanów wyżej wymienionych, może być zademonstrowana zgodnie ze sposobem poniżej opisanym.

Wewnętrzne ciśnienia i odruchy w końcowych 60 cm okrężnicy u 10 poszczących ochotników mierzono za pomocą manometrii perfuzyjnej. Trzy baloniki lateksowe umieszczone na 50, 30 i 10 cm umożliwiały stymulowanie objętościowe. Oznaczono podstawowe wartości wewnętrznych ciśnień i odruchów w okrężnicy. Następnie, wyzwalano odruchowe hamujące relaksacje wewnętrznego zwieracza analnego poprzez nadmuchiwanie baloników stopniowo pod 10 ml aż do maksymalnej objętości 150 ml. W trakcie fazy nadmuchiwania oszacowano dwa parametry: a) poziom refluksu (objętość zdolną do indukowania istotnego zmniejszenia ciśnienia wewnętrznego zwieracza analnego) i b) poziom wrażliwości (objętość zdolną do indukowania świadomego odruchu oddania kału). Po zarejestrowaniu danych podstawowych, każdemu podmiotowi podano 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamid doustnie i później, po 30 do 90 minutach, oszacowano wewnętrzne ciśnienie i odruchy w okrężnicy za pomocą tego samego sposobu. W tym teście, 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamid, znacząco zmniejszał poziom wrażliwości, jeśli był podawany w dawce 2-12 mg doustnie.

3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamid może być podawany jakąkolwiek typową drogą, zwłaszcza dojelitowo, korzystnie doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek, lub pozajelitowe, np. w postaci roztworów iniekcyjnych lub zawiesin lub w postaci czopków.

3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamid może być podawany w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Takie sole wykazują ten sam rząd aktywności co związek w postaci wolnej.

Dzienne dawki wymagane w trakcie praktycznego stosowania sposobu według wynalazku są zróżnicowane w zależności od na przykład konkretnego używanego związku, sposobu podawania i powagi stanu leczonego. Wskazana dzienna dawka znajduje się w zakresie od około 0,05 do około 30 mg, np. od około 0,05 do około 5 mg przy zastosowaniu pozajelitowym, oraz od około 0,1 do około 30 mg przy zastosowaniu doustnym dogodnie podana jednorazowo lub w dawkach podzielonych 2 do 4x/dziennie, lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Jednostkowe postacie dawek do podawania doustnego stosownie zawierają od około 0,5 do około 30 mg 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamidu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zmieszanej z odpowiednim stałym lub ciekłym, farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Zgodnie z wynalazkiem 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamid i korzystnie jego sól wodoromaleinianową, znajdują również zastosowanie u koni i bydła

Użyteczność 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamidu, w leczeniu pooperacyjnej niedrożności jelita, jak również użyteczność w leczeniu stanów powyżej wymienionych u koni i bydła, może być zademonstrowana według sposobu ujawnionego poniżej.

koni z zespołem okrężnicy poddano zabiegowi chirurgii brzusznej. W trakcie zabiegu aplikowano im terapię podtrzymującą. Po zakończeniu chirurgii podano 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamid dożylnie lub domięśniowo, np. w dawce od 0,01 do 10 mg/kg. Dawkę tą powtarzano co 8 do 24 godz. aż do zaobserwowania spontanicznego oddania

PL 200 132 B1 kału. Ruchliwość żołądkowo-jelitową oszacowano na podstawie np. obecności lub braku refluksu gastrycznego, co określono poprzez przełykowo-żołądkową intubację, występowanie burczenia w brzuchu i częstotliwości oddawania kału po pierwszej iniekcji związku testowanego. W tym teście, testowany 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamid jest skuteczny w odtwarzaniu normalnego funkcjonowania ruchliwości jelita końskiego.

Dzienne dawki wymagane przy weterynaryjnym zastosowaniu wynalazku są uzależnione od na przykład konkretnego stosowanego związku, sposobu podawania i powagi leczonego stanu. Wskazana dzienna dawka znajduje się w zakresie od około 0,01 do około 10 mg/kg, np. od około 0,5 do około 5 mg/kg przy podaniu pozajelitowym, korzystnie podana jednorazowo lub w dawkach podzielonych 2 do 4x/dziennie, w postaci o przedłużonym uwalnianiu.

Wynalazek może być realizowany przy wykorzystaniu kompozycji farmaceutycznych umożliwiających całkowite rozpuszczenie 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamidu, po podaniu ludziom, np. pacjentom, którzy tego wymagają. Kompozycje takie zapewniają dobrą biodostępność i są nieoczekiwanie efektywne. Ponadto są stabilne i dobrze odtwarzalne.

Kompozycja farmaceutyczna stanowiąca lek wytwarzany zgodnie z zastosowaniem według wynalazku może zawierać ponadto jeden lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie rozcieńczalników lub nośników.

Kompozycja może zawierać jeden lub więcej środków smarnych, np. w ilości w zakresie od np. 1 do 20%, np. od 5 do 15%, np. 10% wagowych kompozycji.

Przykłady takich środków smarnych obejmują

- monoester kwasu tłuszczowego i glicerolu, np. mający masę cząsteczkową od 200 do 800, np. monostearynian glicerylu (np. Myvaplex®, klasy USP),

- glikol polietylenowy (PEG, mający masę cząsteczkową od 100 do 10000, np. 1000 do 8000, np. 2000 do 6000, np. 2500 do 5000, np. macrogol 4000 (proszek) BP,

- uwodorniony olej rycynowy (np. Cutina®) i podobne, lub ich mieszaninę.

W korzystnej praktycznej realizacji, środkiem smarnym jest monostearynian glicerylu. Właściwości smarne takiej korzystnej kompozycji mogą być ulepszone poprzez dodanie glikolu polietylenowego (PEG): np. Macrogol 4000 (proszek) BP.

Kompozycja taka może zawierać jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych, np. w ilości w zakresie od 0,1 do 10%, np. 1 do 5%, np. 2 % wagowych całości kompozycji. Farmaceutycznie odpowiednie środki powierzchniowo czynne mogą być niejonowe lub anionowe.

Jako niejonowe środki powierzchniowo czynne można zastosować:

- estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenowanego sorbitanu (polisorbaty; MW: 500 do 2000), np. estry mono- i trilaurynowe, palmitynowe, stearynowe i oleinowe, np. Tween®, np. Tween 80®;

- estry polioksyetylenowe kwasów tłuszczowych (MW: 500 do 5000), np. Myrj® lub Cetiol®;

- kopolimery polioksyetyleno-polioksypropylenowe, np. mające masę cząsteczkową od 1000 do 20000, np. 6000 do 15000, np. 7000 do 15000, np. 7000 do 10000, np. Pluronic® lub Emkalyx®;

- kopolimery blokowe polioksyetyleno-polioksypropylenowe, np. mające masę cząsteczkową od 1000 do 20000, np. 6000 do 15000, np. 7000 do 10000. np. Poloxamer 188®;

- produkty reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rycynowego i tlenku etylenu, np. Cremophor®;

- bursztynian dioktylu lub bursztynian di-[2-etyloheksylu];

- mono- i di-estry kwasu tłuszczowego (np. C6-C8) i glikolu propylenowego, np. Miglyol®;

lub ich mieszaniny.

Jako odpowiednie anionowe środki powierzchniowo czynne można wykorzystać np. laurylosiarczan sodu lub sól sodową sulfobursztynianu dioktylu.

O ile nie zaznaczono inaczej, kwas tłuszczowy lub łańcuch węglowy zawiera od około 8 do 22 atomów węgla, np. C18.

Ponadto, wspomniana kompozycja może zawierać jeden lub więcej środków wiążących, np. w ilości w zakresie do 1 do 10%, np. 2 do 8%, np, 5% wagowych. Zwłaszcza można wykorzystać:

- hydroksypropylometylocelulozę, np. mającą ciężar cząsteczkowy od około 10000 do 1500000, np. HPMC-3 (3mPa-s) (np. Pharmacoat®, Methocel®),

- poliwinylopirolidon, np. mający ciężar cząsteczkowy od 2500 do 3000000, np. 8000 do 1000000, np. 10000 do 400000, np., 30000 do 50000 (np. Kolidon®, Plasdone®),

- skrobię ziemniaczaną, skrobię pszenną, skrobię kukurydzianą, np., mającą masę cząsteczkową od 30000 do 120000, lub ich mieszaninę.

PL 200 132 B1

Wspomniana kompozycja może zawierać także jeden lub więcej rozcieńczalników, takich jak laktoza, mannitol, sacharoza, siarczan wapnia, fosforan wapnia, mikrokrystaliczna celuloza (Avicel®) w ilości w zakresie od np. 10 do 70%, np. 20 do 50%, np. 30% wagowych kompozycji. Korzystnie rozcieńczalnikiem jest laktoza 200 mesh (np. DMV® lub Alpavit®), np. w postaci monohydratu.

Inne typowe zaróbki, które ewentualnie mogą być obecne w takiej kompozycji obejmują środki konserwujące, stabilizujące, przeciwadhezyjne lub krzemionkowe środki poprawiające prasowalność lub środki poślizgowe, np. ditlenek krzemu (np. Syloid®, Aerosil®) jak również pigmenty FD&C, takie jak tlenki żelaza.

Inne zaróbki ujawnione w literaturze, jak na przykład w publikacji autorstwa Fiedlera - „Lexicon der Hilfstoffe”, wydanie 4-te, ECV Aulendorf, 1996, i „Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Wade i Weller Ed. (1994), których treść jest niniejszym włączona jako odnośnik, mogą być użyte we wspomnianych kompozycjach farmaceutycznych.

Wynalazek jest szczególnie użyteczny w przypadku wytwarzania leków zawierających składnik aktywny - 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamid np. w postaci wodoromaleinianu, który jest obecny w ilości w zakresie do około 0,2% do około 20%, np. 0,5 do 15%, a korzystnie od około 1% do około 10% wagowych kompozycji.

Dokładne ilości środka aktywnego i leku, który ma być podawany zależą od licznych czynników, np. leczonego stanu, spodziewanego czasu trwania leczenia i szybkości uwalniania środka aktywnego.

Na przykład, wymagana ilość środka aktywnego i szybkość jego uwalniania może być wyznaczona na podstawie typowych technik in vitro i in vivo, określających jak długo stężenie danego środka aktywnego w osoczu krwi pozostaje na dopuszczalnym, terapeutycznie skutecznym poziomie.

Przykłady dawek dostarczonych w preparacie stałym, np. tabletce, w przypadku zespołu podrażnienia jelita (IBS) mogą wynosić 1 mg do 12 mg składnika aktywnego, w przypadku niestrawności funkcjonalnej (FD) i choroby refluksu żołądkowo-przełykowego (GERD) 0,2 do 2 mg środka aktywnego - 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamidu, np. w postaci wodoromaleinianu, na dzień dla 70 kilogramowego ssaka, np. człowieka, oraz w standardowych modelach zwierzęcych. Zwiększona tolerowalność środka aktywnego - 3-(5-metoksy-1H-indol-3-iilom(^tyll^rn^)-l^-|^entylokarbazyimidoamidu, np. w postaci wodoromaleinianu, dostarczonej przez kompozycje, może być zaobserwowana w standardowych testach zwierzęcych oraz w próbach klinicznych.

Lek wytwarzany zgodnie z wynalazkiem może być otrzymany za pomocą jakiegokolwiek sposobu znanego w dziedzinie, np. poprzez mieszanie odpowiedniej ilości środka aktywnego z co najmniej 15%, np. od 20 do 60%, np. od 30 do 50%, np. 40% wagowymi środka rozsadzającego względem całkowitej masy leku.

Korzystne jest preparowanie w postaci stałej, np. w postaci dawki jednostkowej.

Typową postacią są kapsułki oraz korzystnie postacie prasowane, takie jak tabletki.

Wspomniany lek może być otrzymywany sposobem wytwarzania np. granulacji mokrej, np. na bazie wodnej (oprzyrządowanie procesowe, takie jak aparatura szklana może być wstępnie traktowana środkiem silikonizującym), obejmującym następujące kolejne etapy:

i) wstępnego mieszania 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamidu, np. w postaci wodoromaleinianu, z 60 do 98% rozcieńczalnika, a następnie przesiewania uzyskanej mieszaniny, ii) wymieszzniaooczszzczner wood zzśrookiem wiązącym w prooprcji waagwee oo 1 : 22 dd 3 : 20, i mieszania aż do rozpuszczenia, iii) dodawania środka powierzchniowo czynnego do roztworu ii) i mieszania aż do rozpuszczenia, iv) dodawania środka rozsadzającego, pozostałego rozcieńczalnika i 50 do 70% pierwszego środka smarnego do wstępnej mieszaniny i) i mieszania,

v) zwilżania mieszaniny z etapu iv) roztworem do granulacji z etapu iii), mieszając, vi) granulacji mieszaniny z etapu v) poprzez mieszanie, vii) suszznia ρ^πΐ-ΐ^ίυ 3o wzyskknia womaagner utraty wćiai puszzmiccze wp. j ak 3la mieszaniny do tabletkowania, viii) sortowania granulatu poprzez przesiewanie.

Do wytwarzania tabletek granulat z viii) jest mieszany np. w mieszalniku wolnospadowym z resztą pierwszego środka smarnego i drugim do otrzymania żądanej finalnej mieszaniny do tabletkowania, która może być prasowana w tabletki. Może być to przeprowadzona na typowej tabletkarce, np. na maszynie rotacyjnej, przy ciśnieniu prasowania np. 2 do 30 kN, np. 5 do 27 kN, np. 10 do 20 kN (kN = kiloniuton).

Wspomniany lek może również być otrzymany za pomocą alternatywnego sposobu granulacji mokrej, w którym wstępne mieszanie i przesiewanie w etapie i) nie jest przeprowadzane. W tym przypadku

PL 200 132 B1 środek aktywny, środek rozsadzający, rozcieńczalnik i około 60% pierwszego środka smarnego jest wstępnie zestawianych ze sobą, a następnie zwilżanych roztworem zwilżającym z etapu iv).

Leki zawierające wytwarzane zgodnie z zastosowaniem według wynalazku mogą być otrzymane sposobem ujawnionym powyżej.

Jeśli żądane, wspomniany lek jest przechowywany w warunkach niskiej wilgotności względnej, np. przy rH (wilgotność względna) niższej od 50%, np. niższej od 30-50%, w temperaturze pokojowej, korzystnie poniżej 20°C. Leki takie stanowią układy stabilne magazynowo. Nieznaczna degradacja jest wykrywana w następstwie przechowywania przez 1 rok w temperaturze pokojowej, np. 25°C.

Wspomniane leki mogą być pakowane w typowy sposób, tak aby były zabezpieczone przed wilgocią, np. w folii typu blister, ewentualnie ze środkiem suszącym.

Wspomniane leki mogą mieć zawartość wody od 0 do 3% względem całości ciężaru kompozycji.

Lek zawierający 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamid, otrzymywany może być również za pomocą jednego z powyższych sposobów dostarczających małe, stabilne formy.

P r z y k ł a d y

Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie w skali przemysłowej leków zawierających 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamid (hml), z wykorzystaniem sposobu granulacji mokrej ujawnionego powyżej.

P r z y k ł a d 1

Preparat - 2 mg tabletka - może być otrzymany tak jak ujawniono poniżej.

a) Przzygfowanie materiaług rannlowaneeg

Etap wstępnego mieszania

1. 4,433 kg 3--5-marokky--H-ineol-3-ilomarylene))N-ppntylokatbbazimidoomidu (hml) i 22,668 kg monohydratu laktozy mieszano w mieszalniku szybkoobrotowym (Colette Gral® 300 l lub Fiedler®: nastawiona szybkość mieszania: 1; nastawienie szybkości impulsowej 1) przez około 1,5 minuty, lub w mieszalniku wolnospadowym (Turbula® Soneco® lub Rohnrad®).

2. Wstępna mieszanina z etapu 1 jest następnie przesiewana (granulator oscylacyjny, np. Frewitt® lub Erweka®; rozmiar sita: 0,8 milimetra).

3. Wstępną mieszaninę podzielono na dwie porcje po 16,560 kg.

Przygotowanie roztworu do granulacji

4. Odważono w przybliżeniu 40 kg wody oczyszczonej.

5. 3,600 kg metylohydroksypropylocelulozy klasy 3 dodano do oczyszczonej wody z etapu 4 i całość mieszano do rozpuszczenia.

6. 1,440 kg poloxameru 188 dodano do roztworu z etapu 5, mieszając aż do rozpuszczenia.

Etap granulacji

7. Odważono 28,800 kg krospowidonu, 10,080 kg monohydratu laktozy i 4,320 kg monostearynianu glicerylu.

8. Jedną porcję wstępnej mieszaniny z etapu 3 dodano do zaróbek z etapu 7 i całość mieszano w mieszalniku szybkoobrotowym, np. Colette Gral® 300 l lub Fiedler® (nastawiona szybkość mieszania: 1; nastawienie szybkości impulsowej: 1) przez około 2 minuty.

9. Mieszaninę z etapu 8 zwilżono roztworem do granulacji z etapu 6, mieszając w mieszalniku szybkoobrotowym, np. Colette Gral® 300 lub Fiedler® (nastawiona szybkość mieszania: 1; nastawienie szybkość impulsowej: 0; szybkość pompowania w przybliżeniu: 4 kg/minutę) przez około 12 minut.

10. Odważono w przybliżeniu 2 kg oczyszczonej wody.

11. Naczynie z etapu 6 spłukano oczyszczoną wodą z etapu 10 i całość dodano do mieszaniny z etapu 9, mieszając.

12. Masę granulowano mieszając w mieszalniku szybkoobrotowym, Colette Gral® 300 l lub Fiedler® (nastawiona szybkość mieszania: 1; nastawienie szybkości impulsowej: 1) przez około 2,5 minuty. Etap suszenia

13. Granulat z etapu 12 suszono w suszarni ze złożem fluidalnym (np. Glatt® lub Aeromatic®) przez około 65 minut (temperatura powietrza wlotowego w przybliżeniu 70°C) do uzyskania wymaganej utraty wagi suszarniczej (LOD) dla mieszaniny do tabletkowania, tj. aż LOD < 4,4%.

14. Granulat sortowano przesiewając (0,8 milimetra) na oscylacyjnym granulatorze sitowym, np. Frewitt® lub Erweka®.

15. Etapy 4 do 14 powtórzono z kolejną porcją z etapu 3.

b) Przzygtowanie mieszznine do taalerkgwania.

PL 200 132 B1

16. Przesiano 8,640 kg glikolupolietylenowego 4000 i 5,760 kg monostearynianu glicerylu (granulator sscyiacyjny, np. Frawitt® iub Erwaka®; rsemiar sita: 0,8 milimetra).

16. Składniki z etapu 16 dodano do całościoweg masy gra nutowanego γ^£^-^ι'^ϊ^-ι^ί i całość mieszano w miaseainiku woinospadowym, np. Sonaco® iub Rohnrad®, preae około 20 minut (10 obr./min.) w caiu otreymania żądanaj finainaj miaseaniny do tabiatkowania.

c) Etap prrsswania

18. Miaseanina do tabiatkowania z etapu 17 jast prasowana w tablatki przy zastosowaniu ciśnień prasowania 11, 14 iub 16 kN na rotacyjnaj tabiatgarca, np. Fatta®, Korsh®, Kaiian® iub Coarty® (tamparatura < 20°C; rH (wiiootność wegiędna) < 40%).

P r e y ł ł a d 2: Skład tabiatki 2 mo (1 mo easady odpowiada 1,385 mo soii wodoromaiainianowaj 3-(5-matoksy-1H-indoi-3-iiomatyiano)-N-pantylogarbaeyimidoamidu

3-(5-matogsy-1H-indol-3-iiomatylano)-N-pantylogarbaeyimidoamid (hmi) 2,66 (2 mo easady)

Poiypiasdona XL USP/NF 36,00

Monostaarynian oiicaryiu USP/NF 9,00

Poioxaikoi 1,80

Laktoea 200 mash 30,53

HPMC 3cPs 4,50

GIikoi poiiatyianowy 4000 5 ,40

Woda eaadsorbowana 2,00

Całość 92 mg

P r e y k ł a d 3

Praparat - tabiatka 6 mo - moża być otreymany sposobem wytwareania ujawnionym poniżaj,

a) Preyootowania matariału oranuiowanaoo Preyootowania roetworu do oranuiacji

1. Odważono w preybiiżaniu 40 ko wody oceyseceonaj.

2. 3,600 ko matyiohydroksypropyiocaiuioey kiasy 3 dodano do oceyseceonaj wody e atapu 4 i całość miaseano do roepuseceania.

3. 1,440 ko poioxamaru 188 dodano do roetworu e atapu 2, miaseając aż do roepuseceania (ebiornik miaseainikowy e miaseadłam).

Etap oranuiacji

4. Odważono 4,686 ko 3-(5-matoksy-1H-indoi-3-iiomatyiano)-N-pantyiokarbaeyimidoamidu (hmi) orae 28,800 ko krospowidonu, 21,853 ko monohydratu Iaktoey i 4,320 ko monostaarynianu oiicaryiu.

5. Składniki e atapu 4 miaseano w miaseainiku seybkoobrotowym, np. Coiatta Grai® 300 I Iub Fiadiar® (nastawiona seybkość miaseania: 1; nastawiania seybkości impuisowaj: 1) preae około 2 minuty.

6. Miaseaninę e atapu 5 ewiiżono roetworam do oranuiacji e atapu 3, miaseając w miaseainiku seybkoobrotowym, np. Coiatta Grai® 300 Iub Fiadiar® (nastawiona seybkość miaseania: 1; nastawiania seybkości impuisowaj: 0; seybkość pompowania w preybiiżaniu: 4 ko/minutę) preae około 12 minut.

6. Odważono w preybiiżaniu 2 ko oceyseceonaj wody.

8. Naceynia e atapu 3 spłukano oceyseceoną wodą e atapu 6 i całość dodano do miaseaniny e atapu 6, miaseając.

9. Masę oranuiowano miaseając w miaseainiku seybkoobrotowym, Coiatta Grai® 300 I Iub Fiadiar® (nastawiona seybkość miaseania: 1; nastawiania seybkości impuisowaj: 1) preae około 2,5 minuty. Etap suseania

10. Granuiat e atapu 9 suseono w susearni es ełożam fiuidainym (np. Giatt® Iub Aaromatic®) preae około 65 minut (tamparatura powiatrea wiotowaoo w preybiiżaniu 60°C) do ueyskania wymaoanaj utraty waoi susearniceaj (LOD) dia miaseaniny do tabiatkowania, tj. aż LOD < 4,4%.

11. Granuiat sortowano pressi-wając (0,8 miiimatra) na oscyiacyjnym oranuiatorea sitowym (Frawitt® Iub Erwaka®).

12. Etapy 1 do 11 powtóreono.

b) Preyootowania miaseaniny do tabiatkowania

13. Preasiano 8,640 ko oiikoiu poiiatyianowaoo 4000 i 5,660 ko monostaarynianu oiicaryiu w oranuiatorea oscyiacyjnym, np. Frawitt® Iub Erwaka® (0,8 miiimatra).

14. Składniki e atapu 13 dodano do całościowej masy oranuiowanaoo matariału i całość miaseano w miaseainiku woinospadowym, np. Sonaco® Iub Rohnrad®, preae około 20 minut (10 obr./min.) w caiu otrzymania żądanaj końcowej miaseaniny do tabiatkowania.

PL 200 132 B1

c) Etap prasowania

18. Mieozsnins do tsbletkowsnis z etspu 14 jeot pasoowsns w tabletki pazy zsotooowsniu ciśnień pasoowsnis 13, 16 lub 19 kN ns aotscyjnej tsbletksace, np. Fette®, Koaoh®, Kelisn® lub Cosaty® (tempeastuas < 20°C; aH (wilgotność względns) < 40%).

P a z y k ł s d 4: Skłsd tsbletki 6 mg (1 mg zsosdy odpowisds 1,385 mg ooli wodoaomsleinisnowej 3-(5-metokoy-1H-indol-3-iiomety-leno)-N-pentyloksabszyimidosmidu)

3-(5-metokoy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentyloksabszyimidosmid (hml) 31 ( (6mzzasddy)

Polyplsodone XL USP/NF 50,00

Monootesaynisn gliceaylu USP/NF 12,50

Poloxslkol 5,00

Lsktozs 200 meoh 37,94

HPMC 3cPo 2,25

Glikol polietylenowy 4000 5,00

Wods zssdooabowsns 0,00

Csłość 128 mg

P a z y k ł s d 5

Paepsast - 0,5 mg tsbletks - może być otazymsny opooobem wytwóaczym ujswnionym poniżej. s) Prazyotowanie materiału pranulowaneeo Etsp wotępnego mieozsnis

1. 1,994 kg 3-(5-metoksy-1 H-indol-3-iiomerylenot-N-pentylokarbazyimidoamidu (hml) i 31,126 kg monohydastu lsktozy mieozsno w mieozslniku ozybkoobaotowym (Colette Gasl® 300 l lub Fiedler®; nsotswions ozybkość mieozsnis: 1; nsotswienie ozybkości impuloowej: 1) pazez około 1,5 minuty, lub w mieozslniku wolnoopsdowym (Tuabuls®, Soneco® lub Rohnasd®).

2. Wotępns mieozsnins z etspu 1 jeot nsotępnie pazeoiewsns (gasnulstoa oocylscyjny, np. Faewitt® lub Eaweks®; aozmisa oits: 0,8 milimetas).

3. Wotępną mieozsninę podzielono ns dwie poacie po 16,560 kg.

Pazygotowsnie aoztwoau do gasnulscji

4. Odwsżono w pazybliżeniu 43 kg wody oczyozczonej.

5. 3,600 kg metylohydaokoypaopylocelulozy klsoy 3 dodsno do oczyozczonej wody z etspu 4 i csłość mieozsno do aozpuozczenis.

6. 1,440 kg poloxsmeau 188 dodsno do aoztwoau z etspu 5, mieozsjąc sż do aozpuozczenis.

Etsp gasnulscji

7. Odwsżono 28,800 kg kaoopowidonu, 10,080 kg monohydastu lsktozy i 4,320 kg monootesaynisnu gliceaylu.

8. Jedną poację wotępnej mieozsniny z etspu 3 dodsno do zsaobek z etspu 7 i csłość mieozsno w mieozslniku ozybkoobaotowym, np. Colette Gasl® 300 l lub Fiedlea® (nsotswions ozybkość mieozsnis: 1; nsotswienie ozybkości impuloowej: 1) pazez około 2 minuty.

9. Mieozsninę z etspu 8 zwilżono aoztwoaem do gasnulscji z etspu 6, mieozsjąc w mieozslniku ozybkoobaotowym, np. Colette Gasl® 300 l lub Fiedlea® (nsotswions ozybkość mieozsnis: 1; nsotswienie ozybkości impuloowej: 0; ozybkość pompowsnis w pazybliżeniu: 4 kg/minutę) pazez około 12 minut.

10. Odwsżono w pazybliżeniu 2 kg oczyozczonej wody.

11. Nsczynie z etspu 6 opłuksno oczyozczoną wodą z etspu 10 i csłość dodsno do mieozsniny z etspu 9, mieozsjąc.

12. Msoę gasnulowsno mieozsjąc w mieozslniku ozybkoobaotowym, Colette Gasl® 300 l lub Fiedlea® (nsotswions ozybkość mieozsnis: 1; nsotswienie ozybkości impuloowej: 1) pazez około 2,5 minuty. Etsp ouozenis

13. Gasnulst z etspu 12 ouozono w ouozsani ze złożem fluidslnym (np. Glstt® lub i Aeaomstic®) pazez około 60 minut (tempeastuas powietazs wlotowego w pazybliżeniu 70°C) do uzyoksnis wymsgsnej utasty wsgi ouozsaniczej (LOD) dls mieozsniny do tsbletkowsnis, tj. sż LOD < 4,5%.

14. Gasnulst ooatowsno pazeoiewsjąc (0,8 milimetas) ns oocylscyjnym gasnulstoaze oitowym, np. Faewitt® lub Eaweks®.

15. Etspy 4 do 14 powtóazono z kolejną poacją z etspu 3. b) Przygotowanie mieszaninydo tabletkowsnis

PL 200 132 B1

16. Przesiano 8,640 kg glikolu polietylenowego4000 i 5,760 kg monostearynianu glicerylu (granulator nsenlnenjun, up. Fzswitt® lub EzwsOn®; zneminz sitn: 0,8 milimatzn).

16. Skła—niki z eta-oi 115 dodano do cełoScioweg many granulowenogo mo-eriału i cełoSć mieszano w miasenloigu woluosoanownm, op. Sooaeo® lub Rohoran®, preae około 20 miout (10 obr. /mim) w eslu otrenmauia żąnauaj końeowaj migseauiun do tablgtgowauia.

e) Etan poyayweaia

18. Miegyeninodntaaletkoweniaze-aao (7jess poynywenow taale-kino rytaay-en-taaletkorye, op. Fstts®, Korsh®, Kalim® lub Conatn® (tgmogratura < 20°C; rH (wilootooCó weglęno— ) < 00%).

P r e n 0 ł — n 6: SOłnn t—blatki 0,5 mg (1 mg easann onoowiana 1,385 mg soli wonoromalaiuiauowaj 3-(5-mato0sy-1H-indol-3-iiome-yleuo)-N-Ogutylogarbaeniminoaminu)

3-(5-matoksn-1H-iunol-3-ilomatnlauo)-N-ogutylogarbaeniminoamin (hml) 0,6925 (0,5 mg easann)

Polnolasnoug XL USP/NF 20,00

Mouostgarnuiau gliearnlu USP/NF 5,00

Polox—lkol 1,00

LnOtoen 200 mssh 16,8065

HPMC 3ePs 2,50

Glikol ooligtylguown 0000 3,00

Won— eaansorbowaua 1,00

CnOoCó 55 mg

P r e n 0 ł — n 6: SOłnn t—blatki 12 mg (1 mg easann onoowiana 1,385 mg soli wonoromalaiuiauowaj 3-(5-msto0sy-1 H-indol-3-iiome-yleuo)-N-Ogutnlo0arbaeniminoaminu)

3-(5-mgto0sn-1H-iunol-3-ilomgtnlguo)-N-ogutnlo0arbaeniminoamin (hml) ^,62 (12 mg zasady)

Polnolasnoug XL USP/NF 62,00

Mouostaaz-uiau gliearnlu USP/NF 18,00

Polox—lkol 3,60

LnOtoen 200 mssh 09,98

HPMC 3ePs 9,0

Glikol ooligtnlguown 0000 10,8

Wonn eaabsorbowaua 0,00

CałoCć 184 mg

Claims

1. Zastosowauig 3-(5-mgto0sn-1H-iunol-3-ilomgtnlguo)-N-ogutnlo0arbaeniminoaminu o weores ogólo-m lub jago farmaegutneeuig nopuseeealuaj soli no wntwareauia laku no eaoobigoauia monulowauia lub ^ζ^ΐ— bólu treswoago lub ore-krneh noeuań treswo-eh, no monulowauia wrażliwoćei lub parespeji treswosj, ooorawiauia parespeji eeueiowaj roeeiąoauia onbntu lub ^ζ^ΐ— nnsfuokeji ^-ο—™— —o—luaoo u p—ejsot—, wnm—g—jąesgo t—kiago ^ζ^ί—.

2. Zastosowauia wsnług e—stre. 1, znamienne tym, ża 3-(5-matoksn-1H-iunol-3-ilomatnlauo)-N-pautnlokarbaeniminoamin jast w post—ei wonoromalaiuiauu.