JP2002523351A

JP2002523351A - 新規経口製剤

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Publication number: JP2002523351A
Application number: JP2000565848A
Authority: JP
Inventors: カレル・デ・ブルエイン; ギュンター・エンゲル; ハンス−ユルゲン・プファンクッヒェ; ミヒャエル・テヴィッセン; クリスティアン・ヴィッツリング; オトマー・ジューガー
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1998-08-21
Filing date: 1999-08-19
Publication date: 2002-07-30
Anticipated expiration: 2019-08-19
Also published as: FR2799123B1; CA2338794C; EP1104289A2; IS2369B; BR9913135A; ITMI991826A1; FR2784899A1; CA2338794A1; ID28510A; KR20010079668A; SK285255B6; DK1104289T3; DE69929703D1; FR2782454B1; HK1038179A1; KR100529659B1; TR200100361T2; TR200102259T2; WO2000010526A2; NO20010863D0

Abstract

(57)【要約】本発明は医薬組成物、特に、水性媒体に乏しい溶解性および／または酸感受性である活性剤の投与のための組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は医薬組成物、特に、水性媒体に乏しい溶解性および／または酸感受性
である活性剤の投与のための組成物に関する。より具体的に、本発明は、胃腸系
で作用する活性剤の投与のための医薬組成物に関する。本発明は、このような組
成物の製剤法にも関する。“医薬”なる用語はまた動物への使用もカバーする。

【０００２】水性媒体に乏しい溶解性および／または酸感受性である活性剤を含む医薬組成
物は、製造が困難である。起こる可能性のある問題の一つは、製造工程中の装置
への活性剤の吸着に関する。このような薬剤の乏しい溶解性のために、また投与
すると良好な溶解速度を有する医薬組成物を得ることが困難である。更なる問題
として、活性剤が、例えば、酸性条件を使用した製造工程中に、または組成物の
貯蔵中に、化学的に分解し得る。

【０００３】本発明は、上記の問題の１個またはそれ以上を避けるか、最小にする組成物お
よび工程を提供する。

【０００４】我々は、本発明により、水性媒体、例えば、純水に乏しい溶解性、および／ま
たは酸感受性である活性剤を投与するための、および投与すると良好な溶解特性
、良好なバイオアベイラビリティーを有し、驚くほど有効である医薬組成物の製
造が可能であることを発見した。

【０００５】本発明は、一つの態様において、水性媒体に乏しい溶解性および／または酸感
受性である活性剤、組成物の総重量を基本にして少なくとも１５％の量で存在す
る崩壊剤、例えば、スーパーディスインテグラントを含む、固体経口投与医薬組
成物、例えば、錠剤を提供する。

【０００６】 “乏しい溶解性”なる用語は、室温、例えば２５℃で０.００１％以上であり
、１０％より少ない、例えば、１％より少ない、例えば０.１％より少ない、例
えば、０.０５％より少ない、例えば０.０２％より少ない溶解性の活性剤を意味
する。

【０００７】 “酸感受性”なる用語は、わずかに酸性の条件下、例えば、ｐＨ６でさえ、例
えば、２時間以内に、活性がないか、変化している可能性がある分解産物に、例
えば、化学分解によりかなりの程度で変換している活性剤を意味する。化合物の
例は当分野で既知であり、慣用の実験により確認し得る。

【０００８】 “崩壊剤”なる用語は、固体医薬組成物、例えば、錠剤に、急速な溶解を可能
にするために活性成分が組成物からできるだけ効率的に放出されるように、投与
後の破壊または崩壊を促進するために添加される物質または物質の混合物である
(例えば、“Remington's Pharmaceutical Science” 18th edition (1990), “T
he Theory and Practice of Industrial Pharmacy” Lachman et al. Lea & Feb
iger (1970)参照)。

【０００９】我々は、５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニストとして有用
であるEP505322(本明細書に引用して包含させる)に記載のもののような化合物の
、安定な商品として許容できる製剤、例えば、錠剤の製造も困難であることを発
見した。

【００１０】 EP505322に記載の好ましい５−ＨＴ_４部分的アゴニストは、以後化合物Ａと呼
ぶ式

【化１】のTagaserod(３−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン)−Ｎ
−ペンチルカルバジイミドアミド)(実施例１３)、または薬学的に許容されるそ
の塩、例えば、マレイン酸水素(以後“hml)”塩である。化合物Ａは、２５℃で
水に約０.０２％の溶解性を有し、酸感受性である。我々は、組成物を胃におい
てさえ良好な吸収となる組成物を製造し得ることを発見した。我々は、化合物Ａ
が、投与による溶解が実質的に減少されるように、ある賦形剤により吸着し得る
ことを発見した。

【００１１】５−ＨＴ_４、レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト
の詳細は殆ど公表されておらず、生物薬剤学的特長、例えば、その活性部位は未
知である。

【００１２】本発明は、更なる態様において、５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的ア
ゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Ａの、ヒト、例えば、必要とする
患者に投与したときの、完全な溶解を可能にする医薬組成物を提供する。これら
の組成物は良好なバイオアベイラビリティーを可能にし、驚くほど有効である。
さらに、それらは安定であり、十分再現性がある。その製造法も提供する。

【００１３】本発明の組成物に使用し得る活性剤は、より一般に、乏しい溶解性および／ま
たは酸感受性である限り胃腸系に作用するもの、例えば、セロトニン作動性活性
剤、例えば、５−ＨＴ_４レセプターの完全アゴニスト、部分的アゴニストおよび
アンタゴニストである。それらは好ましくは塩形、例えばマレイン酸水素または
塩酸塩、および遊離形であり得る。

【００１４】５−ＨＴ_４レセプターは、セロトニンレセプターファミリーのクローン化種で
あり、少なくとも１４個の異なるＧプロテイン結合レセプター(５−ＨＴ_３サブ
タイプのレセプターイオノフォアを除外する)を含む。ヒトレセプターの４つの
スプライス変異体５−ＨＴ_４Ａ、５−ＨＴ_４Ｂ、５−ＨＴ_４Ｃおよび５−ＨＴ_４ _Ｄが同定されており、長さおよびタンパク質Ｃ末端の配列が異なる(Blondel et
al., FEBS Letters (1997) 412:465-474; Blondel et al., J. Neurochem. (199
8) 70: 2252-2261)。５−ＨＴ_４のレセプターの生化学的特長付けは、アデニリ
ルサイクラーゼへの明確な結合を確認する。人間での５−ＨＴ_４レセプター発現
は、脳、消化管、房、膀胱および腎臓で見られる。

【００１５】セロトニンレセプターに作用することができる化合物は、置換ベンズアミド、
例えば、シスプリド、レンザプリド、ザコプリド、クレボプリド、シンチアプリ
ド、モサプリド、リントプリド、メトクロプラミドまたは安息香酸エステル、例
えば、RS23597-190、SB204070、SB207710またはアミノグアニジン、ザコプリド
、プルカロプリド、SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、BIMU1、BIMU8、(S)
-RS56532、Tropisetron、Alosteron、GR113808、GR125487、SB207266、RS23597
、RS39604、RS100235、DAU6285、SC53606、３−(５−ヒドロキシ−７−メチル−
１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン)−Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチル−カルバ
ジミダミド、インダゾール−３−カルボキシアミド、２−オキソベンズアミダゾ
ール−３−カルボキシアミド(本明細書に引用して包含するEP908459に記載のよ
うな)等である。

【００１６】５−ＨＴ_４レセプターアゴニストは、５−ＨＴ_４レセプターを、静止／休止状
態下で活性化できる化合物と見なされる(完全または部分的活性化)。５−ＨＴ_４レセプター完全アゴニストまたは部分的アゴニストとして、(Ｓ)−ザコプリド、
シサプリド、プルカロプリド、SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、BIMU1、
BIMU8、(S)-RS56532および化号物Ａ、特にそのマレイン酸水素を例証し得る。

【００１７】５−ＨＴ_４レセプターアンタゴニストは、５−ＨＴ_４Rセプターを活性化しな
いが、５−ＨＴ_４レセプターでアゴニストの阻害剤として作用する化合物と見な
される。５−ＨＴ_４レセプターアンタゴニストとして、GR113808、GR125487、SB
203186、SB204070、SB207266、RS23597、RS39604、RS100235、DAU6285、SC53606
、３−(５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン
）−Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチル−カルバジミダミドを例証し得る。

【００１８】５−ＨＴ_４レセプターアゴニストは、胃腸運動性異常、例えば、過敏性大腸症
候群(IBS)、胃食道逆流疾患(GERD)、機能性消化不良(FD)および術後腸閉塞(POI)
の予防および処置に有用である。

【００１９】好ましい態様において、本発明の組成物は、組成物の総重量を基本にして２０
から６０重量％、例えば３０から５０重量％、例えば４０重量％の崩壊剤を含む
。我々は、このような高割合の崩壊剤の使用が、さらに水性媒体における溶解率
を改善するが、賦形剤への活性剤の吸収を防止することを観察している。

【００２０】崩壊剤として、本発明は： −クロスポビドン(分子量＞１０^６)、例えばPolyplasdone XL(登録商標)、Kollo
don CL(登録商標)、Polyplasdone XL-10(登録商標)、 −プレゼラチン化澱粉(MW:30000-120000)、例えば、スターチ1500(登録商標)、S
TA-Rx1500(登録商標)、 −澱粉グリコール酸ナトリウム(MW:500000-1000000)、例えば、Primojel(登録商
標)、 −カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC-Ca)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC-Na)(MW:90000-7000000)、例えば、
Ac-Di-Sol(登録商標)、 −アルギン酸ナトリウムまたはこれらの混合物を含み得る。

【００２１】好ましくは、崩壊剤は好ましくは水不溶性であるクロスポビドンである。好ま
しくは、それは急速に高いキャピラリーまたは促進された水和キャパシティーを
示すが、ゲル形成の傾向は小さい。好ましくは、粒子サイズは１から５００マイ
クロメートルである。好ましい粒子サイズ分布は４００マイクロメートルより小
さく、例えば、Polyplasdone XL(登録商標)、８０マイクロメートルより小さく
、例えば、７４マイクロメートルより小さく、例えば、Polyplasdone XL-10(登
録商標)、５０％が５０マイクロメートルより大きく、最大１％が１マイクロメ
ートルより大きいサイズ、例えば、Kollidon CL(登録商標)である。好ましいク
ロスポビドンは、例えば、約０.２１３ｇ／cm^３(バルク)または０.２７３ｇ／cm ^３ (タップした)の密度の、Polyplasdone XL(登録商標)である。

【００２２】本発明の医薬組成物は、更に１個またはそれ以上の賦形剤を含み得る。本組成物は、更に１個またはそれ以上の滑沢剤を、例えば、組成物の、例えば
１から２０重量％、例えば、５から１５重量％、例えば１０重量％の範囲で含み
得る。

【００２３】このような滑沢剤の例は −分子量２００から８００を有するグリセリルモノ脂肪酸、例えば、モノステア
リン酸グリセリル(例えば、Myvaplex(登録商標)、USP品質) −１００から１００００、例えば１０００から８０００、例えば、２０００から
６０００、例えば２５００から５０００を有するポリエチレングリコール(PEG)
、例えばMacrogol 4000(Pulver)BP、 −水素化ヒマシ油(例えば、Cutina(登録商標))等またはこれらの混合物を含む。

【００２４】好ましい組成物において、滑沢剤はモノステアリン酸グリセリルである。この
ような好ましい組成物の滑沢剤特性は、ポリエチレングリコール(PEG)、例えばM
acrogol 4000(Pulver)BPの添加により改善し得る。

【００２５】本発明の組成物は、１個またはそれ以上の界面活性剤を、組成物の、例えば０
.１から１０重量％、例えば１から５重量％、例えば２重量％で含み得る。薬学
的に適当な界面活性剤は、非イオン性またはアニオン性であり得る。

【００２６】非イオン性界面活性剤として： −ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル(ポリソルベート；MW:500
から2000)、例えば、モノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルお
よびオレイルエステル、例えばTween(登録商標)、例えばTween 80(登録商標)；
−ポリオキシエチレン脂肪酸エステル(MW:500から5000)、例えばMyrj(登録商標)
またはCetiol(登録商標)； −例えば、分子量１０００から２００００、例えば６０００から１５０００、例
えば７０００から１００００を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ンコポリマー、例えばPluoronic(登録商標)またはEmkalyx(登録商標)； −例えば、分子量１０００から２００００、例えば６０００から１５０００、例
えば７０００から１００００を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ンブロックコポリマー、例えばPoloxamer 188(登録商標)； −天然または水素化ヒマシ油と酸化エチレンの反応産物、例えばCremophor(登録
商標)； −ジオクチルスクシネートまたはジ−[２−エチルヘキシル]−スクシネート； −プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸(例えば、Ｃ_６−Ｃ_８)エステル
、例えばMiglyol(登録商標)；またはこれらの混合物を使用し得る。

【００２７】適当なアニオン性界面活性剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムまたは
ナトリウムドクセート(sodium docusate)を使用し得る。特記しない限り、脂肪酸または炭素含有鎖は約８から２２個の炭素原子であり
、例えばＣ_１８である。

【００２８】本発明の組成物は、１個またはそれ以上の結合剤を、例えば、１から１０重量
％、例えば２から８重量％、例えば５重量％の量で含み得る。特に： −例えば、１００００から１５０００００の分子量を有するヒドロキシプロピル
メチルセルロース、例えばHPMC-3(3mPa-s)(例えば、Pharmacoat(登録商標)、Met
hocel)、 −例えば、２５００から３００００００、例えば８０００から１００００００、
例えば１００００から４０００００、例えば３００００から５００００の分子量
を有する、ポリビニルピロリドン(例えば、kollidon(登録商標)、Plasdone(登録
商標))、 −例えば、３００００から１２００００の分子量を有するジャガイモ澱粉、小麦
澱粉、トウモロコシ澱粉、またはこれらの混合物を使用し得る。

【００２９】本発明の組成物は、１個またはそれ以上のラクトース、マンニトール、スクロ
ース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース(Avicel(登録商
標))のような希釈剤を、例えば、組成物の１０から７０重量％、例えば、２０か
ら５０重量％、例えば３０重量％で含み得る。好ましくは、希釈剤はラクトース
、例えばラクトース２００メッシュ(例えば、DMV(登録商標)またはAlpavit(登録
商標)から)、例えば一水和物の形である。

【００３０】所望により本発明の組成物に存在し得る他の慣用の賦形剤は、防腐剤、安定化
剤、抗粘着剤またはシリカ流動調節剤または滑剤、例えば二酸化ケイ素(例えば
、Syloid(登録商標)、Aerosil(登録商標))ならびに酸化第二鉄のようなFD&C色素
である。

【００３１】内容を本明細書に引用して包含させるFiedler's “Lexicon der Hilfstoffe”
, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996および“Handbook of Pharmaceutical Exci
pients” Wade and Weller Ed. (1994)のような文献に記載の他の賦形剤を、本
発明の医薬組成物に使用し得る。

【００３２】本発明は、特に活性剤、例えば、組成物の約０.２から約２０重量％、例えば
０.５から１５重量％、および好ましくは約１重量％から約１０重量％の量で存
在する、５ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニス
ト、例えば化合物Ａ、例えばマレイン酸水素塩を含む医薬組成物に有用である。

【００３３】本発明の好ましい組成物は、約０.５から約１５重量％の活性剤、例えば５Ｈ
Ｔ_４レセプターアゴニスト、例えば化合物Ａ、例えばマレイン酸水素塩、２０か
ら６０重量％の崩壊剤、例えばクロスポビドン、１から約２０重量％の滑沢剤、
例えばモノグリセリルステアレート、０.１から約１０重量％の界面活性剤、例
えばポロキシアルコール、約１０から５０重量％の希釈剤、例えばラクトース、
および１から１０重量％の結合剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース
(例えば、HPMC-3)を含み得る。１から１０重量％のPEGも添加し得る。

【００３４】活性剤対崩壊剤の重量比は１：１から１：４００、例えば１：５から１：１０
０、１：８から１：５０、例えば１：１６から１：２０である。

【００３５】本発明の更なる態様において、上記の活性剤、例えば５−ＨＴ_４アゴニスト、
部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えばTegaserodを含む、医薬経口、
例えば錠剤、組成物を提供し、該組成物は水またはUSP緩衝液ｐＨ６.８および７
.５で：時間(分) 量(パーセント) ５３０−９０１５８０−１００３０９５−１００６０１００の溶解特性を有する。

【００３６】例えば、Tegaserodを活性剤として含む本発明の組成物は、例えば、水またはU
SP緩衝液ｐＨ６.８および７.５で：時間(分) 量(パーセント) ５４８.９１５９５.５３０９９.７６０１００の溶解特性を有し得る。

【００３７】本発明の更なる態様において、酸感受性および／または、例えば水性媒体に乏
しい溶解性の活性剤、例えば５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、例えば、化合物
Ａ、例えば、マレイン酸水素塩の投与のための医薬組成物の製造における、少な
くとも１５重量％の崩壊剤の使用を提供する。

【００３８】本発明の医薬組成物は、包含される特定の活性成分の既知の処方に有用である
。活性剤および製剤の投与すべき正確な量は多くの因子、例えば、処置する状態
、所望の処置の期間および活性剤の放出速度に依存する。

【００３９】例えば、必要な活性剤の量およびその放出速度は、血漿中に特定の活性剤濃度
がどの程度の長さで治療的効果に許容されるレベルので残るかを決定する、慣用
のインビトロおよびビンビボ法を使用して決定し得る。

【００４０】固体製剤、例えば状態で提供される投与量の例は、１日あたり、７０kgの哺乳
類、例えばヒト、および標準動物モデルで、過敏性大腸症候群(IBS)で１mgから
１２mgの活性剤、機能性消化不良(FD)および胃食道逆流疾患(GERD)で０.２から
２mgの活性剤、特に化合物Ａ、例えば、マレイン酸水素塩である。本組成物によ
り提供される活性剤、特に化合物Ａ、例えばマレイン酸水素塩の増加した耐容性
が、標準動物試験および臨床試験で観察され得る。

【００４１】５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストを
含む本発明の医薬組成物は、直腸膨張の感覚認識の改善、例えば、肛門失禁の処
置、または、内臓疼痛または不快の予防、調節または処置に特に有用である。

【００４２】例えば、EP-A1505,322に記載のような５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分
的アゴニストまたはアンタゴニストは、観察される活性を基本にして、例えば、
EP-A1-505,322に記載のように、例えば、単離モルモット回腸における蠕動反射
の刺激効果が、胃腸運動性異常の処置、例えば、乱れた運動性、例えば、過敏性
大腸症候群の患者の胃排出および腸通過の正常化または改善のために、有用であ
ることが判明している。

【００４３】本発明により、５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはア
ンタゴニストは有利な効果を有することが判明し、例えば、それらが直腸膨脹に
おける感覚による認識および内臓感受性または認知に、緩和な作用を示す。

【００４４】レセプター特性は消化管を通して均一でなく、求心性神経支配は特定の臓器に
由来する感覚の質を反映することは認められている。例えば、直腸は胃腸管の部
分に属し、そこからまた痛くない感覚が発生し、対比して、結腸からは痛い感覚
のみが広がる。

【００４５】肛門失禁は、主要肛門抑制(continence)機構の機能的障害によるものであり得
る。肛門抑制は、神経筋機械的処理直腸感覚および応諾、直腸−肛門阻害反射、
外部肛門括約筋の反射収縮および恥骨直腸筋の統合された機能に基づくように見
える。骨格筋(外部括約筋および恥骨直腸筋)収縮は、抑制の持続に非常に重要で
あり、恐らく重要な役割を担い、実際、失禁患者で頻繁に異常である直腸感覚お
よび認知の効果の引金を引く。肛門失禁は、特に糖尿病および老人集団で起こる
機能不全である。

【００４６】胃腸疾患に罹患している患者における内臓感受性、不快または疼痛の緩和およ
び肛門制御不全の処置のための医学的必要性がある。

【００４７】本発明の特定の発見により：１.１. 患者に有効量の５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストま
たはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む
、処置を必要とする患者の内臓、例えば腹部の疼痛、または不快の予防、調節ま
たは処置法。

【００４８】１.２. 患者に有効量の５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストま
たはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む
、処置を必要とする患者の内臓感受性または認知の調節法。

【００４９】１.３. 患者に有効量の５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストま
たはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む
、処置を必要とする患者の求心性神経末端、特に胃腸管の外来性神経に存在する
５−ＨＴ_４レセプターの刺激法。

【００５０】１.４. 患者に有効量の５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストま
たはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む
、処置を必要とする患者の求心性神経末端、特に胃腸管の外来性神経に存在する
５−ＨＴ_４レセプターを刺激することによる、腹部感受性、不快または疼痛の調
節法。

【００５１】１.５. 患者に有効量の５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストま
たはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む
、処置を必要とする患者の腸管筋網状構造−求心性繊維の調節または安定化法。

【００５２】１.６. 患者に有効量の５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストま
たはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む
、処置を必要とする患者の、直腸膨張の感覚認知の改善法。

【００５３】１.７. 患者に有効量の５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニスト
またはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含
む、処置を必要とする患者の直腸制御機能不全の処置法。が提供される。

【００５４】上記とは別に、本発明は：２. 上記１.１から１.７で定義した方法に使用するための、５−ＨＴ_４レセプ
ターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容さ
れるその塩。

【００５５】３. 上記１.１から１.７で定義した方法に使用するための医薬組成物の製造に
おける、５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニ
ストまたは薬学的に許容されるその塩。

【００５６】４. ５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニス
トまたは薬学的に許容されるその塩を、１個またはそれ以上の薬学的に許容され
る希釈剤または担体と共に含む、上記１.１から１.７で定義した方法に使用する
ための医薬組成物、例えば、上記のような組成物。も提供する。

【００５７】本発明での使用に好ましい化合物は、例えば、上記に記載したもの、特に５−
ＨＴ_４レセプター全アゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば(Ｓ)−ザコプリ
ド、シスアプリド、プルカロプリド、SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、B
IMU1、BIMU8、(S)-RS56532、特に化合物Ａ、および特にそのマレイン酸水素塩、
より好ましくは選択的５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト
、および５−ＨＴ_４レセプターアンタゴニスト、例えばTropisetron、GR113808
、GR125487、SB204070、SB207266、RS23597、RS39604、RS100235、DAU6285、SC5
3606、３−(５−ヒドロキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−メチ
レン)−Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチル−カルバジミダミド等である。選択的なる用
語は、セロトニン５−ＨＴ３レセプターに実質的に結合しないまたは刺激しない
化合物を意味する。化合物のグループはTropisetronを除く。

【００５８】５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストの
、内臓、例えば腹部疼痛または不快の予防、調節または処置、または内臓感受性
または認知の調節、または腸管筋腸管筋網状構造−求心性繊維の調節または安定
のための利用性は、例えば、下記の方法にしたがった、簡便な試験により証明す
る。

【００５９】血圧を連蔵モニターしている除脳、無麻酔ネコを、レオマクロデックスi.v.に
溶解したアルクロニウムクロライド(最初２００μg／kgおよび必要な場合１０μ
g／kgの追加投与)により麻痺させ、人工的に換気する。求心性繊維の一単位活性
は、仙椎背面根の中心で切断したフィラメントの末梢末端から１極性形態で記録
する。緊張レセプターは、授働性直腸の壁における感受性野を検索することによ
り同定する。その後、バロスタットコントロール直腸ランプ膨張のユニットの反
応を測定する。ユニットの特長の定量的応答を、膨張圧および得られる直腸直径
に関して評価する。あるいは、圧誘導蠕動に対するユニットの応答を測定する。

【００６０】制御された条件下で２つの膨張プロフィール(各々５分)および／または１０分
の蠕動を得た後、５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはア
ンタゴニスト、例えば化合物Ａ、またはビークルをi.v.投与し、プロトコールを
繰り返す。続いて、更なるユニットの活性を、５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト
、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Ａ、またはビークルの
存在下で、膨張／蠕動プロトコールにしたがって記録する。このアッセイにおい
て、直腸求心性の発射速度は、５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたは部分的ア
ゴニストを０.１から３mg／kg i.v.投与した後、２０mmHgを超える膨張圧で減
少する。i.v.で０.１５から１.２mg／kgの増加量で投与した化合物Ａでは、最も
顕著な阻害は５０mmHgで起こり、半分最大減少は約０.７mg／kgで得られる。

【００６１】肛門失禁の処置における５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニスト
またはアンタゴニスト、例えば化合物Ａの利用性ならびに上記に特記の状態の処
置における利用性は、以後に記載の方法にしたがって証明できる。

【００６２】１０名の固定した健康なボランティアの少なくとも６０cmの大腸の管腔内圧お
よび反射を、潅流圧力計により測定する。５０、３０および１０cmに位置する３
つのラテックスバルーンが、容量刺激を可能にする。結腸管腔圧および反射の基
底値を確証する。続いて、内部肛門括約筋の反射阻害的弛緩を、バルーンを１０
mlの増加で最大容量１５０mlまで膨らませることにより引金を引く。膨張相の間
、二つのパラメーターを測定する：ａ)反射閾値(内部肛門括約筋の実質的圧減少
を誘導できる容量)；およびｂ)感覚閾値(意識的排便反射を誘導することができ
る容量)。基底記録の後、各対象に５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的ア
ゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Ａを、p.o.投与し、３０から９０
分後、結腸管腔圧および反射を再び同じ方法で測定する。本試験において、５−
ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、例えば
化合物Ａは、２−１２mg p.o.の投与量で投与したとき、感覚閾値を有意に減少
させる。

【００６３】５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、
例えば化合物Ａは、慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、錠剤またはカプセル
の形で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液または懸濁液の形または坐薬形
で投与し得る。

【００６４】５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト、
例えば化合物Ａは、遊離形または薬学的に許容される塩の形で投与し得る。この
ような塩は、遊離形の５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまた
はアンタゴニストと同等の活性を示す。

【００６５】本発明の方法の実施に必要な毎日の投与量は、例えば、用いる特定の化合物、
投与形態および処置する状態の重症度に依存する。指示される一日量は、非経腸
的使用では約０.０５から約３０mg、例えば約０.０５から約５mg、および経口使
用では約０.１から約３０mgであり、簡便には１回、または２から４回／日の分
割投与量で、または持続性放出形で投与する。経口投与用単位投与形は、は、し
たがって、約０.５から約３０mgの５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的ア
ゴニストまたはアンタゴニスト、例えば化合物Ａ、または薬学的に許容されるそ
の塩を、適当な固体または液体の、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合
して含む。

【００６６】更に、５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば、化
合物Ａは胃腸運動性異常の予防または処置に優れた効果を、例えば、ウマおよび
ウシの胃腸運動性に刺激性作用を有する。

【００６７】したがって：５.１. ウマまたはウシに有効量の５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたは部分
的アゴニスト、例えば化合物Ａまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与する
ことを含む、処置を必要とするウマまたはウシの、例えば胃腸管の運動性を刺激
することによる、胃腸運動性異常の予防または処置法。

【００６８】５.２. ウマまたはウシに有効量の５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたは部分
的アゴニスト、例えば化合物Ａまたは薬学的に許容されるそれらの塩を投与する
ことを含む、処置を必要とするウマまたはウシの、例えば、結腸手術後の胃腸運
動性異常、例えば、手術後腸閉塞の予防または処置法。

【００６９】６. 例えば５.１または５.２で定義した方法において、例えばウマまたはウシ
のための動物用医薬として使用するための、または、例えば、５.１または５.２
で定義した方法において使用するための、動物用医薬の製造において使用するた
めの、５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば化合物
Ａまたは薬学的に許容されるその塩。

【００７０】７. ５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト、例えば化合物
Ａまたは薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と
共に含む、例えば、上記の５.１または５.２で定義した方法において使用するた
めの、例えば、ウマまたはウシへの動物用に使用するための医薬組成物、例えば
上記のような組成物。がまた提供される。

【００７１】本発明にしたがってウマまたはウシに使用するための好ましい５−ＨＴ_４レセ
プターアゴニストまたは部分的アゴニストは、例えば、上記のもの、例えば(Ｓ)
−ザコプリド、プルカロプリド、SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、BIMU1
、BIMU8、(S)-RS56532、特に化合物Ａ、および特にそのマレイン酸水素塩、より
好ましくは選択的５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニストを含
む。

【００７２】術後腸閉塞の処置における５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたは部分的アゴ
ニストの利用性および上記でウマまたはウシで特記した状態の処置への利用性は
、以下に記載の方法により証明し得る。

【００７３】結腸症候群に罹患している２０頭のウマに腹部手術をした。手術中は支持療法
を適用した。手術の最後に、特異的５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたは部分
的アゴニスト、例えば化合物Ａを、i.v.またはi.m.で、例えば、０.０１から１
０mg／kgの投与量で投与する。この投与を、自発的排便が観察されるまで８から
２４時間毎に繰り返す。胃腸運動性を、例えば、鼻腔胃挿管により決定する胃反
射の存在または不存在、腹鳴の発生および試験化合物の最初の注射後の排便のタ
イミングを基にして評価する。本試験において、試験した化合物、例えば化合物
Ａは、ウマ科腸の正常運動性機能の回復に有効である。

【００７４】本発明の獣医学的方法の実施に必要な毎日の投与量は、例えば、用いる特定の
化合物、投与形態および処置する状態の重症度に依存する。指示される一日量は
、非経腸的使用では約０.０１から約１０mg、例えば約０.０５から約５mgであり
、簡便には１回、または２から４回／日の分割投与量で、または持続性放出形で
投与する。

【００７５】本発明の更なる態様において、対象に有効量の本発明の組成物を投与すること
を含む、治療を必要とする対象、例えばヒトまたは動物の、胃腸運動性異常の予
防または処置法を提供する。

【００７６】本発明の更なる態様において、酸感受性および／または水性媒体に乏しい溶解
性の活性剤、例えば５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、より具体的には、化合物
Ａ、例えば、マレイン酸水素塩を含む、医薬組成物の水性媒体中の分散特性の改
善のための方法が提供される。

【００７７】本発明の医薬組成物は、当分野で慣用の方法で、例えば、適当な量の活性剤、
例えば５−ＨＴ_４レセプターアゴニストと、組成物の総重量を基本にして少なく
とも１５重量％、例えば、２０から６０重量％、例えば３０から５０重量％、例
えば４０重量％の崩壊剤の混合により製剤し得る。

【００７８】固体形、例えば単位投与形への製剤が好ましい。典型的な形は、カプセル、お
よび錠剤のような圧縮形ある。

【００７９】本発明の医薬組成物は：ｉ)酸感受性／水への乏しい溶解性の活性剤、例えば５−ＨＴ５レセプターアゴ
ニスト、例えば化合物Ａ、例えばマレイン酸水素塩と、６０から９８％の希釈剤
との予備混合、次いで得られる混合物のふるい分け、 ii)精製水と結合剤の、１：２０から３：２０の比率での混合、および溶解する
までの撹拌、 iii)溶液ii)への界面活性剤の添加および溶解するまでの撹拌、 iv)崩壊剤、残りの希釈剤および５０から７０％の最初の滑沢剤の予備混合物ｉ)
への添加、および混合ｖ)工程iv)の混合物の、工程iii)の造粒溶液による撹拌しながらの湿潤、 vi)工程ｖ)の混合物の混合による造粒、 vii)例えば、混合物の打錠のために必要な乾燥減量に到達するまでの顆粒の乾燥
、 viii)ふるいによる顆粒の整粒の連続段階を含む、例えば、湿潤、例えば水ベースの、造粒製造工程(ガラス材
料としての工程装置は、シリコン処理剤で前処理し得る)により製剤し得る。

【００８０】錠剤製剤のために、viii)の顆粒を、例えば、フリーフォールミキサ中で、第
１に滑沢剤の残りと、第２に、錠剤に圧縮し得る所望の最終打錠混合物を得るた
めに混合する。これは、例えば、２から３０KN、例えば、５から２７KN、例えば
１０から２０KN(KN＝キロニュートン)の圧縮圧で、例えば、慣用の打錠機械で行
い得る。

【００８１】本発明の組成物は、段階ｉ)の予備混合およびふるいを行わない、別の湿潤造
粒製造工程により行い得る。この場合、活性剤、崩壊剤、希釈剤および約６０％
の第１滑沢剤を一緒に予備混合し、次いで段階iv)の湿潤溶液で湿らす。上記活性剤を含む組成物は、上記の工程で製造し得る。

【００８２】所望により、本発明の医薬組成物を、低相対的湿度条件、例えば５０％より低
い、例えば３０−５０％より例えば低いrH(相対湿度)で、室温で、好ましくは２
０℃より低い温度で貯蔵する。組成物は、貯蔵安定システムを提供する。無視で
きる分解が、１年間、室温、例えば２５℃で貯蔵後に検出される。

【００８３】本発明の組成物は、慣用の方法で包装され、湿度を、例えば、ブリスターパッ
クで、所望により乾燥剤により締め出す。本発明の組成物は、組成物の総重量を基本にして０から３％の水分含量を有し
得る。

【００８４】本発明は、更なる態様において、小、安定形を提供するために上記の工程の一
つで得られるような、特に化合物Ａを含む組成物に関する。

【００８５】実施例以下の実施例は、上記の湿潤造粒工程を使用した、化合物Ａ hmlを含む組成
物の、産業規模での製造を説明する。

【００８６】実施例１２mg錠剤製剤を、以下のように製剤し得る。ａ)粒状化材料の製造予備混合段階１．４.４３２kgの化合物Ａ hmlおよび２８.６８８kgのラクトース１水和物を
、集中的ミキサー(Colette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)；混
合スピード設定：１；チョッパースピード設定；１)で約１.５分間、またはフリ
ーフォールミキサー(Turbula(登録商標)、Soneco(登録商標)またはRoehnrad(登
録商標)で混合する。２．段階１の予備混合物を次いでふるう(振動造粒機、例えば、Frewitt(登録商
標)またはErwaka(登録商標)；メッシュサイズ：０.８ミリメートル)。３．予備混合物を１６.５６０kgに二分する。

【００８７】造粒溶液の製造４．約４０kgの精製水を秤量する。５．３.６００kgのメチルヒドロキシプロピルセルロース３mapsを工程４の精製
水に添加し、これを溶解するまで撹拌する。６．１.４４０kgのポロキサマー１８８を工程５の溶液に、溶解するまで撹拌し
ながら添加する。

【００８８】造粒工程７．２８.８００kgのクロスポビドン、１０.０８０kgのラクトース１水和物およ
び４.３２０kgのグリセリルモノステアレートを秤量する。８．工程３の予備混合物の１方を工程７の賦形剤に添加し、この混合物を集中的
ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキ
サースピード設定：１；チョッパースピード設定：１)で約２分混合する。９．集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録
商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパースピード設定：０；ポンプ輸送速
度約：４kg／分)で混合しながら、約１２分間、工程８の混合物を、工程６の造
粒溶液で湿らせる。

【００８９】１０．約２kgの精製水を秤量する。１１．工程６の溶液を工程１０の精製水で濯ぎ、これを混合しながら工程９の混
合物に添加する。１２．塊を、集中的ミキサー、Colette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登
録商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパースピード設定：１)で２.５分間
混合することにより造粒する。

【００９０】乾燥段階１３．工程１２の顆粒を、流動空気床ドライヤー(例えば、Glatt(登録商標)また
はAeromatic(登録商標))で(内部空気温度約７０℃)、打錠混合物で必要な乾燥減
量(LOD)に到達するまで、即ち、ＬＯＤ＜４.４％まで、約６５分乾燥させる。１４．振動ふるい造粒機、例えばFrewitt(登録商標)またはErweka(登録商標)に
よるふるい(０.８ミリメートル)により顆粒サイズ分類する。１５．工程４から１４を、工程３のもう一方で繰り返す。

【００９１】ｂ)打錠混合物の製造１６．８.６４０kgのポリエチレングリコール４０００および５.７６０kgのグリ
セリルモノステアレートをふるう(振動造粒機、例えばFrewitt(登録商標)または
Erweka(登録商標)；メッシュサイズ：０.８ミリメートル)。１７．１６の成分を、造粒材料の全量に添加し、これをフリーフォールミキサー
、例えばSoneco(登録商標)またはRoehnrad(登録商標)で約２０分(１０rmp)混合
し、所望の最終打錠混合物を得る。

【００９２】ｃ)圧縮段階１８．工程１７の打錠混合物を、１１、１４または１７KNの圧縮圧力を使用して
回転打錠機、Fette(登録商標)、Korsh(登録商標)、Kelian(登録商標)またはCoar
ty(登録商標)で錠剤に圧縮する(温度＜２０℃；rH(相対的湿度)＜４０％)。

【００９３】実施例２：２mg錠剤の組成(１.３８５mgの化合物Ａのマレイン酸水素塩に対応す
る１mgの主薬) 化合物Ａ hml ２.７７(２mg主薬) ポリプラスドンXL USP/NF ３６.００グリセリルモノステアレートUSP/NF ９.００ポロキシアルコール１.８０ラクトース２００メッシュ３０.５３ HPMC 3cPs ４.５０ポリエチレングリコール４０００５.４０吸着された水２.００合計９２mg

【００９４】実施例３６mg錠剤製剤を、以下のように製剤し得る。造粒溶液の製造１．約４０kgの精製水を秤量する。２．３.６００kgのメチルヒドロキシプロピルセルロース３mapsを工程１の精製
水に添加し、これを溶解するまで撹拌する。３．１.４４０kgのポロキサマー１８８を工程２の溶液に、溶解するまで撹拌し
ながら添加する。

【００９５】造粒工程４．４.７８７kgの化合物Ａ hmlおよび２８.８００kgのクロスポビドン、２１.
８５３kgのラクトース１水和物および４.３２０kgのグリセリルモノステアレー
トを秤量する。５．工程４の予備混合物の成分を、集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録
商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパース
ピード設定：１)で約２分混合する。６．集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録
商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパースピード設定：０；ポンプ輸送速
度約：４kg／分)で混合しながら、約１２分間、工程５の混合物を、工程３の造
粒溶液で湿らせる。

【００９６】７．約２kgの精製水を秤量する。８．工程３の溶液を工程１０の精製水で濯ぎ、これを混合しながら工程７の混合
物に添加する。９．塊を、集中的ミキサー、Colette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録
商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパースピード設定：１)で２.５分間混
合することにより造粒する。

【００９７】乾燥段階１０．工程１２の顆粒を、流動空気床ドライヤー、例えば、Glatt(登録商標)ま
たはAeromatic(登録商標)で(内部空気温度約７０℃)、打錠混合物で必要な乾燥
減量(LOD)に到達するまで、即ち、ＬＯＤ＜４.４％まで、約６５分乾燥させる。
１１．振動ふるい造粒機、例えばFrewitt(登録商標)またはErweka(登録商標)に
よるふるい(０.８ミリメートル)により顆粒サイズ分類する。１２．工程１から１１を繰り返す。

【００９８】ｂ)打錠混合物の製造１３．８.６４０kgのポリエチレングリコール４０００および５.７６０kgのグリ
セリルモノステアレートをふるう(振動造粒機、例えばFrewitt(登録商標)または
Erweka(登録商標)；メッシュサイズ：０.８ミリメートル)。１４．１６の成分を、造粒材料の全量に添加し、これをフリーフォールミキサー
、例えばSoneco(登録商標)またはRoehnrad(登録商標)で約２０分(１０rmp)混合
し、所望の最終打錠混合物を得る。

【００９９】ｃ)圧縮段階１５．工程１４の打錠混合物を、１３、１６または１９KNの圧縮圧力を使用して
回転打錠機、Fette(登録商標)、Korsh(登録商標)、Kelian(登録商標)またはCoar
ty(登録商標)で錠剤に圧縮する(温度＜２０℃；rH(相対的湿度)＜４０％)。

【０１００】実施例４：６mg錠剤の組成(１.３８５mgの化合物Ａのマレイン酸水素塩に対応す
る１mgの主薬) 化合物Ａ hml ８.３１(６mg主薬) ポリプラスドンXL USP/NF ５０.００グリセリルモノステアレートUSP/NF １２.５０ポロキシアルコール２.５０ラクトース２００メッシュ３７.９４ HPMC 3cPs ６.２５ポリエチレングリコール４０００７.５０吸着された水３.００合計１２８mg

【０１０１】０.５mg錠剤製剤を、以下のように製剤し得る。ａ)粒状化材料の製造予備混合段階１．１.９９４kgの化合物Ａ hmlおよび３１.１２６kgのラクトース１水和物を
、集中的ミキサー(Colette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)；混
合スピード設定：１；チョッパースピード設定；１)で約１.５分間、またはフリ
ーフォールミキサー(Turbula(登録商標)、Soneco(登録商標)またはRoehnrad(登
録商標)で混合する。２．段階１の予備混合物を次いでふるう(振動造粒機、例えば、Frewitt(登録商
標)またはErwaka(登録商標)；メッシュサイズ：０.８ミリメートル)。３．予備混合物を１６.５６０kgに二分する。

【０１０２】造粒溶液の製造４．約４３kgの精製水を秤量する。５．３.６００kgのメチルヒドロキシプロピルセルロース３mapsを工程４の精製
水に添加し、これを溶解するまで撹拌する。６．１.４４０kgのポロキサマー１８８を工程５の溶液に、溶解するまで撹拌し
ながら添加する。

【０１０３】造粒工程７．２８.８００kgのクロスポビドン、１０.０８０kgのラクトース１水和物およ
び４.３２０kgのグリセリルモノステアレートを秤量する。８．工程３の予備混合物の１方を工程７の賦形剤に添加し、この混合物を集中的
ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録商標)(ミキ
サースピード設定：１；チョッパースピード設定：１)で約２分混合する。９．集中的ミキサー、例えばColette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登録
商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパースピード設定：０；ポンプ輸送速
度約：４kg／分)で混合しながら、約１２分間、工程８の混合物を、工程６の造
粒溶液で湿らせる。

【０１０４】１０．約２kgの精製水を秤量する。１１．工程６の溶液を工程１０の精製水で濯ぎ、これを混合しながら工程９の混
合物に添加する。１２．塊を、集中的ミキサー、Colette Gral(登録商標)300 IまたはFielder(登
録商標)(ミキサースピード設定：１；チョッパースピード設定：１)で２.５分間
混合することにより造粒する。

【０１０５】乾燥段階１３．工程１２の顆粒を、流動空気床ドライヤー(例えば、Glatt(登録商標)また
はAeromatic(登録商標))で(内部空気温度約７０℃)、打錠混合物で必要な乾燥減
量(LOD)に到達するまで、即ち、ＬＯＤ＜４.５％まで、約６５分乾燥させる。１４．振動ふるい造粒機、例えばFrewitt(登録商標)またはErweka(登録商標)に
よるふるい(０.８ミリメートル)により顆粒サイズ分類する。１５．工程４から１４を、工程３のもう一方で繰り返す。

【０１０６】ｂ)打錠混合物の製造１６．８.６４０kgのポリエチレングリコール４０００および５.７６０kgのグリ
セリルモノステアレートをふるう(振動造粒機、例えばFrewitt(登録商標)または
Erweka(登録商標)；メッシュサイズ：０.８ミリメートル)。１７．１６の成分を、造粒材料の全量に添加し、これをフリーフォールミキサー
、例えばSoneco(登録商標)またはRoehnrad(登録商標)で約２０分(１０rmp)混合
し、所望の最終打錠混合物を得る。

【０１０７】ｃ)圧縮段階１８．工程１７の打錠混合物を、１１、１４または１７KNの圧縮圧力を使用して
回転打錠機、Fette(登録商標)、Korsh(登録商標)、Kelian(登録商標)またはCoar
ty(登録商標)で錠剤に圧縮する(温度＜２０℃；rH(相対的湿度)＜４０％)。

【０１０８】実施例６：０.５mg錠剤の組成(１.３８５mgの化合物Ａのマレイン酸水素塩に対
応する１mgの主薬) 化合物Ａ hml ０.３９２５(０.５mg主薬) ポリプラスドンXL USP/NF ２０.００グリセリルモノステアレートUSP/NF ５.００ポロキシアルコール１.００ラクトース２００メッシュ１７.８０７５ HPMC 3cPs ２.５０ポリエチレングリコール４０００３.００吸着された水１.００合計５１mg

【０１０９】実施例７：１２mg錠剤の組成(１.３８５mgの化合物Ａのマレイン酸水素塩に対応
する１mgの主薬) 化合物Ａ hml １６.６２(１２mg主薬) ポリプラスドンXL USP/NF ７２.００グリセリルモノステアレートUSP/NF １８.００ポロキシアルコール３.６０ラクトース２００メッシュ４９.９８ HPMC 3cPs ９.０ポリエチレングリコール４０００１０.８吸着された水４.００合計１８４mg

【手続補正書】

【提出日】平成１３年２月２２日（２００１．２．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１６】５−ＨＴ_４レセプターアゴニストは、５−ＨＴ_４レセプターを、静止／休止状
態下で活性化できる化合物と見なされる(完全または部分的活性化)。５−ＨＴ_４レセプター完全アゴニストまたは部分的アゴニストとして、(Ｓ)−ザコプリド、
シサプリド、プルカロプリド、SB205149、SC53116、RS67333、RS67506、BIMU1、
BIMU8、(S)-RS56532および化合物Ａ、特にそのマレイン酸水素を例証し得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 1/06 1/06 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 209/14 Ｃ０７Ｄ 209/14 (31)優先権主張番号９９１０３２０．２ (32)優先日平成11年５月５日(1999．5．5) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９９１１０５９．５ (32)優先日平成11年５月12日(1999．5．12) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ミヒャエル・テヴィッセンドイツ連邦共和国デー−40227デュッセルドルフ、アポリナリスシュトラーセ26番 (72)発明者クリスティアン・ヴィッツリングフランス、エフ−75012パリ、リュ・ドゥ・ポマール39番 (72)発明者オトマー・ジューガースイス、ツェーハー−4123アルシュヴィル、ホイヴィンケルシュトラーセ13番Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 CC16 CC29 DD09 DD46C EE16B EE23C FF23 FF33 4C084 AA17 MA05 MA34 MA35 MA52 NA02 ZA081 ZA661 ZC412 ZC422 ZC611 4C086 AA01 BC13 MA02 MA05 MA09 MA34 MA35 MA52 NA02 ZA08 ZA66 ZC41 ZC42 ZC61 4C204 BB01 BB09 CB03 DB13 EB02 FB01 GB25

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効量の酸感受性活性剤と、組成物の総重量を基本にして少
なくとも１５重量％の量で存在する崩壊剤を含む、固体経口医薬組成物。
【請求項２】有効量の水性媒体に乏しい溶解性の活性剤と、組成物の総重
量を基本にして少なくとも１５重量％の量で存在する崩壊剤を含む、固体経口医
薬組成物。
【請求項３】活性剤が水性媒体に１％より少ない溶解性を有する、請求項
１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】活性剤がセロトニン作動性化合物である、請求項１から３の
いずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】活性剤が５−ＨＴ_４レセプターアンタゴニストである、請求
項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】活性剤が５−ＨＴ_４レセプターアゴニストである、請求項１
から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】５−ＨＴ_４レセプターアゴニストがTegaserod、好ましくは
、そのマレイン酸水素(hml)塩である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】崩壊剤がクロスポビドンである、請求項１から７のいずれか
に記載の医薬組成物。
【請求項９】滑沢剤を含む、請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成
物。
【請求項１０】滑沢剤がグリセロールモノ脂肪酸を含む、請求項９記載の
医薬組成物。
【請求項１１】滑沢剤がグリセリルモノステアレートとポリエチレングリ
コールの混合物を含む、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】界面活性剤を含む、請求項１から１１のいずれかに記載の
医薬組成物。
【請求項１３】界面活性剤がポロキサマーを含む、請求項１２記載の医薬
組成物。
【請求項１４】酸感受性活性剤を投与するための固体医薬組成物の製造に
おける、少なくとも１５重量％の崩壊剤の使用。
【請求項１５】酸感受性／水性媒体に乏しい溶解性の活性剤を投与するた
めの固体医薬組成物の製造における、少なくとも１５重量％の崩壊剤の使用。
【請求項１６】活性剤が５−ＨＴ_４レセプターアゴニストである、請求項
１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】５−ＨＴ_４レセプターアゴニストがTegaserod、好ましく
は、そのマレイン酸水素(hml)塩である、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】ヒトまたは動物における胃腸運動性異常の予防および処置
のための組成物の製造における、請求項１から１３のいずれかに記載の医薬組成
物の使用。
【請求項１９】請求項１から１３のいずれかに記載の医薬組成物の溶解特
性の改善法。
【請求項２０】患者に有効量の５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的
アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を投与するこ
とを含む、処置を必要とする患者の内臓疼痛または不快の予防、調節または処置
、内臓感受性または認識の調節、直腸膨張の感覚認識の改善、または肛門失禁の
処置の方法。
【請求項２１】内臓疼痛または不快の予防、調節または処置、内臓感受性
または認識の調節、直腸膨張の感覚認識の改善、または肛門失禁の処置に使用す
るための医薬組成物の製造に使用する、５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分
的アゴニストまたはアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト、部分的アゴニストまた
はアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を、１個またはそれ以上の薬
学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、内臓疼痛または不快の予防、調
節または処置、内臓感受性または認識の調節、直腸膨張の感覚認識の改善、また
は肛門失禁の処置に使用するための医薬組成物。
【請求項２３】有効量の５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたは部分的ア
ゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を処置をウマまたはウシに投与するこ
とを含む、必要とするウマまたはウシにおける、胃腸運動性障害の予防または処
置法。
【請求項２４】動物用医薬として使用する、または動物用医薬の製造にお
いて使用するための、５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】５−ＨＴ_４レセプターアゴニストまたは部分的アゴニスト
または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共
に含む、獣医学的使用のための医薬組成物。
【請求項２６】水またはUSP緩衝液ｐＨ６.８および７.５で：時間(分) 量(パーセント) ５３０−９０１５８０−１００３０９５−１００６０１００の溶解特性を有するTegaserodを含む、医薬組成物。