NO328756B1 - Orale formuleringer for 3-(5-metoksy-1H-indol-3yl-metylen)-N-pentylkarbazimidamid og anvendelse derav - Google Patents
Orale formuleringer for 3-(5-metoksy-1H-indol-3yl-metylen)-N-pentylkarbazimidamid og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO328756B1 NO328756B1 NO20010863A NO20010863A NO328756B1 NO 328756 B1 NO328756 B1 NO 328756B1 NO 20010863 A NO20010863 A NO 20010863A NO 20010863 A NO20010863 A NO 20010863A NO 328756 B1 NO328756 B1 NO 328756B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- composition according
- composition
- weight
- disintegrant
- amount
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 90
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 7
- IKBKZGMPCYNSLU-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-methoxy-1H-indol-3-yl)methylideneamino]-2-pentylguanidine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C=NNC(=N)NCCCCC)=CNC2=C1 IKBKZGMPCYNSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 51
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- -1 polyethylene glycerol Polymers 0.000 claims description 11
- 241000283086 Equidae Species 0.000 claims description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 10
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 9
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 claims description 9
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 claims description 5
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 15
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 10
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 6
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 6
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 6
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 6
- IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N tegaserod Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(/C=N/NC(=N)NCCCCC)=CNC2=C1 IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N 0.000 description 6
- 229960002876 tegaserod Drugs 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QSMYZGMJSGUWPM-UHFFFAOYSA-N RS 39604 hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(OC)=CC(COC=2C(=CC(Cl)=C(N)C=2)C(=O)CCC2CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC2)=C1 QSMYZGMJSGUWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- AOOSJYIINXVNHV-UHFFFAOYSA-N (1-butylpiperidin-4-yl)methyl 5-amino-6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxylate Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1COC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCCO2 AOOSJYIINXVNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXZAMPPIKDHMOJ-UHFFFAOYSA-N (8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 6-methoxy-2-oxo-3h-benzimidazole-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N2C)CCC2CC1OC(=O)N1C(=O)NC2=CC=C(OC)C=C21 MXZAMPPIKDHMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWIJKWMXNHRSRO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-tert-butyl-1-methylpyrazol-5-yl)-3-(4-chlorophenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 FWIJKWMXNHRSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBHLYIVFFLNISJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-(1-butyl-4-piperidinyl)-1-propanone Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1CCC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC JBHLYIVFFLNISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGHDFKXEXCSOBP-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-hydroxy-7-methyl-1H-indol-3-yl)methylideneamino]-1-methyl-1-pentylguanidine Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C=NNC(=N)N(C)CCCCC)=CNC2=C1C SGHDFKXEXCSOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRKHUUDDHJVHS-MOKVOYLWSA-N 3-ethyl-n-[(5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-oxobenzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C1C(N2C)CC[C@H]2CC1NC(=O)N1C2=CC=CC=C2N(CC)C1=O MZRKHUUDDHJVHS-MOKVOYLWSA-N 0.000 description 2
- GAYSOZKZPOVDSB-HZMBPMFUSA-N 4-amino-5-chloro-n-[[(1s,8s)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1h-pyrrolizin-1-yl]methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC[C@H]1[C@@H]2CCCN2CC1 GAYSOZKZPOVDSB-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 2
- FEROPKNOYKURCJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 FEROPKNOYKURCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 2
- MOZPSIXKYJUTKI-UHFFFAOYSA-N GR 113808 Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)OCC1CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC1 MOZPSIXKYJUTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 2
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 2
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000005072 internal anal sphincter Anatomy 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003249 myenteric plexus Anatomy 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N prucalopride Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003863 prucalopride Drugs 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 229950004681 zacopride Drugs 0.000 description 2
- FCKKCDRMGKXQDK-UHFFFAOYSA-N (1-butylpiperidin-4-yl)methyl 5-amino-6-iodo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxylate Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1COC(=O)C1=CC(I)=C(N)C2=C1OCCO2 FCKKCDRMGKXQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVPWJMCABCPUQY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]benzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BVPWJMCABCPUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJCKISCWHDATBN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[(1-ethyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCN=C1CNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC MJCKISCWHDATBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEROPKNOYKURCJ-CYBMUJFWSA-N 4-amino-n-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)N[C@H]1C(CC2)CCN2C1 FEROPKNOYKURCJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229960001358 alcuronium chloride Drugs 0.000 description 1
- CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L alcuronium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(CC=C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@@+]3(CC=C)C/C(=C/CO)[C@@H]\1C[C@H]32 CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L 0.000 description 1
- FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound CC1=NC=N[C]1CN1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003550 alosetron Drugs 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) butanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCC(=O)OCC(CC)CCCC WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- ZDLBNXXKDMLZMF-UHFFFAOYSA-N cinitapride Chemical compound CCOC1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)NC1CCN(CC2CC=CCC2)CC1 ZDLBNXXKDMLZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003875 cinitapride Drugs 0.000 description 1
- 229960001791 clebopride Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000005071 external anal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- QLZLBYYNMGQIAR-UHFFFAOYSA-N hydron;3-piperidin-1-ylpropyl 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoate;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)OCCCN1CCCCC1 QLZLBYYNMGQIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229950002371 lintopride Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960004085 mosapride Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010910 nasogastric intubation Methods 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036378 peristaltic reflex Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- GZSKEXSLDPEFPT-IINYFYTJSA-N renzapride Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](C2)CCC[N@]2CC1 GZSKEXSLDPEFPT-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- 229950003039 renzapride Drugs 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår orale formuleringer av 3-(5-metoksy-lH-indol-3yl-metylen)-N-pentylkarbazidimidamid (Tegaserod) eller dens salter. De nye orale formuleringene virker på det gastro-intestinale systemet. Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av sammensetningen.
I forbindelse med oppfinnelsen dekker uttrykket "farmasøytisk" også veterinæranvendelse.
Farmasøytiske preparater inneholdende aktive midler som er lite oppløselige i vandige media og/eller er syrefølsomme, er vanskelige å fremstille. Et av problemene som kan opptre angår adsorpsjon av den aktive bestanddel på prosessutstyret under fremstillingsprosessen. På grunn av den dårlige oppløselighet for slike aktive bestanddeler er det også vanskelig å oppnå farmasøytiske preparater som ved administrering har en god oppløsningsgrad. Som et ytterligere problem kan aktive bestanddeler brytes ned, for eksempel kjemisk, under en fremstillingsprosess som benytter sure betingelser eller under lagringen av preparatet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer preparater som unngår eller minimaliserer et eller flere av problemene ovenfor.
Det er nå overraskende funnet at det er mulig å fremstille et farmasøytisk preparat for administrering av aktive bestanddeler som er dårlig oppløselige i vandige media, for eksempel rent vann og/eller er syrefølsomme, og som ved administrering har gode oppløsningsegenskaper, en god biotilgjengelighet og er overraskende effektive.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer i et aspekt, et fast, oralt, farmasøytisk preparat, for eksempel en tablett, omfattende Tegaserod og et disintegreirngsmiddel, for eksempel et super-disintegreringsmiddel, som er til stede i en mengde på minst 15 vekt-%, beregnet på den totale vekt av preparatet, som nærmere definert nedenfor.
Med "syrefølsom" menes en aktiv bestanddel som under selv lett sure betingelser, for eksempel pH lik 6, i vesentlig grad kan omdannes til et nedbrytningsprodukt, for eksempel ved kjemisk nedbrytning, som ikke lenger har eller har en endret aktivitet, for eksempel i løpet av 2 timer. Eksempler på forbindelser er kjente i teknikken og kan fastslås ved rutineforsøk.
Med "disintegreirngsmiddel" menes et stoff eller en blanding av stoffer som settes til et fast farmasøytisk preparat, for eksempel en tablett, for å lette dens oppbrytning eller disintegrering etter administrering for at den aktive bestanddel skal frigis fra preparatet så effektivt som mulig, for å tillate dets hurtige oppløsning (se for eksempel "Remington's Pharmaceutical Science", 18. utgave (1990), "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman et al., Lea & Febiger (1970)).
Foreliggende søkere har også funnet vanskeligheter ved fremstilling av stabile, kommersielt akseptable formuleringer, for eksempel tabletter, av forbindelser som de som er beskrevet i EP 505 322 og som er brukbare som 5-HT4-reseptoragonister eller partialagonister.
Tegaserod (3 -(5 -metoksy-1 H-indol-3 -yl-metylen)-N-pentylkarbazimidamid) (eksempel
13) med formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for eksempel hydrogenmaleat (heretter "hml") betegnes her som forbindelse A. Forbindelse A har en oppløselighet på rundt 0,02% ved 25°C i vann og er syrefølsom. Søkerne har funnet at preparater kan fremstilles som gir god absorpsjon, også i maven. Det er også funnet at forbindelse A kan adsorberes av visse hjelpestoffer slik at oppløsningen etter administrering kan reduseres vesentlig.
Lite er publisert i detalj om 5-HT4-reseptoragonisters, partialagonisters eller antago-nisters biofarmasøytiske egenskaper, for eksempel er deres virkningssete ikke kjent.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fast oral sammensetning, omfattende forbindelse A eller dens salter, kjennetegnet ved at den inneholder et disintegreringsmiddel i en mengde på minst 15 vekt-% basert på den samlede vekten av sammensetningen, hvor disintegreringsmiddelet er en bestanddel valgt fra gruppen bestående av krospovidon, pregelatinisert stivelse, natriumstivelsesglykolat, karboksymetylcellulosenatrium, karboksymetylcellulosekalsium, natriumalginat og en blanding derav.
Disse preparater tillater en god biotilgjengelighet og er overraskende effektive. Videre er de stabile og godt reproduserbare.
5-HT4-reseptoren er en klonet specie av serotoninreseptorfamilien som omfatter minst 14 distinkte G-protein-koblede reseptorer (reseptor-ionoforen av 5-HT3-subtypen er utelukket). Fire spleisevarianter av humanreseptoren, 5-HT4A, 5-HT-4B, 5-HT4C og 5-HT4D, er identifisert og skiller seg i lengde og sekvens for proteinets C-terminus
(Blondel et al. i "FEBS Letters", (1997) 412: 465-474; Blondel et al. i "J. Neurochem.",
(1998), 70: 2252-2261). Biokjemisk karakterisering av 5-HT4-reseptorer viste en positiv kobling til adenylylcyklase. 5-HT4-reseptorekspresjonen i mennesker er funnet å være i hjernen, tarmene, atria, urinblæren og nyrene.
Forbindelser som kan virke som serotoninreseptor er substituerte benzamider, for eksempel cisaprid, renzaprid, zacoprid, cleboprid, cinitaprid, mosaprid, lintoprid, metoclopramid eller benzosyreestere, for eksempel RS 23597-190, SB 204070, SB 207710 eller aminoguanidiner, zacoprid, prucaloprid, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BMU 8, (S)-RS 56532, tropisetron, alosetron, GR 113808,
GR 125487, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3 -(5 -hydroksy-7-metyl-1 H-indol-3 -yl-metylen)-N-pentyl-N-metyl-karbazimidamid, indazol-3-karboksamider, 2-okso-benzamidazol-3-karboksamider (som beskrevet i EP 908 459), og så videre.
5-HT4-reseptoagonister anses som forbindelser som kan aktivere 5-HT4-reseptorer under hvilende betingelser (fullstendig eller partiell aktivering). Som 5-HT4-reseptor-fullagonister eller -partialagonister kan man nevne (S)-zacoprid, cisaprid, prucaloprid, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BMU 8, (S)-RS 56532 og forbindelse A, særlig dennes hydrogenmaleatsalt.
5-HT4-reseptorantagonister anses som forbindelser som ikke aktiverer 5-HT4-reseptorer, men virker som inhibitorer av agonister på 5-HT4-reseptorer. Som 5-HT4-reseptoranta-
gonister kan man nevne GR 113808, GR 125487, SB 203186, SB 204070, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-hydroksy-7-metyl-lH-indol-3-yl-metylen)-N-pentyl-N-metyl-karbazimidamid.
5-HT4-reseptoragonister er brukbare for forebyggelse og terapi av gastro-intestinale motilitetsmangler, for eksempel irritabelt tarmsyndrom, IBS, gastro-esofageal-reflukssykdom, GERD, funksjonell dyspepsi, FD, og postoperativ ileus, POL
I en foretrukken utførelsesform omfatter forbindelse ifølge oppfinnelsen 15 til 60%, for eksempel 30 til 50%, fortrinnsvis rundt 40 vekt-% disintegreringsmiddel basert på den ' totale vekt av preparatet. Det er observert at bruken av en slik høy prosentandel av disintegreringsmiddel ytterligere forbedrer oppløsningshastigheten i vandige medier, men også forhindrer at den aktive bestanddel blir adsorbert på hjelpestoffer.
Som disintegreringsmidler kan preparatet ifølge oppfinnelsen omfatte:
- krospovidon (molekylvekt > IO<6>), for eksempel Polyplasdone XL®, Kollidon CL®,
PolyplasdoneXL-10®,
- pregelatinisert stivelse (molekylvekt: 30 000 - 120 000), for eksempel stivelse 1500®, STA-Rx 1500®, - natriumstivelsesglykolat (molekylvekt: 500 000 - 1 000 000), for eksempel
Primojel®,
- karboksymetylcellulosekalsium (CMC-Ca),
- karboksymetylcellulosenatrium (CMC-Na) (molekylvekt: 90 000 - 700 000), for eksempel Ac-Di-Sol®,
- natriumalginat,
eller en blanding derav.
Fortrinnsvis er disintegreringsmidlet krospovidon som fortrinnsvis er vannuoppløselig. Det er en fordel at det hurtig oppviser høy kapillær eller utpreget hydratiseringskapasitet med liten tendens til geldannelse. Fortrinnsvis er partikkelstørrelsen fra rundt 1 til 500 mikrometer. En foretrukken partikkelstørrelsesfordeling er mindre enn 400 mikrometer, for eksempel Polyplasdone XL®, mindre enn 80 mikrometer, for eksempel mindre enn 74 mikrometer for for eksempel Polyplasdone XL-10®, rundt 50% større enn 50 mikrometer og maksimalt 1% større enn 250 mikrometer i størrelse for for eksempel Kollidon CL®. Et foretrukket krospovidon er Polyplasdone XL®, for eksempel med en densitet rundt 0,213 g/cm<3> (masse) eller 0,273 g /cm<3> (stampet).
Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan videre omfatte et eller flere hjelpestoffer.
Preparatet kan videre omfatte et eller flere smøremidler, for eksempel i en mengde innen området fra, for eksempel 1 til 20%, fortrinnsvis fra 5 til 15% og helst rundt 10 vekt-% av blandingen.
Eksempler på slike smøremidler er
- glycerylmonofettsyre, for eksempel med en molekylvekt fra 200 til 800, for eksempel glycerylmonostearat (som Myvaplex®, USP-kvalitet) - polyetylenglykol (PEG) med en molekylvekt fra 100 til 10 000, for eksempel 1 000 til 8 000, for eksempel 2 000 til 6 000, for eksempel 2 500 til 5 000, for eksempel
Macrogol 4000 (pulver) BP,
- hydrogenen ricinusolje (for eksempel Cutina®), og lignende,
eller en blanding derav.
I et foretrukket preparat er smøremidlet glycerylmonostearat. Smøremiddelegenskapene for et slikt foretrukket preparat kan forbedres ved tilsetning av polyetylenglycol, PEG, for eksempel Macrogol 4000 (pulver) BP.
Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan omfatte en eller flere surfaktanter, for eksempel i en mengde i området rundt 0,1 til 10%, helst 1 til 5%, fortrinnsvis rundt 2 vekt-% av det totale preparat. Farmasøytisk egnede surfaktanter kan være ikke-ioniske eller anioniske.
Som ikke-ioniske surfaktanter kan man benytte:
- polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreestere (polysorbater; molekylvekt: 500 til 2 000), for eksempel mono- og tri-lauryl-, palmityl-, stearyl- og oleylestere, som Tween®, for eksempel Tween 80®; - polyoksyetylenfettsyreestere (molekylvekt: 500 til 5 000), for eksempel Myrj® eller Cetiol®; - polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer, for eksempel med en molekylvekt fra 1 000 til 20 000, for eksempel 6 000 til 15 000, for eksempel 7 000 til 10 000, for eksempel Pluronic® eller Emkalyx®; - polyoksyetylen-polyoksypropylen-blokk-kopolymerer, for eksempel med en molekylvekt fra 1 000 til 20 000, for eksempel 6 000 til 15 000, for eksempel 7 000 til 10 000, for eksempel Poloxamer®; - reaksjonsprodukter av naturlig eller hydrogenert ricinusolje og etylenoksyd, for eksempel Cremophor®; - dioktylsuccinat eller di-[2-etylheksyl]-succinat; - propylenglycol-mono- og di-fettsyre (for eksempel Cé- s) estere, for eksempel
Miglyol®;
eller blandinger derav.
Som egnede anioniske surfaktanter kan man for eksempel benytte natriumlaurylsulfat eller docusatnatrium.
Hvis ikke annet er angitt, inneholder angitte fettsyre eller karbonholdig kjede fra rundt 8 til rundt 22 karbonatomer, for eksempel Ci8.
Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan omfatte et eller flere bindemidler, for eksempel i en mengde i området rundt 1 til 10%, for eksempel 2 til 8%, for eksempel 5 vekt-%. Man kan særlig benytte: - hydroksypropylmetylcellulose, for eksempel med en molekylvekt fra 10 000 til 1 500 000, for eksempel HPMC-3 (3mPa-s) (for eksempel Pharmacoat®,
Methocel®),
- polyvinylpyrrolidon, for eksempel med en molekylvekt fra 2 500 til 3 000 000, for eksempel 8 000 til 1 000 000, for eksempel fra 10 000 til 400 000, for eksempel
30 000 til 5000 000 (for eksempel Kollidon®, Plasdone®),
- potetstivelse, hvetestivelse, maisstivelse, for eksempel med en molekylvekt fra 30 000 til 120 000,
eller en blanding derav.
Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan omfatte et eller flere fortynningsmidler som laktose, mannitol, sukrose, kalsiumsulfat, kalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose (Avicel®) i en mengde innen området for eksempel 10 til 70%, for eksempel 20 til 50%, for eksempel rundt 30 vekt-% av preparatet. Fortrinnsvis er fortynningsmidlet laktose, for eksempel laktose 200 mesh (for eksempel fra DMV® eller Alpavit®), for eksempel den monohydratiserte form.
Andre konvensjonelle hjelpestoffer som eventuelt kan være til stede i sammensetningen ifølge oppfinnelsen inkluderer konserveringsmidler, stabilisatorer, anti-adherenter eller silika-rislekondisjoneringsmidler eller-glidemidler, for eksempel silisiumdioksyd (som Syloid®, Aerosil®) så vel som FD&C-farvestoffer somjern(III)oksyder.
Andre hjelpestoffer som beskrevet i litteraturen, for eksempel i Fiedlers "Lexicon der Hilfstoffe", 4. utgave, ECV Aulendorf 1996 og "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade og Weller utg. (1994), kan benyttes i de farmasøytiske sammensetningr ifølge oppfinnelsen.
En foretrukket sammensetning ifølge oppfinnelsen kan omfatte fra 0,5 til rundt 15 vekt-% forbindelse A, for eksempel hydrogenmaleatsaltet, fra 20 til 60 vekt-% disintegreirngsmiddel, for eksempel krospovidon, fra rundt 1 til rundt 20 vekt-% smøremiddel, for eksempel monoglycerylstearat, fra 0,1 til rundt 10 vekt-% av en surfaktant, for eksempel poloksalkol, fra rundt 10 til 50 vekt-% av et fortynningsmiddel, for eksempel laktose, og fra 1 til 10 vekt-% av et bindemiddel, for eksempel hydroksypropylmetylcellulose (for eksempel HPMC-3). Fra 1 til 10 vekt-% PEG kan også tilsettes.
Vektforholdet aktiv bestanddel-.disintegreringsmiddel kan være fra 1:1 til 1:400, for eksempel 1:5 til 1:100,1:8 til 1:50, for eksempel 1:16 til 1:20.
Sammensetningen ifølge oppfinnelsen, for eksempel et tablettpreparat omfattende Tegaserod, har oppløsningskarakteristika i vann eller i USP-buffere pH 6,8 og 7,5 på:
For eksempel kan et preparat ifølge oppfinnelsen som for eksempel omfatter Tegaserod som aktiv bestanddel, ha oppløsningskarakteristika i vann eller i USP-buffere pH 6,8 og 7,5 på:
Videre kan et tablettpreparat omfattende Tegaserod, være slik at der i bruk 80% av den aktive bestanddel frigis i vann eller i USP-buffere pH 6,8 og 7,5 i løpet av 5 minutter.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er brukbare ved de kjente indikasjoner for forbindelse A.
De nøyaktige mengder av aktiv bestanddel av formuleringen som skal administreres avhenger av et antall faktorer, for eksempel tilstanden som skal behandles, den ønskede varighet for behandlingen og hastigheten for frigivning av aktiv bestanddel.
For eksempel kan mengden aktiv bestanddel som er nødvendig og frigivningshastig-heten for denne bestemmes på basis av konvensjonelle in vitro- eller in vivo-teknikker ved å bestemme hvor lenge en spesiell aktiv bestanddels konsentrasjon i blodplasma forblir ved et akseptabelt nivå for en terapeutisk effekt.
Eksempler på doser som tilveiebringes i en fast formulering, for eksempel en tablett, er for irritabelt tarmsyndrom (IBS) 1 til 12 mg aktiv bestanddel, for funksjonell dyspepsi (FD) og gastro-øsofageal reflukssykdom (GERD) 0,2 til 2 mg aktiv bestanddel, særlig forbindelse A, for eksempel hydrogenmaleatsaltet, pr. dag for et pattedyr på 70 kg, for eksempel et menneske, og i standard dyremodeller. Den økede tolererbarhet for forbindelse A, for eksempel hydrogenmaleatsaltet, som oppnås ved preparatene, kan observeres i standard dyreforsøk og i kliniske prøver.
Den farmasøytiske sammensetning ifølge oppfinnelsen omfattende forbindelse A er særlig nyttig for å forbedre den sensoriske oppfattelsen av rektal distensjon, for eksempel for behandling av analinkontinens eller for forebyggelse, modulering eller behandling av visceral smerte eller ubehag.
5-HT4-reseptoragonistene, -partialagonistene eller -antagonistene, for eksempel som beskrevet i EP-Al-505 322, er på basis av observert aktivitet, for eksempel stimulatorisk effekt på den peristaltiske refleks i isolert marsvin-ileum, for eksempel som beskrevet i EP-A1-505 322, funnet å være brukbar for behandling av gastro-intestinale motilitetsmangler, for eksempel for å normalisere eller forbedre gastrisk tømming og intestinal transitt hos individer med forstyrret motilitet, for eksempel ved IBS.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det overraskende funnet at forbindelse A har en fordelaktig virkning, det vil si at den utøver modulerende effekter, på den sensoriske oppfattelsen av rektal distensjon og på viskeral sentivitet eller oppfattelse.
Det skal erkjennes at reseptoregenskapene ikke er enhetlige gjennom tarmen og at typen av afferente innervasjon reflekterer kvaliteten av følelser som stammer fra et spesielt organ. For eksempel tilhører rektum de deler av gastro-intestinalkanalen hvorfra også ikke-smertefulle følelser oppstår, i motsetning til kolon hvorfra kun smertefulle følelser stammer.
Analinkontinens kan skyldes funksjonelle forstyrrelser av hovedanalkontinensmeka-nismen. Analkontinens synes å være basert på en koordinert funksjon av det neuro-muskulære maskineri som styrer rektal sensitivitet og elastisitet, den rekto-anal-inhibitoriske refleks, reflekskontraksjoner av den eksterne analsfinkter og puborectalis-muskelen. Selv om skjelettmuskelen (eksternsfinkter og puborectalis) kontraksjoner er av stor betydning for opprettholdelsen av kontinens, er det sannsynligvis triggereffekten for rektalfølelse og oppfatning som spiller en avgjørende rolle og i realiteten hyppig er unormal hos inkontinente pasienter. Analinkontinens er en dysfunksjon som opptrer særlig ved diabetes og hos den eldre befolkning.
Det er et medisinsk behov for å modulere viskeral sensitivitet, ubehag eller smerte hos pasienter som lider av gastro-intestinale mangler og for behandling av analkontinensdysfunksjoner.
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelsen kan anvendes i forbindelse med:
1.1. En fremgangsmåte for forebyggelse, modulering eller behandling av viskeral, det vil si abdominal, smerte eller ubehag hos et individ som trenger det og der fremgangsmåten omfatter administrering til individet av en effektiv mengde av forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
1.2. En fremgangsmåte for modulering av viskeral sensitivitet eller oppfatning hos et individ som trenger dette, omfattende administrering til individet av en effektiv mengde av forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
1.3. En fremgangsmåte for stimulering av 5-HT4-reseptorer til stede på afferente nerveterminaler, særlig på ekstrinsiske neuroner i tarmen, hos et individ som
trenger dette, omfattende administrering til individet av en effektiv mengde forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
1.4. En fremgangsmåte for modulering av viskeral sensitivitet, ubehag eller smerte via stimulering av 5-HT4-reseptorer til stede på afferente nerveterminaler, særlig på ekstrinsiske neuroner i tarmen, hos et individ som trenger dette, omfattende administrering til individet av en effektiv mengde av forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
1.5. Fremgangsmåte for regulering eller stabilisering av myenterisk plexus-afferente fibre hos et individ som trenger dette, omfattende administrering til et individet av en effektiv mengde av forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
1.6. Fremgangsmåte for å forbedre den sensoriske oppfattelse av rektal distensjon hos et individ som trenger dette, omfattende administrering til individet av en effektiv mengde av forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
1.7. Fremgangsmåte for behandling av analkontinensdysfunksjoner hos et individ som trenger dette, omfattende administrering til individet av en effektiv mengde av forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Som alternativer til det ovenfor anførte kan oppfinnelsen anvendes ved:
2. Et farmasøytisk preparat for anvendelse i en metode som definert under 1.1 til 1.7 ovenfor omfattende forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere, for eksempel et preparat som beskrevet ovenfor.
Anvendeligheten av forbindelse A ved forebyggelse, modulasjon eller behandling av viskeral, for eksempel abdominal smerte eller ubehag eller modulering av visceral sensitivitet eller oppfattelse eller regulering eller stabilisering av myenterisk plexus-afferente fibre, vises i egnede tester, for eksempel i henhold til den metode som er beskrevet nedenfor.
Oppfinnelsen vedrører følgelig anvendelse av en sammensetning som omtalt ovenfor, for fremstilling av et medikament for forebyggelse, modulering eller behandling av viskeral smerte eller ubehag, for å modulere viskeral sensitivitet eller oppfattelse, for å forbedre sensorisk oppfattelse av rektal distensjon, eller for å behandle anal kontinensdysfunksjon i et objekt som har behov for dette.
Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av en sammensetning som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av gastrointestinale motilitetslidelser i hester eller kveg som har behov for dette.
Decerebrate, anaestesi-frie katter under kontinuerlig overvåking av blodtrykk, paraly-seres ved alkuroniumklorid oppløst i rheomakrodeks i.v. (200 ug/kg initiale og supple-mentære doser på 100 ug/kg, hvis nødvendig) og ventileres kunstig. Enkeltenhets-aktivitet for afferente fibre noteres på monopolar måte fra perifere avslutninger av sentralt kuttede fllamenter av sakrale dorsalrøtter. Tensjonsreseptorer identifiseres ved probing av deres reseptive områder i veggen av det mobiliserte rektum. Deretter bestemmes responsen av enheten mot barostat-kontrollert rektal rampe-distensjon. De kvantitative responskarakteristika for enhetene bedømmes med henblikk på distensjons-trykket og den resulterende rektaldiameter. Alternativt måles responsen hos enhetene på trykkindusert peristalsi.
Etter å ha oppnådd to distensjonsprofiler (5 minutter hver) og/eller 10 minutter peristalsi under kontrollbetingelser tilføres forbindelse A, eller bærer, intravenøst, og protokollen gjentas. Deretter noteres aktiviteten av ytterligere enheter i nærvær av forbindelse A, eller bærer, ifølge distensjons/peristalsi-protokollen. I denne analyse reduseres fyringsraten for de rektale afferenter etter administrering av forbindelse A i et doseområde fra 0,1 til 3 mg/kg intravenøst ved distensjonstrykk over 20 mm Hg. Med forbindelse A, administrert i.v. i inkrementelle doser fra 0,15 til 1,2 mg/kg, inntrer den mest prominente inhibering ved 50 mm Hg og en halv-maksimal reduksjon oppnås ved rundt 0,7 mg/kg.
Anvendeligheten av forbindelse A, i behandlingen av analinkontinens så vel som anvendelse ved behandling av tilstander som spesifisert ovenfor, kan vises i henhold til den metode som beskrives nedenfor som et referanseeksempel.
Intraluminale trykk og reflekser i de siste 60 cm av colon hos 10 fastede, sunne fri-villige måles ved hjelp av perfusjonsmanometri. Tre lateksballonger, posisjonert ved 50, 30 og 10 cm, tillater volumstimulering. Basalverdier for kolon-intraluminaltrykk og
-reflekser opprettes. Deretter iverksettes inhibitoriske refleksrelaksasjoner av den indre analsfinkter ved å blåse opp ballongene i 10 ml inkrementer til et maksimalvolum på
150 ml. Under inflasjonsfasen bedømmes to parametere: a) refluksterskelen (det volum som er i stand til å indusere en vesentlig trykkreduksjon på den indre analsfinkter); og
b) følelsesterskelen (det volum som er i stand til å indusere en bevisst defakerings-refleks). Etter basalopptegningene gis hvert individ forbindelse A, p.o., og 30 til 90
minutter senere bedømmes kolonintraluminaltrykket og refleksene igjen ved samme metode. Ved denne prøve reduserte forbindelse A følelsesterskelen signifikant ved administrering i en dose av 2 til 12 mg p.o.
Forbindelse A kan administreres oralt, det vil si i form av tabletter eller kapsler.
Forbindelse A, kan administreres i fri form eller i farmasøytisk saltform. Slike salter viser den samme størrelsesorden av aktivitet som 5-HT4-reseptoragonistene,
-partialagonistene eller -antagonistene i fri form.
Daglige doser som er nødvendige ved gjennomføring av en ovenfor omtalt fremgangsmåte A vil variere avhengig for eksempel av den spesielle formen av forbindelse A som brukes, administreirngsmåten samt graden ved den tilstand som behandles. En antydet daglig dose ligger i området fra rundt 0,1 til rundt 30 mg for oral bruk, hensiktsmessig administrert en gang eller i oppdelte doser 2 til 4 ganger pr. dag, eller i former som gir forsinket frigivning. Enhetsdoseformer for oral administrering omfatter i henhold til dette fra rundt 0,5 til rundt 30 mg forbindelse A, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, blandet med en egnet fast eller flytende, farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.
Videre er det også funnet at forbindelse A har en fordelaktig innvirkning på forebyggelse eller behandling av gastro-intestinal motilitetsmangler, for eksempel en stimulatorisk virkning på gastro-intestinal motilitet, hos hester og kveg.
Følgelig kan foreliggende oppfinnelse anvendes i forbindelse med:
3.1. En fremgangsmåte for forebyggelse eller behandling av gastro-intestinale motilitetsmangler, for eksempel ved stimulering av motiliteten for den gastro-intestinale kanal hos hester og kveg som trenger dette, omfattende administrering til hestene eller kveget av en effektiv mengde av forbindelse A, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 3.2. En fremgangsmåte for forebyggelse eller behandling av gastro-intestinale motilitetsmangler, for eksempel etter colisk kirurgi, for eksempel post-operativ ileus, hos hester og kveg som trenger dette, omfattende administrering til hestene eller kveget av en effektiv mengde av forbindelse A eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 4. Et farmasøytisk preparat for veterinæranvendelse, for eksempel for hester eller kveg, for eksempel i en hvilken som helst av metodene 3.1 eller 3.2 som antydet ovenfor, omfattende en forbindelse A, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer, for eksempel en sammensetning som beskrevet ovenfor.
Anvendeligheten av forbindelse A ved behandling av post-operativ ileus så vel som anvendeligheten ved behandling av tilstander som spesifisert ovenfor hos hester eller kveg, kan påvises i henhold til metoden som beskrevet nedenfor som et referanseeksempel. 20 hester med colisk syndrom underkastes abdominal kirurgi. Under kirurgien anvendes støtteterapi. Ved slutten av inngrepet administreres forbindelse A intravenøst eller intra-muskulært, for eksempel i en dose fra 0,01 til 10 mg/kg. Denne dose gjentas hver 8. til 24. time inntil det observeres spontan defekasjon. Gastro-intestinal motilitet evalueres basert på nærværet eller fraværet av gastrisk refluks som bestemt ved nasogastrisk intubering, opptredenen av borborygmi og tidssammenhengen for defekasjon etter den første injeksjon av prøveforbindelsen. I denne test er forbindelse A effektiv med henblikk på å gjenopprette normal motilitetsfunksjon for de ekvine innvoller.
Daglige doseringer som er nødvendige for å gjennomføre veterinærmetoden omtalt ovenfor vil variere for eksempel med den spesielle formen av forbindelse som benyttes, administreringsmåten og graden av den tilstand som behandles. En indikert daglig dose kan ligge i området fra rundt 0,01 til rundt 10 mg/kg, for eksempel fra rundt 0,05 til rundt 5 mg/kg for parenteral bruk, hensiktsmessig administrert på en gang eller i oppdelte doser 2 til 4 ganger/dag, eller ved forsinket frigivning.
Ved oppfinnelsen tilveiebringes det forbedrede oppløsningsegenskaper i vandige media for et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelse A, for eksempel hydrogenmaleatsaltet derav.
Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en hvilken som helst konvensjonell metode, for eksempel ved å blande en egnet mengde av forbindelse A med minst 15%, for eksempel fra 20 til 60%, for eksempel fra 30 til 50%, for eksempel rundt 40 vekt-%, av et disintegreringsmiddel basert på den totale vekt av preparatet.
Det er foretrukket å gjennomføre formuleringen i fast form, for eksempel enhetsdose-form. En karakteristisk form er kapsler og fortrinnsvis pressede former som tabletter.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved for eksempel en våt-, for eksempel vann-basert granuleringsfremstillingsprosess
(prosessutstyret som glassmateriale, kan forbehandles med et silikoneringsmiddel)
omfatter de suksessive trinn:
i) forblanding av forbindelse A, for eksempel hydrogenmaleatsaltet, med 60 til 98%
av fortynneren, og så sikting av den resulterende blanding,
ii) blanding av renset vann med bindemidlet i et vektforhold fra 1:20 til 3:20 og om-røring inntil oppløsning,
iii) tilsetning av surfaktanten til oppløsningen fra ii) og omrøring til oppløsning,
i v) tilsetning av disintegreirngsmidlet, gjenværende fortynner og 50 til 70% av det
første smøremiddel til forblandingen fra i) og blanding,
v) fukting av blandingen fra trinn iv) med granuleringsoppløsningen fra trinn iii)
under blanding,
vi) granulering av blandingen fra trinn v) ved blanding,
vii) tørking av granulatet for å nå et krevet tap ved tørking, for eksempel for
tabletteringsblandingen, og
viii) dimensjonering av granulatet ved sikting.
For tablettfremstillingen blandes granulatet fra viii), for eksempel i en frittfall blander, med resten av det første smøremidlet og det andre for å oppnå den ønskede slutt-tabletteringsblanding som kan presses til tabletter. Dette kan gjennomføres i konvensjonelt tabletteringsutstyr, for eksempel på en roterende maskin, ved kompresjonstrykk på for eksempel 2 til 30 kN, for eksempel 5 til 27 kN, for eksempel 10 til 20 kN (kN = kilo Newton).
Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved en alternativ våtgranuleringsprosess der forblandingen og siktingen i trinn i) ikke gjennomføres. I dette tilfellet blir den aktive bestanddel, disintegreirngsmidlet, fortynneren og ca. 60% av det første smøremiddel forblandet sammen og så fuktet med fukteoppløsningen fra trinn iv).
Sammensetninger omfattende hvilke som helst av de ovenfor angitte aktive midler kan fremstilles ved en prosess som beskrevet ovenfor.
Hvis ønskelig, lagres de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen under betingelser med relativt lav fuktighet, for eksempel en rH (relativ fuktighet) mindre enn 50%, for eksempel under rundt 30-50%, og ved romtemperatur, fortrinnsvis under 20°C. Sammensetningene gir lagringsstabile systemer. En ubetydelig nedbrytning detekteres etter lagring opptil 1 år ved romtemperatur, for eksempel rundt 25°C.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan pakkes på konvensjonell måte for å holde ut fuktighet, for eksempel i en blisterpakke, eventuelt med et tørkemiddel.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan ha et vanninnhold fra 0 til 3%, basert på den totale vekt av preparatet.
Eksempler
De følgende eksempler skal illustrere fremstilling i industriell målestokk av preparater omfattende forbindelse A mhl ved bruk av en våtgranuleirngsprosess som beskrevet ovenfor.
Eksempel 1
En 2 mg tablettformulering kan fremstilles som beskrevet nedenfor.
a) Fremstilling det granulerte materialet
Forblandingstrinn
1. 4,432 kg forbindelse A hml og 28,688 kg laktosemonohydrat blandes med en intens blander (Colette Graf® 3001 eller Fielder®); innstilt blandehastighet: 1; innstilt hakkerhastighet: 1) i rundt 1,5 minutter, eller med en frifallblander (Turbula®, Soneco® eller Rohnrad®) 2. Forblandingen fra trinn 1 siktes (oscilleringsgranulator, for eksempel Frewitt® eller Erweka®; mesh-dimensjon: 0,8 mm).
3. Forblandingen oppdeles i to deler på 16,560 kg.
Fremstilling av granuleringsoppløsningen
4. Ca. 40 kg renset vann veies inn.
5. 3,600 kg metylhydroksypropylcellulose 3 maps settes til renset vann fra trinn 4 og dette omrøres til oppløsning. 6. 1,440 kg poloksamer 188 settes til oppløsningen fra trinn 5 under omrøring til opp-løsning.
Granuleirn gstrinn
7. 28,800 kg krospovidon, 10,080 kg lactosemonohydrat og 4,320 kg glycerolmono-sterarat veies inn. 8. En andel av forblandingen fra trinn 3 settes til drøyemidlene fra trinn 7 og dette blandes med intensivblanderen, for eksempel Colette Graf® 3001 eller Fielder®
(blandehastighetinnstilhng: 1; hakkerhastighetinnstilling: 1) i ca. 2 minutter.
9. Blandingen fra trinn 8 fuktes med granuleringsoppløsningen fra trinn 6 under blanding med intensivblanderen, for eksempel Colette Graf® 3001 eller Fielder®
(blandehastighetinnstilling: 1; hakkerhastighetinnstilling: 0; omtrentlig pumpe-hastighet: 4 kg/min.) i ca. 12 minutter.
10. Ca. 2 kg renset vann veies inn.
11. Beholderen i trinn 6 skylles med renset vann fra trinn 10 og dette settes til blandingen fra trinn 9 under blanding. 12. Massen granuleres ved blanding med intensivblanderen, Colette Graf® 3001 eller Fielder® (blandehastighetinnstilling: 1; hakkerhastighetinnstilling: 1) i ca. 2,5 minutter.
Tørketrinn
13. Granulatet fra trinn 12 tørkes i en hvirvelsjikttørker (for eksempel Glatt® eller Aeromatic®) i ca. 65 minutter (innløpslutftemperatur ca. 70°C) til det krevede tap ved tørking (LOD) for tabletteringsmaskinen, det vil si inntil LOD < 4,4%. 14. Granulatet dimensjoneres ved sikting (0,8 mm) med en oscilleringssiktgranulator, for eksempel Frewitt® eller Erweka®.
15. Trinnene 4 til 14 gjentas med den andre porsjon fra trinn 3.
b) Fremstillin<g> av tabletteringsblandingen
16. 8,640 kg polyetylenglycol 4000 og 5,760 kg glycerylmonostearat siktes (oscilleringsgranulator, for eksempel Frewitt® eller Erweka®; mesh-dimensjon: 0,8 mm). 17. Bestanddelene fra trinn 16 blandes i den totale masse av granulert materiale og dette blandes ved hjelp av en frittfallblander, for eksempel Soneco® eller Rohnrad® i ca. 20 minutter (10 omdr./min.) for å oppnå den endelige tabletteringsblanding.
c) Kompresionstrinn
18. Tabletteringsblandingen fra trinn 17 presses til tabletter ved bruk av kompresjonstrykk på 11,14 eller 17 kN på en roterende tabletteringsmaskin, for eksempel Fette®, Korsh®, Kelian® eller Coarty® (temperatur < 20°C; rH < 40%).
Eksempel 2: Sammensetning for en 2 mg tablett (1 mg base tilsvarer 1,285 mg av
hydrogenmaleatsaltet av forbindelse A)
Eksempel 3
En 6 mg tablettformulering kan fremstilles ved den prosess som er beskrevet nedenfor.
a) Fremstilling av det granulerte materialet
Fremstilling av granuleringsoppløsningen
1. Ca. 40 kg renset vann veies inn.
2. 3,600 kg metylhydroksypropylcellulose 3 maps settes til det rensede vann fra trinn
1 under omrøring inntil oppløsning.
3. 1,440 kg poloksamer 188 settes til oppløsningen fra trinn 2 under omrøring til opp-løsning (blandetank under omrøring).
Granuleirngstrinn
4. 4,787 kg forbindelse A hml og 28,800 kg krospovidon, 21,853 kg laktosemonohydrat og 4,320 kg glycerylmonostearat veies inn. 5. Bestanddelene fra trinn 4 blandes i intensivblanderen, for eksempel Colette Graf® 300 1 eller Fielder® (blandehastighetinnstilling: 1; hakkerhastighetinnstilling: 1) i ca. 2 minutter. 6. Blandingen fra trinn 5 fuktes med granuleringsoppløsningen fra trinn 3 under blanding i intensivblanderen, for eksempel Colette Graf® 3001 eller Fielder®
(blandehastighetinnstilling: 1; hakkerhastighetinnstilling: 0, omtrentlig pumpe-hastighet 7 kg/min.) i ca. 12 minutter.
7. Ca. 2 kg renset vann veies inn.
8. Beholderen fra trinn 3 skylles med renset vann fra trinn 7 og dette settes til blandingen fra trinn 6 under blanding. 9. Massen granuleres ved blanding i intensivblanderen, for eksempel Colette Graf® 300 1 eller Fielder® (blandehastighetinnstilling: 1; hakkerhastighetinnstilling: 1) i ca. 2,5 minutter.
Tørketrinn
10. Granulatet fra trinn 9 tørkes i en hvirvelsjiktlufttørker (for eksempel Glatt® eller Aeromatic®) i ca. 65 minutter (innløpslufttemperatur ca. 70°C) til det ønskede tap ved tørking (LOD) for tabletteringsblandingen, det vil si inntil LOD < 4,4%. 11. Granulatet dimensjoneres ved sikting (0,8 mm) med en oscillerende siktgranulator (Frewitt® eller Erweka®).
12. Trinnene 1 til 11 gjentas.
b) Fremstilling av tabletteringsblandingen
13. 8,640 kg polyetylenglycol 4000 og 5,760 kg glycerylmonostearat siktes med en oscillerende siktgranulator, for eksempel Frewitt® eller Erweka® (0,8 mm). 14. Bestanddelene fra trinn 13 settes til den totale masse av granulert materiale og dette blandes ved hjelp av en frittfallblander, for eksempel Soneco® eller Rohnrad® i ca.
20 minutter (10 omdr./min.) i den ønskede, endelige tabletteringsblanding.
c ) Kompresionstrinn
15. Tabletteringsblandingen fra trinn 14 presses til tabletter ved bruk av kompresjonstrykk på 13,16 eller 19 kN på en roterende tabletteringsmaskin, for eksempel Fette®, Korsh®, Kelian® eller Coarty® (temperatur < 20°C; rH < 40%).
Eksempel 4: Sammensetningen av en 6 mg tablett (1 mg base tilsvarer 1,385 mg
hydrogenmaleat av forbindelse A)
Eksempel 5
En 0,5 mg tablettformulering kan fremstilles ved den produksjonsprosess som er beskrevet nedenfor.
a) Fremstilling av det granulerte materialet
Forblandingstrinn
1. 1,994 kg forbindelse A hml og 31,126 kg laktosemonohydrat blandes i en intenstiv-blander (Colette Graf® 3001 eller Fielder®); (blandehastighetinnstilling: 1; hakkerhastighetinnstilling: 1) i rundt 1,5 minutter eller med en frifallblander (Trubula®, Soneco® eller Rohnrad®). 2. Forblandingen fra trinn 1 siktes deretter (oscillerende granulator, for eksempel Frewitt® eller Erweka®; mesh-størrelse: 0,8 mm).
3. Forblandingen oppdeles i to andeler på 16,560 kg.
Fremstilling av granuleringsoppløsningen
4. Omtrent 43 kg renset vann veies inn.
5. 3,600 kg metylhydroksypropylcellulose 3 maps settes til det rensede vann fra trinn
4 og dette omrøres til oppløsning.
6. 1,440 kg poloksamer 188 settes til oppløsningen fra trinn 5 under omrøring inntil oppløsning.
Granuleirngstrinn
7. 28,800 kg krospovidon, 10,800 kg laktosemonohydrat og 4,320 kg glycerylmonostearat veies inn. 8. En andel av forblandingen fra trinn 3 settes til drøyemidlene fra trinn 7 og dette blandes i intensivblanderen, for eksempel Colette Graf® 3001 eller Fielder®
(blandehastighetinnstilling: 1; hakkerhastighetinnstilling: 1) i rundt 2 minutter.
9. Blandingen fra trinn 8 fuktes med granuleringsoppløsningen fra trinn 6 under blandingen med intensivblanderen, for eksempel Colette Graf® 3001 eller Fielder®
(blandehastighetinnstilling: 1; hakkerhastighetinnstilling: 0, omtrentlig pumpe-hastighet: 4 kg/min.) i rundt 12 minutter.
10. Rundt 2 kg renset vann veies inn.
11. Beholderen fra trinn 6 skylles med det rensede vann fra trinn 10 og dette settes til blandingen fra trinn 9 under omrøring. 12. Massen granuleres ved blanding i intensivblanderen, for eksempel Colette Graf® 300 1 eller Fielder® (blandehastighetinnstilling: 1; hakkerhastighetinnstilling: 1) i ca. 2,5 minutter.
Tørketrinn
13. Granulatet fra trinn 12 tørkes i en hvirvelsjiktlufttørker (for eksempel Glatt® eller Aeromatic®) i rundt 60 minutter (innløpslufttemperatur rundt 70°C) for å nå det ønskede tap ved tørking, LOD, for tabletteringsblandingen, det vil si til LOD
< 4,4%. 14. Granulatet dimensjoneres ved sikting (0,8 mm) med en oscillerende siktgranulator, for eksempel Frewitt® eller Erweka®.
15. Trinnene 4 til 14 repeteres med den andre andel fra trinn 3.
b) Fremstilling av tabletteringsblandingen
16. 8,640 kg polyetylenglycol 4000 og 5,760 kg glycerylmonostearat siktes med en oscillerende siktgranulator, for eksempel Frewitt® eller Erweka® (mesh-størrelse 0,8 mm). 17. Bestanddelene fra trinn 16 settes til den totale masse av granulert materiale og dette blandes med en frifallblander, for eksempel Soneco® eller Rohnrad® i ca. 20 minutter (10 omdr./min.) og man oppnår den ønskede, endelige tabletteringsblanding.
c) Kompresionstrinn
18. Tabletteringsblandingen fra trinn 17 presses til tabletter på en roterende tabletteirngsmaskin som Fette®, Korsh®, Kelian® eller Coarty® (temperatur
<20°C;rH<40%).
Eksempel 6: Sammensetning for en 0,5 mg tablett (1 mg base tilsvarer 1,385 mg av
hydrogenmaleatsaltet av forbindelse A)
Eksempel 7: Sammensetning for en 12 mg tablett (1 mg base tilsvarer 1,385 mg
hydrogenmaleatsaltet av forbindelse A)
Fremstillingsprosessen tilsvarer prosessen som ble benyttet for 6 mg tabletter.
Claims (20)
1.
Fast oral farmasøytisk sammensetning, omfattende forbindelse A
eller dens salter, karakterisert ved at den inneholder et disintegreringsmiddel i en mengde på minst 15 vekt-% basert på den samlede vekten av sammensetningen, hvor disintegreringsmiddelet er en bestanddel valgt fra gruppen bestående av krospovidon, pregelatinisert stivelse, natriumstivelsesglykolat, karboksymetylcellulosenatrium, karboksymetylcellulosekalsium, natriumalginat og en blanding derav.
2.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelse A foreligger i form av dets hydrogenmaleatsalt.
3.
Sammenstning ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at disintegreirngmiddelet er krospovidon.
4.
Sammensetning ifølge krav 1,2 eller 3, karakterisert ved at disintegreringsmiddelet er til stede i en mengde på 15 til 60 vekt-%, basert på den samlede vekten av sammensetningen.
5.
Sammensetning ifølge krav 1,2 eller 3, karakterisert v e d at disintegreringsmiddelet er til stede i en mengde på 15 til 40 vekt-%, basert på den samlede vekten av sammensetningen.
6.
Sammensetning ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert v e d at disintegreringsmiddelet er til stede i en mengde på 20 til 60 vekt-%, basert på den samlede vekten av sammensetningen.
7.
Sammensetning ifølge krav 1,2 eller 3, karakterisert v e d at disintegreringsmiddelet er til stede i en mengde på 20 til 40 vekt-%, basert på den samlede vekten av sammensetningen.
8.
Sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at disintegreringsmiddelet er til stede i en mengde på 39 til 40 vekt-%, basert på den samlede vekten av sammensetningen.
9.
Sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at disintegreringsmiddelet er til stede i en mengde på 39,2 vekt-%, basert på den samlede vekten av sammensetningen.
10.
Sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at disintegreringsmiddelet er til stede i en mengde på 39,1 vekt-%, basert på den samlede vekten av sammensetningen.
11.
Sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at disintegreringsmiddelet er til stede i en mengde på 39,0 vekt-%, basert på den samlede vekten av sammensetningen.
12.
Sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at disintegreringsmiddelet er til stede i en mengde på 40 vekt-%, basert på den samlede vekten av sammensetningen.
13.
Sammensetning ifølge krav 1,2 eller 3, karakterisert v e d at den omfatter et smøremiddel.
14.
Sammensetning ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert v e d at den omfatter et smøremiddel som er en glyceryl monofettsyre.
15.
Sammensetning ifølge krav 1,2 eller 3, karakterisert v e d at den omfatter et smøremiddel som er en blanding av glycerylmonostearat og polyetylenglycerol.
16.
Sammensetning ifølge krav 1,2 eller 3, karakterisert ved at den omfatter en surfaktant.
17.
Sammensetning ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert v e d at den omfatter en surfaktant som er en poloksamer.
18.
Sammensetning ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert v e d at den er en tablett.
19.
Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 1,2 eller 3, for fremstilling av et medikament for forebyggelse, modulering eller behandling av viskeral smerte eller ubehag, for å modulere viskeral sensitivitet eller oppfattelse, for å forbedre sensorisk oppfattelse av rektal distensjon, eller for å behandle anal kontinensdysfunksjon i et objekt som har behov for dette.
20.
Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 1, 2 eller 3 for fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av gastrointestinale motilitetslidelser i hester eller kveg som har behov for dette.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9818340.3A GB9818340D0 (en) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Organic compounds |
| GBGB9823477.6A GB9823477D0 (en) | 1998-10-27 | 1998-10-27 | Organic compounds |
| GBGB9910320.2A GB9910320D0 (en) | 1999-05-05 | 1999-05-05 | Organic compounds |
| GBGB9911059.5A GB9911059D0 (en) | 1999-05-12 | 1999-05-12 | Organic compounds |
| PCT/EP1999/006083 WO2000010526A2 (en) | 1998-08-21 | 1999-08-19 | New oral formulation for 5-ht4 agonists or antagonists |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20010863D0 NO20010863D0 (no) | 2001-02-20 |
| NO20010863L NO20010863L (no) | 2001-03-26 |
| NO328756B1 true NO328756B1 (no) | 2010-05-03 |
Family
ID=27451823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20010863A NO328756B1 (no) | 1998-08-21 | 2001-02-20 | Orale formuleringer for 3-(5-metoksy-1H-indol-3yl-metylen)-N-pentylkarbazimidamid og anvendelse derav |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20030236183A1 (no) |
| EP (1) | EP1104289B1 (no) |
| JP (1) | JP4048024B2 (no) |
| KR (1) | KR100529659B1 (no) |
| CN (2) | CN1165293C (no) |
| AT (1) | ATE316782T1 (no) |
| AU (4) | AU762829B2 (no) |
| BG (1) | BG65322B1 (no) |
| BR (1) | BR9913135A (no) |
| CA (1) | CA2338794C (no) |
| CZ (1) | CZ300647B6 (no) |
| DE (1) | DE69929703T2 (no) |
| DK (1) | DK1104289T3 (no) |
| EE (1) | EE05054B1 (no) |
| ES (1) | ES2257869T3 (no) |
| FR (3) | FR2782454B1 (no) |
| HK (1) | HK1038179A1 (no) |
| HR (1) | HRP20010123B1 (no) |
| HU (1) | HU228179B1 (no) |
| ID (1) | ID28510A (no) |
| IL (1) | IL141236A0 (no) |
| IS (1) | IS2369B (no) |
| IT (1) | IT1314185B1 (no) |
| NO (1) | NO328756B1 (no) |
| NZ (1) | NZ509832A (no) |
| PL (2) | PL194069B1 (no) |
| RS (1) | RS50104B (no) |
| SK (1) | SK285255B6 (no) |
| TR (3) | TR200400187T2 (no) |
| WO (1) | WO2000010526A2 (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6743820B2 (en) | 2000-07-07 | 2004-06-01 | University Of Toledo | Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor |
| AU2002231627A1 (en) * | 2000-11-24 | 2002-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of a triple combination comprising a 5HT3 antagonist, a 5HT4 agonist and a laxative for promoting intestinal lavage |
| EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
| EP1598074B1 (en) * | 2003-02-28 | 2019-01-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized protein-containing formulations |
| WO2004085393A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-10-07 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of tegaserod maleate |
| GB0307440D0 (en) * | 2003-03-31 | 2003-05-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MY137386A (en) * | 2003-07-24 | 2009-01-30 | Novartis Ag | Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate |
| US8591974B2 (en) | 2003-11-21 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for two or more active components as part of an edible composition |
| US8591973B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for active components and a material having preselected hydrophobicity as part of an edible composition |
| US8597703B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-12-03 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for active components as part of an edible composition including a ratio of encapsulating material and active component |
| US8591968B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Edible composition including a delivery system for active components |
| US20050112236A1 (en) | 2003-11-21 | 2005-05-26 | Navroz Boghani | Delivery system for active components as part of an edible composition having preselected tensile strength |
| US8591972B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-11-26 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for coated active components as part of an edible composition |
| US8389032B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-03-05 | Kraft Foods Global Brands Llc | Delivery system for active components as part of an edible composition having selected particle size |
| US8216610B2 (en) | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| EP3263117A1 (en) | 2005-11-28 | 2018-01-03 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| EP3332772A1 (en) | 2009-10-30 | 2018-06-13 | IX Biopharma Ltd | Fast dissolving solid dosage form |
| WO2013026565A1 (de) | 2011-08-20 | 2013-02-28 | Advanced Medical Balloons | Trans-analer einlaufkatheter und verfahren zur intermittierenden auslösung einer reflexkoordinierten defäkation |
| UA118339C2 (uk) * | 2012-09-03 | 2019-01-10 | Біогайа Аб | Бактеріальний штам lactobacillus gasseri для лікування порушення моторики кишечнику (варіанти) |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US552398A (en) * | 1895-12-31 | Riveting-machine | ||
| JP2708803B2 (ja) * | 1987-09-02 | 1998-02-04 | 中外製薬株式会社 | 持続放出製剤 |
| DK0472502T3 (da) * | 1990-08-24 | 1995-10-09 | Spirig Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af pellets |
| HUT64023A (en) * | 1991-03-22 | 1993-11-29 | Sandoz Ag | Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US5523289A (en) * | 1991-04-15 | 1996-06-04 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| US20020128172A1 (en) * | 1991-12-21 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Plc | Use of 5-HT4 modulators for the manufacture of a medicament for the treatment of the bladder diseases |
| FR2710915B1 (fr) * | 1993-10-04 | 1995-11-24 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| TW270114B (no) * | 1993-10-22 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
| US5399562A (en) * | 1994-02-04 | 1995-03-21 | G. D. Searle & Co. | Indolones useful as serotonergic agents |
| JPH0820586A (ja) * | 1994-07-05 | 1996-01-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
| EP0804169A4 (en) * | 1994-12-01 | 1998-08-19 | Cibus Pharmaceutical Inc | NSAID ADMINISTRATION USING A POWDERED HYDROCOLLOID GUM MACHINABLE FROM HIGHER PLANTS |
| IL117438A (en) * | 1995-03-16 | 2001-12-23 | Lilly Co Eli | Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654320A (en) * | 1995-03-16 | 1997-08-05 | Eli Lilly And Company | Indazolecarboxamides |
| JPH09194374A (ja) * | 1995-11-14 | 1997-07-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 消化器疾患治療剤 |
| US5705190A (en) * | 1995-12-19 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
| US5739151A (en) * | 1996-07-19 | 1998-04-14 | Sepracor Inc. | Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride |
| FR2753196B1 (fr) * | 1996-09-12 | 1998-10-23 | Synthelabo | Derives d'indazole tricyclique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| NZ505123A (en) * | 1997-12-19 | 2003-07-25 | Smithkline Beecham Corp | Process for manufacturing bite-dispersion tablets by compressing medicaments and other ingredients into granulates then compressing the granulates and other ingredients into tablets, and the tablets thereof |
| US20010014352A1 (en) * | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
-
1999
- 1999-08-19 ES ES99942892T patent/ES2257869T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 PL PL99346764A patent/PL194069B1/pl unknown
- 1999-08-19 WO PCT/EP1999/006083 patent/WO2000010526A2/en active Application Filing
- 1999-08-19 CZ CZ20010619A patent/CZ300647B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 AU AU56232/99A patent/AU762829B2/en not_active Expired
- 1999-08-19 RS YUP-87/01A patent/RS50104B/sr unknown
- 1999-08-19 AT AT99942892T patent/ATE316782T1/de active
- 1999-08-19 DK DK99942892T patent/DK1104289T3/da active
- 1999-08-19 TR TR2004/00187T patent/TR200400187T2/xx unknown
- 1999-08-19 SK SK243-2001A patent/SK285255B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 CA CA002338794A patent/CA2338794C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 CN CNB998099244A patent/CN1165293C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 HU HU0103431A patent/HU228179B1/hu unknown
- 1999-08-19 IT IT1999MI001826A patent/IT1314185B1/it active
- 1999-08-19 KR KR10-2001-7002161A patent/KR100529659B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 TR TR2001/00361T patent/TR200100361T2/xx unknown
- 1999-08-19 ID IDW20010318A patent/ID28510A/id unknown
- 1999-08-19 TR TR2001/02259T patent/TR200102259T2/xx unknown
- 1999-08-19 BR BR9913135-8A patent/BR9913135A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-19 CN CNA2004100638733A patent/CN1589906A/zh active Pending
- 1999-08-19 PL PL380173A patent/PL200132B1/pl unknown
- 1999-08-19 NZ NZ509832A patent/NZ509832A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-19 EE EEP200100104A patent/EE05054B1/xx unknown
- 1999-08-19 EP EP99942892A patent/EP1104289B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 JP JP2000565848A patent/JP4048024B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 DE DE69929703T patent/DE69929703T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-19 IL IL14123699A patent/IL141236A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 FR FR9910666A patent/FR2782454B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-26 FR FR9914897A patent/FR2784899B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-20 IS IS5851A patent/IS2369B/is unknown
- 2000-08-21 FR FR0010748A patent/FR2799123B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-14 BG BG105257A patent/BG65322B1/bg unknown
- 2001-02-20 NO NO20010863A patent/NO328756B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-20 HR HR20010123A patent/HRP20010123B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-31 HK HK01107619A patent/HK1038179A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-15 US US10/620,178 patent/US20030236183A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-22 AU AU2003248212A patent/AU2003248212A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-06 AU AU2006200048A patent/AU2006200048A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-11-29 US US11/947,769 patent/US20080075773A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-04 AU AU2009200403A patent/AU2009200403A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-11-23 US US13/303,459 patent/US20120071537A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-01-31 US US13/755,444 patent/US20130158092A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20120071537A1 (en) | New Oral Formulation | |
| DK1441713T4 (en) | TAMSULOSIN TABLES WITH MODIFIED RELEASE | |
| FI117373B (fi) | Parasetamolia ja domperidonia sisältävä kalvopäällysteinen tabletti | |
| CN111698992A (zh) | 用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症或子宫腺肌症的药物配制物 | |
| JP2009543885A (ja) | イブプロフェンの投与のための方法および医薬 | |
| US20170239203A1 (en) | Pregabalin sustained-release preparation | |
| MXPA04009906A (es) | Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada de carbipoda y levopoda. | |
| CA3069948C (en) | A solid oral fixed dose composition comprising metformin, valsartan and atorvastatin | |
| RU2260424C9 (ru) | Новая композиция для перорального введения | |
| MXPA01001854A (en) | New oral formulation for 5-ht4 | |
| WO2011126327A2 (en) | Pharmaceutical composition with controlled-release properties comprising mosapride or levodropropizine, and preparing method thereof | |
| ZA200101095B (en) | New oral formulation for 5-ht4 agonists or antagonists. | |
| TWI238725B (en) | Solid oral pharmaceutical composition and process for preparing the same | |
| JP2023157789A (ja) | グアンファシン含有徐放性製剤 | |
| JPH047323B2 (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |