ITMI991826A1 - Nuova formulazione orale - Google Patents
Nuova formulazione orale Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI991826A1 ITMI991826A1 IT1999MI001826A ITMI991826A ITMI991826A1 IT MI991826 A1 ITMI991826 A1 IT MI991826A1 IT 1999MI001826 A IT1999MI001826 A IT 1999MI001826A IT MI991826 A ITMI991826 A IT MI991826A IT MI991826 A1 ITMI991826 A1 IT MI991826A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- agonist
- receptor
- pharmaceutically acceptable
- visceral
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 12
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 claims description 45
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 42
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 14
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 14
- 241000283086 Equidae Species 0.000 claims description 13
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 13
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 7
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 claims description 6
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 6
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 4
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 18
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 15
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 9
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- -1 (S) -RS 56532 Chemical compound 0.000 description 7
- QSMYZGMJSGUWPM-UHFFFAOYSA-N RS 39604 hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(OC)=CC(COC=2C(=CC(Cl)=C(N)C=2)C(=O)CCC2CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC2)=C1 QSMYZGMJSGUWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 7
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 5
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- JBHLYIVFFLNISJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-(1-butyl-4-piperidinyl)-1-propanone Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1CCC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC JBHLYIVFFLNISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRKHUUDDHJVHS-MOKVOYLWSA-N 3-ethyl-n-[(5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-oxobenzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C1C(N2C)CC[C@H]2CC1NC(=O)N1C2=CC=CC=C2N(CC)C1=O MZRKHUUDDHJVHS-MOKVOYLWSA-N 0.000 description 4
- GAYSOZKZPOVDSB-HZMBPMFUSA-N 4-amino-5-chloro-n-[[(1s,8s)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1h-pyrrolizin-1-yl]methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC[C@H]1[C@@H]2CCCN2CC1 GAYSOZKZPOVDSB-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 4
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- NQYXXIUVFVOJCX-XZPOUAKSSA-N n-[(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-oxo-3-propan-2-ylbenzimidazole-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](N2C)CC[C@@H]2CC1NC(=O)N1C2=CC=CC=C2N(C(C)C)C1=O NQYXXIUVFVOJCX-XZPOUAKSSA-N 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 4
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 4
- AOOSJYIINXVNHV-UHFFFAOYSA-N (1-butylpiperidin-4-yl)methyl 5-amino-6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxylate Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1COC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCCO2 AOOSJYIINXVNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXZAMPPIKDHMOJ-UHFFFAOYSA-N (8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 6-methoxy-2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N2C)CCC2CC1OC(=O)N1C(=O)NC2=CC=C(OC)C=C21 MXZAMPPIKDHMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEROPKNOYKURCJ-CYBMUJFWSA-N 4-amino-n-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)N[C@H]1C(CC2)CCN2C1 FEROPKNOYKURCJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- MOZPSIXKYJUTKI-UHFFFAOYSA-N GR 113808 Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)OCC1CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC1 MOZPSIXKYJUTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 3
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 3
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 3
- ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N prucalopride Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003863 prucalopride Drugs 0.000 description 3
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 3
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- SGHDFKXEXCSOBP-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-hydroxy-7-methyl-1H-indol-3-yl)methylideneamino]-1-methyl-1-pentylguanidine Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C=NNC(=N)N(C)CCCCC)=CNC2=C1C SGHDFKXEXCSOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEROPKNOYKURCJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 FEROPKNOYKURCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000005072 internal anal sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 229950004681 zacopride Drugs 0.000 description 2
- FCKKCDRMGKXQDK-UHFFFAOYSA-N (1-butylpiperidin-4-yl)methyl 5-amino-6-iodo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxylate Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1COC(=O)C1=CC(I)=C(N)C2=C1OCCO2 FCKKCDRMGKXQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKBKZGMPCYNSLU-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-methoxy-1H-indol-3-yl)methylideneamino]-2-pentylguanidine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C=NNC(=N)NCCCCC)=CNC2=C1 IKBKZGMPCYNSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGPJOBGLUWWXCQ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(=O)N(C(=O)N)C2=C1 UGPJOBGLUWWXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVPWJMCABCPUQY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]benzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BVPWJMCABCPUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJCKISCWHDATBN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[(1-ethyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCN=C1CNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC MJCKISCWHDATBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059017 Intestinal mass Diseases 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SSPCCAYAIDNNJX-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(methanesulfonamido)ethyl]piperidin-4-yl]methyl 5-fluoro-2-methoxy-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound COC=1NC2=CC=C(F)C=C2C=1C(=O)OCC1CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC1 SSPCCAYAIDNNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound CC1=NC=N[C]1CN1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003550 alosetron Drugs 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) butanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCC(=O)OCC(CC)CCCC WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZDLBNXXKDMLZMF-UHFFFAOYSA-N cinitapride Chemical compound CCOC1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)NC1CCN(CC2CC=CCC2)CC1 ZDLBNXXKDMLZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003875 cinitapride Drugs 0.000 description 1
- 229960001791 clebopride Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940052296 esters of benzoic acid for local anesthesia Drugs 0.000 description 1
- 210000005071 external anal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- QLZLBYYNMGQIAR-UHFFFAOYSA-N hydron;3-piperidin-1-ylpropyl 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoate;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)OCCCN1CCCCC1 QLZLBYYNMGQIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229950002371 lintopride Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004085 mosapride Drugs 0.000 description 1
- 238000010910 nasogastric intubation Methods 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036378 peristaltic reflex Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000009153 reflex inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- GZSKEXSLDPEFPT-IINYFYTJSA-N renzapride Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](C2)CCC[N@]2CC1 GZSKEXSLDPEFPT-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- 229950003039 renzapride Drugs 0.000 description 1
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000387 serotonin 5-HT4 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica, in particolare riguarda una composizione per somministrare sostanze attive che sono scarsamente solubili in mezzi acquosi e/o che sono sensibili agii acidi. Più in particolare, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica per somministrare le sostanze attive che agiscono sul sistema gastro-intestinale. Inoltre, la presente invenzione riguarda un procedimento per produrre tali composizioni. Il termine 'farmaceutico comprende inoltre l'uso veterinario.
Composizioni farmaceutiche contenenti sostanze attive che sono scarsamente solùbili in mezzi acquosi e/o sono sensibili agli acidi, sono difficili da fabbricare. Uno dei problemi che si possono incontrare riguarda l'adsorbimento della sostanza attiva sull'apparecchiatura di lavorazione e/o sugli eccipienti durante il processo di fabbricazione. A causa della scarsa solubilità di tali sostanze attive è inoltre difficile ottenere composizioni farmaceutiche che quando vengono usate, abbiano un buon grado di dissoluzione. Come ulteriore problema, tali sostanze attive possono venire degradate durante un procedimento di lavorazione, nel quale si adottino condizioni acide oppure durante lo stoccaggio della composizione .
La presente invenzione mette a disposizione composizioni e procedimenti nei quali si evitano o si rendono minimi uno o più dei suddetti problemi.
Si è ora trovato sorprendentemente che è possibile produrre una composizione farmaceutica per la somministrazione di sostanze attive che sono scarsamente solubili in mezzi acquosi, per esempio, acqua pura e/o che sono sensibili agli acidi e che, durante le operazioni di preparazione, presenta buone proprietà di dissoluzione, una buona biodisponibilità e che è sorprendentemente efficace.
La presente invenzione, secondo un suo aspetto, mette a disposizione una composizione farmaceutica orale solida, per esempio una compressa, che contiene una sostanza attiva che è scarsamente solubile in mezzi acquosi e/o è sensibile agli acidi, e un disaggregante, per esempio un super-disaggregante, che è presente in una quantità di almeno 15% in peso, riferito al peso totale della composizione.
Con 'scarsamente solubile' si intende una sostanza attiva avente una solubilità in mezzi acquosi superiore a 0,001% e inferiore a 10%, per esempio inferiore a 1%, per esempio inferiore a 0,1%, per esempio inferiore a 0,05%, per esempio inferiore a 0,02%, a temperatura ambiente, per esempio a 25°C.
Con 'sensibile agli acidi' si intende una sostanza attiva che, in condizioni anche lievemente acide, per esempio a pH 6, può venire trasformata, in notevole misura, in un prodotto di degradazione che può non avere alcuna attività oppure può avere una attività cambiata, per esempio entro 2 ore. Esempi di composti sono noti nel settore e possono venire messi in evidenza effettuando una sperimentazione di tipo routinario .
Con 'disaggregante' si intende una sostanza o una miscela di sostanze aggiunta ad una composizione farmaceutica solida, per esempio una compressa, per facilitarne la rottura o la disaggregazione dopo somministrazione, affinché l'ingrediente attivo venga liberato dalla composizione il più efficacemente possibile per consentire la sua rapida dissoluzione (vedi per esempio 'Remington's Pharmaceutical Science', 18° edizione (1990), 'The Theory and Practise of Industriai Pharmacy' Lachman et al. Lea & Febiger (1970)).
Si sono inoltre trovate difficoltà nel produrre formulazioni accettabili dal punto di vista commerciale, per esempio compresse, di composti come quelli descritti in EP 505322 (qui riportato come riferimento) e che sono utili come agonisti del recettore 5-HT4. Un agonista parziale di 5-HT4 descritto, preferito, è la 3-(5-metossi-lH-indol-3-il-metilene}-N-pentilcarbazimmidamide di formula
che qui di seguito viene denominata Composto A, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, per esempio il sale maleato acido (qui di seguito denominato 'hml'). Il Composto A, ha una solubilità di 0,02% a 25°C ed è inoltre sensibile agli acidi.
Sono state effettuate poche dettagliate pubblicazioni riguardanti le proprietà biofarmaceutiche di agonisti oppure di antagonisti del recettore 5-HT<, per esempio il loro sito di azione non è ben noto.
La presente invenzione mette a disposizione composizioni per la somministrazione di tali sostanze attive a pazienti che necessitano di esse, in modo efficiente, e riguarda anche un procedimento per la loro preparazione.
Più in generale, sostanze attive che possono venire usate secondo la presente invenzione sono quelle che agiscono sul sistema gastro-intestinale, per esempio, sostanze dotate di attività serotonergica, per esempio agonisti totali, agonisti parziali e antagonisti di recettori 5-HT4 in misura tale che esse sono scarsamente solubili e/o sono sensibili agli acidi. Esse sono preferibilmente sotto forma di sali, per esempio, maleato acido oppure cloridrato, e possono essere in forma libera.
Il recettore 5-HT4 è una specie clonata del gruppo dei recettori della serotonina che comprende almeno 14 distinti recettori copulati con la proteina G (escluso il recettore ionoforo del sottotipo 5-HT3) . Sono state identificate quattro varianti di collegamento del recettore umano, ossia 5-HT4A, 5-HT4B, 5-HT4C e 5-HT4D che differiscono nella lunghezza e nella sequenza del terminale C delle proteine (Blondel et al., FEBS Lettere (1997) 412:465-474; Blondel et al., J. Neurochem. (1998) 70: 2252-2261). Una caratterizzazione biochimica di recettori 5-HT4 ha messo in evidenza un collegamento positivo alla adenilil ciclasi. Si è trovata l'espressione di recettori 5-HT« nell'uomo, nel cervello, negli intestini, negli atri, nella vescica urinaria e nei reni.
Composti capaci di agire sul recettore serotonina sono benzammidi sostituite, per esempio, cisapride, renzapride, zacopride, clebopride, cinitapride, mosapride, lintopride, metoclopramide, oppure esteri dell'acido benzoico, per esempio RS 23597-190, SB 204070, SB 207710 oppure amminoguanidine, zacopride, precalopride, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, Tropisetron, Alosetron, GR 113808, GR 125487,<' >SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-idrossi-7-metil-IH-indolo-3-il-metilene) -N-pentil-N-metilcarbazimitimidammide, indazolo-3-carbossammidi, 2-ossobenzimmidazolo-3-carbossammidi (come descritto in EP 908459 che viene qui riportato come riferimento), ecc.
Gli agonisti del recettore 5-HT4 vengono considerati come composti che possono attivare recettori 5-HT* in condizioni di quiescenza/riposo (attivazione completa oppure parziale). Come agonisti completi oppure come agonisti parziali del recettore 5-HT4 si possono citare (S)-zacopride, cisapride, prucalopride, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532 e il Composto A, in particolare il suo sale maleato acido.
Gli antagonisti del recettore 5-HT4 vengono considerati come composti che non attivano recettori 5-HT4, ma agiscono come inibitori di agonisti in corrispondenza di recettori 5-HT4. Come antagonisti del recettore 5-HT4 si possono citare GR 113808, GR 125487, SB 203186, SB 204070, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-idrossi-7-metil-lH-indol-3-il-metilene) -N-pentil-N-metilcarbazimmidamide .
Gli agonisti del recettore <'>5-HT4 sono utili per la prevenzione e per il trattamento di disturbi della motilità gastro-intestinale, per esempio sindrome di intestino irritabile (IBS), disturbo di riflusso gastro-esofageo (GERD), dispepsia funzionale (FD) e ileo post-operatorio (POI).
In una forma di realizzazione preferita, la composizione dell'invenzione contiene 20-60%, per esempio 30-50%, per esempio 40% in peso di un disaggregante, riferito al peso totale della composizione. Si è osservato che l'impiego di tale elevata percentuale di disaggregante, non soltanto fa migliorare il grado di dissoluzione in mezzi acquosi, ma inoltre impedisce che la sostanza attiva venga adsorbita sugli eccipienti.
Come disaggreganti, la composizione della presente invenzione può contenere:
- crospovidone (peso molecolare > 10<s>), per esempio Polyplasdone XL®, Kollidon CL®,
- amido pregelatinizzato, per esempio starch 1500®, STA-Rx 1500®,
- croscarmellosio sodio, per esempio Ac-Di-Sol®, - sodio amido glicolato, per esempio Primojel®,
- carbossimetilcellulosa calcio (CMC-Ca),
- carbossimetilcellulosa sodio (CMC-Na),
- sodio alginato.
Preferibilmente, il disaggregante è crospovidone, per esempio Polyplasdone XL®, per esempio con una densità di circa 0,213 g/cm<3 >(densità apparente) oppure 0,273 g/cm<3 >(densità apparente determinata mediante colpi di assestamento).
La composizione farmaceutica della presente invenzione può contenere inoltre uno o più eccipienti.
La composizione, inoltre, può contenere uno o più lubrificanti, per esempio, in una quantità com-presa per esempio tra 1 e 20%, per esempio tra 5 e 15%, per esempio 10% in peso della composizione.
Tra gli esempi di tali lubrificanti sono compresi :
- mono acido grasso glicerico, per esempio avente un peso molecolare compreso tra 200 e 800, per esempio gliceril-monostearato (Myvaplex®, qualità USP),
- polietilen glicol (PEG),
- olio di ricino idrogenato (Cutina®, e simili, o una loro miscela.
In una composizione preferita, il lubrificante è gliceril monostearato. Le proprietà lubrificanti di tale composizione preferita possono venire migliorate aggiungendo PEG.
La composizione della presente invenzione può contenere uno o più tensioattivi, per esempio in una quantità compresa tra 0,1 e 10%, per esempio 1-5%, per esempio 2% in peso della composizione totale. Tensioattivi farmaceuticamente adatti possono essere non ionici oppure anionici.
Come tensioattivi non-ionici si possono usare: esteri di acidi grassi del poliossietilenesorbitano (polisorbati; PM: 500-2000), per esempio esteri mono- e tri-laurilici, palmitilici, stearilici o oleilici, per esempio Tween®, per esempio Tween 80®;
- esteri di acidi grassi del poliossietilene (PM: 500-5000) , per esempio Myrj® oppure Cetiol®;
- copolimeri poliossietilene-poliossipropilene (PM: 1000-20000), per esempio Pluronic® oppure Emkalyx®: - copolimeri a blocchi poliossietilene-poliossipropilene (PM: 1000-20000), per esempio Poloxamer®, per esempio Poloxamer 188®;
- prodotti di reazione di un olio di ricino naturale oppure idrogenato e di ossido di etilene, per esempio Cremophor®;
- diottilsuccinato oppure di-[2-etilesil]-succinato; - esteri di monoacidi grassi e di diacidi grassi del propilen glicole (per esempio C6-Ca) , per esempio Miglyol®;
oppure loro miscele.
Come tensioattivi anionici adatti si possono usare, per esempio, laurilsolfato di sodio oppure sodio docusato.
A meno che non venga diversamente indicato, acido grasso oppure catena contenente atomi di carbonio significa da circa 8 a 22 atomi di carbonio, per esempio Ci8.
La composizione della presente invenzione può contenere uno o più leganti, per esempio in una quantità compresa tra 1% e 10%, per esempio 2-8%, per esempio 5% in peso. In particolare, si possono usare idrossipropilmetilcellulosa, per esempio HPMC-3 (3mPa-s) (per esempio Pharmacoat®, Methocel®), polivinilpirrolidone (per esempio Kollidon®, Plasdone®), amido di patate, amido di frumento oppure amido di mais.
La composizione della presente invenzione può contenere uno o più diluenti come lattosio, mannitolo, saccarosio, solfato di calcio, fosfato di calcio, cellulosa microcristallina (Avicel®) in una quantità compresa per esempio tra 10 e 70%, per esempio tra 20 e 50%, per esempio 30% in peso della composizione. Preferibilmente, il diluente è lattosio.
Tra gli altri eccipienti tradizionali che possono essere eventualmente presenti nella composizione della presente invenzione sono compresi agenti di conservazione, stabilizzanti, anti-adesivi oppure sostanze che regolano il flusso costituiti da silicati oppure agenti di scorrimento, per esempio biossido di silicio (per esempio Syloid®, Aerosil®) e anche coloranti FD&C per esempio ossidi ferrici.
Nelle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione si possono usare altri eccipienti descritti in letteratura, per esempio descritti in Fiedler's 'Lexicon der Hilfstoffe', 4° edizione, ECV Aulendorf 1996 e 'Handbook of Pharmaceutical Excipients' Wade and Weller Ed. (1994), i cui contenuti vengono qui riportati come riferimento.
La presente invenzione è particolarmente utile per composizione farmaceutiche contenenti una sostanza attiva, per esempio un agonista o un antagonista del recettore 5-HT4, per esempio il Composto A, per esempio il suo sale maleato acido, che è presente in una quantità compresa tra circa 0,2% e circa 20%, per esempio 0,5 fino a 15%, e preferibilmente tra circa 1% e circa 10% in peso della composizione.
Una composizione preferita della presente invenzione può contenere circa 0,5 fino a circa 15% in peso di sostanza attiva, per esempio un agonista del recettore 5-HT4, per esempio il composto A, per esempio il suo sale maleato acido, da 20 a 60% in peso di disaggregante, per esempio crospovidone, da 1 fino a 20% in peso di un lubrificante, per esempio monoglicerilstearato, PEG, per esempio 1 fino a 10% in peso, da 0,1 fino a circa 10% in peso di un tensioattivo, per esempio poloxalkol, da circa 10 fino a 50% in peso di un diluente, per esempio lattosio, e da 1 a 10% in peso di un agente legante, per esempio idrossipropilmetil cellulosa (per esempio HPMC-3).
Il rapporto in peso tra la sostanza attiva e il disaggregante può essere compreso tra 1:1 e 1:400, per esempio tra 1:5 e 1:100, 1:8 e 1:50, per esempio 1:16 e 1:20.
Secondo un ulteriore aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione orale farmaceutica, per esempio una compressa, che contiene una delle sostanze attive citate sopra, per esempio un agonista, un agonista parziale, oppure un antagonista del recettore 5-HT4, detta composizione avendo la seguente caratteristica di cessione in acqua oppure in succhi gastrici artificiali (per esempio HC1 0,1 N):
Tempo (minuti) Quantità (percentuale)
5 30-70
15 80-100
30 95-100
60 100
Secondo un ulteriore aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione orale farmaceutica, per esempio una compressa che contiene una delle sostanze attive citate sopra, per esempio un agonista, un agonista parziale oppure un antagonista del recettore 5-HT4, in cui, all'atto dell'impiego, 80% di detta sostanza attiva viene liberata in acqua o in succhi gastrici artificiali (per esempio HC10,1 N) entro 5 minuti.
Secondo un ulteriore aspetto, la presente invenzione mette a disposizione l'impiego di almeno 15% in peso di un disaggregante nella produzione di una composizione farmaceutica per la somministrazione di una sostanza attiva sensibile agli acidi e/o scarsamente solubile, per esempio in mezzi acquosi, per esempio un agonista del recettore 5-HT4, per esempio il composto A, per esempio il sale meleato acido.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione sono utili nelle indicazioni note della sostanza attiva particolare qui citata.
Le esatte quantità di sostanza attiva e della formulazione da somministrare dipendono da numerosi fattori, per esempio la condizione da trattare, la durata del trattamento desiderata e il grado di cessione della sostanza attiva.
Per esempio, la quantità di sostanza attiva necessaria e il grado di cessione di essa possono venire determinati sulla base di tecniche note, in vitro oppure in vivo, determinando per quanto tempo una particolare concentrazione di sostanza attiva rimane nel plasma del sangue ad un livello accettabile per ottenere un effetto terapeutico.
Esempi di dosi somministrate in una formulazione solida, per esempio una compressa, sono nel caso della sindrome di intestino irritabile (IBS), 1 mg fino a 12 mg di sostanza attiva, nel caso di dispepsia funzionale (FD) e di disturbo di riflusso gastroesofageo (GERD), 0,2 fino a 2 mg di sostanza attiva, in particolare nel caso del composto A, per esempio il sale maleato acido, per giorno, per un mammifero da 70 chilogrammi, per esempio l'uomo, e i modelli di animali standard. L'aumentata tollerabilità della sostanza attiva nel particolare composto A, per esempio il sale maleato acido, fornita dalle composizioni può venire osservata in prove effettuate su animali standard e in prove cliniche.
La composizione farmaceutica della presente invenzione che contiene un agonista, un agonista parziale oppure un antagonista del recettore 5-HT4 è particolarmente utile per fare migliorare la percezione sensoriale di distensione rettale, per esempio per il trattamento della incontinenza anale oppure per la prevenzione, la modulazione o il trattamento di dolore o di malessere viscerale.
Si è trovato che gli agonisti, gli agonisti parziali o gli antagonisti del recettore 5-HT*, per esempio come descritto in EP-A1-505.322 sulla base dell'attività osservata, per esempio l'effetto di stimolazione sul riflesso peristaltico nell'ileo di porcellino d'India isolato, per esempio come descritto in EP-A1-505.322, è utile per il trattamento di disturbi di motilità gastro-intestinali, per esempio per normalizzare oppure fare migliorare lo svuotamento gastrico e il transito intestinale in soggetti che presentano disturbi della motilità, per esempio nella sindrome di intestino irritabile.
Secondo la presente invenzione, si è ora trovato sorprendentemente che agonisti, agonisti parziali oppure antagonisti del recettore 5-HT4 hanno un effetto benefico, per esempio esercitano effetti di modulazione, sulla percezione sensoriale di distensione rettale e sulla sensibilità o percezione viscerale.
Si ammette che le proprietà dei recettori siano non uniformi in tutta la massa intestinale e che il tipo di innervazione afferente rifletta la qualità di sensazioni che traggono la loro origine da un particolare organo. Per esempio, il retto appartiene a quelle parti del tratto gastrointestinale dal quale possono anche provenire sensazioni non di dolore, in contrasto con il colon dal quale emanano soltanto sensazioni dolorifiche.
L' incontinenza anale può essere dovuta a disturbi funzionali dei principali meccanismi di continenza anale. Risulta che la continenza anale si basa su un funzionamento coordinato del meccanismo neuromuscolare che comanda la sensazione rettale e la sensazione di accettabilità, il riflesso di inibizione rettoanale, le contrazioni di riflesso dello sfintere anale esterno e della muscolatura puborettale. Sebbene le contrazioni della muscolatura dello scheletro (sfintere esterno e muscolatura puborettale) siano di notevole importanza nel mantenimento della continenza, è probabile che l'effetto di attivazione di sensazione e percezione rettale abbia un ruolo cruciale e, in effetti, esso spesso è anormale in pazienti incontinenti. L'incontinenza anale è una disfunzione che avviene in particolare in persone diabetiche e nella popolazione anziana.
Esiste una necessità medica per modulare la sensibilità viscerale, il malessere o il dolore in pazienti che presentano disturbi gastro-intestinali e per il trattamento di disfunzioni della continenza anale .
Secondo le particolari scoperte della presente invenzione, vengono messi a disposizione:
1.1.Un metodo per la prevenzione, la modulazione o il trattamento di dolore o malessere viscerale, per esempio addominale, in un soggetto che necessita di tale trattamento, detto metodo consistendo nel somministrare a detto soggetto una quantità efficace di un agonista, agonista parziale oppure antagonista del recettore 5-HT4/ oppure di un suo sale farmceuticamenie accettabile.
Un metodo per modulare la sensibilità o la percezione viscerale in un soggetto che necessita di tale trattamento, detto metodo consistendo nel somministrare a detto soggetto una quantità efficace di un agonista, agonista parziale oppure antagonista dell'accettore 5-HT4 oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Un metodo per stimolare recettori 5-HT4 presenti su terminali di nervi afferenti, in particolare su neuroni esterni. dell'intestino, in un soggetto che necessita di tale trattamento, detto metodo consistendo nel somministrare a detto soggetto una quantità efficace di un agonista o agonista parziale del recettore 5-HT4 oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Un metodo per modulare la sensibilità viscerale, il malessere o il dolore viscerale per mezzo della stimolazione di recettori 5-HT4 presenti su terminali di nervi afferenti, in particolare su neuroni esterni dell'intestino, in un soggetto che necessita di tale trattamento, detto metodo consistendo nel somministrare a detto soggetto una quantità efficace di un agonista o di un agonista parziale del recettore 5-HT4 oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile.
1.5.Un metodo per regolare o stabilizzare fibre plesso-afferenti mienteriche in un soggetto che necessita di tale trattamento, detto metodo consistendo nel somministrare a detto soggetto una quantità efficace di un agonista o di un agonista parziale del recettore 5-HT* oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile.
1.6. Un metodo per fare migliorare la percezione sensoriale di distensione rettale in un soggetto che necessita di tale trattamento, detto metodo consistendo nel somministrare a detto soggetto una quantità efficace di un agonista, un agonista parziale o un antagonista del recettore 5-HT4 oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile.
1.7. Un metodo per il trattamento di disfunzioni della continenza anale in un soggetto che necessita di tale trattamento, detto metodo consistendo nel somministrare a detto soggetto una quantità efficace di agonista, agonista parziale oppure antagonista del recettore 5-HT4 oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Come alternativa, a quanto indicato sopra, la presente invenzione inoltre mette a disposizione: 2. Un agonista, un parziale agonista o un antagonista del recettore 5-HT4 oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, per l'impiego in un metodo come definito sotto 1.1 fino a 1.7 di cui sopra; oppure
3. Un agonista, agonista parziale oppure antagonista del recettore 5-HT« o un suo sale farmaceuticamente accettabile per l'impiego nella produzione di una composizione farmaceutica per l'uso in un metodo come definito sotto 1.1 fino a 1.7 di cui sopra; oppure
4. Una composizione farmaceutica<‘ >per l'impiego in un metodo come definito sotto 1.1 fino a 1.7 di cui sopra che comprende un agonista, agonista parziale oppure antagonista del recettore 5-HT* oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, insieme con uno o più diluenti o sostanze-veicolo farmaceuticamente accettabili, per esempio una composizione come quella qui precedentemente descritta.
Tra i composti preferiti per l'impiego secondo la presente invenzione sono compresi per esempio quelli qui precedentemente elencati, in particolare agonisti totali oppure agonisti parziali del recettore 5-HT4, per esempio (S)-zacopride, cisapride, prucalopride, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, in particolare il composto A e in particolare il suo sale maleato acido, più preferibilmente agonisti o agonisti parziale del recettore 5-HT4 selettivi, e antagonisti del recettore 5-HT4, per esempio Tropisetron, GR 113808, GR 125487, SB 204070, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-idrossi-7-metil-lH-indol-3-il-metilene)-N-pentil-N-metil-carbazimmidamide, ecc. Con il termine selettivo si intende un composto che non si fissa sostanzialmente o non stimola sostanzialmente il recettore 5-HT3 serotonina. In un gruppo di composti è escluso il Tropisetron.
1/utilità di un agonista, agonista parziale o antagonista del recettore 5-HT« nella prevenzione, nella modulazione o nel trattamento di dolore o di malessere viscerale, per esempio addominale, oppure nella modulazione della sensibilità viscerale oppure nella percezione o regolazione oppure stabilizzazione di fibre plesso-afferenti mienteriche, è dimostrata in opportune prove, per esempio secondo il metodo qui di seguito descritto.
Gatti decerebrati, in assenza di anestesia, sotto continuo controllo della pressione del sangue vengono paralizzati con cloruro di alcuronio sciolto in rheomacrodex per via endovenosa (200 mg/kg iniziaimente e, se necessario dosi supplementari di 100 μς/)ίς) e vengono ventilati artificialmente. Le attività di singole unità di fibre afferenti vengono registrate in modo monopolare da estremità periferiche di filamenti con taglio centrale di radici dorsali sacrali. I recettori di tensione vengono identificati esaminando i loro campi di ricezione nella parete del retto mobilizzato. Quindi, si determina la risposta delle unità a una distensione in fase di aumento rettale controllata con un barostato. Le caratteristiche della risposta quantitativa dell'unità vengono valutate per ciò che riguarda la pressione di distensione e il risultante diametro rettale. Come alternativa, si misura la risposta delle unità ad una peristalsi provocata da pressione.
Dopo aver ottenuto 2 profili di distensione (ciascuno di 5 minuti) e/o dopo 10 minuti di peristalsi in condizioni controllate, si somministra per via endovenosa un agonista, agonista parziale o antagonista del recettore 5-HT4, per esempio il composto A oppure la sostanza veicolo e si ripete il protocollo. Quindi, si registra l'attività di ulteriori unità in presenza di un agonista, agonista parziale o antagonista del recettore 5-HT4, per esempio il composto A, oppure una sostanza-veicolo a seconda del protocollo distensione/peristalsi. In questa prova, il grado di innesco degli afferenti rettali viene ridotto dopo somministrazione di un agonista o agonista parziale del recettore 5-HT* con un intervallo di dosaggio compreso tra 0,1 e 3 mg/kg i.v., con pressioni di distensione superiori a 20 m Hg. Usando il Composto A, somministrato i.v. in dosi crescenti da 0,15 a 1,2 mg/kg, l'inibizione più notevole avviene in corrispondenza di 50 mm Hg e si ottiene una riduzione semi-massima a circa 0,7 mg/kg.
L'utilità di un agonista, agonista parziale oppure antagonista del recettore 5-HT4, per esempio del Composto A, nel trattamento della incontinenza anale e anche l'utilità nel trattamento di condizioni come qui precedentemente descritte, possono venire dimostrate secondo il metodo descritto qui di seguito.
Le pressioni ed i riflessi intraluminali negli ultimi 60 cm del colon di 10 volontari sani digiuni vengono misurate usando un manometro di perfusione. Tre palloncini di latice situati in corrispondenza di 50, 30 e 10 cm, consentono una<' >stimolazione del volume. Si stabiliscono valori basali di pressioni e di riflessi intraluminali del colon. Successivamente, i rilassamenti di inibizione dei riflessi dello sfintere anale interno vengono attivati gonfiando i palloncini con aumenti di 10 mi fino ad un volume massimo di 150 mi. Durante la fase di rigonfiamento, si valutano due parametri: a) la soglia di riflusso (volume capace di provocare una sostanziale diminuzione di pressione dello sfintere anale interno); e b) la soglia di sensazione (volume capace di provocare un riflesso di defecazione conscio). Dopo le registrazioni basali, a ciascun soggetto viene somministrato un agonista, agonista parziale oppure antagonista del recettore 5-HT4, per esempio il Composto A, per via orale, e dopo 30-90 minuti, si valutano la pressione ed i riflessi intraluminali del colon, anche in questo caso, adottando il medesimo metodo. In questa prova, 1'agonista, 1'agonista parziale oppure l'antagonista del recettore 5-HT4, per esempio il Composto A, ha fatto diminuire notevolmente la soglia di sensazione quando è stato somministrato ad una dose di 2-12 mg per via orale.
Agonisti, agonisti parziali oppure antagonisti del recettore 5-HT4, per esempio il Composto A, possono venire somministrati adottando qualsiasi metodo tradizionale, in particolare per via enterale, preferibilmente per via orale, per esempio sotto forma di compresse o di capsule, oppure per via parenterale, per esempio sotto forma di soluzioni o sospensioni iniettabili, oppure sotto forma di supposte.
Agonisti, agonisti parziali oppure antagonisti del recettore 5-HT4, per il Composto A, possono venire somministrati in forma libera oppure sotto forma di un sale dotato di azione farmaceutica. Tali sali presentano l'attività del medesimo ordine di grandezza degli agonisti, degli agonisti parziali oppure degli antagonisti del recettore 5-HT4 in forma libera.
Dosaggi giornalieri necessari nel realizzare in pratica il metodo della presente invenzione varieranno a seconda, per esempio del particolare composto impiegato, a seconda del metodo di somministrazione e a seconda della gravità delle condizioni da trattare.
Una dose giornaliera indicata è nell'intervallo compreso tra circa 0,05 e circa 30 mg, per esempio tra 0,05 a circa 5 mg nel caso di una somministrazione parenterale, è compresa tra circa 0,1 e circa 30 mg nel caso di una somministrazione per via orale, somministrata opportunamente una volta al giorno oppure in dosaggi suddivisi da 2 a 4 volte al giorno, oppure in una forma a cessione protratta. Le forme di dosaggio unitarie per una somministrazione per via orale, pertanto, contengono da circa 0,5 fino a circa 30 mg di agonista, agonista parziale oppure antagonista del recettore 5-HT4, per esempio il Composto A, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, mescolato con un opportuno diluente o sostanzaveicolo solido, oppure liquido, farmaceuticamente accettabile.
Inoltre, si è anche trovato che un agonista o agonista parziale del recettore 5-HT* per esempio il Composto A, ha un benefico effetto nella prevenzione o nel trattamento di disturbi della motilità gastrointestinale, per esempio ha un effetto di stimolazione sulla motilità gastrointestinale, in cavalli e in buoi.
Pertanto, inoltre, viene messo a disposizione: 5.1. Un metodo per la prevenzione oppure per il trattamento di disturbi della motilità gastrointestinale, per esempio mediante stimolazione della motilità del tratto gastro-intestinale in cavalli o in buoi che necessitano di tale trattamento, detto metodo consistendo nel somministrare ai cavalli oppure ai buoi una quantità efficace di un agonista oppure di un agonista parziale del recettore 5-HT4, per esempio, il Composto A, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile.
5.2.Un metodo per la prevenzione oppure per il trattamento di disturbi della motilità gastro-intestinale, per esempio dopo chirurgia del colon, per esempio dell'ileus post-operatorio, in cavalli oppure in buoi che necessitano di questo trattamento, detto metodo consistendo nel somministrare ai cavalli oppure ai buoi una quantità efficace di un agonista oppure agonista parziale del recettore 5-HT4, per esempio il Composto A, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile.
6. Un agonista oppure un agonista parziale del recettore 5-HT4, per esempio il Composto A, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, per l'impiego come prodotto farmaceutico veterinario, per esempio per cavalli oppure per buoi, per esempio, secondo uno qualsiasi dei metodi 5.1 oppure 5.2 indicati sopra, oppure per l'impiego nella produzione di un prodotto farmaceutico per uso veterinario, per esempio per l'impiego in un metodo come definito sotto 5.1 oppure 5.2.
7. Composizione farmaceutica per impiego veterinario, per esempio in cavalli oppure buoi, per esempio secondo uno qualsiasi dei metodi 5.1 oppure 5.2 come indicati sopra, che contiene un agonista oppure un parziale agonista del recettore 5-HT4, per esempio, il Composto A, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, insieme con un diluente farmaceuticamente accettabile oppure una sua sostanza-veicolo, per esempio una composizione come qui precedentemente descritta.
Tra gli agonisti o agonisti parziali del recettore 5-HT4 preferiti per venire impiegati in cavalli oppure in cani secondo la presente invenzione sono compresi, per esempio, quelli qui precedentemente elencati, per esempio (S)-zacopride, prucalopride, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, in particolare il Composto A e in particolare il suo sale maleato acido, più preferibilmente un agonista oppure un parziale agonista del recettore 5-HT4 selettivo.
L'utilità di un agonista o di un parziale agonista del recettore 5-HT* per esempio il Composto A, nel trattamento di ileus post-operatorio e anche l'utilità nel trattamento di condizioni come qui precedentemente specificate in cavalli o in buoi può venire messa in evidenza secondo il metodo descritto qui di seguito.
20 cavalli affetti da sindrome del colon vengono sottoposti a chirurgia addominale. Durante la terapia di supporto chirurgica, i cavalli vengono sottoposti ad una terapia di supporto. Alla fine dell'intervento chirurgico, si somministra un agonista o un agonista parziale del recettore 5-HT* specifico, per esempio il Composto A, per via endovenosa oppure per via intramuscolare, per esempio ad un dosaggio compreso tra 0,01 e 10 mg/kg. Si ripete questo dosaggio ogni 8-24 ore, fino a che si osserva una defecazione spontanea. Si valuta la motilità gastro-intestinale riferita alla presenza oppure all'assenza di riflusso gastrico, determinato mediante intubazione nasogastrica, presenza di borborigmi e di tempo di defecazione dopo la prima iniezione del composto in esame. In questa prova, i composti esaminati, per esempio il Composto A, sono efficaci nel ripristinare una normale funzione di motilità dell'intestino equino.
I dosaggio giornalieri necessari per realizzare in pratica il metodo veterinario della presente invenzione varieranno, per esempio, a seconda del particolare composto impiegato, a seconda del modo di somministrazione e a seconda della gravità della condizione che deve venire trattata. Una dose giornaliera indicata è compresa tra circa 0,01 e circa 10 mg/kg, per esempio tra circa 0,05 e circa 5 mg/kg nel caso dì una somministrazione parenterale, somministrata opportunamente una volta al giorno oppure suddivisa in dosaggi somministrati da 2 a 4 volte al giorno, oppure in una forma a cessione protratta.
Secondo un ulteriore aspetto, la presente invenzione mette a disposizione un metodo per prevenire o trattare disturbi della motilità gastro-intestinale in un soggetto, per esempio, un uomo oppure un animale che necessita di tale terapia, che consiste nel somministrare a questo soggetto una quantità efficace di una composizione secondo la presente invenzione.
Secondo un ulteriore aspetto, la presente invenzione mette a disposizione un procedimento per fare migliorare le proprietà di dissoluzione in mezzi acquosi di una composizione farmaceutica contenente una sostanza attiva sensibile agli acidi e/o scarsamente solubile in mezzi acquosi, per esempio un agonista del recettore 5-HT|, più in particolare il Composto A, per esempio il suo sale maleato acido.
Si può preparare la composizione farmaceutica della presente invenzione mediante qualsiasi metodo tradizionale noto nel settore, per esempio mescolando una opportuna quantità della sostanza attiva, per esempio un agonista del recettore 5-HT«, con almeno 15%, per esempio 40% in peso di un disaggregante, riferito al peso totale della composizione.
Si preferisce effettuare la formulazione in forma solida, per esempio nella forma di dosaggio unitario. Tra le forme tipiche sono comprese capsule e preferibilmente forme sottoposte a compressione, per esempio compresse .
La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione può venire preparata, per esempio, mediante un procedimento di produzione di granulazione ad umido, per esempio su base acquosa, che comprende i successivi stadi che consistono nel:
i) pre-mescolare la sostanza attiva sensibile agli acidi e/o scarsamente solubile in acqua, per esempio, un agonista del recettore 5-HT«, per esempio il Composto A, per esempio il suo sale maleato acido, con 60-98% di diluente e, quindi, setacciare la miscela ottenuta,
ii) mescolare acqua purificata con l'agente legante in un rapporto in peso compreso tra 1:20 e 3:20, e sottoporre ad agitazione fino ad ottenere dissoluzione,
iii) aggiungere il tensioattivo alla soluzione di ii) e sottoporre ad agitazione fino ad ottenere dissoluzione,
iv) aggiungere il disaggregante, il diluente che rimane e 50-70% del primo lubrificante alla premiscela di i) ed effettuare la miscelazione,
v) bagnare la miscela dello stadio iv) con la soluzione di granulazione per lo stadio iii) effettuando la miscelazione,
vi) granulare la miscela dello stadio v) mediante miscelazione,
vii) essiccare il granulato in modo da ottenere la perdita mediante essiccamento necessaria, per esempio per la miscela di preparazione di compresse,
viii) fare la cernita del granulato mediante setacciatura .
Per la produzione di compresse, il granulato ottenuto dallo stadio viii) viene mescolato, per esempio in un miscelatore a caduta libera, con il rimanente del primo lubrificante e con il secondo lubrificante, ottenendo così la miscela per la preparazione di compresse finale desiderata che può venire sottoposta a compressione ottenendo così compresse. Si può effettuare ciò usando apparecchiature per la produzione di compresse tradizionali, per esempio una macchina ruotante, con pressioni di compressione per esempio comprese tra 2 e 30 KN, per esempio comprese tra 5 e 27 KN, per esempio comprese tra 10 e 20 KN (KN = Kilo Newton).
Se si desidera, le composizioni farmaceutiche della presente invenzione vengono stoccate in condizioni di bassa umidità relativa, per esempio rH (umidità relativa) inferiore a 50%, per esempio inferiore a 30-50%, e a temperatura ambiente, preferibilmente ad una temperatura inferiore a 20°C.
La composizione secondo la presente invenzione può venire preparata inoltre mediante un procedimento di produzione di un granulato allo stato umido alternativo, in cui non si effettuano la pre-miscelazione e la setacciatura dello stadio i). In questo caso, il tensioattivo, il disaggregante, il diluente e circa 60% del primo lubrificante vengono pre-mescolati tra loro e quindi vengono bagnati con la soluzione di bagnatura dello stadio iv).
La presente invenzione, secondo un ulteriore aspetto, riguarda una composizióne ottenuta mediante uno dei procedimenti di cui sopra, in particolare riguarda il Composto A, per ottenere cosi una forma di prodotto stabile, piccola.
Adottando i medesimi procedimenti si possono preparare composizioni che contengono una qualsiasi delle sostanze attive indicate sopra.
Esempi
Gli esempi che seguono illustrano, su scala industriale, i procedimenti di produzione mediante granulazione ad umido descritti sopra.
Esempio1
Si può preparare una compressa da 2 mg come descritto qui di seguito.
a) Preparazione del prodotto granulato
Stadio di premiscelazione
1. Si mescolano 4,432 kg del Composto A hml e 28,688 kg di lattosio monoidrato usando un miscelatore ad elevata efficacia (Colette Gral® 300 I oppure Fielder®); regolazione della velocità del miscelatore: 1; regolazione della velocità del granulatore: 1) per circa 1,5 minuti, oppure con un miscelatore a caduta libera (Turbula®, Soneco® oppure Rohnrad®) 1.La pre-miscela ottenuta nello stadio 1 viene quindi setacciata (granulatore oscillante, per esempio Frewitt® oppure Erweka®; maglie del granulatore: 0,8 mm).
3. La pre-miscela viene divisa in due porzioni da 16,560 kg.
Preparazione della soluzione di granulazione
4.Si pesano circa 40 kg di acqua purificata.
5.Si aggiungono 3,600 kg di metilidrossipropilcellulosa, 3 porzioni vengono aggiunte all'acqua purificata proveniente dallo stadio 4 e si sottopone ad agitazione fino ad ottenere dissoluzione.
6.Si aggiungono 1,440 kg di poloxamer 188 alla soluzione proveniente dallo stadio 5 sotto agitazione fino ad ottenere dissoluzione.
Stadio di granulazione
7.Si pesano 28,800 kg di crospovidone, 10, 080 kg di lattosio monoidrato e 4,320 kg di gliceril monostearato.
8.Agli eccipienti provenienti dallo stadio 7 si aggiunge una porzione della premiscela dello stadio 3 e si mescola usando il miscelatore ad alta efficienza, per esempio Colette Gral® 300 I oppure Fielder® (regolazione della velocità del miscelatore: 1; regolazione della velocità del granulatore: 1) per circa 2 minuti).
9.Si bagna la miscela dello stadio 8 con la soluzione di granulazione ottenuta nello stadio 6 effettuando la miscelazione con l'agitatore veloce, per esempio Colette Gral® 300 I oppure Fielder® (regolazione della velocità del miscelatore: 1; regolazione della velocità del granulatore: 0; portata di pompaggio circa: 4 kg/minuto) per circa 12 minuti.
10.Si pesano circa 2 kg di acqua purificata.
11.Si lava il recipiente dello stadio 6 con l'acqua purificata dallo stadio 10 e si aggiunge quest'acqua purificata alla miscela dello stadio 9 effettuando la miscelazione.
12.Si sottopone a granulazione la massa mediante miscelazione con il miscelatore veloce, Colette Gral® 300 I oppure Fielder® (regolazione della velocità del miscelatore: 1; regolazione della velocità del granulatore: 1 per circa 2,5 minuti).
Stadio di essiccamento
13.Si essicca il granulato dello stadio 12 in un essiccatore con letto ad aria fluidificato (per esempio Glatt® oppure Aeromatic®) per circa 65 minuti (temperatura dell'aria di ingresso circa 70°C) per raggiungere la perdita all'essiccamento richiesta (LOD) per la miscela di granulazione, ossia fino ad ottenere un valore LOD < 4,4%).
14.Il granulato è stato sottoposto a cernita mediante setacciatura (0,8 millimetri), usando un granulatore a setaccio oscillante, per esempio Frewitt® oppure Erweka®.
15.Si ripetono gli stadi da 4 a 14 con l'altra porzione dello stadio 3.
b) Preparazione della miscela per granulazione
16.Si setacciano 8,640 kg di polietilen glicole 4000 e 5.760 kg di gliceril monostearato (granulatore oscillante, per esempio Frewitt® oppure Erweka®; dimensione delle maglie: 0,8 millimetri).
17.Si aggiungono gli ingredienti dello stadio 16 alla massa totale di materiale granulato e si effettua la miscelazione con un miscelatore a caduta libera, per esempio Soneco® oppure Ròhnrad®, per circa 20 minuti (10 giri/minuto) ottenendo così la miscela per la preparazione di compresse finale.
c) Stadio di compressione
18.La miscela per la preparazione di compresse dello stadio 17 viene sottoposta a compressione ottenendo compresse, esercitando pressioni di compressione di 11, 14 oppure 17 KN su una macchina per la preparazione di compresse ruotante, per esempio Fette®, Korsh®, Kelian® oppure Coarty® (temperatura < 20°C; rH (umidità relativa) < 40%).
Esempio 2: Composizione di una compressa da 2 mg (1 mg di base corrisponde a 1.385 mg del sale maleato acido del Composto A)
Composto A hlm 2,77 (2 mg di base) Polyplasdone XL USP/NF 36.00
Gliceril monostearato USP/NF 9,00
Poloxalcol 1,80
Lattosio da 200 mesh 30,53
HPMC 3cPs 4,50 Polietilenglicol 4000 5,40
Acqua adsorbita 2.00
Totale 92 mg
Esempio 3
Si può preparare una formulazione per compresse da 6 mg realizzando il procedimento descritto qui di seguito .
rii Preparazione del materiale granulato
Preparazione della soluzione di granulazione
1.Si pesano circa 40 kg di acqua purificata.
2.Si aggiungono 3,600 kg di metilidrossipropilcellulosa, in 3 porzioni, all'acqua purificata dello stadio 1 sotto agitazione fino ad ottenere dissoluzione.
3.Si aggiungono 1,440 kg di poloxamer 188 alla soluzione dallo stadio 2 sotto agitazione fino a dissoluzione {serbatoio di miscelazione sotto agitazione).
Stadio di granulazione
4.Si pesano 4,787 kg del Composto A hml e 28,800 kg di crospovidone, 21,853 kg di lattosio monidrato e 4,320 kg di gliceril monostearato.
5.Si mescolano gli ingredienti dello stadio 4 usando un miscelatore veloce, per esempio Colette Gral® 300 I oppure Fielder® (regolazione della velocità del miscelatore: 1; regolazione della velocità del granulatore: 1) per circa 2 minuti.
6.Si bagna la miscela dello stadio 5 con la soluzione per granulazione dello stadio 3 mescolando mediante il miscelatore veloce, per esempio Colette Gral® 300 I oppure Fielder® (regolazione della velocità del miscelatore: 1; regolazione della velocità del granulatore: 0; portata di pompaggio, circa 4 kg/minuto) per circa 12 minuti.
7.Si pesano circa 2 kg di acqua purificata.
8.Si lava il recipiente dello stadio 3 con l'acqua purificata dello stadio 7 e si aggiunge questa acqua purificata alla miscela dello stadio 6 sotto miscelazione.
9.Si granula la massa mescolando con il miscelatore veloce, per esempio Colette Gral® 300 I oppure Fielder® (regolazione della velocità del miscelatore: 1; regolazione della velocità del granulatore: 1) per circa 2,5 minuti.
Stadio di essiccamento
10.Si essicca il granulato dello stadio 9 in un essiccatore a letto di aria fluidificato, per esempio Glatt® oppure Aeromatic®) per circa 65 minuti (temperatura dell'aria di ingresso circa 70°c) per raggiungere la perdita all'essiccamento desiderata (LOD) per la miscela di granulazione, ossia, un valore LOD < 4,4%.
11.Si classifica il granulato mediante setacciatura (0,8 millimetri) con un granulatore a setaccio oscillante (Frewitt® oppure Erweka®).
12.Si ripetono gli stadi 1 fino a 11.
b) Preparazione della miscela per granulazione
13.Si setacciano 8,640 kg di polietilen glicol 4000 e 5,760 kg di gliceril monostearato con un granulatore a setaccio oscillante, per esempio Frewitt® oppure Erweka® (0,8 millimetri).
14.Si aggiungono gli ingredienti dello stadio 13 alla massa totale di materiale granulato e si effettua la miscelazione con un miscelatore a caduta libera, per esempio Soneco® oppure Rohnrad®, per circa 20 minuti (10 giri/minuto) nella miscela per granulazione finale desiderata.
c) Stadio di compressione
15.Si sottopone a compressione la miscela di compressione dello stadio 14 per ottenere compresse usando pressioni di compressione di 13, 16 oppure 19 KN su una macchina per la preparazione di compresse ruotante, per esempio Fette®, Korsh®, Kelian® o Coarty® (temperatura < 20°C rH (umidità relativa) < 40%).
Esempio 4: Composizione di una compressa da 6 mg (1 mg di base corrisponde a 1.385 mg di maleato-acido del Composto A):
Composto A hlm 8,31 (6 mg di base) Polyplasdone XL USP/NF 50,00
Gliceril monostearato USP/NF 12,50
Poloxalcol 2,50
Lattosio da 200 mesh 37,94
HPMC 3cPs 6,25 Polietilenglicol 4000 7,50
Acqua adsorbita 3,00
Totale 128 mg
Esemplo 5
Si può preparare una formulazione per compresse da 0,5 mg effettuando il procedimento descritto qui di seguito.
a) Preparazione del materiale granulato
Stadio di premise elazion e
1.1,994 kg di composto A hml e 31,126 kg di lattosio monoidrato vengono mescolati usando un miscelatore veloce (Colette Gral® 300 I oppure Fielder®); regolazione della velocità del miscelatore: 1; regolazione della velocità del granulatore: 1) per circa 1,5 minuti, oppure usando un miscelatore a caduta libera (Turbula®, Soneco® oppure Rohnrad®)
2.La premiscela dello stadio 1 viene quindi setacciata (granulatore oscillante per esempio Rewitt® oppure Erweka®; dimensione delle maglie: 0,8 mm).
3.Si divide la premiscela in due porzioni da 16,560 kg.
Preparazione della soluzione di granulazione
4.Si pesano circa 43 kg di acqua purificata.
5.Si aggiungono 3,600 kg di metilidrossipropilcellulosa, in 3 porzioni, all'acqua purificata dello stadio 4 e si sottopone ad agitazione fino ad ottenere dissoluzione.
6.Si aggiungono 1,440 kg di poloxamer 188 alla soluzione dello stadio 5, sotto agitazione fino ad ottenere dissoluzione.
Stadio di granulazione
7.Si pesano 28,800 kg di crospovidone, 10,080 kg di lattosio monoidrato e 4,320 kg di gliceril monostearato.
8.Una porzione della premiscela dello stadio 3 viene aggiunta agli eccipienti dello stadio 7 e quindi viene mescolata usando il miscelatore veloce, per esempio Colette Gral® 300 I oppure Fielder® (regolazione della velocità del miscelatore: 1; regolazione della velocità del granulatore: 1) per circa 2 minuti.
9.Si bagna la miscela dello stadio 8 con la soluzione di granulazione dello stadio 6 mescolando con il miscelatore veloce, per esempio con Colette Gral® 300 I oppure Fielder® (regolazione della velocità del miscelatore: 1; regolazione della velocità del granulatore: 0; portata di pompaggio circa: 4 kg/minuto) per circa 12 minuti.
10.Si pesano circa 2 kg di acqua purificata.
11.Si lava il recipiente dello stadio 6 con l'acqua purificata dello stadio 10 e si aggiunge questa acqua alla miscela dello stadio 9 sotto miscelazione.
12.Si granula la massa mediante miscelazione con miscelatore veloce, Colette Gral® 300 I oppure Fielder® (regolazione della velocità del miscelatore: 1; regolazione della velocità del granulatore: 1) per circa 2,5 minuti.
Stadio di essiccamento
13.Si essicca il granulato dello stadio 12 in un essiccatore ad aria a letto fluidificato (per esempio Glatt® oppure Aeromatic®) per circa 50 minuti (temperatura dell'aria di ingresso circa 70°), fino a raggiungere la perdita di peso desiderata (LOD) per la miscela di granulazione, ossia fino a raggiungere il valore LOD < 4,5%.
14.Si classifica il granulato mediante setacciatura (0,8 millimetri) usando un granulatore a setaccio ruotante per esempio Frewitt® oppure Erweka®.
15.Si ripetono gli stadi da 4 a 14 con l'altra porzione dello stadio 3.
bl Preparazione della miscela per granulazione
16.Si setacciano 8,640 kg di polietilen glicole 4000 e 5,760 kg di gliceril monostearato (granulatore oscillante, per esempio Frewitt® oppure Erweka®; dimensione delle maglie: 0,8 millimetri).
17.Si aggiungono gli ingredienti dello stadio 16 alla massa totale di materiale granulato e si effettua la miscelazione usando un miscelatore a caduta libera, per esempio Soneco® oppure Ròhnrad® per circa 20 minuti (10 giri/minuto) e si ottiene così la miscela di granulazione finale desiderata.
c) Stadio di compressione
18.Si sottopone a compressione la miscela per la preparazione di compresse dello stadio 17 ottenendo così compresse su una macchina per la preparazione di compresse ruotante, per esempio Fette®, Korsh®, Kelian® oppure Coarty® (temperatura < 20°C; rH (umidità relativa) < 40%).
Esempio 6: Composizione di una compressa da 0r5 mg (1 mg di base corrisponde a 1.385 mg del sale maleato acido del Composto A):
Composto A hlm 0,6925 (0,5 mg di base) Polyplasdone XL USP/NF 20,00
Gliceril monostearato USP/NF 5,00
Poloxalcol 1,00
Lattosio da 200 mesh 17,8075
HPMC 3cPs 2,50 Polietilenglicol 4000 3, 00
Acqua adsorbita 1,00
Totale 51 mg
Esempio 7: Composizione di una compressa da 12 mg Π mg di base corrisponde a 1.385 mp del sale maleato acido del Composto Ai:
Il procedimento di produzione è simile al procedimento adottato per le compresse da 6 mg.
Composto A hlm 16,62 (12 mg di base) Polyplasdone XL USP/NF 72.00
Gliceril monostearato USP/NF 18.00
Poloxalcol 3,60
Lattosio da 200 mesh 49,98
HPMC 3cPs 9,0 Polietilenglicol 4000 10,8
Acqua adsorbita 4,00
Totale 184 mg
Ing. Barzanò & Zanardo Milano S.p.A.
Claims (26)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica orale solida che comprende una quantità efficace di una sostanza attiva sensibile agli acidi ed un disaggregante che è presente in una quantità di almeno 15% in peso, riferito al peso totale della composizione.
- 2. Composizione farmaceutica orale solida che comprende una quantità efficace di una sostanza attiva che è scarsamente solubile in mezzi acquosi ed un disaggregante che è presente in una quantità di almeno 15% in peso, riferito al peso totale della composizione.
- 3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 oppure 2, in cui il tensioattivo ha una solubilità in mezzi acquosi inferiore a 1%.
- 4. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui la sostanza attiva è un composto serotonergico.
- 5. Composizione farmaceutica come rivendicata in una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in cui la sostanza attiva è un antagonista del recettore 5-HT*.
- 6. Composizione farmaceutica come rivendicata in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui la sostanza attiva è un agonista del recettore 5-HT4.
- 7. Composizione farmaceutica secondo la rivendi-cazione 6, in cui l'agonista del recettore 5-HT4 è il Composto A, preferibilmente il suo sale maleato acido (hml).
- 8. Composizione farmaceutica come rivendicata in una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in cui il disaggregante è crospovidone.
- 9. Composizione farmaceutica come rivendicata in una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni che comprende un lubrificante.
- 10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9, in cui il lubrificante è un monoacido grasso glicerilico.
- 11. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10, in cui il lubrificante è una miscela di gliceril monostearato e di polietilen glicole.
- 12. Composizione farmaceutica come rivendicata in una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni che contiene un tensioattivo.
- 13. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 12, in cui il tensioattivo è poloxamer.
- 14. Impiego di almeno 15% in peso di un disaggregante nella produzione di una composizione farma-ceutica solida per la somministrazione di una sostanza attiva sensibile agli acidi.
- 15. Impiego di almeno 15% in peso di un disaggregante nella produzione di una composizione farmaceutica solida per la somministrazione di una sostanza attiva sensibile agli acidi e/o che ha una scarsa solubilità in acqua.
- 16. Impiego secondo la rivendicazione 14 oppure 15, in cui la sostanza attiva è un agonista del recettore 5-HT4.
- 17. Impiego secondo la rivendicazione 16, in cui 1'agonista del recettore 5-HT4 è il Composto A, preferibilmente il suo sale maleato acido.
- 18. Impiego di una composizione farmaceutica se-condo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13 per la produzione di una composizione per la prevenzione ed il trattamento di disturbi della motilità gastro-intestinale nell'uomo o negli animali.
- 19. Procedimento per fare migliorare le proprietà di dissoluzione di una composizione farmaceutica, come rivendicata in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13.
- 20. Metodo per la prevenzione, la modulazione o il trattamento di dolori viscerali o di malessere viscerale, per modulare la sensibilità o la percezione viscerale, per migliorare la percezione sensoriale della distensione rettale, oppure per trattare disfunzioni di continenza anale in un soggetto che necessità di tale terapia, detto metodo consistendo nel somministrare a detto soggetto una quantità efficace di un agonista, agonista parziale oppure antagonista del recettore 5-HT« oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 21. Agonista, agonista parziale oppure antagonista del recettore 5-HT4 oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile per l'impiego nella produzione di una composizione farmaceutica per l'impiego nella prevenzione, modulazione o nel trattamento di dolori viscerali o di malessere viscerale, modulazione della sensibilità viscerale ó della percezione viscerale, miglioramento della percezione sensoriale della distensione rettale, oppure trattamento di disfunzioni della continenza anale.
- 22. Composizione farmaceutica per l'impiego nella prevenzione, modulazione oppure trattamento di dolori viscerali o di malessere viscerale, «ella modulazione della sensibilità o della percezione viscerale, nel miglioramento della percezione sensoriale di distensione rettale, oppure nel trattamento di disfunzioni della continenza anale, detta composizione comprendendo un agonista, un agonista parziale oppure un antagonista del recettore 5-HT4, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, insieme con uno o più diluenti o con una o più sostanze-veicolo farmaceuticamente accettabile.
- 23. Metodo per prevenire o trattare disturbi della motilità gastro-intestinale in cavalli o in bestiame bovino che necessitano di tale terapia, detto metodo consistendo nel somministrare ai cavalli o al bestiame bovino una quantità efficace di un agonista o di un agonista parziale del recettore 5-HT4 oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 24. Agonista oppure agonista parziale del recet-tore 5-HT« oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, per l'impiego come sostanza farmaceutica veterinaria oppure per l'impiego nella produzione di una sostanza farmaceutica veterinaria.
- 25. Composizione farmaceutica per l'impiego veterinario che comprende un agonista o un agonista parziale del recettore 5-HT4 oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile, insieme con un diluente farmaceuticamente accettabile oppure con una sua sostanza-veicolo farmaceuticamente accettabile.
- 26. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13, 22 e 25, avente la seguente caratteristica di cessione in acqua o in liquidi gastrici artificiali: Tempo (minuti) Quantità (percentuale) 5 30-70 15 80-100 30 95-100 60 100
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9818340.3A GB9818340D0 (en) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Organic compounds |
| GBGB9823477.6A GB9823477D0 (en) | 1998-10-27 | 1998-10-27 | Organic compounds |
| GBGB9910320.2A GB9910320D0 (en) | 1999-05-05 | 1999-05-05 | Organic compounds |
| GBGB9911059.5A GB9911059D0 (en) | 1999-05-12 | 1999-05-12 | Organic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI991826A0 ITMI991826A0 (it) | 1999-08-19 |
| ITMI991826A1 true ITMI991826A1 (it) | 2001-02-19 |
| IT1314185B1 IT1314185B1 (it) | 2002-12-06 |
Family
ID=27451823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT1999MI001826A IT1314185B1 (it) | 1998-08-21 | 1999-08-19 | Composizione farmaceutica per somministrazione di sostanze attivescarsamente solubili in mezzi acquosi |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20030236183A1 (it) |
| EP (1) | EP1104289B1 (it) |
| JP (1) | JP4048024B2 (it) |
| KR (1) | KR100529659B1 (it) |
| CN (2) | CN1589906A (it) |
| AT (1) | ATE316782T1 (it) |
| AU (4) | AU762829B2 (it) |
| BG (1) | BG65322B1 (it) |
| BR (1) | BR9913135A (it) |
| CA (1) | CA2338794C (it) |
| CZ (1) | CZ300647B6 (it) |
| DE (1) | DE69929703T2 (it) |
| DK (1) | DK1104289T3 (it) |
| EE (1) | EE05054B1 (it) |
| ES (1) | ES2257869T3 (it) |
| FR (3) | FR2782454B1 (it) |
| HK (1) | HK1038179A1 (it) |
| HR (1) | HRP20010123B1 (it) |
| HU (1) | HU228179B1 (it) |
| ID (1) | ID28510A (it) |
| IL (1) | IL141236A0 (it) |
| IS (1) | IS2369B (it) |
| IT (1) | IT1314185B1 (it) |
| NO (1) | NO328756B1 (it) |
| NZ (1) | NZ509832A (it) |
| PL (2) | PL200132B1 (it) |
| RS (1) | RS50104B (it) |
| SK (1) | SK285255B6 (it) |
| TR (3) | TR200102259T2 (it) |
| WO (1) | WO2000010526A2 (it) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001270304A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor |
| WO2002041918A2 (en) * | 2000-11-24 | 2002-05-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of a triple combination comprising a 5ht3 antagonist, a 5ht4 agonist and a laxative for promoting intestinal lavage |
| EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
| JP4607010B2 (ja) | 2003-02-28 | 2011-01-05 | 中外製薬株式会社 | タンパク質含有安定化製剤 |
| AU2003222439A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of tegaserod maleate |
| GB0307440D0 (en) * | 2003-03-31 | 2003-05-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR045081A1 (es) * | 2003-07-24 | 2005-10-12 | Novartis Ag | Modificaciones estables de maleato de hidrogeno de tegaserod |
| US8591974B2 (en) | 2003-11-21 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for two or more active components as part of an edible composition |
| US20050112236A1 (en) | 2003-11-21 | 2005-05-26 | Navroz Boghani | Delivery system for active components as part of an edible composition having preselected tensile strength |
| US8591972B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for coated active components as part of an edible composition |
| US8389032B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-03-05 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for active components as part of an edible composition having selected particle size |
| US8597703B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-12-03 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for active components as part of an edible composition including a ratio of encapsulating material and active component |
| US8591973B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for active components and a material having preselected hydrophobicity as part of an edible composition |
| US8591968B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Edible composition including a delivery system for active components |
| US8216610B2 (en) | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| AU2006317530B2 (en) | 2005-11-28 | 2011-09-01 | Imaginot Pty Ltd | Oral therapeutic compound delivery system |
| CN107811980B (zh) | 2009-10-30 | 2021-06-18 | Ix 生物医药有限公司 | 快速溶解固体剂型 |
| EP2744445B1 (de) | 2011-08-20 | 2018-01-31 | Advanced Medical Balloons GmbH | Trans-analer einlaufkatheter zur intermittierenden auslösung einer reflexkoordinierten defäkation |
| UA118339C2 (uk) * | 2012-09-03 | 2019-01-10 | Біогайа Аб | Бактеріальний штам lactobacillus gasseri для лікування порушення моторики кишечнику (варіанти) |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US552398A (en) * | 1895-12-31 | Riveting-machine | ||
| JP2708803B2 (ja) * | 1987-09-02 | 1998-02-04 | 中外製薬株式会社 | 持続放出製剤 |
| DK0472502T3 (da) * | 1990-08-24 | 1995-10-09 | Spirig Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af pellets |
| HUT64023A (en) * | 1991-03-22 | 1993-11-29 | Sandoz Ag | Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US5523289A (en) * | 1991-04-15 | 1996-06-04 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| US20020128172A1 (en) * | 1991-12-21 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Plc | Use of 5-HT4 modulators for the manufacture of a medicament for the treatment of the bladder diseases |
| FR2710915B1 (fr) * | 1993-10-04 | 1995-11-24 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| TW270114B (it) * | 1993-10-22 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
| US5399562A (en) * | 1994-02-04 | 1995-03-21 | G. D. Searle & Co. | Indolones useful as serotonergic agents |
| JPH0820586A (ja) * | 1994-07-05 | 1996-01-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
| EP0804169A4 (en) * | 1994-12-01 | 1998-08-19 | Cibus Pharmaceutical Inc | NSAID ADMINISTRATION USING A POWDERED HYDROCOLLOID GUM MACHINABLE FROM HIGHER PLANTS |
| US5654320A (en) * | 1995-03-16 | 1997-08-05 | Eli Lilly And Company | Indazolecarboxamides |
| IL117438A (en) * | 1995-03-16 | 2001-12-23 | Lilly Co Eli | Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH09194374A (ja) * | 1995-11-14 | 1997-07-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 消化器疾患治療剤 |
| US5705190A (en) * | 1995-12-19 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
| US5739151A (en) * | 1996-07-19 | 1998-04-14 | Sepracor Inc. | Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride |
| FR2753196B1 (fr) * | 1996-09-12 | 1998-10-23 | Synthelabo | Derives d'indazole tricyclique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| BR9813808A (pt) * | 1997-12-19 | 2002-05-28 | Smithkline Beecham Corp | Processo para produção de comprimidos para dispersão na mordida |
| US20010014352A1 (en) * | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
-
1999
- 1999-08-19 DK DK99942892T patent/DK1104289T3/da active
- 1999-08-19 EP EP99942892A patent/EP1104289B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 CN CNA2004100638733A patent/CN1589906A/zh active Pending
- 1999-08-19 JP JP2000565848A patent/JP4048024B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 NZ NZ509832A patent/NZ509832A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 EE EEP200100104A patent/EE05054B1/xx unknown
- 1999-08-19 IT IT1999MI001826A patent/IT1314185B1/it active
- 1999-08-19 HU HU0103431A patent/HU228179B1/hu unknown
- 1999-08-19 CA CA002338794A patent/CA2338794C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 DE DE69929703T patent/DE69929703T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 ES ES99942892T patent/ES2257869T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 KR KR10-2001-7002161A patent/KR100529659B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 AU AU56232/99A patent/AU762829B2/en not_active Expired
- 1999-08-19 PL PL380173A patent/PL200132B1/pl unknown
- 1999-08-19 BR BR9913135-8A patent/BR9913135A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-19 AT AT99942892T patent/ATE316782T1/de active
- 1999-08-19 TR TR2001/02259T patent/TR200102259T2/xx unknown
- 1999-08-19 WO PCT/EP1999/006083 patent/WO2000010526A2/en active Application Filing
- 1999-08-19 RS YUP-87/01A patent/RS50104B/sr unknown
- 1999-08-19 CZ CZ20010619A patent/CZ300647B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 IL IL14123699A patent/IL141236A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 SK SK243-2001A patent/SK285255B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 TR TR2004/00187T patent/TR200400187T2/xx unknown
- 1999-08-19 PL PL99346764A patent/PL194069B1/pl unknown
- 1999-08-19 CN CNB998099244A patent/CN1165293C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 TR TR2001/00361T patent/TR200100361T2/xx unknown
- 1999-08-19 ID IDW20010318A patent/ID28510A/id unknown
- 1999-08-20 FR FR9910666A patent/FR2782454B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-26 FR FR9914897A patent/FR2784899B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-20 IS IS5851A patent/IS2369B/is unknown
- 2000-08-21 FR FR0010748A patent/FR2799123B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-14 BG BG105257A patent/BG65322B1/bg unknown
- 2001-02-20 HR HR20010123A patent/HRP20010123B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-20 NO NO20010863A patent/NO328756B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-31 HK HK01107619A patent/HK1038179A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-15 US US10/620,178 patent/US20030236183A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-22 AU AU2003248212A patent/AU2003248212A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-06 AU AU2006200048A patent/AU2006200048A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-11-29 US US11/947,769 patent/US20080075773A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-04 AU AU2009200403A patent/AU2009200403A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-11-23 US US13/303,459 patent/US20120071537A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-01-31 US US13/755,444 patent/US20130158092A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080075773A1 (en) | New Oral Formulation | |
| JP2006096757A (ja) | 持続放出型ラノラジン製剤 | |
| NO340960B1 (no) | Modifiserte frigivende tamsulosintabletter | |
| JP7342259B2 (ja) | 過敏性腸症候群の予防又は治療のための医薬的組み合わせ | |
| RU2260424C9 (ru) | Новая композиция для перорального введения | |
| US7314638B2 (en) | Preparing method for controlled released type tablet tamsulosin HCL and the tablet thereof | |
| CA3088292A1 (en) | Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma | |
| BR112019028278A2 (pt) | composições farmacêuticas | |
| RU2787993C2 (ru) | Комбинированные терапии для лечения гепатоцеллюлярной карциномы | |
| MXPA01001854A (en) | New oral formulation for 5-ht4 | |
| ZA200101095B (en) | New oral formulation for 5-ht4 agonists or antagonists. | |
| TWI238725B (en) | Solid oral pharmaceutical composition and process for preparing the same | |
| BRPI0615577A2 (pt) | composição farmacêutica de liberação prolongada, e, uso de uma composição farmacêutica de liberação prolongada |