SK285255B6

SK285255B6 - Pevná perorálna farmaceutická kompozícia a jej použitie

Info

Publication number: SK285255B6
Application number: SK243-2001A
Authority: SK
Inventors: Bruijn Karel De; G�Nter Engel; Hans-J�Rgen Pfannkuche; Michael Thewissen; Christian Vitzling; Othmar Z�Ger
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-08-21
Filing date: 1999-08-19
Publication date: 2006-09-07
Also published as: ES2257869T3; BG65322B1; CN1165293C; KR20010079668A; FR2782454A1; AU2003248212A1; PL200132B1; ATE316782T1; CN1589906A; AU2006200048A1; CZ300647B6; US20130158092A1; WO2000010526A2; EP1104289A2; ID28510A; KR100529659B1; US20080075773A1; HU228179B1; FR2782454B1; CA2338794A1

Abstract

Pevná perorálna farmaceutická kompozícia obsahujúca tegaserod alebo jeho soli, ďalej obsahuje rozvoľňovadlo prítomné v množstve aspoň 15 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície, pričom rozvoľňovadlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej krospovidón, vopred želatinovaný škrob, škrobový glykolát sodný, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, vápenatú soľkarboxymetylcelulózy, alginát sodný a ich zmesi. Je opísané aj použitie kompozície na výrobu lieku na prevenciu, moduláciu alebo liečenie viscerálnejbolesti alebo nevoľnosti, na úpravu viscerálnej citlivosti alebo vnímania, na úpravu zmyslového vnímania distenzie rekta alebo na liečenie porúch schopností konečníka udržať stolicu, alebo na prevenciu, alebo liečenie porúch gastrointestinálnej motility koní alebo dobytka.

Description

Predložený vynález sa týka farmaceutickej kompozície, najmä kompozície na podávanie aktívnych látok, ktoré sú zle rozpustné vo vodných médiách a/alebo sú citlivé na kyseliny. Konkrétnejšie sa predložený vynález týka farmaceutickej kompozície na podávanie aktívnych látok pôsobiacich na gastrointestinálny systém. Predložený vynález sa týka tiež spôsobu výroby takejto kompozície. Termín „farmaceutická“ sa týka tiež veterinárneho použitia.

Doterajší stav techniky

Je ťažké vyrábať farmaceutické kompozície obsahujúce aktívne látky, ktoré sú zle rozpustné vo vodných médiách a/alebo sú citlivé na kyseliny. Jeden z problémov, ktorý môžu nastať, sa týka adsorpcie aktívnej látky na spracovávacie zariadenie v priebehu výrobného procesu. Kvôli zlej rozpustnosíi takýchto aktívnych látok je tiež obtiažne získať farmaceutické kompozície, ktoré majú pri podávaní dobrú rýchlosť rozpúšťania. Ďalším problémom je možnosť degradácie aktívnych látok, napríklad chemicky, v priebehu výrobného procesu pri použití kyslých podmienok alebo v priebehu skladovania kompozície.

Predložený vynález poskytuje kompozície a spôsoby, ktoré sa vyhýbajú jednému alebo viacerým zo skôr uvedených problémov alebo ich minimalizujú.

Pôvodcovia teraz zistili, že je možné vyrobiť farmaceutickú kompozíciu na podávanie aktívnej látky, ktorá je zle rozpustná vo vodných médiách, napríklad v čistej vode, a/alebo je citlivá na kyseliny, a táto kompozícia má dobré rozpustné vlastnosti pri podávaní, dobrú biologickú dostupnosť a je prekvapujúco účinná.

Podstata vynálezu

V jednom aspekte poskytuje predložený vynález tuhú perorálnu farmaceutickú kompozíciu, napríklad tabletu, obsahujúcu aktívnu látku, ktorá je zle rozpustná vo vodných médiách a/alebo ktorá je citlivá na kyseliny, a rozvoľňovadlo, napríklad nadmieru kvalitné rozvoľňovadlo, ktoré je prítomné v množstve aspoň 15 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície.

Termín „zle rozpustný“ znamená, že aktívna látka má rozpustnosť vo vodných médiách väčšiu ako 0,001 % a menšiu ako 10 %, napr. menšiu ako 1 %, napr. menšiu ako 0,1 %, napr. menšiu ako 0,05 %, napr. menšiu ako 0,02 %, pri teplote miestnosti, napr. 25 °C.

Termín „citlivý na kyseliny“ znamená, že aktívna látka môže byť dokonca aj v slabo kyslých podmienkach, napríklad pri pH 6, značnou mierou, napríklad chemickou degradáciou, premenená na degradačný produkt, ktorý nemusí mať žiadnu alebo zmenenú aktivitu, napr. v priebehu 2 hodín. Príklady takýchto zlúčenín sú v odbore známe a môžu sa zistiť rutinnými pokusmi.

Termín „rozvoľňovadlo“ znamená látku alebo zmes látok pridávanú k tuhej farmaceutickej kompozícii, napr. pri tablete, na uľahčenie jej rozpadu alebo rozkladu po podaní, aby sa aktívna zložka uvoľnila z kompozície čo najúčinnejšie, aby sa umožnilo jej rýchle rozpustenie (pozri napr. „Remington's Pharmaceutical Science“, 18. vyd., 1990, „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman a koľ, Lea & Febiger, 1970).

Pôvodcovia tiež zistili obtiažnosť výroby stabilných komerčne prijateľných kompozícií, napríklad tabliet, zo zlúčenín, ako sú napr. zlúčeniny opísané v EP 505322 a ktoré sa môžu použiť ako agonisty alebo parciálne agonisty receptora 5-HT₄.

Tegaserod (3-(5-metoxy-lí/-indol-3-yl-metylén)-A-pentylkarbazimidamid) (príklad 13) podľa vzorca

alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, napríklad soľ hydrogenmaleátu (ďalej „hml“) sa ďalej nazýva zlúčenina A . Zlúčenina A má rozpustnosť pri 25 °C asi 0,02 % vo vode a je citlivá na kyselinu. Pôvodcovia zistili, že sa môžu vyrobiť kompozície, ktoré sa dobre absorbujú dokonca aj v žalúdku. Pôvodcovia tiež zistili, že zlúčenina A sa môže adsorbovať určitými excipientmi, takže jej rozpustenie po podaní sa môže podstatne znížiť.

O biofarmaceutických vlastnostiach agonistov, parciálnych agonistov alebo antagonistov receptora 5-HT₄ sa publikovalo málo detailov, napríklad nie jc známe miesto ich účinku.

Predložený vynález v ďalšom aspekte poskytuje farmaceutické kompozície umožňujúce úplné rozpustenie zlúčeniny A, keď sa podávajú ľuďom, napríklad pacientom, ktorí ich potrebujú. Tieto kompozície majú dobrú biologickú dostupnosť a sú prekvapujúco účinné. Okrem toho sú stabilné a dobre reprodukovateľné. Vo vynáleze je tiež uvedený spôsob ich prípravy.

Receptor 5-HT₄ je klonovaný druh rodiny serotonínových receptorov, ktorá zahŕňa aspoň 14 rôznych receptorov spojených s G proteínom (s vylúčením receptora iónoforu subtypu 5-HT,). Identifikovali sa štyri zostrihové varianty ľudského receptora, 5-HT_4A, 5-HT_4B, 5-HT_4C a 5-HT_4D, ktoré sa odlišujú dĺžkou a sekvenciou C-koncovej časti proteínu (Blondel a koľ, FEBS Letters, 412, 465 - 474, 1997, Blondel a koľ, J. Neurochem., 70, 2252 - 2261, 1998). Biochemická charakteristika receptorov 5-HT₄ odhalila pozitívnu väzbu na adenylylcyklázu. Expresia receptora 5-HT₄ u človeka sa zistila v mozgu, črevách, srdcových predsieňach, močovom mechúre a obličkách.

Zlúčeniny pôsobiace na serotonínový receptor sú substituované benzamidy, napríklad cisapride, renzapride, zacopride, clebopride, cinitapride, mosapride, lintopride, metoclopramide alebo benzoové estery, napríklad RS 23597-190, SB 204070, SB 207710, alebo aminoguanidíny, zacopride, prucalopride, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, Tropisetron, Alosetron, GR 113808, GR 125487, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU6285, SC 53606, 3-(5-hydroxy-7-metyl-l/-/-indol-3-ylrnetylén)-<V-pcntyl-A'-mety!karbazimidamid, indazol-3-karboxamidy, 2-oxobenzamidazol-3-karboxamidy (ako je opísané v EP 908 459 a podobne).

Za agonistov receptora 5-HT₄ sa považujú zlúčeniny, ktoré môžu aktivovať receptory 5-HT₄ v pokojových/oddychových podmienkach (úplná alebo parciálna aktivácia). Ako úplné agonisty alebo parciálne agonisty receptora 5-HT₄ sa môžu uviesť (S)-zacopride, cisapride, prucalopride, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, a zlúčenina A, najmä jej soľ hydrogenmaleát.

Za antagonistov receptora 5-HT₄ sa považujú zlúčeniny, ktoré neaktivujú receptory 5-HT₄, ale pôsobia ako inhibítory agonistov 5-HT₄ receptorov. Ako antagonisty receptora 5-HT₄ sa môžu uviesť GR 113808, GR 125487, SB 203186, SB 204070, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-hydroxy-7-metyl-177-indol-3-ylmetylénj-ľV-pentyl-A'-metylkarbazimidamid.

Agonisty receptora 5-HT₄ sa môžu použiť na prevenciu a liečbu porúch gastrointestinálnej motility, napríklad syndróm dráždivého hrubého čreva (IBS), gastroezofageálna refluxná choroba (GERD), funkčná dyspepsia (FD) a pooperačný ileus (POI).

Vo výhodnom uskutočnení obsahuje kompozícia podľa vynálezu 20 až 60 %, napr. 30 až 50 %, napr. 40 % hmotnostných rozvoľňovadla z celkovej hmotnosti kompozície. Pôvodcovia pozorovali, že použitie tohto vysokého percenta rozvoľňovadla ďalej zlepšuje rýchlosť rozpúšťania vo vodných médiách, ale tiež bráni adsorpcii aktívnej látky na excipienty.

Kompozícia podľa vynálezu môže ako rozvoľňovadlo obsahovať:

- crospovidone (molekulová hmotnosť (m.h.) >10⁶), napríklad Polyplasdone XL®, Kollidon CL®, Polyplasdone XL-10®,

- vopred želatinovaný škrob (m.h. 30 000 - 120 000), napr. škrob 1500®, STA-Rx 1500®,

- škrobový glykolát sodný (m.h. 500 000 - 1 000 000), napr. Primojel®,

- vápenatú soľ karboxymetylcelulózy (CMC-Ca),

- sodnú soľ karboxymetylcelulózy (CMC-Na), (m.h. 90 000 - 700 000), napríklad Ac-Di-Sol®,

- alginát sodný alebo ich zmes.

Výhodne je rozvoľňovadlo crospovidone, ktorý je výhodne vo vode nerozpustný. Výhodne rýchlo prejavuje vysokú kapilárnu kapacitu alebo výraznú hydratačnú kapacitu s malým sklonom k tvorbe gélov. Veľkosť častíc je výhodne od asi 1 do 500 pm. Výhodná distribúcia veľkosti častíc je menšia ako 400 pm, napr. pre Polyplasdone XL®, menšia ako 80 pm, napr. menšia ako 74 pm napr. pre Polyplasdone XL-10®, asi o 50 % väčšia ako 50 pm a maximálne 1 % väčšia ako 250 pm vo veľkosti pre napr. Kollidon Cl®. Výhodný crospovidone je Polyplasdone XL®, napríklad sdenzitou asi 0,213 g/cm³ (voľný) alebo 0,273 g/cm³(sklepaný).

Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže ďalej obsahovaťjeden alebo viac excipientov.

Kompozícia môže ďalej obsahovať jeden alebo viac Iubrikantov, napr. v množstve v rozsahu od napr. 1 do 20 %, napr. od 5 do 15 %, napr. 10 % hmotnostných kompozície.

Príklady týchto Iubrikantov zahŕňajú:

- glycerylmonoester mastnej kyseliny, ktorý má napr. molekulovú hmotnosť od 200 do 800, napr. glycerylmonostearát (napr. Myvaplex®, kvalita USP),

- polyetylénglykol (PEG), ktorý má molekulovú hmotnosť od 100 do 10 000, napr. 1000 až 8000, napr. 2000 až 6000, napr. 2500 až 5000, napr. Macrogol 4000 (PulverjBP,

- hydrogenovaný ricínový olej (napr. Cutina®), a podobne, alebo ich zmes.

Vo výhodnej kompozícii je lubrikant glycerylmonostearát. Vlastnosti lubrikantu takejto výhodnej kompozície sa môžu zlepšiť pridaním polyetylénglykolu (PEG), napríklad Macrogol 4000 (Pul- ver)BP.

Kompozícia podľa vynálezu môže obsahovať jeden alebo viac surfaktantov, napr. v množstve v rozsahu od 0,1 do 10 %, napr. 1 až 5 %, napr. 2 % hmotnostné celkovej kompozície. Farmaceutický vhodné surfaktanty môžu byť neionogénne alebo aniónové.

Ako neionogénne surfaktanty sa môžu použiť:

- polyoxyetylénsorbitanestery mastnej kyseliny (polysorbáty, m.h. 500 až 2000), napr. mono- atrilauryl, palmityl, stearyl a oleyl estery, napr. Tween®, napr. Tween 80®,

- polyoxyetylénestery mastnej kyseliny (m.h. 500 až 5000), napr. Myrj® alebo Cetiol®,

- polyoxyetylénpolyoxypropylénové kopolyméry, napr. ktoré majú molekulovú hmotnosť od 1000 do 20 000, napr. 6000 až 15 000, napr. 7000 až 10 000, napr. Pluronic® alebo Emkalyx®,

- polyoxyetylénpolyoxypropylénové blokové kopolyméry, napr. ktoré majú molekulovú hmotnosť od 1 000 do 20 000, napr. 6000 až 15 000, napr. 7000 až 10 000, napr. Poloxamer 188®,

- reakčné produkty prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja a etylénoxidu, napr. Cremophor®,

- dioktylsukcinát alebo di-[2-etylhexyl]-sukcinát,

- estery propylénglykol mono- a di- mastných kyselín (napr. C₆-C₈, teda so 6 až 8 atómami uhlíka), napr. Miglyol®, alebo ich zmesi.

Ako vhodné aniónové surfaktanty sa môžu použiť napr. laurylsulfát sodný alebo dokusát sodný.

Ak nie je uvedené inak, mastná kyselina alebo reťazec, ktorý obsahuje uhlík, majú od asi 8 do 22 atómov uhlíka, napr. C[₈, teda 18 atómov uhlíka.

Kompozícia podľa vynálezu môže obsahovať jedno alcbo viac spojív, napr. v množstve od 1 do 10 %, napr. 2 až 8 %, napr. 5 % hmotnostných. Môžu sa použiť najmä:

- hydroxypropylmetylcelulóza, napr. ktorá má molekulovú hmotnosť od 10 000 do 1 500 000, napr. HPMC-3 (3mPa-s) (napr. Pharmacoat®, Methocel®),

- polyvinylpyrolidón, napr. ktorý má molekulovú hmotnosť od 2500 do 3 000 000, napr. 8 000 až 1 000 000, napr. 10 000 až 400 000, napr. 30 000 až 50 000 (napr. Kollidon®, Plasdone®),

- zemiakový škrob, pšeničný škrob, kukuričný škrob, napr. ktorý má molekulovú hmotnosť od 30 000 do 120 000, alebo ich zmes.

Kompozícia podľa vynálezu môže obsahovať jedno alebo viac riedidiel, ako je napríklad laktóza, manitol, sacharóza, sulfát vápenatý, fosfát vápenatý, mikrokryštalická celulóza (Avicel®) v množstve v rozsahu od napr. 10 do 70 %, napr. 20 až 50 %, napr. 30 % hmotnostných kompozície. Výhodne je riedidlom laktóza, napr. laktóza 200 „mesh“ (napr. od DMV® alebo Alpavit®), napr. monohydrátovaná forma.

Ďalšie obvyklé excipienty, ktoré môžu byť voliteľne prítomné v kompozícii podľa vynálezu, zahŕňajú konzervačné činidlá, stabilizátory, protiadhezívne činidlá alebo kremičitanové činidlá upravujúce sypkosť alebo klzné činidlá, napr. dioxid silikónu (napr. Syloid®, Aerosil®), a tiež FD&C farbivá, ako napríklad oxid železitý.

Vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu sa môžu použiť ďalšie excipienty opísané v literatúre (ako napríklad Fiedler's „Lexicon der Hilfstoffe“, 4 vydanie, ECV Aulendorf, 1996, a „Handbook of Pharmaceutical Excipients“, Wade and Weller, vyd., 1994), obsah týchto publikácií je tu zahrnutý formou odkazu.

Vynález sa môže použiť zvlášť na farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú aktívnu látku, napr. agonistu, parciálneho agonistu alebo antagonistu receptora 5-HT₄, napr. zlúčeninu A, napr. hydrogenmaleát, ktoré sú prítomné v množstve v rozsahu od asi 0,2 % do asi 20 %, napr. 0,5 až 15 %, a výhodne od asi 1 % do asi 10 % hmotnostných kompozície.

Výhodná kompozícia podľa vynálezu môže obsahovať od asi 0,5 do asi 15 % hmotnostných zlúčeniny A, napr. hydrogenmaleátu, od 20 do 60 % hmotnostných rozvoľňovadla, napr. crospovidonu, od 1 do asi 20 % hmotnostných lubrikantu, napr. monoglycerylstearátu, od 0,1 % do asi 10 % hmotnostných surfaktantu, napr. poloxalkolu, od asi 10 do 50 % hmotnostných riedidla, napr. laktózy, a od 1 do 10 % hmotnostných spojiva, napr. hydroxypropylmetylcelulózy (napr. HPMC-3). Môže sa tiež pridať od 1 do 10 % hmotnostných PEG.

Hmotnostný pomer aktívnej látky k rozvoľňovadlu môže byť od 1 : 1 do 1 : 400, napr. 1 : 5 až 1 ; 100, 1 : 8 až 1 : 50, napr. 1 : 16 až 1 : 20.

V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje farmaceutickú perorálnu kompozíciu, napr. tabletu, obsahujúcu jednu z aktívnych látok uvedených skôr, napr. agonistu, parciálneho agonistu alebo antagonistu 5-HT₄, napr. Tegaserod, uvedená kompozícia má rozpustné vlastnosti vo vode alebo v pufroch USP (to znamená podľa Liekopisu USA) s pH 6,8 a 7,5:

Čas (minúty)	Množstvo (percentá)
5	30-90
15	80-100
30	95-100
60	100

Napríklad kompozícia podľa vynálezu, ktorá obsahuje Tegaserod ako aktívnu látku, môže mať rozpustné vlastnosti vo vode alebo v USP pufroch s pH 6,8 a 7,5:

Čas (minúty)	Množstvo (percentá)
5	48,9
15	95,5
30	99,7
60	100

V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje farmaceutickú perorálnu kompozíciu, napr. tabletu, obsahujúcu Tegaserod, pričom pri použití je 80 % aktívnej látky uvoľnené vo vode alebo v USP pufroch s pH 6,8 a 7,5 v priebehu 5 minút.

V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie aspoň 15 % hmotnostných rozvoľňovadla pri výrobe farmaceutickej kompozície na podávanie zlúčeniny A, napr. hydrogenmaleátu.

Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v známych indikáciách konkrétnej aktívnej látky obsiahnutej v nich.

Presné množstvá aktívnej látky a kompozície, ktorá sa bude podávať, závisia od celého radu faktorov, napr. od liečeného stavu, požadovanej dĺžky liečenia a rýchlosti uvoľňovania aktívnej látky.

Napríklad množstvo požadovanej aktívnej látky ajej rýchlosť uvoľňovania sa môžu určiť na základe obvyklých techník in vitro alebo in vivo určujúcich, ako dlho zostane koncentrácia konkrétnej aktívnej látky v krvnej plazme na hladine prípustnej na dosiahnutie terapeutického účinku.

Príklady dávok poskytnutých v tuhej kompozícii, napr. v tablete, sú pri syndróme dráždivého hrubého čreva (IBS) mg až 12 mg aktívnej látky, pri funkčnej dyspepsii (FD) a gastroezofageálnej refluxnej chorobe (GERD) 0,2 až mg zlúčeniny A, napr. hydrogenmaleátu, denne pre cicavce s hmotnosťou 70 kg, napr. človeka, a v štandardných zvieracích modeloch. V štandardných zvieracích testoch a v klinických skúškach sa môže pozorovať, že kompozície zaisťujú zvýšenú znášanlivosť aktívnej látky, konkrétne zlúčeniny A, napr. hydrogenmaleátu.

Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu, ktorá obsahuje zlúčeninu A, je použiteľná zvlášť na zlepšenie zmyslového vnímania distenzie rekta, napr. na liečbu análnej inkontinencie, alebo na prevenciu, moduláciu alebo liečbu viscerálnej bolesti alebo nevoľnosti.

Zistilo sa, že agonisty, parciálne agonisty alebo antagonisty receptora 5-HT₄, napr. ako je opísané vEP-Al-505 322, sú na základe pozorovanej aktivity, napr. stimulačného účinku na peristaltický reflex na izolovanom ileu morčiat, napr. ako je opísané v EP-AJ-505 322, použiteľné na liečbu porúch gastrointestinálnej motility, napríklad na normalizáciu alebo zlepšenie vyprázdňovania žalúdka a prechodu črevami u pacientov, ktorí majú porušenú motilitu, napr. pri syndróme dráždivého hrubého čreva.

Podľa predloženého vynálezu sa prekvapujúco zistilo, že zlúčenina A má dobrý účinok, napr. prejavuje modulačný vplyv na zmyslové vnímanie distenzie rekta a na viscerálnu citlivosť alebo vnímanie.

Pripúšťa sa, že vlastnosti receptorov nie sú všade v črevách jednotné a že typ aferentnej inervácie odráža kvalitu vnemov vznikajúcich v konkrétnom orgáne. Napríklad rektum patrí k tým častiam gastrointestinálneho traktu, v ktorom vznikajú tiež nebolestivé pocity, na rozdiel od hrubého čreva, z ktorého vychádzajú len bolestivé vnemy.

Análna inkontinencia môže byť spôsobená funkčnými poruchami základného mechanizmu análnej schopnosti udržať stolicu.

Zdá sa, že análna schopnosť udržať stolicu je založená na koordinovanej funkcii neuromuskulámeho aparátu, ktorý riadi rektálne vnímanie a súhru, rektoanálny ínhibičný reflex, reflexné kontrakcie vonkajšieho análneho sfinktera a puborektálneho svalu. Aj keď kontrakcie kostrových svalov (vonkajší sfinkter a puborektálny sval) sú veľmi dôležité na zachovanie schopnosti udržať stolicu, je to pravdepodobne spúšťací účinok rektálnych pocitov a vnímaní, ktorý má hlavnú úlohu a v skutočnosti je u inkontinentných pacientov často abnormálny. Análna inkontinencia je dysfunkcia, ktorá sa objavuje najmä u diabetikov a u staršej populácie.

Existuje liečebná potreba modulácie viscerálnej citlivosti, nevoľnosti alebo bolesti u pacientov trpiacich gastrointestinálnymi poruchami a liečby dysfunkcií análnej schopnosti udržať stolicu.

Podľa konkrétnych uskutočnení predloženého vynálezu sa poskytuje:

1.1. Spôsob prevencie, modulácie alebo liečby viscerálnej, napr. abdominálnej bolesti alebo nevoľnosti u pacienta, ktorý túto liečbu potrebuje, tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny A alebo jej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému pacientovi.

1.2. Spôsob modulácie viscerálnej citlivosti alebo vnímania u pacienta, ktorý túto liečbu potrebuje, tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny A alebo jej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému pacientovi.

1.3. Spôsob stimulácie receptorov 5-HT₄ prítomných na zakončeniach aferentných nervov, najmä na vonkajších neurónoch čriev, u pacienta, ktorý túto liečbu potrebuje, tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny A alebo jej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému pacientovi.

1.4. Spôsob modulácie viscerálnej citlivosti, nevoľnosti alebo bolesti prostredníctvom stimulácie receptorov 5-HT₄prítomných na zakončeniach aferentných nervov, najmä na vonkajších neurónoch čriev, u pacienta, ktorý túto liečbu potrebuje, tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny A alebo jej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému pacientovi.

1.5. Spôsob regulácie alebo stabilizácie aferentných vlákien myenterického plexa u pacienta, ktorý túto liečbu potrebuje, tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny A alebo jej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému pacientovi.

1.6. Spôsob na zlepšenie zmyslového vnímania distenzie rekta u pacienta, ktorý túto liečbu potrebuje, tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny A alebo jej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému pacientovi.

1.7. Spôsob liečenia dysfunkcií análnej schopnosti udržať stolicu u pacienta, ktorý túto liečbu potrebuje, tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny A alebo jej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému pacientovi.

Ako alternatívu k uvedenému, predložený vynález poskytuje tiež:

2. Farmaceutická kompozícia na použitie v spôsobe, ako je definovaný v bodoch 1.1 až 1.7, obsahujúca zlúčeninu A alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo nosičmi, napr. kompozícia ako je už opísaná v tomto texte.

Prospešnosť zlúčeniny A pri prevencii, modulácii alebo liečení viscerálnej, napr. abdominálnej bolesti alebo nevoľnosti, alebo modulácii viscerálnej citlivosti alebo vnímania, alebo regulácie, alebo stabilizácie aferentných vlákien myenterického plexu je dokazovaná vo vhodných testoch, napr. podľa opísanej metódy.

Decerebrované mačky bez anestézie sú za stáleho monitorovania krvného tlaku paralyzované pomocou alkuróniumchloridu rozpusteného v rheomacrodexe i.v., 200 ug/kg na začiatku a doplňujúcej dávky 100 pg/kg, ak je to potrebné, a sú umelo ventilované. Unipoláme je zaznamenávaná aktivita jednotlivých jednotiek aferentných vlákien z periférnych zakončení centrálne preťatých filament zadných koreňov miechových v sakrálnej oblasti. Receptory napätia sú identifikované skúšaním ich receptívnych polí v stene mobilizovaného rekta. Potom je určovaná reakcia jednotiek na rampovú postupnú distenziu rekta riadenú barostatom. Charakteristiky kvantitatívnej odpovede jednotiek sú vyhodnotené vzhľadom na distenzný tlak a výsledný priemer rekta.

Alternatívne sa meria reakcia jednotiek na peristaltiku vyvolanú tlakom.

Po získaní 2 distenzných profilov (každý 5 minút) a/alebo 10 minút peristaltiky v kontrolných podmienkach, je i.v. aplikovaný agonista, parciálny agonista alebo antagonista receptora 5-HT₄, napr. zlúčenina A, alebo nosič, a protokol sa opakuje. Postupne je zaznamenávaná aktivita ďalších jednotiek v prítomnosti agonistu, parciálneho agonistu alebo antagonistu receptora 5-HT₄, napr. zlúčeniny A, alebo vehikula podľa protokolu pre distenziu/peristaltiku. V tomto teste je rýchlosť vedenia rektálnych aferentných dráh znížená po podávaní agonistu alebo parciálneho ago nistu receptora 5-HT₄ v dávke v rozsahu od 0,1 do 3 mg/kg

i.v., pri distenzných tlakoch vyšších ako 20 mm Hg. Pri zlúčenine A, podávanej i.v. v stúpajúcich dávkach od 0,15 do 1,2 mg/kg sa významná inhibícia objavila pri 50 mm Hg a zníženie na polovicu sa dosiahlo pri dávke asi 0,7 mg/kg.

Prospešnosť zlúčeniny A, pri liečbe análnej inkontinencie, a tiež prospešnosť pri liečení stavov, ako sú uvedené skôr, sa môže preukázať podľa opísanej metódy.

Intraluminálne tlaky a reflexy v posledných 60 cm hrubého čreva 10 hladných zdravých dobrovoľníkov sa merali perfúznou manometriou. Tri latexové balóniky umiestnené v 50, 30 a 10 cm umožňujú objemovú stimuláciu. Zistia sa bazálne hodnoty intraluminálnych tlakov a reflexov hrubého čreva. Postupne je spúšťaná reflexná inhibičná relaxácia vnútorného análneho sfinktera infláciou balónov s 10 ml prírastkami až do maximálneho objemu 150 ml. V priebehu inflačnej fázy sú vyhodnocované dva parametre: a) rcfluxný prah (objem schopný indukovať podstatné zníženie tlaku vnútorného análneho sfmktera) a b) prahové vnímanie (objem schopný indukovať vedomý defekačný reflex). Po bazálnych záznamoch je každému subjektu podaný agonista, parciálny agonista alebo antagonista receptora 5-HT₄, napr. zlúčenina A, p.o., a o 30 až 90 minút neskôr sú znova rovnakou metódou hodnotené intraluminálny tlak a reflexy hrubého čreva. V tomto teste agonista, parciálny agonista alebo antagonista receptora 5-HT₄, napr. zlúčenina A, významne znížil prahové vnímanie, keď sa podával v dávke 2 až 12 mgp.o..

Zlúčenina A sa môže podávať každým obvyklým spôsobom, najmä enterálne, výhodne perorálne, napr. vo forme tabliet alebo toboliek, alebo parenterálne, napr. vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií, alebo vo forme čapíkov.

Zlúčenina A sa môže podávať vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli. Tieto soli prejavujú rádovo rovnakú aktivitu ako agonisty, parciálne agonisty alebo antagonisty receptora 5-HT₄ vo voľnej forme.

Pri použití spôsobu podľa vynálezu požadované denné dávky kolisajú v závislosti napríklad od konkrétnej použitej zlúčeniny, spôsobu podávania a závažnosti liečeného stavu. Indikovaná denná dávka je v rozsahu od asi 0,05 do asi 30 mg, napr. od asi 0,05 do asi 5 mg na parenterálne použitie, a od asi 0,1 do asi 30 mg na perorálne použitie, obvykle podávaná raz alebo v rozdelených dávkach 2 až 4x/deň, alcbo vo forme s predĺženým uvoľňovaním. Jednotkové liekové formy na perorálne podávanie v súlade s tým obsahujú od asi 0,5 do asi 30 mg agonistu, parciálneho agonistu alebo antagonistu receptora 5-HT₄, napr. zlúčeniny A, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, zmiešanej s príslušným pevným alebo tekutým, farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Okrem toho sa zistilo, že zlúčenina A má dobrý účinok v prevencii alebo liečbe porúch gastrointestinálnej motility, napr. má stimulačný účinok na gastrointestinálnu motilitu, u koní a dobytka.

V súlade s uvedeným vynález tiež poskytuje:

3.1. Spôsob prevencie alebo liečby porúch gastrointestinálnej motility, napr. stimuláciou motility gastrointestinálneho traktu pri koňoch alebo dobytku, ktoré to potrebujú, tento spôsob obsahuje podávanie účinného množstva zlúčeniny A alebo jej farmaceutický prijateľnej soli koňom alebo dobytku.

3.2. Spôsob prevencie alebo liečby porúch gastrointestinálnej motility, napr. po chirurgickom výkone na hrubom čreve, napr. pooperačného ilea, pri koňoch a dobytku, ktoré to pot rebujú, tento spôsob obsahuje podávanie účinného množstva zlúčeniny A alebo jej farmaceutický prijateľnej soli koňom alebo dobytku.

4. Farmaceutickú kompozíciu na veterinárne použitie, napr. pri koňoch alebo dobytku, napr. v ktoromkoľvek zo spôsobov 5.1 alebo 5.2, obsahujúci zlúčeninu A, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom, napr. kompozícia, ako je opísaná skôr v texte.

Prospešnosť zlúčeniny A v liečbe pooperačného ilea a tiež prospešnosť na liečenie stavov, ako sú skôr uvedené pri koňoch alebo dobytku, sa môže preukázať opísaným spôsobom.

koni so syndrómom koliky sa podrobilo brušnému chirurgickému výkonu. V priebehu chirurgického výkonu sa im aplikovala podporná terapia. Na konci chirurgického výkonu sa podala zlúčenina A, z.v. alebo i.m., napr. v dávke od 0,01 do 10 mg/kg. Táto dávka sa opakovala každých 8 až 24 hodín, pokiaľ sa nepozorovala spontánna defekácia. Gastrointestinálna motilita sa vyhodnotila na základe napr. výskytu alebo chýbania gastrického refluxu zisťovaného pomocou nazogastrickej intubácie, výskytu borborygmov a načasovania defekácie po prvej injekcii testovanej zlúčeniny. V tomto teste je zlúčenina A účinná v nastolení normálnej funkčnej motility konských čriev.

Denné dávky požadované v praxi veterinárneho spôsobu podľa predloženého vynálezu budú kolísať v závislosti napríklad od konkrétnej použitej zlúčeniny, spôsobu podávania a závažnosti liečeného stavu. Indikovaná denná dávka je v rozsahu od asi 0,01 do asi 10 mg/kg, napr. od asi 0,05 do asi 5 mg/kg na parenterálne použitie, obvykle podávaná raz alebo v rozdelených dávkach 2 až 4x/deň, alebo vo forme s predĺženým uvoľňovaním.

V ďalšom aspekte vynález poskytuje spôsob prevencie alebo liečby porúch gastrointestinálnej motility u pacienta, napr. človeka alebo zvieraťa, ktorý túto liečbu potrebuje, tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva kompozície podľa predloženého vynálezu pacientovi.

V ďalšom aspekte vynálezu je poskytnúť spôsob zlepšenia rozpustných vlastností vo vodných médiách farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu A, napr. hydrogenmaleát.

Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu sa môže pripraviť každým obvyklým spôsobom v odbore známym, napr. zmiešaním príslušného množstva zlúčeniny A s aspoň 15 %, napr. 20 až 60 %, napr. 30 až 50 %, napr. 40 % hmotnostnými rozvoľňovadla z celkovej hmotnosti kompozície.

Je výhodné formulovať pevnú formu, napr. jednotkovú liekovú formu. Typická forma zahŕňa tobolky a výhodne komprimované formy ako napríklad tablety.

Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu sa môže pripraviť napr. mokrým, napr. na vode založeným, granulačným výrobným postupom (výrobné vybavenie, ako napríklad sklenený materiál, sa môže dopredu ošetriť silikonizujúcim činidlom), ktorý zahŕňa postupné kroky:

i) predbežné zmiešanie zlúčeniny A, napr. hydrogenmaleátu so 60 až 98 % riedidla, a potom preosievanie výslednej zmesi, ii) zmiešanie purifikovanej vody so spojivom v hmotnostnom pomere od 1 : 20 do 3 : 20 a miešanie do rozpustenia, iii) pridanie surfaktantu k roztoku ii) a miešanie do rozpustenia, iv) pridanie rozvoľňovadla, zostávajúceho riedidla a 50 až 70 % prvého Iubrikanta k predbežnej zmesi i) a zmiešanie,

v) zvlhčenie zmesi z kroku iv) s granulačným roztokom z kroku iii) za miešania, vi) granuláciu zmesi z kroku v) miešaním, vii) sušenie granulátu, aby sa dosiahla požadovaná strata pri sušení, napr. pre zmes na tablety, viii) odhad veľkosti granulátu preosievaním.

Na výrobu tabliet sa granulát z kroku viii) mieša, napr. vo voľne plnenom mixéri, so zvyškom prvého lubrikantu a s druhým lubrikantom, aby sa získala požadovaná výsledná tablctovacia zmes, ktorá sa môže stláčať do tabliet. Môže sa to uskutočňovať obvyklými tabletovacími strojmi, napr. na rotačnom stroji, pri kompresných tlakoch napr. 2 až 30 kN, napr. 5 až 27 kN, napr. 10 až 20 kN (kN = kilo Newton).

Kompozícia podľa vynálezu sa môže tiež pripraviť alternatívnym vlhkým granulačným výrobným spôsobom, keď sa neuskutočňuje predbežné miešanie a preosievanie kroku i). V tomto prípade sú aktívna látka, rozvoľňovadlo, riedidlo a asi 60 % prvého Iubrikanta vopred zmiešané dokopy a potom navlhčené zvlhčovacím roztokom podľa kroku iv).

Kompozície obsahujúce ktorékoľvek z uvedených aktívnych látok sa môžu pripraviť spôsobom, ako je skôr opísané.

Ak je to žiaduce, sú farmaceutické kompozície podľa vynálezu uskladnené v podmienkach nízkej relatívnej vlhkosti, napr. rH (relatívna vlhkosť) je menšia ako 50 %, napr. pod napr. 30 až 50 %, a pri teplote miestností, výhodne menšej ako 20 °C. Kompozície zaisťujú uskladňovacie stabilné systémy. Po skladovaní až 1 rok pri teplote miestnosti, napr. 25 °C, sa detegovala nevýznamná degradácia.

Kompozície podľa vynálezu sa môžu baliť obvyklým spôsobom na udržanie vlhkosti, napr. v blistrovom balení, voliteľne s vysúšacou látkou.

Kompozície podľa vynálezu môžu mať obsah vody od 0 do 3 % z celkovej hmotnosti kompozície.

Predložený vynález sa týka v ďalšom aspekte kompozície, obsahujúcej najmä zlúčeninu A, ktorá sa získala jedným z uvedených spôsobov, čím vzniká malá, stabilná forma.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady ilustrujú výrobu kompozícií obsahujúcich zlúčeninu A hml v priemyselnom meradle pri použití vlhkého granulačného spôsobu, ako je opísané skôr.

Príklad 1

Príprava tablety 2 mg

a) Príprava granulovancho materiálu Predbežné miešanie

1. 4,432 kg zlúčeniny A hml a 28,688 kg monohydrátu laktózy sa miešajú intenzívnym mixérom (Colette Gral® 300 I alebo Fielder®, nastavenie rýchlosti mixéra: 1, nastavenie rýchlosti sekačky: 1) asi 1,5 minúty alebo mixérom s voľným plnením (Turbula®, Soneco® alebo Rohnrad®).

2. Predbežná zmes z kroku 1 sa potom preosieva (oscilačný granulátor, napr. Frewitt® alebo Erweka®, „mesh“, to znamená počet ôk sita na dĺžkový palec - 0,8 mm).

3. Predbežná zmes je rozdelená na dva diely po 16,560 kg.

Príprava granulačného roztoku

4. Odváži sa asi 40 kg purifikovanej vody.

5. K purifikovanej vode z kroku 4 sa pridá 3,600 kg metyl hydroxypropylcelulózy 3 maps a miešajú sa do rozpustenia.

6. K roztoku z kroku 5 sa pridá 1,440 kg poloxameru 188 za miešania do rozpustenia.

Granulácia

7. Odváži sa 28,800 kg crospovidone, 10,080 kg monohydrátu laktózy a 4,320 kg glycerylmonostearátu.

8. Jeden diel predbežnej zmesi z kroku 3 sa pridá k excipientom z kroku 7 a mieša sa intenzívnym mixérom, napr. Colette Gral® 300 I alebo Fielder® (nastavenie rýchlosti mixéra: 1, nastavenie rýchlosti sekačky: 1) asi 2 minúty.

9. Zmes z kroku 8 sa navlhčí granulačným roztokom z kroku 6, za miešania intenzívnym mixérom, napr. Colette Gral® 300 I alebo Fielder® (nastavenie rýchlosti mixéra: 1, nastavenie rýchlosti sekačky: 0, rýchlosť čerpania asi 4 kg/minúta) asi 12 minút.

10. Odvážia sa asi 2 kg purifikovanej vody.

11. Nádoba z kroku 6 sa opláchne puriííkovanou vodou z kroku 10 a všetko sa pridá k zmesi z kroku 9 za miešania.

12. Hmota sa granuluje miešaním intenzívnym mixérom Colette Gral® 300 I alebo Fielder® (nastavenie rýchlosti mixéra: 1, nastavenie rýchlosti sekačky: 1) asi 2,5 minúty.

Sušenie

13. Granulát z kroku 12 sa suší v sušičke s fluidným lôžkom (napr. Glatt® alebo Aeromatic®) asi 65 minút (teplota vstupného vzduchu asi 70 °C), aby sa dosiahla požadovaná strata pri sušení (LOD) pre tabletovaciu zmes, to znamená pokiaľ nie je LOD < 4,4 %.

14. Granulát sa kalibruje preosievaním (0,8 mm) oscilačným sitovým granulátorom, napr. Frewitt® alebo Erweka®.

15. Kroky 4 až 14 sa opakujú s ďalším dielom z kroku 3.

b) Príprava tabletovacej zmesi

16. 8,460 kg polyetylénglykolu 4000 a 5,760 kg glycerylmonostearátu sa preosieva (oscilačný granulátor, napr. Frewitt® alebo Erweka®, veľkosť sita: 0,8 mm).

17. Zložky z kroku 16 sa pridajú k celkovej mase granulovaného materiálu a všetko sa mieša mixérom s voľným plnením, napr. Soneco® alebo Rôhnrad®, asi 20 minút (lOrpm), aby sa získala požadovaná výsledná tabletovacia zmes.

c) Kompresia

18. Tabletovacia zmes z kroku 17 sa stláča do tabliet s použitím kompresných tlakov 11,14 alebo 17 kN na rotačnom tabletovacom stroji, napr. Fette®, Korsh®, Kelian® alebo Coarty® (teplota < 20, rH (relatívna vlhkosť) < 40 %).

Príklad 2

Zloženie 2 mg tablety (1 mg bázy zodpovedá 1,385 mg soli hydrogenmaleátu zlúčeniny A)

Zlúčenina A hml	2,77 (mg bázy)
PolyplasdoneXL USP/NF	36,00
Glycerylmonostearát USP/NF	9,00
Poloxalkol	1,80
Laktóza 200 „mesh“	30,53
HPMC 3cPs	4,50
Polyetylénglykol 4000	5,40
Adsorbovaná voda	2,00
Celkom	92 mg

Príklad 3

Príprava tablety 6 mg

a) Príprava granulovaného materiálu

Príprava granulačného roztoku

1. Odváži sa asi 40 kg purifikovanej vody.

2. K purifikovanej vode z kroku 1 sa pridá 3,600 kg metylhydroxypropylcelulózy 3 maps a mieša do rozpustenia.

3. K roztoku z kroku 2 sa pridá 1,440 kg poloxameru 188 za miešania do rozpustenia (miešacia nádrž s miešaním).

Granulácia

4. Odváži sa 4,787 kg zlúčeniny A hml a 28,800 kg crospovidonu, 21,853 kg monohydrátu laktózy a 4,320 kg glycerylmonostearátu.

5. Zložky z kroku 4 sa miešajú intenzívnym mixérom, napr. Colette Gral® 300 I alebo Fielder® (nastavenie rýchlosti mixéra: 1, nastavenie rýchlosti sekačky: 1) asi 2 minúty.

6. Zmes z kroku 5 sa navlhčí granulačným roztokom z kroku 3, za miešania intenzívnym mixérom, napr. Colette Gral® 300 I alebo Fielder® (nastavenie rýchlosti mixéra: 1, nastavenie rýchlosti sekačky: 0, rýchlosť čerpania asi 4 kg/minúta) asi 12 minút.

7. Odvážia sa asi 2 kg purifikovanej vody.

8. Nádoba z kroku 3 sa opláchne purifikovanou vodou z kroku 7 a všetko sa pridá k zmesi z kroku 6 za miešania.

9. Hmota sa granuluje miešaním intenzívnym mixérom, napr. Colette Gral® 300 I alebo Fielder® (nastavenie rýchlosti mixéra: 1, nastavenie rýchlosti sekačky: 1) asi 2,5 minúty.

Sušenie

10. Granulát z kroku 9 sa suší v sušičke s fluidným lôžkom (napr. Glatt® alebo Aeromatic®) asi 65 minút (teplota vstupného vzduchu asi 70 °C), aby sa dosiahla požadovaná strata pri sušení (LOD) pre tabletovaciu zmes, to znamená pokiaľ nie je LOD<4,4 %.

11. Granulát sa kalibruje preosievaním (0,8 mm) oscilačným sitovým granulátorom, napr. Frewitt® alebo Erweka®.

12. Kroky 1 až 11 sa opakovali.

b) Príprava tabletovacej zmesi

13. 8,460 kg polyetylénglykolu 4000 a 5,760 kg glycerylmonostearátu sa preosieva oscilačným sitovým granulátorom, napr. Frewitt® alebo Erweka®, (0,8 mm),.

14. Zložky z kroku 13 sa pridajú k celkovej mase granulovaného materiálu a všetko sa mieša mixérom s voľným plnením, napr. Soneco® alebo Rôhnrad®, asi 20 minút (10 rpm) do požadovanej výslednej tabletovacej zmesi.

c) Kompresia

15. Tabletovacia zmes z kroku 14 sa stláča do tabliet s použitím kompresných tlakov 13, 16 alebo 19 kN na rotačnom tabletovacom stroji, napr. Fette®, Korsh®, Kelian® alebo Coarty® (teplota < 20 °C, rH (relatívna vlhkosť) < 40 %).

Príklad 4

Zloženie 6 mg tablety (1 mg bázy zodpovedá 1,385 mg hydrogenmaleátu zlúčeniny A)

Zlúčenina A hml	8,31 (mg bázy)
Polyplasdone XL USP/NF	55,00
Glycerylmonostearát USP/NF	12,50
Poloxalkol	2,50
Laktóza 200 „mesh“	37,94
HPMC 3cPs	6,25
Polyetylénglykol 4000	7,50
Adsorbovaná voda	3,00
Celkom	128 mg

Príklad 5

Príprava tablety 0,5 mg

a) Príprava granulovaného materiálu

Predbežné miešanie

1. 1,994 kg zlúčeniny Ahml a 31,126 kg monohydrátu laktózy sa mieša intenzívnym mixérom (Colette Gral® 300 I alebo Fielder®, nastavenie rýchlosti mixéra: í, nastavenie rýchlosti sekačky: 1) asi 1,5 minúty alebo mixérom s voľným plnením (Turbula®, Soneco® alebo Rôhnrad®).

2. Predbežná zmes z kroku 1 sa potom preosieva (oscilačný granulátor, napr. Frewitt® alebo Erweka®, veľkosť sita: 0,8 mm).

3. Predbežná zmes sa rozdelí na dva diely po 16,560 kg.

Príprava granulačného roztoku

4. Odváži sa asi 43 kg purifikovanej vody.

5. K purifikovanej vode z kroku 4 sa pridá 3,600 kg metylhydroxypropylcelulózy 3 maps a mieša sa do rozpustenia.

Granulácia

7. Odváži sa 28,800 kg crospovidonu, 10,080 kg monohydrátu laktózy a 4,320 kg glycerylmonostearátu.

9. Zmes z kroku 8 sa navlhčí granulačným roztokom z kroku 6, za miešania intenzívnym mixérom, napr. Colette Gral® 300 1 alebo Fielder® (nastavenie rýchlosti mixéra:

1, nastavenie rýchlosti sekačky: 0, rýchlosť čerpania asi 4 kg/minúta) asi 12 minút.

10. Odvážia sa asi 2 kg purifikovanej vody.

11. Nádoba z kroku 6 sa opláchne purifikovanou vodou z kroku 10 a všetko sa pridá k zmesi z kroku 9 za miešania.

Sušenie

15. Kroky 4 až 14 sa opakovali s ďalším dielom z kroku 3.

b) Príprava tabletovacej zmesi

17. Zložky z kroku 16 sa pridajú k celkovej mase granulovaného materiálu a všetko sa mieša mixérom s voľným plnením, napr. Soneco® alebo Rôhnrad®, asi 20 minút (10 rpm), aby sa získala požadovaná výsledná tabletovacia zmes.

c) Kompresia

18. Tabletovacia zmes z kroku 17 sa stláča do tabliet na rotačnom tabletovacom stroji, napr. Fette®, Korsh®, Kelian® alebo Coarty® (teplota < 20°C, rH (relatívna vlhkosť) < 40 %.

Príklad 6

Zloženie 0,5 mg tablety (1 mg bázy zodpovedá 1,385 mg soli hydrogenmaleátu zlúčeniny A)

Zlúčenina A hml	0,6925 (0,5 mg bázy)
Polyplasdone XL USP/NF	20,00
Glycerylmonostearát USP/NF	5,00
Poloxalkol	1,00
Laktóza 200 „mesh“	17,8075
HPMC 3cPs	2,50
Polyetylénglykol 4000	3,00
Adsorbovaná voda	1,00
Celkom	51 mg

Príklad 7

Zloženie 12 mg tablety (1 mg bázy zodpovedá 1,385 mg soli hydrogenmaleátu zlúčeniny A)

Výrobný postup je podobný postupu použitému pre 6 mg tablety.

Zlúčenina A hml	16,62 (12 mg bázy)
Polyplasdone XL USP/NF	72,00
Glycerylmonostearát USP/NF	18,00
Poloxalkol	3,60
Laktóza 200 „mesh“	49,98
HPMC 3cPs	9,00
Polyetylénglykol 4000	10,8
Adsorbovaná voda	4,00
Celkom	184 mg

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Pevná perorálna farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu vzorca (A) alebo jej soli, vyznačujúca sa tým, že obsahuje rozvoľňovadlo, ktoré je prítomné v množstve aspoň 15 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície, pričom rozvoľňovadlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej krospovidón, predželatinovaný škrob, škrobový glykolát sodný, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, alginát sodný a ich zmesi.

2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že zlúčenina A je vo forme hydrogenmaleátovej soli.

3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, v y z n a č u júca sa tým, že rozvoľňovadlo jc krospovidón.

4. Kompozícia podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačuj í c > sa tým, že rozvoľňovadlo je prítomné v množstve 15 až 60 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície.

5. Kompozícia podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačuj í c a sa tým, že rozvoľňovadlo je prítomné v množstve 15 až 40 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície.

6. Kompozícia podľa nároku 1, 2 alebo 3, v y z n a čujúca sa tým, že rozvoľňovadlo je prítomné v množstve 20 až 60 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície.

7. Kompozícia podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačuj ú C a sa tým, že rozvoľňovadlo je prítomné v množstve 20 až 40 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície.

8. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že rozvoľňovadlo je prítomné v množstve 39 až 40 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície.

9. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že rozvoľňovadlo je prítomné v množstve 39,2 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície.

10. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že rozvoľňovadlo je prítomné v množstve 39,1 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície.

11. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že rozvoľňovadlo je prítomné v množstve 39,0 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície.

12. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že rozvoľňovadlo je prítomné v množstve 40,0 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície.

13. Kompozícia podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúcu sa tým, že obsahuje lubrikant.

14. Kompozícia podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že lubrikantom je glycerylmonoester mastnej kyseliny.

15. Kompozícia podľa nároku 1,2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že lubrikantom je zmes glycerylmonoesterátu a polyetylénglykolu.

16. Kompozícia podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačuj ú c a sa tým, že obsahuje surfaktant.

17. Kompozícia podľa nároku 1,2 alebo 3, v y z n a čujúca sa tým, že obsahuje surfaktant, ktorým je poloxamér.

18. Kompozícia podľa nároku 1, 2 alebo 3, v y z n a čujúca sa tým, že je vo forme tablety.

19. Použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3 na výrobu lieku na prevenciu, moduláciu alebo liečenie viscerálnej bolesti alebo ťažkosti, na moduláciu viscerálnej citlivosti alebo vnímania, na úpravu zmyslového vnímania distenzie rekta alebo na liečenie disfunkcií análnej kontinencie u subjektov, ktoré takéto liečenie potrebujú.

20. Použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3 na výrobu lieku na prevenciu alebo liečenie porúch gastrointestinálnej motility pri koňoch alebo dobytku, ktoré to potrebujú.