CN116267014A - 环状氘化加波沙朵及其用于治疗精神障碍的用途 - Google Patents

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Abstract

提供了环氘化加波沙朵。所述环氘化加波沙朵用于治疗精神障碍并且在这类治疗中比非氘化加波沙朵中更有效。氘化加波沙朵结合其它化合物用于为患者疗法提供累加和协同作用。在具体的实施方案中，氘化加波沙朵是d6‑加波沙朵。

Description

环状氘化加波沙朵及其用于治疗精神障碍的用途
相关申请
本发明申请主张2020年5月20日提交的美国临时专利申请No.63/027,923、2020年5月20日提交的美国临时专利申请No.63/027,953、2020年5月21日提交的美国临时专利申请No.63/028,457、2020年5月21日提交的美国临时专利申请No.63/028,472的权益，以上每项专利申请以其全部内容作为参考并入本文。
发明领域
本发明涉及单独或与其它药物，如氯胺酮和/或锂结合使用有效剂量的氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐治疗对其有需要的受试者的精神障碍的方法和组合物，并且涉及氘化加波沙朵、氘化加波沙朵的合成以及用于制备可用于疗法的药剂的包含氘化加波沙朵的组合物。
背景技术
根据世界卫生组织，抑郁症是世界上造成残疾和健康不良的主要原因，其影响全世界超过3亿人并且估计每年给全球经济造成约1万亿美元的生产力损失。疾病控制中心(CDC)估计仅在美国，20-25％的18岁及以上的成年人和10.9％的18-25岁年轻人每年至少经历一次重度抑郁症发作。如果不及时治疗，精神疾病(如重度抑郁症)已成为美国自杀的主要原因，每年有超过47,000名美国人因此丧生，或者每11分钟就有1人死于自杀(Shepard等人,Suicide Life Threat Behav.(2016)46(3):352-62)。估计每25次自杀企图中有一次自杀，这意味着每年估计有25万人成为自杀幸存者。因此，治疗精神障碍，如自杀意念和难治性抑郁症(TRD)的药物需求严重未得到满足。
精神障碍在全世界和美国均常见，估计近五分之一的美国成年人经历精神疾病(2019年超过5000万人)，其中女性及18-25岁的年轻人的精神疾病患病率最高，包括(按字母顺序)畏旷症、神经性厌食症、任何焦虑症、注意力缺陷/过动症(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASD)、暴食症、躁郁症、边缘型人格障碍、神经性贪食症、痴呆、进食障碍、广泛性焦虑症、严重抑郁症、强迫症(OCD)、恐慌症、持续性抑郁症(精神抑郁症)、人格障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、产后抑郁症、精神分裂症、社交焦虑症、社交恐惧症及其它特定恐惧症以及难治性抑郁症(TRD)。广泛观察到用于治疗精神障碍的精神药物仅具有适度的疗效及相当大的副作用。因此，治疗精神障碍的药物需求严重未得到满足。
加波沙朵，也称为加波沙朵隆，或THIP(4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3-醇；C6H8N2O2；Cas编号：64603-91-4；PubChem CID：3448)是一种选择性GABAA受体激动剂，优选含有δ-亚基的GABAA受体。在1980年代初期，加波沙朵是一系列试点研究的主题，这些研究测试其作为镇痛剂及抗焦虑剂的效力，以及对于治疗迟发性运动障碍、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病(Mohr,Bruno等人,Clin Neuropharmacol.1986；9(3):257-63)及痉挛的效力。在1990年代，加波沙朵进入治疗失眠的后期开发阶段。在三个月的效力研究(ClinicalTrials.gov标识符：NCT00209963)中，在该化合物未能显示对入睡及睡眠维持的显著影响后，该开发被停止。WO2004112786中公开了用加波沙朵治疗抑郁症的方法，该专利以其全部内容作为参考并入本文。
已进行了一项临床试验以研究加波沙朵在治疗安格尔曼氏综合征(一种发育障碍)症状方面的效力(ClinicalTrials.gov标识符：NCT02996305)(Cogram,Deacon等人,2019)。相关主题的专利申请包括美国专利No.9,744,159、公开的美国专利申请No.2017/348232和WIPO国际专利申请WO2017015049，这些专利的内容通过引用整体并入本文。
Lundbeck在ClinicalTrials.gov标识符：NCT00807248报告的一项临床试验用每天口服剂量的依他普仑(20mg)及加波沙朵(5mg或10mg)治疗了490位患者。该试验发现相对于单独使用依他普仑，在治疗重度严重抑郁症患者时，口服该剂量的加波沙朵未提供额外益处。关于该试验的报告可见于Kasper等人(2012)Int JNeuropsychopharmacol.2012Jul；15(6):715-25。该试验未测试单独使用加波沙朵的效果。
专利号EP0000338、EP0840601、EP1641456、美国专利号4,278,676、4,362,731、4,353,910和WO 2005/094820中也描述了加波沙朵(4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3-醇)(THIP))，这些专利的内容通过引用整体并入本文。
Harbeson和Tung,2014；Perrin和Dong,2007；Perrin等人,2005；Turowski等人,2003中描述了氘化作用。结合同位素效应可对所测量的氘动力学同位素效应(DIE)产生正面或负面影响(Schramm,2007；Schwartz和Schramm,2009)。这些DIE变化主要归因于裂解碳-氘(C-D)共价键所需的能量高于裂解碳-氢(C-H)键所需的能量增加。初级DIE可表示为kH/kD，即C-H与C-D键裂解速率之比(Harbeson和Tung,2014)。例如，可在细胞色素P450s(CYPs)的药物代谢中预期这种DIE效应(Meunier等人,2004)。加波沙朵不被CYPs代谢，且大部分(84-93％)药物以尿液中不变、未代谢的药物及葡萄糖醛酸缀合物的形式分泌(Schultz等人,1981)。
本文对参考文献的引用，包括出版物、专利及专利申请，不应视为承认这些参考文献是本发明的现有技术。
发明概述
通过向需要疗法的患者施用化合物治疗精神障碍需要能引起患者良好反应的化合物。氘化加波沙朵的使用通过提供一种与非氘化加波沙朵相比在患者脑中引起更高反应的化合物来解决这一需求。氘化加波沙朵可与其它化合物一起施用于患者以在患者中提供累加或协同反应。
本发明提供了在所述分子的四氢-吡啶环的环碳位置存在氘的加波沙朵。在本文中，环碳氘化的d2-加波沙朵7,7和d6-加波沙朵显示在特定大脑区域引起比等效剂量的非氘代加波沙朵更高水平的大脑激活，这是通过小鼠的全脑激活研究测量的，借此首次表明环碳氘化的加波沙朵可以是治疗精神障碍的优良试剂。
如实施例所示，本发明公开描述氘化加波沙朵的施用与相等剂量的加波沙朵相比，在药理学上更有效，并且在低于加波沙朵的剂量下，氘化加波沙朵的施用引起了非常类似于氯胺酮的广泛的脑激活模式，其中一些关键差异被推测与加波沙朵更好的安全性有关。
另外，如以下实施例所示，小鼠中的脑成像还显示出加波沙朵和氯胺酮之间的累加和协同作用，表明尽管药物作用于极为不同的分子靶标，但是它们的下游效应导致了共享的基于脑回路的机制。
出于本文描述的目的，术语“环碳氘化加波沙朵”和“氘化加波沙朵”和“氘化加波沙朵化合物”可互换使用以表示氘富集超过氘天然存在的丰度(即氘在自然界中以约0.0156％(氘的天然丰度)替换所有分子中的氢)且在加波沙朵的四氢吡啶环的一个或多个环碳位置(即位置4、5和7)具有氘原子的加波沙朵的形式。下文描述了包括具有1至6个氘原子的形式的氘化加波沙朵的各个形式。在具体的实施方案中，合成本发明的环碳氘化加波沙朵以在与加波沙朵的四氢吡啶环的环碳相关的6个氢位置中的一个或多个处掺入氘，例如，通过本文所提供的方法中的任一个或使用本领域中已知的方法。
一方面，本发明提供了通过向对其有需要的患者施用包含治疗有效量的氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗精神障碍的方法，在具体的实施方案中，施用约1mg至约300mg的氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐。
本发明治疗方面的实施方案包括包含施用氘化加波沙朵的治疗方法。如本文所使用的，治疗和疗法可以是可互换的。一个疗程可以包括氘化加波沙朵的首次施用和氘化加波沙朵的额外一次或多次施用。在此类疗法过程中，如本文所使用的，初次施用可称为先前施用，额外施用可称为后续施用。如本文所使用的，“首次施用”或“初次施用”或“先前施用”可以可互换使用，且在考虑后续施用时也可称为“先前施用”。本文中，“额外施用”或“后续施用”可互换使用。
本发明的具体实施方案提供了治疗精神障碍(在具体的实施方案中，降低自杀风险和/或治疗抑郁症，例如，实现抑郁症或者一种或多种抑郁症症状的快速减轻)的方法，其包括向对其有需要的患者施用足以治疗精神障碍、降低自杀风险和/或治疗抑郁症(例如，实现一种或多种抑郁症症状的减轻)的有效量的氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐。本发明的氘化加波沙朵可单独或与其它药物组合施用。
本发明的具体实施方案是一种治疗精神障碍(在具体的实施方案中，降低自杀风险和/或治疗抑郁症，例如实现抑郁症或者一种或多种抑郁症症状的快速减轻)的方法，其包括向对其有需要的患者施用约1mg至约300mg，并且优选1mg至约200mg，并且更优选50mg至100mg的氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的单次剂量治疗，其中所述治疗使患者在1天内得到改善。
在具体的实施方案中，治疗方法将实现精神障碍的快速减轻或快速起效的治疗效果，例如精神障碍的一种或多种症状，其中快速减轻、快速缓解或快速起效为在向患者施用氘化加波沙朵后24小时或12小时或6小时或2小时内。
在具体的实施方案中，治疗方法包括进行氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的初次施用，并且任选地进行氘化加波沙朵的额外施用，其中紧接在先前、初次施用后约12小时内进行额外后续施用，优选地在初次施用的约6小时内，并且最优选地在约180分钟内。如果患者的临床测试在紧接在首次施用后160分钟内表明反应不足，则进行可选的第二次施用，有时称为后续施用。在一个实施方案中，反应不足为在首次施用后约160分钟的时间点处，EEG功率密度增加小于30％。优选在4.75-8.0Hz范围内计算EEG功率密度。作为另外一种选择，反应不足可以是在首次施用后约160分钟的时间点处，全头部MEG平面梯度计的组合δ、θ及α活性增加小于+3。额外施用包括氘化加波沙朵，直至200-300mg的最大总第一剂量的剩余部分。反应不足也可表示无法实现加波沙朵的指定血液水平。
在某些实施方案中，治疗方法包括进行氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的初次施用并且如果注意到反应不足，则选择性地紧接在氘化加波沙朵的初次施用后约12小时内，优选在初次施用约6小时内，并且最优选在约180分钟内进行非氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的额外施用。
在某些实施方案中，治疗方法包括进行加波沙朵或其药学上可接受的盐的初次施用，且如果注意到反应不足，则选择性地紧接在加波沙朵的初次施用后约12小时内进行氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的额外施用。
在具体的实施方案中，提供了用于降低患有急性自杀倾向的患者的即将发生的自杀风险的方法，该方法包括向所述患者施用10至200mg氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的单次剂量，任选地其中所述剂量在施用约24小时内降低自杀意念的发生率。
在具体的实施方案中，提供了治疗精神障碍(例如，降低自杀风险或实现抑郁症的快速减轻)的方法，其包括向对其有需要的患者施用包含氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物，和包含氯胺酮、SAGE-217、噻加宾、氯氮平和/或加波沙朵和其药学上可接受的盐的第二药物组合物。可并行、同时或依次施用第二药物组合物。
在某些实施方案中，氘化加波沙朵及氯胺酮分别以协同剂量提供，并且可同时、并行或依次且在相同或独立的药物组合物中施用。
本发明的具体实施方案是一种降低自杀风险和/或治疗抑郁症，例如实现抑郁或者抑郁症的一种或多种症状的快速减轻的方法，其包括以足以降低自杀风险和/或治疗抑郁症，例如快速缓解抑郁症状的量进行向对其有需要的患者首次施用氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐，并且任选地紧接在首次施用后小于约6小时内进行氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的额外施用，且如果患者经历自杀风险和/或抑郁症状的复发，则进行额外施用。
在某些实施方案中，首次施用包括施用加波沙朵或其药学上可接受的盐，并且额外施用包括施用氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，首次施用包括施用氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐，并且额外施用包括施用加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，在首次施用后1、2、3、4、5、6或7天提供一次或多次额外施用。
在某些实施方案中，如果患者的神经测试在紧接在首次施用后约180分钟内表现出反应不足，则进行可选的第二次或额外施用。
在某些实施方案中，反应不足为在首次施用后约180分钟内脑电图(EEG)功率密度相对于基线增加小于30％，或者在首次施用后约180分钟内全头部脑磁图(MEG)平面梯度计的组合δ、θ及α活性增加小于+3。
在某些实施方案中，脑电图(EEG)功率密度在0.25-8.0Hz范围内或在4.75-8.0Hz的范围内计算。
在某些实施方案中，脑电图(EEG)功率密度在δ(11.5-15.0Hz)、β-1(15.5-20.0Hz)、β-2(20.5-25.0Hz)或β-3(25.5-32.0Hz)的范围内计算。
在某些实施方案中，如果患者的神经测试紧接在首次施用后约30、约60、约90或约120分钟内表现出反应不足，则进行氘化加波沙朵、加波沙朵或其药学上可接受的盐的可选的第二次或额外施用。
在某些实施方案中，反应不足为在首次施用后约180分钟内脑电图(EEG)功率密度相对于基线增加小于30％，或者在首次施用后约30、约60、约90或约120分钟内全头部脑磁图(MEG)平面梯度计的组合δ、θ及α活性增加小于+3。
在某些实施方案中，所述方法提供了至少一种自杀风险症状的改善，其中所述症状可以是但不限于自杀意念、急性自杀倾向、反覆的死亡想法、自杀行为、自杀尝试、自残风险和/或难治性抑郁症。
在某些实施方案中，患者先前没有接受过抗抑郁治疗，或者目前没有接受抗抑郁治疗，或者对抗抑郁治疗无反应。
在某些实施方案中，首次和/或额外施用包含约1mg至约300mg，优选地约1mg至约200mg氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，首次和/或额外施用包含约1mg至约300mg氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，首次和/或额外施用包含约1mg至约20mg氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，首次和/或额外施用包含约5mg至约10mg氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，首次和/或额外施用包含约50mg、75mg或100mg氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，首次和/或额外施用为口服剂量形式。在某些实施方案中，
所述口服剂量形式是口服崩解形式。
在某些实施方案中，首次和/或额外施用经鼻内进行。
在某些实施方案中，在首次施用后45分钟内实现氘化加波沙朵的血浆Tmax。
在某些实施方案中，所述方法还包括在首次施用之前、之后或与之同时另外向患者施用以下中的任一种：锂、氯胺酮、AXS-05(右美沙芬和安非他酮的固定组合)、SAGE-217、别孕烷醇酮(allopregnanolone)、加奈索酮(ganaxolone)、阿法多龙(alfadolone)、阿法沙龙(alfaxolone)、羟孕二酮(hydroxydione)、米纳索龙(minaxolone)、孕烷醇酮(pregnanolone)、雷那诺龙(renanolone)、AV-101(L-4-氯犬尿氨酸)、雷帕替奈(rapastinel)(GLYX-13)、MGS0039、LY-341,495、MK-801(地佐环平)、Ro 25-6981、利斯仑达兹(rislenemdaz)(CERC-301、MK-0657)、阿匹替奈(apimostinel)(NRX-1074)、拉尼西明(lanicemine)(AZD6765)、曲索罗地(traxoprodil)(CP-101606)、(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、脱胶剂(decoglurant)(INN)(RG1578、RO4995819)、美金刚(memantine,)、噻加宾(tiagabine)、氯氮平(clozapine)和[2-胺基-4-(2,4,6-三甲基苯甲基胺基)-苯基]-氨基甲酸乙酯([2-amino-4-(2,4,6-trimethylbenzylamino)-phenyl]-carbamic acid ethylester)(AA29504)以及以上任一种的药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述疗法包括组合施用氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的剂量以及第二药物试剂的剂量，其中氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的剂量为约20mg或以下，并且相对于所述试剂单独且不以组合形式的施用，所述组合具有累加或协同的效果。
在某些实施方案中，所述疗法包括并行施用氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的协同剂量以及氯胺酮的协同剂量，其中氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的协同剂量为约20mg或以下，氯胺酮的协同剂量为约10mg或以下。
在某些实施方案中，氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的协同剂量为约20mg、约19mg、约18mg、约17mg、约16mg、约15mg、约14mg、约13mg、约12mg、约11mg、约10mg、约9mg、约8mg、约7mg、约6mg、约5mg、约4mg、约3mg、约2mg、约1mg或以下。
在某些实施方案中，氯胺酮的协同剂量为约10mg、约9mg、约8mg、约7mg、约6mg、约5mg、约4mg、约3mg、约2mg、约1mg或小于约1mg。
在某些实施方案中，本文提供了单独使用氘化加波沙朵生产药剂的方法，该药剂用于治疗精神障碍，包括(但不限于)降低有自杀风险的患者的自杀风险、治疗难治性抑郁症和/或快速缓解抑郁症状。
本发明一方面包括方法及组合物，其中氘化加波沙朵可与锂产生协同作用以增强锂对脑信号转导活动的作用。具体地，认为亚标准剂量范围的锂(例如，＜600mg/天)与氘化加波沙朵的组合将减少治疗精神障碍所需的锂的量，如躁郁症(包括急性躁症及躁郁症的长期护理)、抑郁症、难治性抑郁症及自杀倾向，而可能并无上述副作用，特别是慢性副作用，如肾毒性及慢性肾病。因此，氘化加波沙朵及亚标准剂量的锂的共施用降低了副作用的风险，且预期促进躁郁症及其它对锂治疗有反应的精神障碍的控制。另外，还认为标准剂量范围的锂(例如，600mg至1800mg，其中日最大剂量为2400mg)与氘化加波沙朵协同作用或在某些实施方案中累加作用，从而表明添加氘化加波沙朵至标准剂量的锂可证实对于增强最初对常规锂单一疗法无反应的难治性患者对锂的反应有用。
在本发明的一方面中，协同组合包含氘化加波沙朵和锂，或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文提供了药物组合物中的协同组合，所述药物组合物包含氘化加波沙朵和另一种化合物，如锂，或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，本文提供了协同组合，即包含氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物和包含锂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的第二药物组合物。
在某些实施方案中，其中组合提供氘化加波沙朵和锂，锂以亚标准剂量提供，当每天向对其有需要的受试者施用时，该剂量对治疗躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向无效。
在某些实施方案中，其中组合提供氘化加波沙朵和锂，锂以亚标准剂量提供，当每天向对其有需要的受试者施用时，该剂量小于医学上对于治疗躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向的建议剂量。
在某些实施方案中，其中组合提供氘化加波沙朵和锂，锂以锂的亚标准剂量的动物等效剂量提供，该剂量对于通过药理学绘图所测量的动物模型的脑中激活c-fos信号转导无效。
在临床前测试中，可建立亚标准锂的人体剂量范围且将其与标准剂量范围区分开，例如，通过在诸如小鼠或大鼠等动物中绘制锂诱导的脑激活，由即早基因(IEG)c-fos的诱导的可视化表示，或通过记录锂诱导的动物的脑电图(EEG)的变化。
在该方面的某些实施方案中，锂的亚标准剂量在每天约50至约600mg碳酸锂的范围内。
在该方面的某些实施方案中，以人体剂量施用氘化加波沙朵，当以动物等效剂量(AED)向诸如小鼠或大鼠等动物施用时，该人体剂量无法在通过药理学绘图所测量的脑中引起c-fos活性的诱导或仅引起低或中等诱导。在具体的实施方案中，脑中c-fos活性的低诱导由下列的激活指示：一至两个皮层区，如前扣带回(ACA)及后皮质(RSP)皮层和/或一至三个皮层下区域，如终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)及蓝斑(LC)。在具体的实施方案中，脑中c-fos活性的中等诱导由下列的激活指示：三至六个皮层区，如ACA、RSP、味觉(GU)、内脏(VISC)、听觉(AUD)及视觉(VIS)皮层和/或四至六个皮层下区域，如BST、CEA、LC、团聚核(RE)、菱形核(RH)及丘脑中央内侧核(CM)。
在该方面的某些实施方案中，对成人施用的氘化加波沙朵的剂量在每天约1至约15mg、约15至约30mg或约30至约300mg氘化加波沙朵的范围内。
在该方面的某些实施方案中，锂以锂的标准剂量提供。
在该方面的某些实施方案中，对成人施用的锂的标准剂量范围在约600至约1800mg的范围内，其中日最大剂量为每天2400mg碳酸锂。
在该方面的某些实施方案中，氘化加波沙朵以药剂形式施用，当以动物等效剂量(AED)向诸如小鼠或大鼠等动物施用时，会在脑中引起c-fos活性的强烈诱导。在具体的实施方案中，脑中c-fos活性的强烈诱导由下列的激活指示：超过6个皮层区，如ACA、RSP、GU、VISC、AUD、VIS、运动(MO)、无颗粒岛叶(AI)、躯体感觉(SS)、前边缘(PL)及下边缘(ILA)、腔壁(PTL)、颞联合区(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、周围(PERI)及梨状(PIR)皮层及屏状核(CLA)，和/或超过6个皮层下区域，如BST、CEA、LC、RE、RH、CM、海马CA1区、皮层杏仁核(COA)、底外侧及底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹侧后内侧核(VPM)、束旁核(SPF)、内侧膝状体复合体(MG)、膝上体(SGN)、室旁下丘脑核(PVH)、下丘脑背内侧核(DMH)、结节乳头核(TM)、丘脑旁核(PSTN)和丘脑下核(STN)、臂旁核及孤束核(NTS)。
在该方面的某些实施方案中，每天向对其有需要的受试者施用的锂和氘化加波沙朵的量对于在选自下列的受试者的皮层脑的至少一个区域中诱导IEG c-fos信号转导具有协同作用：运动(MO)、味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)、躯体感觉(SS)、听觉、视觉(VIS)、听觉(AUD)、前边缘(PL)及下边缘(ILA)、后皮质(RSP)、腔壁(PTL)、颞联合区(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、周围(PERI)、梨状(PIR)及前扣带回(ACA)皮层及屏状核(CLA)。
在该方面的某些实施方案中，每天向对其有需要的受试者施用的锂和氘化加波沙朵的量对于在选自下列的受试者的皮层脑的至少两个区域中诱导IEG c-fos信号转导具有协同作用：运动(MO)、味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)、躯体感觉(SS)、听觉、视觉(VIS)、听觉(AUD)、前边缘(PL)及下边缘(ILA)、后皮质(RSP)、腔壁(PTL)、颞联合区(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、周围(PERI)、梨状(PIR)及前扣带回(ACA)皮层及屏状核(CLA)。
在该方面的某些实施方案中，每天向对其有需要的受试者施用的锂和氘化加波沙朵的量对于在选自下列的受试者的皮层脑的至少三个区域中诱导IEG c-fos信号转导具有协同作用：运动(MO)、味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)、躯体感觉(SS)、听觉、视觉(VIS)、听觉(AUD)、前边缘(PL)及下边缘(ILA)、后皮质(RSP)、腔壁(PTL)、颞联合区(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、周围(PERI)、梨状(PIR)及前扣带回(ACA)皮层及屏状核(CLA)。
在该方面的某些实施方案中，每天向对其有需要的受试者施用的锂和氘化加波沙朵的量对于在选自下列的受试者的皮层下脑的至少一个区域中诱导IEG c-fos信号转导具有协同作用：海马CA1区、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、皮层杏仁核(COA)、底外侧及底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹侧后内侧核(VPM)、束旁核(SPF)、内侧膝状体复合体(MG)、膝上核(SGN)、团聚核(RE)、菱形核(RH)及丘脑中央内侧核(CM)、室旁下丘脑核(PVH)、背内侧核下丘脑(DMH)、结节乳头核(TM)、丘脑旁核(PSTN)及丘脑底核(STN)、臂旁核、蓝斑(LC)及孤束核(NTS)。
在该方面的某些实施方案中，每天向对其有需要的受试者施用的锂和氘化加波沙朵的量对于在选自下列的受试者的皮层下脑的至少两个区域中诱导IEG c-fos信号转导具有协同作用：海马CA1区、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、皮层杏仁核(COA)、底外侧及底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹侧后内侧核(VPM)、束旁核(SPF)、内侧膝状体复合体(MG)、膝上核(SGN)、团聚核(RE)、菱形核(RH)及丘脑中央内侧核(CM)、室旁下丘脑核(PVH)、背内侧核下丘脑(DMH)、结节乳头核(TM)、丘脑旁核(PSTN)及丘脑底核(STN)、臂旁核、蓝斑(LC)及孤束核(NTS)。
在该方面的某些实施方案中，每天向对其有需要的受试者施用的锂和氘化加波沙朵的量对于在选自下列的受试者的皮层下脑的至少三个区域中诱导IEG c-fos信号转导具有协同作用：海马CA1区、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、皮层杏仁核(COA)、底外侧及底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹侧后内侧核(VPM)、束旁核(SPF)、内侧膝状体复合体(MG)、膝上核(SGN)、团聚核(RE)、菱形核(RH)及丘脑中央内侧核(CM)、室旁下丘脑核(PVH)、背内侧核下丘脑(DMH)、结节乳头核(TM)、丘脑旁核(PSTN)及丘脑底核(STN)、臂旁核、蓝斑(LC)及孤束核(NTS)。
在该方面的某些实施方案中，当每天向对其有需要的受试者施用时，氘化加波沙朵及另一种化合物(如锂)的量对治疗选自由躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症和自杀倾向患者组成的组中的受试者的精神障碍具有协同作用。
在该方面的某些实施方案中，受试者精神障碍的治疗对于改善针对躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向的至少一种精神病学评分量表的得分有效。
在该方面的某些实施方案中，当向诊断患有抑郁症的受试者施用时，氘化加波沙朵和另一化合物(如锂)对提高受试者的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评分量表(MADRS)得分具有协同作用。
在该方面的某些实施方案中，当向对其有需要的受试者施用时，氘化加波沙朵及另一种化合物(如锂)对提高针对躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向的至少一种精神病学评分量表的得分具有协同作用。
在该方面的某些实施方案中，当向对其有需要的受试者施用时，氘化加波沙朵及另一种化合物(如锂)对提高针对躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向的至少两种精神病学评分量表的得分具有协同作用。
在该方面的某些实施方案中，当向对其有需要的受试者施用时，氘化加波沙朵及另一种化合物(如锂)对提高针对躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向的至少三种精神病学评分量表的得分具有协同作用。
在该方面的某些实施方案中，当每天向对其有需要的受试者施用时，锂的量足以将锂的血清水平维持在约0.2至约1.2mmol/L的范围内。
在该方面的某些实施方案中，当每天向对其有需要的受试者施用时，锂的量足以将受试者的锂的血清水平维持在约0.4至约0.8mmol/L的范围内。
在本发明的另一方面中，公开了包含锂和氘化加波沙朵的协同组合的前述实施方案中的任一种的药物组合物。
在该方面的某些实施方案中，所述药物组合物处于口服单一片剂形式。
在该方面的某些实施方案中，所述药物组合物处于控释制剂形式。
在该方面的某些实施方案中，所述药物组合物处于口服剂量制剂形式。
在该方面的某些实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种惰性药学上可接受的赋形剂。
在该方面的某些实施方案中，药物组合物处于具有用于所述锂和氘化加波沙朵或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的独立隔室的单一剂量单位形式。
在另一方面中，公开了一种包含前述药物组合物中的任一种的试剂盒。
在另一方面中，公开了用于治疗对其有需要的受试者的方法，其包括施用锂和氘化加波沙朵的协同组合的前述实施方案中的任一种。
在该方面的某些实施方案中，受试者被诊断患有精神障碍。
在该方面的某些实施方案中，所述精神障碍选自躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向。
在该方面的某些实施方案中，该组合降低了选自由肾毒性、肾源性尿崩症、慢性肾病、腹泻、手震颤、口渴增加、排尿增加、呕吐、体重增加、记忆力受损、注意力不集中、嗜睡、肌无力、脱发、痤疮和甲状腺功能下降患者组成的组中患者的至少一种不良副作用。
在该方面的某些实施方案中，该组合降低了选自由肾毒性、肾源性尿崩症、慢性肾病、腹泻、手震颤、口渴增加、排尿增加、呕吐、体重增加、记忆力受损、注意力不集中、嗜睡、肌无力、脱发、痤疮和甲状腺功能下降患者组成的组中患者的至少两种不良副作用。
在该方面的某些实施方案中，该组合降低了选自由肾毒性、肾源性尿崩症、慢性肾病、腹泻、手震颤、口渴增加、排尿增加、呕吐、体重增加、记忆力受损、注意力不集中、嗜睡、肌无力、脱发、痤疮和甲状腺功能下降患者组成的组中患者的至少三种不良副作用。
在另一方面中，公开了治疗诊断患有躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症或急性自杀倾向的人的方法，该方法包括同时施用以下各种物质的协同组合：剂量在约1至约300mg/天的范围内的氘化加波沙朵与锂、剂量为约50mg至约1800mg碳酸锂的锂，其中最大日剂量为2400mg[对于60kg的人]；或约0.8mg/kg至约30mg/kg，其中最大剂量为40mg/kg的碳酸锂；或足以达到约0.2至1.2mmol/L的锂血清浓度的量；其中该组合每天至少施用一次。
在另一方面中，治疗诊断患有急性形式的躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向的人的方法，该方法包括同时施用以下各种物质的协同组合：剂量在约1mg/天至约150mg/天的范围内的氘化加波沙朵、剂量为约300mg至约1800mg碳酸锂/天[对于60kg的人]的锂；或足以达到0.4至1.2mmol/L的锂血清浓度的量；其中该组合每天至少施用一次。
在另一方面中，治疗诊断患有急性形式的躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向的患者的方法，该方法包括同时施用以下各种物质的协同组合：剂量在约1mg/天至约150mg/天的范围内的氘化加波沙朵、剂量为约50mg至约900mg碳酸锂[例如，对于60kg的人]的锂；或足以达到约0.2至1.0mmol/L的锂血清浓度的量；其中该组合剂量每天至少施用一次。
在另一方面中，治疗诊断患有急性形式的躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向的患者的方法，该方法包括同时施用以下各种物质的累加组合：剂量在约1mg/天至约150mg/天的范围内的氘化加波沙朵、剂量为约50mg至约900mg碳酸锂[例如，对于60kg的人]的锂；或足以达到约0.2至1.0mmol/L的锂血清浓度的量，其中该组合剂量每天至少施用一次。
在另一方面中，公开了氘化加波沙朵和锂在制备固定剂量组合药剂中的用途，其中锂在约10mg至约300mg的范围内存在[任选地处于50mg至约1800mg碳酸锂的形式]；且其中氘化加波沙朵在约1mg至约150mg的范围内存在，以用于治疗诊断患有躁郁症、抑郁症或急性自杀倾向的人类患者。
在另一方面中，公开了包含锂和氘化加波沙朵的固定剂量组合在单位剂量形式中的用途，其中锂在约10mg至约360mg的范围内存在[任选地处于50mg至约1800mg碳酸锂的形式]，且其中氘化加波沙朵在约1mg至约150mg的范围内存在，用于治疗诊断患有躁郁症、抑郁症或急性自杀倾向的人类患者。
在另一方面中，公开了包含锂和氘化加波沙朵的固定剂量组合在每天施用一次的单位剂量形式中的用途，其中氘化加波沙朵在约1mg至约150mg的范围内存在，且在第一周内，锂在约40mg至约360mg的范围内存在[任选地处于200mg至约1800mg碳酸锂的形式]，且在第一周后，锂在约10mg至约180mg的范围内存在[任选地处于50mg至约900mg碳酸锂的形式]，用于治疗诊断患有躁郁症、抑郁症或急性自杀倾向的人类患者。
在另一方面中，公开了氘化加波沙朵和锂或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的协同组合用于减轻躁郁症、抑郁症或自杀倾向的一种或多种症状的用途。
在另一方面中，公开了氘化加波沙朵和锂或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的协同组合在生产用于减轻躁郁症、抑郁症或自杀倾向的一种或多种症状用的药剂中的用途。
本发明的一方面在于在加波沙朵的四氢吡啶环的环碳处存在至少一个氘的氘化加波沙朵。
本发明的一方面在于在加波沙朵的四氢吡啶环的所有6个环碳氢位置处存在具有氘的环碳氘化加波沙朵。
本发明的一方面在于在加波沙朵的四氢吡啶环的6个环碳氢中的5个环碳氢位置处存在具有氘的氘化加波沙朵。
本发明的一方面在于在加波沙朵的四氢吡啶环的6个环碳氢中的3个环碳氢位置处存在具有氘的氘化加波沙朵。
本发明的一方面在于在加波沙朵的四氢吡啶环的环碳氢5,5,7,7位置处存在具有氘的氘化加波沙朵。
本发明的一方面在于通过本文所公开的合成方案之一制备氘化加波沙朵。
本发明的一方面在于氘化加波沙朵用于生产药剂的用途，该药剂用于治疗精神障碍，包括(但不限于)降低有自杀风险的患者的自杀风险、治疗难治性抑郁症和/或实现抑郁症状的速效减轻。
附图说明
图1A显示d1-加波沙朵形式具有6种潜在物质。
图1B显示d2-加波沙朵形式具有15种潜在物质。
图1C显示d3-加波沙朵形式具有20种潜在物质。
图1D显示d4-加波沙朵形式具有15种潜在物质。
图1E显示d5-加波沙朵形式具有6种潜在物质。
图1F显示d6-加波沙朵仅具有1种物质。
图2显示氘化加波沙朵及环编号系统的形式。
图3显示4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-7,7-d2-3-醇(d2-加波沙朵7,7)的合成方案。
图4显示了氘化加波沙朵的形式在实施例1B的组合物中的分布。根据峰强度和丰度的原始数据的计算，组合物中91％的氘化加波沙朵处于d2-加波沙朵-7,7的形式。
图5显示氘化d2-加波沙朵4,4和d2-加波沙朵5,5的示例性合成途径。
图6显示氘化d4-加波沙朵4,4,7,7、d4-加波沙朵5,5,7,7及d4-加波沙朵4,4,5,5的示例性合成途径。
图7显示氘化d6-加波沙朵的示例性合成途径。
图8显示d2-加波沙朵7,7的示例性合成。
图9显示d4-加波沙朵4,4,5,5的示例性合成。
图10显示d6-加波沙朵的示例性合成。
图11显示d6-加波沙朵的示例性合成。
图12显示示例性全脑药理学图谱，其表示在小鼠中药物引起的脑激活。(A)对于对照组，使用腹膜内(i.p.)、口服(p.o.)、皮下(s.c.)、肌内(i.m.)或静脉内(i.v.)递送，用药物或媒介物溶液处理小鼠。(B)这在激活的神经元中导致了即早基因c-fos的诱导，基于药物的药物动力学，该基因通常在1.5至3小时内达到峰值。(C)在该时间段后，小鼠死亡，使用全脑免疫染色使c-fos诱导显像，将脑化学清除且最终通过光片荧光显微术(LSFM)成像。(D)将全脑扫描显示为通常具有4×4×5微米的XYZ分辨率的连续切片数据集。(E)使用定制训练机器学习算法在这些数据集中检测c-fos+细胞。(F)将所检测c-fos+细胞的全脑分布以3D显示为小鼠脑的3D空间中的质心点的空间图。(G)将这种3D图分布记录至参考小鼠脑并使用重叠150微米球三维像素进行空间三维像素化。(H)最终，通过药物处理和对照媒介物处理的小鼠的c-fos+细胞分布的统计比较产生药物引起的药理学图谱，通常每组使用6只动物。
图13显示6mg/kg的d2-加波沙朵7,7和6、10及20mg/kg的加波沙朵的基于药理学图谱的比较。白色表示A)6mg/kg的d2-加波沙朵、B)6mg/kg的加波沙朵、C)10mg/kg的加波沙朵和D)20mg/kg的加波沙朵的显著药物引起的激活的空间区域。相比于6mg/kg加波沙朵的药理学图谱，6mg/kg的d2-加波沙朵中显著性更强的显著脑激活的区域由白色短划线突出显示，该区域包括：眶内皮层(ORBm)、下边缘皮层(ILA)、背侧及腹侧前扣带回皮层(ACAd及ACAv)，联合皮层区域，如无颗粒岛叶皮层(AI)、味觉皮层(GU)、内脏皮层(VISC)、副嗅核(AON)及屏状核(CLA)、侧隔喙部及终纹床核前部(BSTa)以及伏隔核(ACB)的子区域。在这些区域中，d2-加波沙朵引起的脑激活的幅度实际上与10或甚至20mg/kg的更高剂量下的非氘化加波沙朵相当(图C及D)。在图15中进一步定量了这种比较。
图14显示6至30mg/kg的d2-加波沙朵7,7和6至50mg/kg的加波沙朵的基于药理学图谱的比较。白色表示具有显著药物引起的激活的空间区域：在顶端行中：6、10、20、30、40及50mg/kg的加波沙朵；在底端行中：6、10、20及30mg/kg的d2-加波沙朵。在10及20mg/kg的加波沙朵以及6mg/kg的d2-加波沙朵下观察到眶内皮层(ORBm)及副嗅核(AON)的强烈激活，但这种反应在30mg/kg及更高剂量的加波沙朵以及10mg/kg及更高剂量的d2-加波沙朵下大幅减弱。在图19中进一步定量了这种比较。
图15显示在图13中所示的所选脑区域中6mg/kg的d2-加波沙朵7,7及6至20mg/kg的加波沙朵的基于药理学图谱的比较的定量。相比于对照盐水处理的小鼠，将药物处理的小鼠的c-fos+细胞计数的增加以百分比表示，对于每个组：6mg/kg的d2-加波沙朵、6mg/kg的加波沙朵、10mg/kg的加波沙朵及20mg/kg的加波沙朵。在相应柱状图上方用星号标记6mg/kg的d2-加波沙朵与6mg/kg或10mg/kg加波沙朵之间的统计学差异。以上列出了所分析的脑区域的名称缩写(参见图13的图例)。
图16显示6至30mg/kg的d2-加波沙朵7,7和6至50mg/kg的加波沙朵的基于药理学图谱的比较。白色表示具有显著药物引起的激活的空间区域—在顶端行中—6、10、20、30、40及50mg/kg的加波沙朵以及—在底端行中—6、10、20及30mg/kg的d2-加波沙朵。如本文所述，在10及20mg/kg加波沙朵以及6mg/kg的d2-加波沙朵下观察到背侧及腹侧前扣带回皮层(ACAd及ACAv)的强烈激活，但这种反应在30mg/kg及更高剂量的加波沙朵以及10mg/kg及更高剂量的d2-加波沙朵下大幅减弱。在图18和19中进一步定量了这种比较。
图17显示6至30mg/kg的d2-加波沙朵7,7和6至50mg/kg的加波沙朵的基于药理学图谱的比较。白色表示具有显著药物引起的激活的空间区域—在顶端行中—6、10、20、30、40及50mg/kg的加波沙朵以及—在底端行中—6、10、20及30mg/kg的d2-加波沙朵。如本文所述，仅在30、40及50mg/kg的较高剂量的加波沙朵下观察到了尾壳核(CP)的强烈激活，但在10mg/kg以及20和30mg/kg的d2-加波沙朵下也已观察到该激活。在图19中进一步定量了这种比较。
图18显示在图16至17中所示的所选脑区域中6至30mg/kg的d2-加波沙朵7,7及6至50mg/kg的加波沙朵的基于药理学图谱比较的定量。相对于所选脑区域中对照盐水处理的小鼠，药物处理的小鼠的c-fos+细胞计数的增加以百分比表示，所选脑区域为：A)下边缘(ILA)，B)眶内(ORBm)，C)前扣带回背侧部分(ACAv)。在左图中，在图下方标注了d2-加波沙朵的浓度，且与d2-加波沙朵及加波沙朵对齐。在右图中，在每幅图的上方标注了d2-加波沙朵的浓度并且在每幅图的下方标注了加波沙朵的浓度，并将剂量曲线移位以大致匹配反应，其中将d2-加波沙朵6mg/kg与加波沙朵10mg/kg对齐，将d2-加波沙朵10mg/kg与加波沙朵20mg/kg对齐，将d2-加波沙朵20mg/kg与加波沙朵30mg/kg对齐，且最终将d2-加波沙朵30mg/kg与加波沙朵40mg/kg对齐。
图19显示在图16至17中所示的所选脑区域中6至30mg/kg的d2-加波沙朵7,7与6至50mg/kg的加波沙朵的基于药理学图谱的比较的定量。相对于所选脑区域中对照盐水处理的小鼠，药物处理的小鼠的c-fos+细胞计数的增加以百分比表示，所选脑区域：A)前扣带回腹侧部分(ACAv)，B)屏状核(CLA)和C)尾壳核(CP)。在左图中，在图下方标注了d2-加波沙朵的浓度，且与d2-加波沙朵及加波沙朵对齐。在右图中，在每幅图的上方标注了d2-加波沙朵的浓度并且在每幅图的下方标注了加波沙朵的浓度，并将剂量曲线移位以大致匹配反应，其中将d2-加波沙朵6mg/kg与加波沙朵10mg/kg对齐，将d2-加波沙朵10mg/kg与加波沙朵20mg/kg对齐，将d2-加波沙朵20mg/kg与加波沙朵30mg/kg对齐，且最终将d2-加波沙朵30mg/kg与加波沙朵40mg/kg对齐。
图20显示6、10和20mg/kg的d6-加波沙朵和6、10及20mg/kg的加波沙朵的基于药理学图谱的比较。顶部：白色表示显著药物引起的激活的空间区域。左图：与加波沙朵6mg/kg的药理学图谱相比，d6-加波沙朵6mg/kg中显著脑激活显著更强的所示区域包括周围皮层(PERI)及中央杏仁核(CEA)。中间两幅图：与加波沙朵10mg/kg的药理学图谱相比，d6-加波沙朵10mg/kg中显著性更强的显著脑激活的所示区域包括梨状皮层(PIRI)及终纹床核(BST)。右侧两幅图：与加波沙朵20mg/kg的药理学图谱相比，d6-加波沙朵20mg/kg中显著性更强的显著脑激活的所示区域包括BST及尾壳核(CP)。底部：6mg/kg(左侧两幅柱状图)、10mg/kg(中间两幅柱状图)及20mg/kg(右侧两幅柱状图)的d6-加波沙朵和加波沙朵的基于药理学图谱的比较的定量。相比于对照盐水处理的小鼠，药物处理的小鼠的c-fos+细胞计数的增加以百分比表示，对于每个组：d6-加波沙朵数据以黑色柱显示且加波沙朵数据以浅灰色柱显示。通过相应柱状图上方的星号标记6mg/kg的d2-加波沙朵与6mg/kg或10mg/kg的加波沙朵之间的统计学差异，其中＜0.05、＜0.01及＜0.001的FDR修正的q值分别由*、**及***标记。
图21显示6mg/kg d6-加波沙朵和加波沙朵跨越在该药物剂量下具有最大差异的脑区的基于药理学图谱的比较的额外定量：联合皮层，包括味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)(背侧(AId)和后侧(AIp)两者)、颞联合(TEa)区及屏状核(CLA)，以及终纹床核前部(BSTa)，包括BST菱形核(BSTrh)及蓝斑(LC)。相对于对照盐水处理的小鼠，药物处理的小鼠的c-fos+细胞计数的增加以百分比表示，其中加波沙朵数据以黑色柱显示且d6-加波沙朵数据以浅灰色柱显示。6mg/kgd2-加波沙朵和6mg/kg或10mg/kg加波沙朵之间的统计差异由相应柱状图上方的星号标记，其中＜0.05和＜0.01的ANOVA和FDR修正的q值分别由*和**标记。
图22显示10mg/kgd6-加波沙朵和加波沙朵跨越在该药物剂量下具有最大差异的脑区的基于药理学图谱的比较的额外定量：前扣带回皮层(ACA)，包括背侧(ACAd)和腹侧(ACAv)部分、下边缘皮层(ILA)、联合皮层区，包括味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)(背侧(AId)和后侧(AIp)两者)、颞联合(TEa)区和屏状核(CLA)，以和终纹床核前部(BSTa)，包括BST菱形核(BSTrh)。相对于对照盐水处理的小鼠，药物处理的小鼠的c-fos+细胞计数的增加以百分比表示，其中加波沙朵数据以黑色柱显示且d6-加波沙朵数据以浅灰色柱显示。6mg/kgd2-加波沙朵7,7与6mg/kg或10mg/kg加波沙朵之间的统计差异由相应柱状图上方的星号标记，其中＜0.01和＜0.001的ANOVA和FDR修正的q值分别由**和***标记。
图23显示20mg/kgd6-加波沙朵和加波沙朵跨越在该药物剂量下具有最大差异的脑区的基于药理学图谱的比较的额外定量：终纹床核前部(BSTa)，包括BST菱形核(BSTrh)、BST椭圆形核(BSTov)、终纹床核后部(BSTp)，包括BST主核(BSTpr)、BST束间核(BSTif)和BST横核(BSTtr)、蓝斑(LC)、尾壳核(CP)和腹侧纹状体(STRv)，包括伏隔核(ACB)和嗅结节(OT)。相对于对照盐水处理的小鼠，药物处理的小鼠的c-fos+细胞计数的增加以百分比表示，其中加波沙朵数据以黑色柱显示且d6-加波沙朵数据以浅灰色柱显示。6mg/kgd2-加波沙朵7,7与6mg/kg或10mg/kg加波沙朵之间的统计差异由相应柱状图上方的星号标记，其中<0.05、＜0.01和＜0.001的ANOVA和FDR修正的q值分别以*、**和***标记。
图24显示与仅用生理盐水(媒介物)注射(实线)处理的对照小鼠相比，由d6-加波沙朵(短划线)、d2-加波沙朵7,7(长划线)和加波沙朵(短-长划线)诱导的小鼠镇静起效的时程。在y轴上定量小鼠移动(以米/分钟为单位)，而在x轴上显示时间(以分钟为单位)。数据显示在11min时d6-加波沙朵诱导的镇静起效(通过不动起始反映)快于d2-加波沙朵在13至14min时的镇静起效，而d6-加波沙朵和d2-加波沙朵两者诱导的镇静起效均快于加波沙朵在15min时的镇静起效。统计显著性由星号标记，其中＜0.05、＜0.01和＜0.001的ANOVAp值分别由*、**和***标记。
图25显示了示例性氯胺酮剂量-曲线药理学图谱。白色表示显著药物引起的激活的空间区域。由10mg/kg的氯胺酮引起的极广泛激活模式包括以下解剖结构：皮层：前扣带回(ACA)、前边缘(PL)和下边缘(ILA)皮层、梨状皮层(PIR)、联合内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(AIp)皮层区、后皮质(RSP)、运动(MO)、躯体感觉(SS)、听觉(AUD)、视觉(VIS)、颞联合区(Tea)、周围(PERI)和内嗅(ENT)和外嗅(ECT)皮层区；基底神经节：伏隔核(ACB)、侧隔(LS)、终纹床核前部(BSTa)、皮层杏仁核和中央杏仁核(CEA)；中线丘脑：室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)；中脑：膝状体复合体(MG)和导水管周围灰质(PAG)；脑干：蓝斑(LC)。
图26显示了加波沙朵与氯胺酮药理学图谱之间的示例性并排比较。白色指示显著药物引起激活的空间区域(绿色表示抑制，其在此情况下仅极稀疏且无明显解剖学意义)。10mg/kg加波沙朵(左图)引起与10mg/kg氯胺酮(右图)高度类似的广泛脑激活。这包括：皮层：前扣带回(ACA)、前边缘(PL)和下边缘(ILA)皮层、梨状皮层(PIR)、联合内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(AIp)皮层区、后皮质(RSP)、运动(MO)、躯体感觉(SS)、听觉(AUD)、视觉(VIS)、颞联合区(Tea)、周围(PERI)和内嗅(ENT)和外嗅(ECT)皮层区；基底神经节：伏隔核(ACB)、侧隔(LS)、终纹床核前部(BSTa)、皮层杏仁核和中央杏仁核(CEA)；中线丘脑：室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)；中脑：膝状体复合体(MG)和导水管周围灰质(PAG)；脑干：蓝斑(LC)。
图27A-27B显示通过加波沙朵和氯胺酮的共施用获得的协同效应的实施例。白色表示显著药物引起激活的空间区域(绿色表示抑制，其在此情况下仅极稀疏且无明显解剖学意义)。3mg/kg加波沙朵(左图)；6mg/kg氯胺酮(中图)；3mg/kg加波沙朵和6mg/kg氯胺酮(右图)。这包括：皮层：前扣带回(ACA)、前边缘(PL)和下边缘(ILA)皮层、梨状皮层(PIR)、联合内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(AIp)皮层区、后皮质(RSP)、运动(MO)、躯体感觉(SS)、听觉(AUD)、视觉(VIS)、颞联合区(Tea)、周围(PERI)和内嗅(ENT)和外嗅(ECT)皮层区；基底神经节：伏隔核(ACB)、侧隔(LS)、终纹床核前部(BSTa)、皮层杏仁核和中央杏仁核(CEA)；中线丘脑：室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)；中脑：膝状体复合体(MG)和导水管周围灰质(PAG)；脑干：蓝斑(LC)。
图28显示强迫游泳测试的示例性结果。与对照媒介物处理组相比，氯胺酮(圆形符号)和加波沙朵(三角形符号)均显著降低在6分钟强迫游泳期间漂浮(不动)所耗费的时间。
图29显示了示例性锂剂量-曲线药理学图谱。白色表示在小鼠脑中具有锂引起的显著c-fos活性诱导的空间区域。随着剂量增加，锂诱导的广泛激活模式定位至(例如)以下解剖结构：皮层：前边缘(PL)和下边缘(ILA)皮层、梨状皮层(PIR)、联合内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(AIp)皮层区、后皮质(RSP)、运动(MO)、躯体感觉(SS)、听觉(AUD)、视觉(VIS)、颞联合区(Tea)、周围(PERI)和内嗅(ENT)和外嗅(ECT)皮层；基底神经节：伏隔核(ACB)、终纹床核前部(BSTa)、皮层杏仁核和中央杏仁核(CEA)；中线丘脑：室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)；中脑：膝状体复合体(MG)；脑干：蓝斑(LC)。
图30显示了类似于加波沙朵脑激活的示例性锂诱导的脑激活。白色表示在小鼠脑中具有锂引起的显著c-fos活性诱导的空间区域。由剂量为300mg/kg的锂(顶端行；人体等效剂量约1500mg)引起的广泛激活模式以与20mg/kg加波沙朵(底端行；人体等效剂量约100mg)类似的作用出现，包括以下解剖结构：皮层：下边缘(ILA)皮层、梨状皮层(PIR)、联合内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(AIp)皮层区、后皮质(RSP)、运动(MO)、躯体感觉(SS)、听觉(AUD)、视觉(VIS)、颞联合区(Tea)、周围(PERI)和内嗅(ENT)和外嗅(ECT)皮层；基底神经节：伏隔核(ACB)、终纹床核前部(BSTa)、皮层杏仁核和中央杏仁核(CEA)；中线丘脑：室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)；中脑：膝状体复合体(MG)；脑干：蓝斑(LC)。
图31显示了加波沙朵和亚标准剂量的锂的共施用产生的示例性协同效应。白色表示在小鼠脑中具有锂引起的显著c-fos活性诱导的空间区域。尽管85mg/kg锂(顶端行；人体等效剂量约425mg)或3mg/kg加波沙朵(中间列；人体等效剂量约15mg)均不单独诱导任何脑激活，但这些剂量的组合诱导了显著且广泛的激活(底端列)，从而表明两种化合物在下列多个解剖脑结构内的协同作用，其中包括：皮层：下边缘(ILA)皮层、梨状皮层(PIR)、联合内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(AIp)皮层区、后皮质(RSP)、运动(MO)、躯体感觉(SS)、听觉(AUD)、视觉(VIS)、颞联合区(Tea)、周围(PERI)和内嗅(ENT)和外嗅(ECT)皮层；基底神经节：伏隔核(ACB)、终纹床核前部(BSTa)、皮层杏仁核和中央杏仁核(CEA)；中线丘脑：室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)；中脑：膝状体复合体(MG)；脑干：蓝斑(LC)。在尾壳核(CP)和海马区(HIPP)中所观察到的弱抑制模式(绿色)表明通过这两种化合物诱导的适度镇静。
图32A显示了加波沙朵和标准剂量的锂的共施用产生的示例性协同和累加脑激活作用。白色表示在小鼠脑中具有锂引起的显著c-fos活性诱导的空间区域。尽管150mg/kg的锂(顶端行；人体等效剂量约750mg)和6mg/kg加波沙朵(中间列；人体等效剂量约30mg)单独引起中等脑激活，包括下边缘(ILA)皮层、终纹床核前部(BSTa)、蓝斑(LC)和一些其它皮层区，但这两个剂量的组合引起了明显更显著的激活(底端列)，从而进一步表明这两种化合物之间的协同和累加作用，包括以下解剖结构：皮层：下边缘(ILA)皮层、梨状皮层(PIR)、联合内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(AIp)皮层区、后皮质(RSP)、运动(MO)、躯体感觉(SS)、听觉(AUD)、视觉(VIS)、颞联合区(Tea)、周围(PERI)和内嗅(ENT)和外嗅(ECT)皮层；基底神经节：伏隔核(ACB)、终纹床核前部(BSTa)、皮层杏仁核和中央杏仁核(CEA)；中线丘脑：室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)；中脑：膝状体复合体(MG)；脑干：蓝斑(LC)。在尾壳核(CP)和海马区(HIPP)中所观察到的弱抑制模式(绿色)表明通过这两种化合物诱导的适度镇静。
图32B显示了加波沙朵和标准剂量的锂的共施用产生的示例性协同和累加脑激活作用。白色表示在小鼠脑中具有锂引起的显著激活的空间区域。尽管200mg/kg的锂(顶端行；人体等效剂量约1000mg)和6mg/kg加波沙朵(中间行；人体等效剂量约30mg)单独引起中等脑激活，包括下边缘(ILA)皮层、Vnitial前部20min，但是将d-安非他命用于处理媒介物处理动物(顶端深蓝色线)时诱导了移动的急剧增加，其未由单独的14.1mg/kg锂(从顶端数第二条橙色线)减缓且由单独的3mg/kg加波沙朵(从底端数第二条黄色线)仅适度减缓(Anova p值＝0.007，Fisher PLSD检验p＝0.6)，而14.1mg/kg锂与3mg/kg加波沙朵的组合(底端浅蓝色线)显示移动显著减缓(Anova p值＝0.007，Fisher PLSD检验p＝＜0.01)，表明两种分子之间的协同作用。
图33显示了对于锂、加波沙朵及其组合对安非他命诱导的快速移动的作用的实验结果。
图34显示6mg/kgd2-加波沙朵7,7、150mg/kg锂和6mg/kgd2-加波沙朵7,7与150mg/kg锂的组合在伏隔核(ACB)的基于药理学图谱的比较。
图35显示6mg/kgd2-加波沙朵7,7、150mg/kg锂和6mg/kgd2-加波沙朵7,7与150mg/kg锂的组合在终纹床核前部(BSTa)的基于药理学图谱的比较。
图36显示6mg/kgd2-加波沙朵7,7、150mg/kg锂和6mg/kgd2-加波沙朵7,7与150mg/kg锂的组合在腹侧被盖区(VTA)的基于药理学图谱的比较。
图37显示6mg/kgd2-加波沙朵7,7、150mg/kg锂和6mg/kgd2-加波沙朵7,7与150mg/kg锂的组合在蓝斑(LC)的基于药理学图谱的比较。
图38显示6mg/kgd2-加波沙朵7,7和加波沙朵、150mg/kg锂和d2-加波沙朵7,7、加波沙朵和锂的组合在以下所识别的脑区的基于药理学图谱的比较：伏隔核(ACB)、终纹床核前部(BSTa)、腹侧被盖区(VTA)和蓝斑(LC)。
发明详述
现将详细参考本发明的每个实施方案。本发明并不意欲受限于以解释本发明的方式提供这些实施方案。事实上，本领域技术人员通过阅读本说明书并查看本发明附图后可以理解可对其做出的多种修改和改变。
定义和某些具体实施方案
除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本文中的公开内容相同的含义，并为本领域技术人员通常所理解。
除非上下文中明确指出，否则本文所使用的单数形式的“一个”和“所述”也旨在包括其复数形式。
在某些实施方案中，本文所使用的术语“约”或“大约”表示在本领域技术人员所确定的具体的值的可接受误差范围内，其将部分基于所述值是如何测量或确定的，即测量系统的限制。
在具体实施方案中，当术语“约”或“大约”用于修饰数值时，其表示该值的±20％、10％、5％、1％或0.1％。在某些实施方案中，术语“约”表示所指明的值的±10％。在某些实施方案中，术语“约”表示所指明的值的±5％。在某些实施方案中，术语“约”表示所指明的值的±1％。在某些实施方案中，术语“约”表示所指明的值的±0.1％。
在本文所提供的治疗精神障碍的方法的具体实施方案中，当氘化加波沙朵与第二治疗剂(不同于氘化加波沙朵)组合施用以治疗精神障碍时，氘化加波沙朵和第二治疗剂可并行、依次或同时施用，且可处于相同或单独的组合物中。在某些实施方案中，氘化加波沙朵和另一化合物(如锂)可“同时”施用。
在某些实施方案中，如果在施用另一化合物的约5分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时内向对其有需要的患者施用氘化加波沙朵，则氘化加波沙朵和所述另一化合物的施用是“同时的”。在某些实施方案中，在施用另一化合物的约2小时内向对其有需要的患者施用氘化加波沙朵。
在某些实施方案中，氘化加波沙朵和另一化合物的施用是“并行的”。术语“并行”采其通常含义“同时”。
在某些实施方案中，氘化加波沙朵和另一化合物的施用为“依次的”，也称为“依次地”施用、“依次”施用及类似短语。术语“依次”及“依次地”采其通常含义“一个接一个”。依次施用过程也可是同时的。
在某些实施方案中，同时施用另一化合物和氘化加波沙朵可包括以各个药物组合物的单独剂量或以组合剂量的单一药物组合物与氘化加波沙朵同时施用另一化合物。
在具体实施方案中，本文所提供的治疗方法中的受试者为哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，如猴、黑猩猩或狒狒。术语“受试者”和“患者”可互换使用。在某些实施方案中，受试者是患有精神障碍，如抑郁症或躁郁症的人。在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，所述人是儿童。在某些实施方案中，受试者是成年人。
出于本文描述的目的，术语“环碳氘化加波沙朵”和“氘化加波沙朵”和“氘化加波沙朵化合物”可互换使用以表示氘富集超过氘天然存在的丰度(即氘在自然界中以约0.0156％(氘的天然丰度)存在以替换所有分子中的氢)且在加波沙朵的四氢吡啶环的一个或多个环碳位置(即位置4、5和7)具有氘原子的加波沙朵的形式。因此，氘化加波沙朵可具有1至6个氘，并且优选2、4或6个与所述环碳共轭的氘，并且包括1、3或5个与所述环碳共轭的氘。术语“d1-加波沙朵”是指具有一个结合至四氢吡啶环碳原子的氘原子的氘化加波沙朵。术语“d2-加波沙朵”是指具有两个结合至四氢吡啶环碳原子的氘原子的氘化加波沙朵。术语“d3-加波沙朵”是指具有3个结合至四氢吡啶环碳原子的氘原子的氘化加波沙朵。术语“d4-加波沙朵”是指具有4个结合至四氢吡啶环碳原子的氘原子的氘化加波沙朵。术语“d5-加波沙朵”是指具有5个结合至四氢吡啶环碳原子的氘原子的氘化加波沙朵。术语“d6-加波沙朵”是指具有6个结合至四氢吡啶环碳原子的氘原子的氘化加波沙朵。如本文所使用的，可以认为环碳氘化加波沙朵和氘化加波沙朵是涵盖所述多种加波沙朵的氘化形式的通用术语(也称为“属”)。
本文所使用的氘化加波沙朵的“形式”与氘化加波沙朵的“物质”的区别如下：“形式”是指加波沙朵分子中环碳共轭的氘的数目，即1至6个氘原子。因此，d1-加波沙朵是加波沙朵的一种形式。加波沙朵的这种形式可包含至多6种不同的氘化物质，如图1A中所示。出于本发明及本文描述的目的，将环碳氘化加波沙朵的对映异构体中的每一种算作单个物质。质谱法通常可按质量区分形式d1-、d2-等。然而，氘化加波沙朵的形式应被理解为可包含多种未按质量区分的物质。
单独且无任何限定的术语“加波沙朵”表示加波沙朵为非氘化加波沙朵。
氘化加波沙朵的组合物可由组合物中加波沙朵的特定氘化形式的百分比来描述。例如，50％的d6-加波沙朵的组合物表示组合物中一半加波沙朵分子为d6-加波沙朵，并且一半分子是氘化加波沙朵或非氘化加波沙朵的另一种形式。在另一实施例中，氘化加波沙朵的组合物可为约80％的d6-加波沙朵、约18％的d5-加波沙朵和约2％的氘化加波沙朵或非氘化加波沙朵的其它形式。
在具体的实施方案中，本文所提供的治疗方法用于实现治疗结果且治疗有效量足以实现治疗结果，例如，在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。在某些情况下，结果为减轻和/或缓解疾病的病征、症状或病因，或者生物系统的任何其它理想的改变。在一些实施方案中，有效量为通常在缓解、降低、显著降低或消除与躁郁症或躁症相关的症状中有效的剂量。在某些情况下，用于治疗用途的“有效量”是减轻临床显著疾病所需的包含如本文所述的试剂的组合物的量。在具体的实施方案中，在任何单个情况下的“有效”量是使用任何适合的技术(如剂量递增研究)确定的。
在某些实施方案中，氘化加波沙朵的“有效量”或“治疗有效量”是足以治疗精神障碍的氘化加波沙朵的单次剂量的量。
在某些实施方案中，加波沙朵或氘化加波沙朵的“有效量”或“治疗有效量”是足以治疗精神障碍的加波沙朵、氘化加波沙朵的两个剂量或两者的剂量组合的量。
在具体的实施方案中，治疗方法将改善作为精神障碍的症状或潜在病理学中的一种或多种的减轻程度。
在具体的实施方案中，治疗方法将实现改善，所述改善是次日起效的改善，例如，其中对至少一种症状的有益作用持续至少一段时间，例如，至少约6小时、至少约12小时、至少约24小时等，以快速缓解患者症状。
在本文提供的治疗方法的具体实施方案中，施用是口服或鼻内施用。
在具体的实施方案中，“对其有需要的患者”或“对其有需要的受试者”是已诊断患有精神障碍或处于精神障碍风险或具有精神障碍症状的患者或受试者。
除非另外说明，否则本文所使用的术语“难治性”用作本领域技术人员所理解的该术语。在具体的实施方案中，难治性抑郁症为在至少一个持续约六周的施用抗抑郁剂的治疗期后显示缺乏治疗反应的抑郁症。
在具体的实施方案中，治疗方法包括口服、十二指肠内、肠胃外注射(包含静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部、直肠或以任何其它适合的施用途径施用。任选用于本文所述的试剂和方法的施用技术包括(例如)，如Goodman and Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，当前版本；Pergamon；and Remington's，Pharmaceutical Sciences(当前版本)，Mack Publishing Co.,Easton,Pa中所讨论的技术。在一些实施方案中，口服施用本文所述的试剂和组合物。
在具体的实施方案中，药学上可接受的载体是由联邦政府或州政府的监管机构批准的分子实体，例如，由FDA进行上市前审查及批准的《联邦食品、药品及化妆品法案》第204(s)及409条下的GRAS清单或类似清单、《美国药典》或另一用于动物且更具体地用于人体的公认药典。
在具体的实施方案中，根据本发明的“治疗(treat/treatment/treating)”可使精神障碍的发展或严重程度逆转、缓解、改善、抑制、减缓或终止。在具体的实施方案中，“治疗(treat/treatment/treating)”精神障碍包括减少或缓解精神障碍的至少一种症状、减少精神障碍的一种或多种症状或临床标志物、减少或停止精神障碍的发展、改善精神障碍的一种或多种症状或标志物、与在无治疗的情况下预期的情况相比实现症状发展或恶化的停止或至少减缓，缓解一种或多种症状、减轻疾病程度、达到稳定(即不恶化的)疾病状态、延缓或减缓疾病发展、改善或缓和疾病状态、症状缓解(无论部分或全部)、降低死亡率、实施缓解患有精神障碍的受试者的精神障碍的临床症状的缓解性治疗、终止或减少精神障碍或其至少一种临床或亚临床症状的发展和/或精神障碍症状的统计学层面和/或数学层面的显著减轻。可进行永久治愈性治疗，但不需要实现本文中的“治疗”。治疗可通过向对其有需要的患者或受试者施用药物来进行。治疗可包括单次药物施用、随时间推移的多次药物施用、多种药物的并行或随时间依次施用、多种药物剂量的施用或以上的适当组合。
在具体的实施方案中，提供预防对其有需要的患者中的精神障碍的方法，其包括向患者施用有效量的氘化加波沙朵。在具体的实施方式中，患者处于患精神障碍的风险，例如，如通过针对这种风险的测试诊断所指示的。在具体的实施方式中，精神障碍的“控制(manage/managing/management)”包括预防已患病症的患者中精神障碍的复发，和/或延长患病症的患者保持缓解的时间，或调节病症的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对病症的反应方式。
“单位剂量形式”或“UDF”表示制剂的物理固定单位剂量，所述制剂方便地以单位形式施用(例如，在消费前不需要测量或调整剂量)。患者每次可消耗一个或多个UDF。
在具体的实施方案中，“快速抗抑郁剂”、“速效抗抑郁剂(rapid-actingantidepressant)”、“快速缓解(rapidly alleviate)”、“快速缓解(rapid alleviation)”或“速效抗抑郁剂(fast-acting antidepressant)”是指能够在第一药物治疗的24小时内，优选地约6小时内，并且最优选地在第一治疗的约180分钟内提供抑郁症的有效治疗(例如，递送治疗减轻)(如可客观或主观观测到)的药物，在本文中，在具体的实施方式中也称为抑郁症状的“快速减轻”或“快速缓解”。提供上述减轻的有效治疗的提供也可称为提供次日起作用的改善。
在具体的实施方案中，“快速抗自杀剂”、“速效抗抑郁剂(rapid-acting anti-suicidal agent)”或“速效抗自杀剂(fast-acting anti-suicidal agent)”是指能够在第一药物治疗的24小时内，优选地约6小时内，并且最优选地在第一治疗的约180分钟内提供自杀意念的有效治疗(例如，递送治疗减轻)(如可客观或主观观测到)的药物，在本文中，在具体的实施方案中也称为自杀倾向的“快速减轻”或“快速缓解”。提供上述减轻的有效治疗的提供也可称为提供次日起作用的改善。
如本文所使用的，除非另外说明，否则关于氘化加波沙朵和另一试剂的组合的治疗效果的术语“协同”或“协同作用”或“协同地”或“协同的”与本领域认可的含义一致，其表示当用氘化加波沙朵和另一化合物的组合处理时的治疗效果，其中组合施用的化合物的治疗效果大于其在非组合施用时的单个治疗效果之和。例如，在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵的组合可在治疗、预防和/或控制精神障碍中发挥协同作用。部分协同作用类型为本领域技术人员所识别。举例来说，一些协同作用可通过形式1+1＝3识别，其中该组合所得的效果大于单独施用的化合物的累加效果。通过另一实例，另一协同作用为0+0＝1类型，其中该组合所得的效果大于单独施用的化合物的累加效果，并且一起施用时，各自单独显示无效果(在给定测试剂量下)的两种化合物会发挥效力。当未知测试化合物通过类似或相关途径起作用时，后一种协同作用被认为是特别显著的。
在某些实施方案中，化合物和氘化加波沙朵的累加组合对治疗、预防和/或控制精神障碍有效。
如本文所使用的，“c-fos信号转导”、“c-fos活性”、“c-fos表现”、“c-fos激活”、“c-fos基因表现”可互换使用且表示(例如)通过免疫组织化学、c-fos特异性探针的原位杂交、c-fos-GFP小鼠中GFP的表达或通过本文所公开的药理学绘图(参见实施例6-19)所测量得出的脑中作为c-fos的即早基因(IEG)的表达的激活。
如本文所使用的并且除非另外指明，否则锂的术语“亚标准剂量”是指在约50至约600mg范围内的成人人体剂量，该成人预期将在躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症和自杀倾向的锂单一疗法中缺乏治疗效力。
如本文所使用的并且除非另外指明，否则锂的术语“标准剂量”是指在600至1800mg范围内的人体剂量，其中最大日剂量为2400mg(对于成人)碳酸锂，该剂量预期将作为躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症和自杀倾向的锂单一疗法的有效治疗剂量。
在具体的实施方案中，精神障碍是医学问题，其涉及思考、情绪和/或行为的显著变化及在社会、工作或家庭活动中产生的痛苦和/或问题。精神障碍包含(但不限于)躁郁症、精神分裂症、边缘型人格障碍、抑郁症、严重抑郁症、难治性抑郁症、广泛性焦虑症、成瘾症(包括药物滥用、酒精滥用、行为成瘾)、自杀意念、急性自杀倾向、自残风险、畏旷症、神经性厌食症、焦虑症、注意力缺陷/过动症(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASD)、暴食症、躁郁症、神经性贪食症、痴呆、进食障碍、强迫症(OCD)、恐慌症、持续性抑郁症(精神抑郁症)、人格障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、产后抑郁症、精神分裂症、社交焦虑症、社交或其它具体恐惧症或病状，其与一种或多种症状相关或显示出一种或多种症状，所述症状包括(但不限于)极度悲伤、过度担心、情绪严重变化、难以辨别妄想与现实、孤立及回避朋友或社交活动；睡眠习惯、饮食习惯或性欲突然改变；酗酒或吸毒；以及产生自杀想法。
“自杀意念”，也描述为“自杀倾向(suicidalness)”、“自杀想法”、“自杀强迫”、“自杀冲动”、“自杀性”及“自杀倾向(suicidality)”是公认的病况。在这种病况的具体实施方案中，患者具有以下中的一种或多种症状：主观希望死亡、产生被动及主动尝试自杀的想法、意念的显著持续时间及频率、缺乏控制、缺乏威慑、自杀尝试的准备行为及其它症状。这种病况可通过自杀意念量表得分来评价(Beck等人J Consult Clin Psychol 1979；47:343–352)。在具体的实施方案中，自杀意念包括考虑自杀或对自杀具有不寻常的关注。自杀意念的严重程度范围变化很大，自转瞬即逝的想法至深入的想法，至详细的计划、角色扮演(例如，拿着套索站在椅子上)及不完整尝试。自杀意念与患有诊断(根据DSM-V)为以下病症的病况的患者不同且可能重叠：严重抑郁症、难治性抑郁症、侵扰性情绪失控症、严重抑郁症(包括严重抑郁发作)、持续性抑郁症(情绪不良)、经前焦虑症、物质/药物引起的抑郁症、归因于另一医学病况的抑郁症、其它所指明的抑郁症和未指明的抑郁症。
在具体的实施方案中，“有自杀风险”的患者为具有临床或主观评估的短期或中期风险的人类受试者，其采取主动步骤进行具有死亡风险的自残。在具体的实施方案，有自杀风险的患者为根据DSM-V或其它标准被诊断为经历自杀意念、急性自杀倾向、反覆的死亡想法和/或自杀企图的患者。术语“有自杀风险”未必来自抑郁症、严重抑郁症、难治性抑郁症、双相情感障碍、躁症及其它心理社会状况紊乱的诊断，但这些患者的不同亚群可单独鉴别为有自杀风险。
在某些实施方案中，有自杀风险的个人尚未被诊断患有包括严重抑郁症的任何精神疾病。
在某些实施方案中，有自杀风险的个人未患有严重抑郁症。
在某些实施方案中，有自杀风险的个人不患有亨廷顿氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿兹海默氏病、脆性X综合征或安格尔曼氏综合征(Angelman syndrome)。
在某些实施方案中，有自杀风险的个人正在用抗抑郁剂进行治疗。
氘化加波沙朵
现已发现环碳氘化加波沙朵(加波沙朵隆(gaboxadolum)或THIP(4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3-醇；C6H8N2O2；CAS编号：64603-91-4；PubChemCID：3448))具有有利性质，包括相比于非氘化加波沙朵，在具体区域中对脑激活的引起所显示的神经活性有所增强，据信这对于治疗精神障碍有用(参见下文实施例7和8)。
一方面，本发明涉及环碳氘化加波沙朵、其药学上可接受的盐、其药物组合物、制备这些化合物的方法及其使用方法。
一方面，本发明提供了式I所表示的化合物
Figure BDA0004022152060000221
或其药学上可接受的盐，
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'独立地为H或D，且
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'中的至少一种为D。
氘化加波沙朵有时在本文中被称为dn-加波沙朵，其中n表示在化合物中选自R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的位点处的D的数目。如果上下文或暗示未进一步指明，则D可处于选自R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的位点中的任一处。氘化加波沙朵的具体形式在本文中可称为dn-加波沙朵，其后为掺入氘原子的加波沙朵的四氢吡啶环的环碳位置。例如，当在R7及R7'处掺入氘时，氘化加波沙朵可在本文中被称为d2-加波沙朵7,7。
d1-加波沙朵具有如图1A中所示的6种物质。
d2-加波沙朵具有如图1B中所示的15种物质。
d3-加波沙朵具有如图1C中所示的20种物质。
d4-加波沙朵具有如图1D中所示的15种物质。
d5-加波沙朵具有如图1E中所示的6种物质。
d6-加波沙朵仅具有一种物质，如图1F中所示。
在某些实施方案中，如果R4、R4'、R5及R5'均不为H，则R7及R7'均不为D。
在某些实施方案中，如果R4、R4'、R5和R5'全部为D，则R7及R7'中的至少一种为D。
在某些实施方案中，R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'全部为D，并因此氘化加波沙朵为d6-加波沙朵。在优选实施方案中，氘化加波沙朵为d6-加波沙朵。
应认识到通常基于合成中所使用的化学材料的来源，一些天然同位素丰度变化发生在所合成的化合物中。因此，式I的制备将固有地在分子的每个原子处含有少量同位素体。具体地，本发明所述的化合物可在标记为H、N、O的位点处及在碳处含有同位素。通常，这些同位素将以其天然同位素丰度存在于制剂中。技术上有可能富集或消耗这些与天然量相关的同位素。本发明包含这些其它原子处的该等同位素变化、富集或消耗，只要式I的R4、R4'、R5、R5'、R7和R7中的一种或多种处的氘化与本文描述相符。
应认识到位置4、5或7中的任一处的单一氘化将在该位置处产生手性中心。立体化学替代物的多样性提高了本文所公开的氘化加波沙朵的多样物质。
另一方面，本发明提供了组合物，其包含一种或多种式I所表示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的组合物可仅包含氘化加波沙朵的一种形式，或其可含有氘化加波沙朵的两种或多种形式，其各自选自图1A-1F中所指明的化合物。氘化加波沙朵形式的相对比例将取决于所采用的合成方法以及分离和纯化这些形式的工作。在本发明公开的其它内容中描述了这些组合物的示例性实施方案。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中包含一种或多种式I所表示的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
氘化加波沙朵或富氘加波沙朵或包含上述的组合物可由在式I所表示的化合物的位置R4、R4'、R5、R5'、R7及R7'处掺入氘以替代氢的百分比来描述。氘在环碳氘化加波沙朵中掺入的百分比不包括结合至分子中的杂原子的氘。氘掺入的百分比一般是指在加波沙朵化合物的给定样品中，在包括氘化及非氘化的分子的总量中，在位置R4、R4'、R5、R5'、R7及R7'中的一种或多种处掺入氘的加波沙朵分子的百分比。例如，1％的氘掺入百分比表示给定样品中1％的式1所表示的化合物在位置R4、R4'、R5、R5'、R7及R7'中的一个或多个处含有氘。非氘化加波沙朵与富氘加波沙朵是可区分的，并且可确定氘化加波沙朵的百分比。氘化加波沙朵或富氘加波沙朵表示化合物加波沙朵富含高于氘的天然存在丰度的氘(即，氘在自然界中以约0.0156％(氘的天然丰度)替代所有分子中的氢)。在某些实施方案中，氘的掺入百分比为至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％，或氘化加波沙朵占组合物中总加波沙朵分子(包括氘化及非氘化形式)的至少1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％。
另外，氘化加波沙朵的制剂可由制剂中加波沙朵的特定氘化形式的百分比来描述。例如，50％d6-加波沙朵的制剂表示制剂中一半加波沙朵分子为d6-加波沙朵，并且一半分子为氘化加波沙朵或非氘化加波沙朵的另一形式。
在一些实施方案中，可进一步指明氘化加波沙朵的具体形式(如d6-、d5-或d4-加波沙朵)的百分比。例如，氘化加波沙朵的制剂可为约80％的d6-加波沙朵、约18％的d5-加波沙朵和约2％的氘化加波沙朵或加波沙朵的其它形式(参见，例如，表IV)。在某些实施方案中，氘化加波沙朵的制剂包括至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％的d6-加波沙朵。在某些实施方案中，氘化加波沙朵的制剂包含在约0-60％、60-70％、70-80％、80-90％或90-100％范围内的d6-加波沙朵。在某些实施方案中，氘化加波沙朵的制剂包括约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或100％的d6-加波沙朵。据观察，氘化加波沙朵形式内的氘化加波沙朵物质不易于通过MS或NMR分析区分。如图1E中所示，d5-加波沙朵具有6种物质。这些物质具有不易于通过MS区分的相同重量。在本说明书的具体的实施方案中，百分比不必需指明组合物中存在哪种d5-加波沙朵物质，仅指明表示为由峰所表示的d5-加波沙朵形式的所有物质的总量。
在其它实施方案中，合成可产生加波沙朵的已知具体物质，如实施例1B中的d2-加波沙朵4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-7,7。在此情况下，有可能知道制剂中d2-加波沙朵的具体物质，并借此知道该具体物质的百分比和形式。
如在本说明书中所使用的，至少10％的化合物在R4、R4'、R5、R5'、R7及R7'中的一种或多种处具有D的组合物表示氘可处于指定位置中的任何一种或多种处，只要所述组合物中至少10％的加波沙朵化合物(氘化及非氘化加波沙朵化合物)具有至少一个氘。至少10％的化合物在R4、R4'、R5、R5'、R7及R7'中的三个或更多个处具有D的组合物表示至少10％的化合物(氘化及非氘化加波沙朵化合物)为d3-加波沙朵或以上。这种组合物还可含有d2-、d1-及非氘化加波沙朵，但这不计入所指明的总百分比。
为清楚起见，如在本说明书中所使用的，组合物(或制剂)中氘化加波沙朵的百分比并不表示相对于加波沙朵总量的氘的总量。通过这种测量方法，可能会将10％d6-加波沙朵组合物与60％d1-加波沙朵组合物混淆，因为每单位加波沙朵的总氘是相同的。在本文中，百分比可参考组合物使用以表示组合物中总加波沙朵(氘化加非氘化)内加波沙朵的特定形式的百分比。如本文所使用的，前者将为10％d6-加波沙朵的组合物，而后者将为60％d1-加波沙朵的组合物。
对于治疗用途，氘化加波沙朵优选地在向患者施用后将暴露的条件下(例如，在患者体内包括酸性或碱性环境的含水生理环境中)稳定。为此，经由可交换质子(如胺N-H)、经由质子-氘平衡交换的氘化的任何拟定用途不可能在治疗上不同于非氘化加波沙朵，且预期在体内不会与本发明的环碳氘化加波沙朵一样表现。
不同于可参与交换反应的胺及羟基部分的氢，即使在非质子环境中及在生理条件下，碳主链氢相对于交换较为稳定。因此，本发明考虑了在环碳处氘化的加波沙朵的用途。环碳的氘化产生了每分子具有2、4或6个氘的加波沙朵。每个环碳处的部分氘化产生了每分子具有1、3或5个氘的加波沙朵。图1-2显示了每分子具有1至6个环碳结合的氘原子的氘化加波沙朵的多种形式。如上文所讨论的，这些是“环碳氘化加波沙朵”或简称为“氘化加波沙朵”的实施例。
在本文中，我们参考图2中所示的环编号惯例描述了氘化加波沙朵的多种示例性形式。这些形式为4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-4,4-d2；4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-5,5-d2；4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-7,7-d2；4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-4,4,7,7-d4；4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-4,4,5,5-d4；4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-5,5,7,7-d4；和4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-4,4,5,5,7,7-d6。
氘化加波沙朵的其它形式可在环碳上具有未配对的氘，从而所述环碳具有一个氢和一个氘。这些包括d1、d3及d5加波沙朵，例如，4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-4-d1、4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-5-d1；4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-7-d1；其它d1-加波沙朵；4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-4,4,5-d3；4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-4,4,7-d3；4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-5,5,7-d3；其它d3-加波沙朵；4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-4,4,5,5,7-d5；4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-4,5,5,7,7-d5；和4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-4,4,5,7,7-d5。基于未配对的氘在分子上存在于四氢吡啶环的某一侧，以上列举的化合物中的每一种可描述两个分子。
在本文中，我们还以缩写方式将加波沙朵的环碳氘化形式称为加波沙朵d2、加波沙朵d3、加波沙朵d4、加波沙朵d5和加波沙朵d6。在一些情况下，d可大写为D。在一些情况下，可使用或可不使用短划线。在每种情况下，我们提及氘化加波沙朵并且整数1至6表示加波沙朵分子中的氘原子的数目。在一些情况下，整数可为下标或上标。
环碳氘化加波沙朵优选地通过从氘化前体合成制备。例如，在图3和5-11中示意性显示了示例性合成途径，并且在本文其它处描述了合成。
氘化加波沙朵的合成形式可包含在预期位点处至少25％的合成靶向的插入位点的氘化、更优选地至少30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％的氘化和最优选地至少90％、95％或100％的氘化。
如在本说明书中的其它处所证实的，在如本文所述或通过其它合成所合成的氘化加波沙朵的组合物中，可采用质谱法(MS)来鉴别多种环碳氘化加波沙朵形式(d1-d6)及任何非氘化加波沙朵的相对量。某些类型的MS，如高分辨率MS(HRMS)将提供更大的精度。诸如电喷雾电离MS(ESI-MS)等其它类型也同样适合。本领域技术人员将了解如何制备用于MS分析的样品。归因于氘化加波沙朵组合物的性质，化学分析师将想要考虑用于表征样品的某些其它步骤。例如，如果存在样品含有交换反应氘化加波沙朵的可能，则样品可经预处理以除去分子中与杂原子结合的任何氘。这种预处理将减少结果的模糊性，从而允许更准确地评价样品中环碳氘化加波沙朵的形式。
化学分析师还将理解通过MS鉴别的峰不区分d1至d5的物质，仅区分环碳氘化加波沙朵的每种形式的总量。在具体的实施方案中，无需区分每种形式的物质以计算所述形式对于彼此的相对比，或计算组合物中每种形式的百分比。在另一实施例中，资深化学分析师将认识到d6-加波沙朵及非氘化加波沙朵各自仅具有一种形式。通过MS，这些形式通常将显示一个主要质量峰，但由于掺入了碳13同位素(天然存在的碳的1.1％)或氮15同位素(天然存在的氮的0.4％)而还将显示少量的重一个中子的质量峰形式。在具体的实施方案中，化学分析师使用比d6-加波沙朵重一个中子的次要峰来估计所研究的氘化加波沙朵的组合物的来源材料中的碳13或氮15同位素的近似比率。
环碳氘化加波沙朵可作为药学上可接受的盐提供，如(但不限于)酸加成盐、两性离子水合物、两性离子无水物、盐酸盐或氢溴酸盐，或处于两性离子一水合物的形式。酸加成盐包括(但不限于)马来酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷-二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、甲基顺丁烯二酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、伊康酸、乙醇酸、p-胺基-苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸或茶碱乙酸加成盐以及8-卤带茶碱，例如，8-溴代茶碱。在其它适合的实施方案中，可使用无机酸加成盐，其包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、锂、硫酸、胺磺酸、磷酸或硝酸加成盐。在某些实施方案中，作为氘化加波沙朵一水合物提供氘化加波沙朵。
在某些实施方案中，制备环碳氘化加波沙朵的碱盐形式，其中碱为选自下列的无机碱或有机碱：铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌碱以及伯、仲和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺及碱离子交换树脂，如精胺酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基(亚乙基)二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组胺酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇。
应理解除非上下文另外指明，否则在本发明公开的内容中提及的“氘化加波沙朵”还将适用于药学上可接受的盐，例如，药学上可接受的酸加成盐、碱或盐的水合物或溶剂化物，以及无水物，和无定形或结晶形式。
在某些实施方案中，氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐为结晶，如结晶盐酸盐、结晶氢溴酸盐或结晶两性离子一水合物。在某些实施方案中，作为结晶一水合物提供氘化加波沙朵。
氘化加波沙朵的用途
氘化加波沙朵在治疗精神障碍中有用。本发明提供了治疗精神障碍的方法，其包括向对其有需要的人类患者施用治疗有效量的氘化加波沙朵化合物(其可为(例如)d6-加波沙朵)。在具体的实施方案中，施用药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的氘化加波沙朵化合物和药学上可接受的载体。在具体的实施方案中，所述精神障碍是畏旷症、神经性厌食症、任何焦虑症、注意力缺陷/过动症(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASD)、暴食症、躁郁症、边缘型人格障碍、神经性贪食症、痴呆、进食障碍、广泛性焦虑症、严重抑郁症、强迫症(OCD)、恐慌症、持续性抑郁症(精神抑郁症)、人格障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、产后抑郁症、精神分裂症、社交焦虑症或者社交或其它具体的恐惧症或者难治性抑郁症(TRD)。氘化加波沙朵可单独或与其它化合物组合向患者施用以在产生累加或协同反应。
如下文实施例7中所示，在小鼠全脑激活研究中进行测量，在涉及认知加工及抗抑郁药物活性的一些脑区域中，与相同剂量的非氘化加波沙朵相比，6mg/kg的氘化加波沙朵4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-7,7-d2(d2-加波沙朵7,7)意外地引起了更高的脑激活。如下文实施例8中所示，在小鼠中涉及认知加工以及抗抑郁药活性的一些脑区域中，与相同剂量的非氘化加波沙朵相比，d6-加波沙朵引起了更高的脑激活，且d6-加波沙朵诱导的小鼠镇静起效比d2-加波沙朵7,7更快，而d6-加波沙朵及d2-加波沙朵7,7诱导的镇静起效均比非氘化加波沙朵更快。
优选地，环碳氘化加波沙朵化合物在一个或多个脑区域中的活性比非氘化加波沙朵更高，且在一个或多个脑区域中的活性比以按体重计相等剂量施用的非氘化加波沙朵高约50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、225％、250％、275％、300％、325％、350％、375％、400％、425％、450％、475％及500％或以上。此外，实现相同效果所需的环碳氘化加波沙朵的有效剂量显著低于非氘化加波沙朵的剂量。正如下文的实施例中所描述的，有时这被称为左移剂量反应。本领域人员熟知，当可能时，使用较低剂量的治疗剂是非常优选的，并且有时是医学上必需的。
本发明的氘化加波沙朵的多种形式如由医师、精神病学家或其他照护需要治疗的患者的专业人员确定为适当形式，则可组合使用。例如，单个施用可为d2-加波沙朵、d4-加波沙朵或d6-加波沙朵中的任一种。此外，可在单个施用中提供或在多次施用中单独提供d2-加波沙朵、d4-加波沙朵及d6-加波沙朵的组合。最后，单个施用可包含d2-加波沙朵、d4-加波沙朵和d6-加波沙朵的混合物。前述组合中的每一种可包含一定比例的d1-加波沙朵、d3-加波沙朵、d5-加波沙朵和/或非氘化加波沙朵。适当的化合物、化合物的组合的施用以及它们的单次或多次施用将由资深医师、精神病学家或其他照护需要治疗的患者的专业人员根据任何单个患者的具体需要而确定。
本文描述了使用氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐治疗精神障碍的方法、组合物及药物组合物。
本发明提供了对其有需要的患者的治疗方法，其包含施用氘化加波沙朵。这种治疗可为每天一次或多次或定期的，如每2、3、4、5、6、7、8、9或10天，或者间歇或偶发性的，如在彼此约1-约12小时内的氘化加波沙朵的第一和任选的第二剂量，其后为清除期，在此期间不施用氘化加波沙朵。
在某些实施方案中，施用氘化加波沙朵一次，在1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天内不进行额外施用。如果治疗成功，则完全不需要进一步施用氘化加波沙朵，直至患者再次经历不良症状。
在具体的实施方案中，本发明通过使用比非氘化加波沙朵更低剂量的氘化加波沙朵提供了与先前提出的治疗方式的显著对比。均未获得临床批准的加波沙朵的先前建议的用途包含作为镇痛剂、抗焦虑剂、充当依他普仑附加物的组合抗焦虑剂及抗抑郁剂、用于治疗失眠及用于治疗某些遗传发育障碍的症状(Foster等人,1983；Hoehn-Saric,1983；Kasper等人,2012；Kjaer and Nielsen,1983；Korsgaard等人,1982；Mohr等人,1986；Mondrup and Pedersen,1983)。在具体的实施方案中，本发明提供了用于治疗精神障碍的氘化加波沙朵，如在紧急照护情况下快速降低自杀风险及快速缓解抑郁症，例如，难治性抑郁症和/或在严重抑郁症治疗开始时以弥补传统抗抑郁剂的延迟作用。
在某些实施方案中，在施用氘化加波沙朵后24小时内，患有急性自杀倾向的患者群体内的自杀意念的发病率降低了10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。
在具体的实施方案中，提供了治疗精神障碍的方法，其包括施用一个剂量的氘化加波沙朵的第一治疗，优选地显示出比加波沙朵更高的药理学活性，其中所述一个剂量使精神障碍快速减轻(有效治疗)。
在本文中，实施例7表明在小鼠中，约6mg/kg的环碳氘化加波沙朵(7,7-d2)具有与约10至20mg/kg的非氘化加波沙朵相等的对小鼠脑的激活作用。因此，氘化加波沙朵的效力可比非氘化加波沙朵高2至4倍，并因此考虑到对于非氘化加波沙朵的任何给定剂量(例如，从小鼠剂量转化的剂量)，氘化加波沙朵的等效剂量可能更少，例如少2至5倍。
在某些实施方案中，每天向成人施用的以mg/kg计的氘化加波沙朵的量可通过前述信息和/或通过使用基于体表面积(BSA)的剂量转换公式从施用至实验动物(例如，小鼠)的加波沙朵的剂量计算，以及通过参考(例如)表I，进行外推。
在某些实施方案中，氘化加波沙朵的剂量是指每天向成人施用的以mg计的氘化加波沙朵的量。
表I：
基于体表面积的小鼠加波沙朵剂量(mg/kg)向加波沙朵的人体等效剂量(HED)(mg/kg)的转换
Figure BDA0004022152060000271
Figure BDA0004022152060000281
在某些实施方案中，包含氘化加波沙朵的药物组合物的第一剂量导致精神障碍快速减轻，在施用后至少3、4、5、6或7天具有持久作用，这也称为快速缓解。
在某些实施方案中，方法包括向对其有需要的患者施用包含约1mg至约300mg氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物的第一剂量，其中在向患者施用后，所述第一剂量持续3、4、5、6或7天或更多天改善患者症状。在具体的实施方案中，在施用第一剂量后持续3、4、5、6或7天或更多天不向患者施用任何形式的加波沙朵。
本文所述的具体实施方案规定向对其有需要的患者施用包含氘化加波沙朵的药物组合物。氘化加波沙朵可以其药学上可接受的盐的形式提供。在本文其它处提供了药学上可接受的盐的实施例。
在某些实施方案中，氘化加波沙朵以氘化加波沙朵一水合物的形式提供。本领域技术人员将易于理解药物组合物中的活性成分的量可基于所提供的氘化加波沙朵的形式进行调节。例如，包含5.0、10.0、15.0、33.0、50.0或150.0mg氘化加波沙朵的药物组合物分别对应于5.6、11.3、16.9、37、56或169mg氘化加波沙朵一水合物。
在某些实施方案，氘化加波沙朵为结晶。
氘化加波沙朵的示例性剂量
在具体的实施方案中，提供了治疗精神障碍的方法，所述方法包括向对其有需要的患者施用包含约1mg至约300mg氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物的第一剂量。
在具体的实施方案中，氘化加波沙朵以1mg至150mg、约5mg至约20mg、约33mg至约75mg、约33mg至约100mg、约50mg至100mg或约33mg至约150mg氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的范围内的量存在于药物组合物中。在具体的实施方案中，所述药物组合物包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、33、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、175、200、250或300mg氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在优选的实施方案中，当将氘化加波沙朵用作单一或主要试剂时，首次施用为约1mg至约300mg范围内的单次剂量。
在某些实施方案中，当将氘化加波沙朵用作单一或主要试剂时，首次施用为氘化加波沙朵的约1mg至约20mg、约5mg至约10mg、约10mg至约30mg、约25mg至约50mg、约33mg至约150mg、约40mg至约150mg、50mg至约150mg、约50mg至约100mg、约60mg至约300mg、约70mg至约300mg、约80mg至约300mg、约90mg至约300mg、约100mg至约300mg、约110mg至约300mg、约120mg至约300mg、约130mg至约300mg、约140mg至约300mg、约150mg至约300mg、约200mg至约300mg或约250mg至约300mg的单次剂量。
在某些实施方案中，所施用的氘化加波沙朵的剂量为约50mg、75mg或100mg。
在具体的实施方案中，当氘化加波沙朵首次施用与另一试剂(如氯胺酮或其它第二药剂)组合时，可在具体的实施方案中以约1mg至约10mg，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg的低剂量使用氘化加波沙朵。
在具体的实施方案中，当将氘化加波沙朵第一疗法与另一试剂(如锂或其它第二药剂)组合时，可在具体的实施方案中以约1mg至约20mg，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg的低剂量使用氘化加波沙朵。
在某些实施方案中，在施用后45分钟内实现了氘化加波沙朵的血浆Tmax。
在某些实施方案中，氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的剂量可为约20mg、约19mg、约18mg、约17mg、约16mg、约15mg、约14mg、约13mg、约12mg、约11mg、约10mg、约9mg、约8mg、约7mg、约6mg、约5mg、约4mg、约3mg、约2mg、约1mg或以下。
按摩尔计与以上列举的任何给定剂量的氘化加波沙朵的量等价的氘化加波沙朵的盐或水合物的剂量旨在处于本发明的范围内。
在某些实施方案中，例如，以由治疗医师确定的剂量每天(例如每天一次)或任选地大于每天一次施用氘化加波沙朵。在替代实施方案中，其可间歇施用，如在一些治疗阶段定期施用并且在其它阶段不定期施用，从而允许剂量之间的清除期为48小时、3、4、5、6、7、8、9或10天(在此期间不施用氘化加波沙朵)。在某些实施方案中，施用氘化加波沙朵一次，在1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天内不进行额外施用。
剂量形式
在具体的实施方案中，本发明考虑了包含氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物的施用，其任选地设计用于疗效的快速起效。可采用多种多样的剂量形式，包括先前在文献中所述的那些剂量形式。优选的剂量形式适合于口服或鼻内施用。
在具体的实施方案中，本文中的药物组合物可提供立即释放或标准释放谱。药物组合物可进一步包含药学上可接受的“载体”。在具体的实施方案中，药学上可接受的载体可为或包含稀释剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、填充剂及涂层组合物中的一种或多种。在具体的实施方案中，提供了单位剂量形式(UDF)。在优选的实施方案中，药物组合物或UDF为丸剂、片剂、胶囊剂、薄膜或膜片(wafer)，其中任一种可任选地为口服崩解的，或棒棒糖、糖锭、油、浸剂或糖浆。制剂方法可相应地调整。丸剂和锭剂可由固体制剂制备。糖浆、油及浸剂为液体制剂。在具体的实施方案中，口服崩解薄膜、膜片、片剂或棒棒糖或糖锭提供了处于口服形式的UDF，其中活性成分在口腔中至少部分被直接吸收。可使用含有固体制剂或液体制剂(例如，硬凝胶中的粉末或颗粒，或软凝胶中的油基制剂)的胶囊。在具体的实施方案中，使用具有极少水或不含水的油基制剂，且其通常易于包封。可使用水包油制剂，其包含微乳液、脂质体、纳米乳液或本领域中已知的其它形式。
片剂可通过将活性成分与常规佐剂和/或稀释剂混合且随后在适宜的压饼机中压缩混合物来制备。佐剂或稀释剂的实施例包含：玉米淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。还可使用任何其它药学上可接受的佐剂或添加剂，如着色剂、香味剂、防腐剂等，但其应与活性成分相容。
多种多样的技术对于口腔或舌下制剂可用，如口服崩解薄膜、膜片或片剂或棒棒糖和/或糖锭。舌下片剂、膜片、薄膜及条带可设计成快速崩解(5-15秒)，从而快速接近口腔毛细管且避免胃肠道的有害环境。棒棒糖及糖锭提供了口腔及胃部施用的组合。技术广泛用于需要快速起效的治疗剂。(参见Lamey and Lewis“Buccal and Sublingual Deliveryof Drugs”第2章，“Routes of Drug Administration”Florence and Salole主编(Butterworth-Heinemann))。在具体的实施方案中，使用口服崩解片剂ODT(参见Lamey andLewis(1990))。
可用于氘化加波沙朵的非氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的现有技术制剂公开于以下专利中：WO2018144827、US20110082171、US20090048288、WO2006118897、WO2006102093、GB2410434、US20050137222、WO2002094225、WO2001022941，以上专利公开的内容以其全部内容作为参考并入本文。
氘化加波沙朵可以口服剂量形式施用。
治疗及其治疗效果
一方面，本发明考虑了患有精神障碍的患者的精神障碍的治疗，其包括(例如)在患者被诊断患有精神障碍时，向患者施用包含氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物。在具体的实施方案中，患者出现于急诊诊所或进行诊断的医生办公室内。本发明的方法包括在诊断后经患者同意立即施用治疗剂量。
在具体的实施方案中，本发明还考虑在先前未用抗抑郁剂治疗的患者中首次诊断出抑郁症且在常规抗抑郁剂的临床效力延迟起效的典型时间前需要快速抗抑郁减轻治疗时，用包含氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物进行治疗，所述常规抗抑郁剂包括选择性血清素重吸收抑制剂(SSRI)、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、三环抗抑郁剂(TCA)、四环抗抑郁剂(TeCA)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)或去甲肾上腺素及特异性羟色胺能抗抑郁剂(NASSA)。通常，在患者出现于急诊诊所或进行诊断的医生办公室时施用。
在具体的实施方案中，本发明还考虑用包含氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物对患者进行治疗，所述患者患有难治性抑郁症且常规抗抑郁剂治疗未能引起临床减轻或未能在成功治疗的初始时段后提供持续减轻治疗时需要快速减轻治疗。通常，在患者出现于急诊诊所或进行诊断的医生办公室时施用。在具体的实施方案中，本发明的方法考虑了在诊断后经患者同意立即施用第一剂量。在某些实施方案中，患者已接受或被推荐进行电休克疗法。
快速发作的优选的生物标志物测量为通过脑电描记法(EEG)测量脑活动。EEG是本领域技术人员熟知的神经活动的量度。标准技术和仪器是广泛可用的。在通常0.2-35Hz的光谱范围内，在患者头部多个位点测量低频波长发射。在各波长处(或在一定波长范围内)评价功率谱以观察和检测神经活动。EEG可用于测量对如加波沙朵等药物的神经反应，如Dijk等人,(2010)J.Psychopharmacology.24(11)1613-1618中所述。还参见Lundahl等人(2011)J Psychopharmacol 26:1081。
脑磁图是具有高时间分辨率和适当良好的空间分辨率的替代性神经成像技术，其允许直接测量由大脑中的同步离子神经电流所产生的磁场。当与药理学干预组合时，MEG(pharmaco-MEG)是一种用于测量患者及健康对照组中的活体人脑中神经传递的实验调节的影响的强大工具(Muthukumaraswamy，2014)。与EEG相比，它可提供优良的空间分辨率，且通过如眨眼及肌肉电位等生理假象减少脑信号的污染。参见Nutt等人Neuropharmacology88(2015)155-163。
在具体的实施方案中，本发明考虑包含氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物的施用所显示出的疗效的快速起效，例如，引起精神障碍的症状的快速减轻。快速起效的生物标志物测量可通过EEG获得。在施用约180分钟内，EE功率密度在0.25Hz-8.0Hz范围内的光谱中增加约30％或以上，这表明了疗效的快速起效。优选地，患者将在该范围内记录约50％或以上的功率密度的增加。更优选地，患者将在4.75-8.0Hz范围内记录约50％或以上的功率密度的增加。Dijk(2010)及Lundahl(2011)在谈及其它疾病适应症的情况下，描述了在施用加波沙朵后的EEG功率密度的增加。在具体的实施方案中，将该技术与氘化加波沙朵一起用于本发明中所公开的适应症。
作为另外一种选择，MEG可用作生物标志物以观察施用氘化加波沙朵或加波沙朵的疗效的快速起效。在不同治疗适应症的情况下，Nutt等人(2015)观察到施用加波沙朵导致在施用第一治疗后160分钟的时间点处，全头部MEG平面梯度计的组合δ、θ及α活性增加+3或以上。在具体的实施方案中，本发明的治疗方法在第一治疗的约180分钟内实现+3或以上的增加。
在具体的实施方案中，本发明的治疗方法实现持久效果，其中施用包含氘化加波沙朵的药物组合物在施用后约3、4、5、6、7、8、9、10天或更多天减轻了精神障碍的症状。
在理论之外，基于以下实施例，氘化加波沙朵的施用经由含δ亚基的GABAA受体诱导脑激活的化学形式，其可解释为与电惊厥疗法(ECT)相当的生理作用。根据本发明的一个方面，尽管本领域技术人员可选择少次剂量施用，如在第一治疗后每2、3、4、5、6或7天施用，但可任选地通过在首次施用后维持每天氘化加波沙朵的剂量施用来增强施用的效果。因此，本发明提供了治疗精神障碍的方法，其包括向对其有需要的患者每天施用氘化加波沙朵的重复步骤。在治疗患者精神障碍的方法的替代具体实施方案中，采用频率低于每天剂量施用的剂量施用，如在第一治疗后每2、3、4、5、6或7天施用氘化加波沙朵的重复步骤。在一种疗法形式的具体实施方案中，直至患者症状表明进一步治疗将有益才进行进一步剂量施用，该情况可在所述首次施用后3、4、5、6或更多天发生，或在较长时间段内根本不发生。另外说明，在具体的实施方案中，例如，如果额外的剂量施用将降低治疗的有效性，首次施用完成后3天时间段内可任选地避免氘化加波沙朵的额外施用。在具体的实施方案中，在选择首次施用后3天或更长的时间段避免额外施用，该时间段可认为是“清除”期。在具体的实施方案中，如果维持精神障碍的症状减少，则3天无治疗期可延长至4、5或6天或更长。应进一步理解，如果或当精神障碍的症状在首次施用后大于3天的时间段内恢复，则可施用氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐进行后续治疗。在一些情况下，将为患者指示4天、5天、6天或每周剂量施用，其分别为“间歇剂量施用”的实施例。在具体的实施方案中，在每种情况下，剂量施用被视为根据本发明的病症的治疗的延续部分。
在另一实施方案中，用氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐治疗精神障碍包括初次施用包含氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，和任选地，紧接在首次施用后约12小时内第二次施用包含氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物。在某些实施方案中，首次和第二次施用的总量总计不超过200mg。
本发明的氘化加波沙朵可与加波沙朵(即非氘化加波沙朵)组合使用。在具体的实施方案中，当进行两次施用时，任一种形式可为本发明的治疗方法的首次或第二次施用。
本发明的氘化加波沙朵的多种形式如由医师、精神病学家或其他照护需要治疗的患者的专业人员确定为适当形式，则可组合使用。例如，单个施用可为d2-加波沙朵、d4-加波沙朵或d6-加波沙朵中的任一种。此外，可在单个施用中提供或在多次施用中单独提供d2-加波沙朵、d4-加波沙朵及d6-加波沙朵或前述任何两个的组合。此外，单个施用可包含d2-加波沙朵、d4-加波沙朵和d6-加波沙朵的混合物。前述组合中的每一种可包含一定比例的d1-加波沙朵、d3-加波沙朵、d5-加波沙朵和/或非氘化加波沙朵。适当的化合物、化合物的组合的施用以及它们的单次或多次施用可由资深医师、精神病学家或其他照护需要治疗的患者的专业人员根据任何单个患者的具体需要而确定。
在具体的实施方案中，有关任选的第二次施用的决定基于患者对首次施用的反应的测量指标。患者的任何反应可用于作出决定，包括任何行为或任何生理或生物反应标志物的变化。在具体的实施方案中，在进行第二次施用之前，患者对首次施用的反应不足。
用于确定反应充足性的优选的患者反应基于根据EEG或MEG测量的患者的神经反应。在具体的实施方案中，“反应不足”是指在首次施用后160分钟的时间点，在0.25-8.0Hz的光谱中，EEG功率密度增加小于50％或任选地小于30％。在另一个具体的实施方案中，“反应不足”是指在首次施用后160分钟的时间点，在4.75-8.0Hz的光谱中，EEG功率密度增加小于50％或任选地小于30％。
在具体的实施方案中，对首次施用的反应不足是指在首次施用后约160分钟的时间点处，全头部MEG平面梯度计的组合δ、θ及α活性增加小于+3。
在一个具体实施方案中，反应不足是指精神障碍的可观察症状的持续存在，如自杀意念、急性自杀倾向、自残风险和/或难治性抑郁症。
在具体的实施方案中，包括施用包含氘化加波沙朵的药物组合物的治疗精神障碍的方法可包括在距首次施用最多约12小时内的第二次施用以实现所期望的治疗效果。优选地，第二次施用将在160分钟时间点通过EEG或MEG确认反应不足后不久进行。出于各种患者照护方面的原因，第二次施用可延迟，但优选地在首次施用的约12小时内进行。
如美国专利No.9,359,220中所述，在具体的实施方案中，第一治疗与后续治疗之间的清除期(在具体的实施方案中，至少48小时，且在第一治疗后任选3天或更长时间)反映氘化加波沙朵治疗的神经影响，其与7天或更多天的延长时间段的氯胺酮临床试验中的观察结果相对应，其中第一治疗足以缓解精神障碍的症状，如(但不限于)自杀意念、反覆的死亡想法、自杀行为及自杀尝试，该专利的内容以其全部内容作为参考并入本文。在具体的实施方案中，它还对应于已经历电惊厥疗法的某些患者的自杀意念减少的观察期。尽管不受理论束缚，但据信如果治疗剂的施用是在作为替代的清除期的时间段内进行，例如，施用治疗剂或其它电惊厥疗法的维持剂量，则可能由于神经区域的重刺激而产生反效果，所述重刺激将干扰来自第一治疗的电休克或化学休克的神经恢复的所期望的模式。
口服施用可采用任何口服可接受的形式，其包括(但不限于)丸剂、片剂、胶囊剂、糖浆等。这些形式可根据本领域技术人员熟知的技术生产。
快速起效的特别优选的形式是口服崩解剂量形式(ODDF)，其提供了患者口腔中的立即释放，从而增强药物的口腔吸收。ODDF为固体剂量形式，其含有当置于舌头上时通常在数秒内快速崩解的药物物质或活性成分。ODDF的崩解时间通常在一或两秒至约一分钟的范围内。ODDF旨在与唾液接触时快速崩解或溶解。这种施用形式可有益于吞咽片剂有困难的人，这种困难在本质上常见于精神病的病况中。
在某些实施方案中，例如，基于《美国药典》(USP)701节中阐述的崩解测试方法，官方修订公报(Revision Bulletin Official)，2008年8月1日，本文中的药物组合物提供了氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的立即释放，且当向口腔施用时，在小于1分钟、小于55秒、小于50秒、小于45秒、小于40秒、小于35秒、小于30秒、小于25秒、小于20秒、小于15秒、小于10秒或小于5秒内崩解。
在优选地实施方案中，ODDF产生了包括20分钟或更小的Tmax的药物动力学性质。在某些实施方案中，本文中的药物组合物提供了20分钟或以下的Tmax、19分钟或以下的Tmax、18分钟或以下的Tmax、17分钟或以下的Tmax、16分钟或以下的Tmax、15分钟或以下的Tmax、14分钟或以下的Tmax、13分钟或以下的Tmax、12分钟或以下的Tmax、11分钟或以下的Tmax、10分钟或以下的Tmax、9分钟或以下的Tmax、8分钟或以下的Tmax、7分钟或以下的Tmax、6分钟或以下的Tmax或5分钟或以下的Tmax。这些药物组合物可为ODDF，如口服崩解片剂(ODT)。
ODT为(例如)片剂、薄膜或膜片的固体剂量形式，其含有当置于舌上时通常在数秒内快速崩解的药物物质或活性成分。ODT的崩解时间通常在几秒至约一分钟的范围内。ODT旨在与唾液接触时快速崩解或溶解，因此避免了咀嚼片剂、吞咽完整片剂或用液体服用片剂的情况。就像通常的ODDF一样，这种施用形式对于需要治疗快速起效的人可以是有益的。
在某些实施方案中，ODT的快速溶解性质需要水快速进入到片剂基质中。这可通过使片剂的多孔结构最大化、掺入适合的崩解剂及在制剂中使用高度水溶性赋形剂来实现。ODT中所使用的赋形剂通常含有至少一种超崩解剂(其可具有芯吸、溶胀或两种机制)、稀释剂、润滑剂和任选地膨胀剂、甜味剂及调味剂。参见，例如，Nagar等人,Journal of AppliedPharmaceutical Science,2011；01(04):35-45。超崩解剂可分类为合成、天然及共加工的。在该上下文中，合成超崩解剂可通过淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、微晶纤维素、部分预胶凝淀粉、交联海藻酸或改性树脂举例说明。天然超崩解剂，如经加工的胶浆和树胶，得自植物，并且可通过家独行菜(Lepidiumsativum)籽胶浆、香蕉粉、结冷胶、刺槐豆胶、黄原胶、瓜尔豆胶、刺梧桐胶、腊肠树(cassiafistula)籽胶、芒果(mangifera indica)胶、卡拉胶、来自石花菜(Gelidium amansii)或其它红藻的琼脂、大豆多糖或壳聚糖举例说明。可使用的稀释剂包括(例如)甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙、三硅酸镁等。可使用的润滑剂包括(例如)硬脂酸镁等。本领域技术人员熟悉ODT生产技术。
可使用的其它ODDF包括快速溶解薄膜，它是在向口腔施用后快速释放如氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐等药物的薄口服条。将薄膜置于患者舌头或任何其它粘膜表面上并用唾液立即润湿，从而使所述薄膜快速水合并溶解以释放药物。参见，例如，Chaturvedi等人,Curr Drug Deliv.2011年7月；8(4):373-80。在具体的实施方案中，使用fastcaps。Fastcaps是基于明胶胶囊的快速崩解药物递送系统。与常规硬明胶胶囊相反，fastcaps由低胶凝强度的胶凝及多种添加剂组成，以改良胶囊壳的机械及溶解性质。参见，例如，Ciper and Bodmeier,Int J Pharm.2005年10月13日；303(1-2):62-71。
在具体的实施方案中，使用冷冻干燥(冻干)膜片。冷冻干燥(冻干)膜片是含有药剂的快速崩解的薄基质。膜片或薄膜在口腔中快速崩解并释放药物，所述药物在唾液中溶解或分散。参见，例如，Boateng等人,Int J Pharm.2010年4月15日；389(1-2):24-31。本领域技术人员熟悉用于生产ODDF的多种技术，如冷冻干燥、喷雾干燥、相变加工、熔融造粒、升华、大规模挤压、棉花糖加工、直接压缩等。参见，例如，Nagar等人，如上。
当施用时，含有氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的ODDF快速崩解以释放药物，所述药物在唾液中溶解或分散。当唾液向下移动时，药物可在口腔中(例如舌下、口腔)、从咽部及食道或从胃肠道的其它部分吸收。在这些情况下，生物利用度可显著大于从常规片剂剂量形式观察到的生物利用度，所述常规片剂剂量形式移动至胃或肠中，在此处药物可释放。
鼻内形式经由鼻及肺系统增强了氘化加波沙朵的快速吸收。治疗剂的鼻内制剂是熟知的且本领域技术人员可使氘化加波沙朵转化为这种形式。设计选择取决于产品是否将是溶液或混悬液。关键参数包括pH和缓冲液选择、渗透压、粘度、赋形剂选择及渗透增强剂或其它组分的选择以延长鼻腔中的停留时间。(参见www.dptlabs.com处的DPTLaboratories Ltd出版物)。
在具体的实施方案中，本发明所期望的目标是快速实现在脑中实现GABAA受体饱和的血液水平。非氘化加波沙朵的GABAA受体饱和水平为超过900ng/ml的血液水平。使用氘化加波沙朵，本领域技术人员可计算不同时间点处脑中的GABAA受体饱和水平、Cmax、Tmax及AUC。为了比较，非氘化加波沙朵在脑中具有约900mg/ml的GABAA受体饱和水平，且20mg剂量具有900ng/ml的Cmax，血浆Tmax在第一治疗的90分钟内实现且AUC0-∞为约900ng*hr/ml。
在包含两次施用氘化加波沙朵(例如，在前约12小时内)的本发明所述的方法的具体实施方案中，可采用氘化加波沙朵的不同施用途径。例如，如果首次施用为口服，则第二次施用为鼻内，或者反之亦然。作为另外一种选择，两次施用可为相同施用途径。
联合疗法
在某些实施方案中，本文提供了治疗精神障碍的方法，所述方法包括向对其有需要的患者施用包含氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，和包含选自下列的活性剂的第二不同的药物组合物：锂、氯胺酮、SAGE-217、别孕烷醇酮(allopregnanolone)、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙、羟孕二酮、米纳索龙、孕烷醇酮、雷那诺龙、孕烷神经类固醇、AV-101(L-4-氯犬尿氨酸)、雷帕替奈(GLYX-13)、MGS0039、LY-341,495、MK-801(地佐环平)、Ro 25-6981、利斯仑达兹(CERC-301、MK-0657)、阿匹替奈(NRX-1074)、拉尼西明(AZD6765)、曲索罗地(CP-101606)、(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、脱胶剂(INN)(RG1578、RO4995819)、美金刚、噻加宾、加波沙朵、氯氮平、[2-胺基-4-(2,4,6-三甲基苯甲基胺基)-苯基]-氨基甲酸乙酯(AA29504)、AXS-05(右美沙芬及安非他酮的固定组合)和上述任一种的药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文提供了治疗精神障碍的方法，所述方法包括向对其有需要的患者施用包含氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，并且其中还可根据规定的时间表和剂量施用包含第二活性剂的第二药物组合物，其可任选地定时为与氘化加波沙朵施用同时施用。
在某些实施方案中，当将进行共施用时，氘化加波沙朵和(第二药物组合物的)第二活性剂可以组合剂量形式，如固定剂量组合提供。
本发明的组合可产生累加和/或协同效应。在某些实施方案中，在施用包含氘化加波沙朵的第一药物组合物及包含第二活性剂的第二药物组合物后发挥了协同作用以改良精神障碍的至少一种症状。在优选的实施方案中，联合疗法显示出协同作用并且采用氘化加波沙朵的剂量及第二药物组合物的活性剂的剂量，其中以已知为治疗效果的单独亚阈值的剂量提供氘化加波沙朵或第二活性剂中的一种或两者。在某些实施方案中，本发明考虑了联合疗法，其中所施用的氘化加波沙朵的量为30mg、25mg、20mg、15mg、12mg、10mg、6mg、5mg或以下。在某些实施方案中，所述第二药物组合物包含氯胺酮且氯胺酮的量可为约10、9、8、7、6、5、4、3、2或1mg或以下。在其它实施方案中，所述第二药物组合物包含锂。
锂
将理解本发明公开内容中对“锂”的提及也将适用于任何含锂化合物，包括锂盐，如碳酸锂、共晶体以及合成锂药物，如同位素修饰的锂化合物。
锂盐
用于治疗精神病况的最常见的含锂化合物为天然存在的碳酸锂(Li2CO3)。碳酸锂分子由键合至氧离子的中心碳原子组成，其中两个氧离子分别键合至锂离子。组成原子的电子价决定分子结构及所述分子的化学和生物化学反应。Li的分子量为6.94g/mol且Li2CO3物质的分子量为73.89g/mol，碳酸锂剂量中的锂离子(Li+)的质量等于碳酸锂(Li2CO3)质量的18.79％。
在某些实施方案中，可用作锂源的其它盐形式包括(但不限于)例如苯甲酸锂、溴化锂、氟化锂、二甲胂酸锂、咖啡碱磺酸锂、氯化锂、乳清酸锂、柠檬酸锂、二硫代水杨酸锂、甲酸锂、加波沙朵基化锂(lithium gaboxadolyate)、加波沙朵醇化锂(lithiumgaboxadolate)、加波沙朵酸锂(lithium gaboxadolinate)、甘油磷酸锂、碘酸锂、乳酸锂及水杨酸锂。柠檬酸锂(Li3C6H5O7)经FDA批准用于治疗躁症及躁郁症，且可以胶囊剂、糖浆和片剂形式口服。乳清酸锂(LiC5H3N2O4)及一些其它锂化合物可作为维生素成药进行商购。
在某些实施方案中，锂源包含锂氘化加波沙朵盐。
在某些实施方案中，锂盐，优选地有机阴离子锂盐的组合物及互补中性有机化合物以化学计量比组合。在具体的实施方案中，由此形成的共晶体具有化学式LiX.aM，其中X为(例如)水杨酸盐或乳酸盐，M为中性有机分子，且a为0.5至4。在本发明的具体变化形式中，水杨酸锂或乳酸锂与有机分子的摩尔比为1:1或1:2。任选地，有机分子为氨基酸、合成氨基酸、黄嘌呤、多酚或糖。通常，可通过在溶剂中组合锂盐及互补有机化合物(即共晶体前体)并使用蒸发或冷却溶剂等常用方法促进结晶以形成共晶体，制备有机阴离子锂离子共晶体组合物。
可使用的氨基酸或合成氨基酸的实施例为丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、门冬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、烟酸和缬氨酸。为了得出更多实施例，氨基酸为L-氨基酸，如L-苯丙氨酸、L-亮氨酸或L-酪氨酸。在替代实施方案中，所述氨基酸为D-氨基酸，如D-苯丙氨酸、D-亮氨酸或D-酪氨酸。在替代实施方案中，共晶体前体包括非蛋白氨基酸。合成氨基酸可包括天然存在的侧链官能基团或合成侧链官能基团，其用烷基、取代的烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基及类似部分作为骨架且用羧基、胺、羟基、酚、羰基或硫醇官能基团修饰或延长天然氨基酸；示例性合成氨基酸包括天然(标准)氨基酸的β-氨基酸和均聚或β-类似物。其它示例性氨基酸包括吡咯赖氨酸、甜菜碱和卡尼汀。
黄嘌呤的实施例为咖啡因、副黄嘌呤、茶碱和可可碱。
多酚的实施例可分为以下类别：(1)酚酸，(2)类黄酮，(3)芪类；(4)单宁，(5)单酚，如羟基酪醇或对酪醇，(6)辣椒素及其它辣椒素类物质及(7)姜黄素。酚酸形成不同的组，包括，例如(a)羟基肉桂酸，例如，对香豆酸、咖啡酸及阿魏酸；(b)羟基苯甲酸，例如，对羟基苯甲酸、没食子酸和柔花酸；和(c)迷迭香酸。
在某些实施方案中，类黄酮可为白藜芦醇、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、槲皮素、阿魏酸、柔花酸、橙皮素及原儿茶酸。
在有机分子为糖的某些实施方案中，糖可包括单糖和二糖。例如，糖可为果糖、半乳糖、葡萄糖、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、松三糖、肌醇、帕拉金糖(palatinite)、棉子糖、水苏糖、蔗糖、海藻糖或木糖醇。
在某些实施方案中，所述组合物任选地包含选自下列的一种或多种营养剂：维生素B2(核黄素)、氨基葡萄糖HCI、绿原酸、硫辛酸、儿茶素水合物、肌酸、乙酰基-L-卡尼汀HCI、维生素B6、吡哆醇、咖啡酸、柚皮素、维生素B1(硫胺素HCI)、黄芩素、木樨草素、橙皮甙、迷迭香酸、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、维生素B9(叶酸)、染料木素、甲基香草醛、乙基香草醛、水飞蓟宾、大豆黄酮、褪黑素、芦丁水合物、维生素A、视黄醇、维生素D2(麦角钙化醇)、维生素E(生育酚)、地奥司明、甲萘醌(K3)、维生素D3(胆钙化醇)、根皮素、吲哚-3-甲醇、漆树黄酮、黄豆黄素、白杨黄素、没食子儿茶素、维生素B4(腺嘌呤)、维生素B5(泛酸)、维生素B7(生物素)、可可碱、白藜芦醇、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、槲皮素、阿魏酸、柔花酸、橙皮素及原儿茶酸。为了得出更多实施例，在该实施方案中，所述营养剂可以选自维生素B2(核黄素)、氨基葡萄糖HCI、绿原酸、硫辛酸、儿茶素水合物、肌酸、乙酰基-L-卡尼汀HCI、维生素B6、吡哆醇、咖啡酸、柚皮素、维生素B1(硫胺素HCI)、黄芩素、木樨草素、橙皮甙、迷迭香酸、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、维生素B9(叶酸)、染料木素、甲基香草醛、乙基香草醛、水飞蓟宾、大豆黄酮、褪黑素、芦丁水合物、维生素A、视黄醇、维生素D2(麦角钙化醇)、维生素E(生育酚)、地奥司明、甲萘醌(K3)、维生素D3(胆钙化醇)、根皮素、吲哚-3-甲醇、漆树黄酮、黄豆黄素、白杨黄素、没食子儿茶素、维生素B4(腺嘌呤)、维生素B5(泛酸)、维生素B7(生物素)、可可碱、槲皮素、阿魏酸、柔花酸、橙皮素及原儿茶酸。
在某些实施方案中，锂盐及互补中性有机化合物在水系统中组合。在某些实施方案中，锂盐及互补中性有机化合物可溶解于如丙酮、乙腈、DMSO及醇等极性有机溶剂中。
在某些实施方案中，可通过在诸如水等溶剂中组合含锂化合物、有机酸及互补中性有机化合物并使用诸如蒸发或冷却溶剂等常用方法促进结晶制备有机阴离子锂离子共晶体组合物。
制备和施用锂盐和/或共晶体化合物的组合物及方法在本领域中是已知的并且(例如)在美国专利No.9,744,189中有所描述，该专利的内容以其全部内容作为参考并入本文。
同位素修饰的锂化合物
多种原子存在几种稳定同位素，它们以其原子核内的中子数来区分。锂具有两种稳定同位素，具有4个中子的锂-7和具有3个中子的锂-6。在自然界中，92.5％的锂原子为锂-7，而剩余7.5％由锂-6构成。总体而言，生物学对不同原子同位素不敏感。然而，1986年的一项实验报告用锂-7处理的大鼠母亲忽略其幼崽且不经常照顾它们，而相比之下，用锂-6处理的母亲比正常母亲更警觉且更经常梳理及照顾幼崽(Sechzer等人，1986)。因此，主要由锂-6(大于总锂的95％)组成的合成锂-6纯化化合物可有效治疗警觉水平降低的精神病况，如慢性及严重抑郁症，该等精神障碍是用均具有天然锂同位素丰度浓度(即92.5％的锂-7和仅7.3％的锂-6)的本发明的锂药物不能良好治疗的病症。纯化锂-6需要合成手段，因为所有天然存在的锂(例如，从干枯湖床开采)均含有天然丰度的锂同位素。
在诸如碳酸锂等天然存在的锂化合物中，锂-7和锂-6原子的浓度匹配天然比率—92.5％的锂-7和7.5％的锂-6。但是，这种浓度比可通过合成方式改变，且合成同位素修饰的锂化合物可用于治疗多种精神障碍和病况，包括对现有药物耐受或与本文所公开的氘化加波沙朵组合的那些精神障碍和病况。
Li-6纯化化合物：
纯化的Li-6化合物可为锂-6以化合物中的总锂(即锂-6和锂-7)的至少95％的量存在的任何含锂化合物。95％的阈值比(非合成)锂药物中存在的锂-6的7.5％的天然丰度高得多，且接近具有100％锂-6的锂化合物的理想限制。
Li-7纯化化合物：
Li-7纯化化合物可为化合物中锂-7的百分比为总锂含量的至少99％的任何含锂化合物。这种锂-7浓度显著高于锂-7的92.5％的天然丰度。Li-7纯化化合物可具有极低的锂-6浓度(低于1％)，远低于7.5％的天然锂-6丰度。
Li-6富集化合物：
Li-6富集化合物可为化合物中存在的锂-6的百分比大于总锂含量的10％但小于95％的任何含锂化合物。10％的锂-6显著大于7.5％的天然锂-6丰度。尽管Li-6富集化合物中的锂-6浓度在原则上可任意改变——实际上，有可能以10％的增量来控制浓度。在某些实施方案中，Li-6富集化合物类可包含在以下大致范围内的锂-6浓度：约10％-25％、约25％-35％、约35％-45％、约45％-55％、约55％-65％、约65％-75％、约75％-85％及约85％-95％。在某些实施方案中，Li-6富集化合物中的平均锂-6浓度可为约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％及约90％。
Li-7富集化合物：
Li-7富集化合物可为锂-7的百分比为大于总锂含量的约95％但小于约99％的任何含锂化合物。95％的锂-7显著大于92.5％的天然锂-7丰度。
制备和施用同位素修饰的锂化合物的方法在本领域中是已知的，且(例如)在美国专利No.9,044,418中有所描述，该专利的内容以其全部内容作为参考并入本文。
锂的人体等效剂量
在某些实施方案中，每天向成人施用的以mg/kg计的碳酸锂的量可使用(本文其它处所述的)基于体表面积(BSA)的剂量转换公式并通过参考(例如)表II，从施用于诸如小鼠等实验动物的碳酸锂的剂量进行外推。在某些实施方案中，所施用的碳酸锂的剂量为每天向60kg成人施用的以mg计的碳酸锂的量。
表II：基于体表面积的小鼠碳酸锂(mg/kg)剂量向人体等效锂剂量(HED)(mg/kg)的转换
Figure BDA0004022152060000381
锂单一疗法
锂首先由澳大利亚精神病学家John Cade于1949年描述为用于治疗急性躁症的情感稳定剂(Cade JF Med J Aust.1949；2(10):349-52)。1970年美国食品和药物管理局批准使用锂，尽管已提出锂的作用至少部分源于Li+离子通过置换镁(酶活性必需的辅因子)来抑制糖原合酶激酶3及肌醇单磷酸酶的能力(参见，例如，美国专利No.9,265,764，该专利的内容以其全部内容作为参考并入本文)，但锂的作用机制仍是个谜。锂目前广泛出现于治疗躁郁症、单相抑郁症、难治性抑郁症及自杀预防的医药处方中。
躁郁症的治疗
躁郁症是一种情绪障碍，其特征为发生在称为“情绪发作”的不同时期的异常强烈的情绪状态。过度亢奋或过度兴奋的状态被称为躁狂发作，且极度悲伤或绝望的状态被称为抑郁发作。患有躁郁症的个体经历躁狂事件，通常还经历抑郁事件或症状，或同时存在躁症及抑郁症的特性的混合发作。这些发作通常根据“正常”情绪的时间段区分，但在一些个体中，抑郁症及躁症可快速交替，称为快速循环。极端躁狂发作有时可导致精神病性症状，如妄想和幻觉。受躁郁症影响的患者具有至少一次躁狂或轻症躁狂(轻度躁症)发作。患有完全躁症及抑郁症的患者被称为患有“I型躁郁症”。患有轻躁症及抑郁症的患者被称为患有“II型躁郁症”。发作倾向于为急性的，在数天至数周内出现症状。
躁症或躁狂发作的症状包括情绪变化和行为变化两者。情绪变化包括以下：长时间感觉“情绪高涨”，或过度快乐或外向情绪；及极度急躁的情绪、激动、感觉“神经质”或“紧张”。行为变化包括下列：语速极快，从一个想法跳至另一个想法，思维敏捷；容易分心；增加以目标为导向的活动，如承担新项目；焦躁不安；睡眠很少；对自己的能力有不切实际的信念；行为冲动且参与非常愉快的活动；及高风险行为，如疯狂消费、冲动性性行为及冲动性商业投资。
抑郁症或抑郁发作的症状包括情绪变化及行为变化。情绪变化包括下列：长时间感觉忧虑或空虚；以及对曾经喜欢的活动失去兴趣，包括性行为。行为变化包括下列：感觉疲倦或“慢下来”；难以集中注意力、易忘及难以做出决定；焦躁不安或急躁；改变饮食、睡眠或其它习惯；以及想到死亡或自杀，或尝试自杀。
在成年双相患者中，对于成人而言，实现急性躁症治疗效力所需的锂剂量一开始通常为每天600-900mg碳酸锂或大约10至15mg/kg的剂量，其后逐渐增加至每天高达1800mg或约30mg/kg碳酸锂。通常，以2-4个分次剂量施用锂，但也会施用单次晚间剂量且这种剂量显示出相当的治疗效力以及改善的顺应性，甚至会减轻肾不良作用(Carter等人,2013；Ljubicic等人,2008；Singh等人,2011)。对于成人，最大日剂量通常不应超过2400mg碳酸锂或约40mg/kg。用于躁狂发作的急性治疗的典型治疗血清锂浓度在0.6mmol/L至1.2mmol/L的范围内，且具有积极治疗反应的患者数目随着血清锂浓度升高而增加。
对于成人躁郁症(BD)的长期控制，建议剂量为900至1500mg碳酸锂/天或成人每天口服约15至25mg/kg。对于BD维持治疗安全的血液锂浓度应在低至0.4mmol/L至1.2mmol/L的范围内，其中范围的较高端提高了有效预防疗法的可能性。然而，鉴于有关长期使用锂所致的副作用的担忧，通常使用0.4至0.8mmol/L的较低的目标范围。相比之下，1.2-2.5mmol/L的浓度会产生轻度毒性，2.5至3.5mmol/L的浓度导致严重毒性，并且大于3.5mmol/L的浓度可危及生命。
在小儿BD患者中，当考虑体型时，锂的剂量施用通常在成人的估计范围内，即对于急性治疗每天施用20-30mg碳酸锂且对于慢性治疗施用10至25mg碳酸锂/kg。
应小心监测老年患者的剂量施用，关注年龄相关的较低的肾功能，此种情况通常导致实现所期望的血清浓度所需的剂量降低2至3倍(Rej等人,2014)。
妊娠期间的锂治疗和监测特别困难，因为肾小球滤过率的升高导致锂水平显著降低和BD复发的风险。因此，妊娠时的临床策略为在妊娠期间提高锂的剂量，且另外在产后早期内实现较高的血清水平，这与显著升高的复发风险相关(Deligiannidis等人,2014)。然而，随着肾功能在产后期恢复正常，高锂剂量可对母亲及婴儿产生急性毒性(Horton等人,2012；Wesseloo等人,2017)。
在患有急性躁症的成人及12岁或以上的儿童中，延长释放锂片剂的口服剂量可为每天900mg，分2次服用，或每天600mg锂，分3次服用。对于躁症的长期治疗，在成人及12岁或以上的儿童中，锂的口服剂量可为每天600mg，分2次服用，或每天服用3次，至多1200mg/天。不推荐以此治疗12岁以下儿童至的躁症。
单相抑郁症的治疗和自杀预防
将单相抑郁症或严重抑郁症(MDD)以本领域中理解的术语含义使用，指DSM-IV或ICD-10或类似命名法中所列的诊断标准指导的诊断(DSM IV-TR—Desk reference to thediagnostic criteria from DSM-IV-TR,American Psychiatric Association,Washington D.C.2000；Kaplan,H.I.等人Kaplan and Sadock's Synopsis of Psychiatry(第8版)1998Williams&Wilkins,Baltimore)。单相抑郁症是主要的临床问题，在西方文化中，终生患病率估计在4％-12％之间。尽管约70％的患者对抗抑郁剂治疗有反应，但高达75％的患者在10年内复发且极高比例的患者仍未经诊断及未经治疗。单相表示严重抑郁症与双相抑郁症之间的差异，其是指在抑郁症与躁症之间的摇摆状态。相反，单相抑郁症仅专注于以对负面情绪的反思为特征的“低谷”。DSM IV需要诊断存在严重抑郁发作的严重抑郁症。这反过来由在相同2周期间存在的9种症状中的至少5种组成，其中情绪低落或失去兴趣或快乐必须为症状之一。体重/食欲、睡眠、精力、精神运动性阻滞或激动、内疚、注意力下降、自杀倾向的变化为其它症状。还应注意抑郁症并非导致自杀的唯一精神障碍。其它病症，如躁郁症、精神病性病症(如精神分裂症)、焦虑症(包括恐慌症、OCD、PTSD)、酒精及药物成瘾及人格障碍，也可导致自杀。
锂也用于辅助治疗和降低单相抑郁症中的自杀倾向，特别针对患有难治性抑郁症的患者群体(Cipriani等人,2013；Cipriani等人,2005；Roberts等人,2017)。此外，锂也被推荐用于预防该群体中的复发性单相抑郁发作，且建议在5年内出现2次有自杀风险的严重抑郁症发作后开始预防性终生治疗(Abou-Saleh等人,2017；Baldessarini等人,2003；Post,2018；Tiihonen等人,2016；Toffol等人,2015)。显著地，即使在饮用水的极低浓度下，通常浓度小于150μg/L，锂似乎仍具有抗自杀作用(Ando等人,2017；Vita等人,2015)。
尽管锂疗法对治疗BD的效力有目共睹，但它也具有几个缺点。治疗有效窗极窄，这表示血清浓度即使适度变化也可具有显著毒性，从而导致(例如)肾毒性，伴有极度口渴、恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、肌无力、震颤、缺乏协调、幻觉、癫痫发作(昏厥或抽搐)、视力问题、头晕、晕厥、心率缓慢或心跳加快或不均匀。另外，BD患者中的长期治疗维持可能变化很大，仅约30％的患者显示出良好的长期效力(Scott等人,2017)。因此，在更广泛的BD群体中开发具有良好治疗效力的锂形式将显著改善BD治疗选择。
基于临床实践指南，锂疗法自1960年代以来一直是稳定情绪及减少躁郁症(BD)自杀倾向的一线治疗方法，为无数BD患者提供了急性抗躁狂减轻治疗及预防BD复发(Baldessarini等人,2006；Cipriani等人,2013；Kessing等人,2018；Roberts等人,2017；Sani等人,2017；Severus等人,2014)。然而，尽管锂被广泛使用，但患者因此药物而经历严重副作用的情况并不少见。
例如，锂治疗的首要担忧无疑是其极窄的治疗窗，需要照护者将血清浓度维持在通常0.6-1.0mmol/L以持续缓解躁郁症，并且在急性躁症治疗中通常需要维持1.0-1.2mmol/L的更高水平(Association,2002；Gelenberg等人,1989；Grandjean and Aubry,2009)。由于较低水平被认为无效且高于该范围的锂血清水平可导致严重副作用及毒性，因此任何锂治疗必须需要持续监测。在妊娠的BD患者中尤其如此，因为相关的肾小球滤过率升高可将血清锂水平显著降低至存在BD复发的显著风险的点。
急性锂毒性可表现为非惊厥性癫痫持续状态、EEGα节律减慢、病理性3-10Hzδ节律及弥漫性尖峰放电、危及生命的昏迷、肌张力减退及反射减弱(Ivkovic and Stern,2014；Madhusudhan,2014；Megarbane等人,2014；Schou等人,1968)。
此外，与长期维持锂治疗相关的慢性副作用包括甲状腺机能减退、肾源性尿崩症及显著肾毒性和慢性肾病，尤其常见于已诊断患有肾衰竭的患者中(Davis等人,2018a；Davis等人,2018b)。在检查BD患者中停锂疗法的原因的流行病学研究中，大多数(62％)人主要是因肾病、腹泻和/或震颤等不良事件而停止服用锂(
Figure BDA0004022152060000414
等人,2018)。仅在2014年，美国就报导了6,850例锂毒性病例。因此，锂治疗需要极小心地监测和滴定血清锂浓度以实现持久的治疗益处。
因此，需要改善治疗选择，缓和与包括躁郁症等多种严重精神障碍的锂治疗相关的副作用，该等需求从未间断。
氯胺酮
氯胺酮是具有解离和谷氨酸NMDA受体阻断性质的药物，在1970年经美国食品和药物管理局批准用于麻醉用途。其抗抑郁作用已成为研究的目标，这种作用在亚麻醉剂量下在数小时内发生。氯胺酮输注后自杀意念减少的报告是有前景的，但严重抑郁症的结果的结论性受限于抑郁症目录中单个项目的自杀意念的测量、对照组的缺乏、盐水对照的使用及具有低水平自杀意念或混合诊断的样品的使用。
临床试验已确定氯胺酮对减少自杀意念具有效力。一个实施例可见于ClinicalTrials.gov标识符：NCT01700829，在相关出版物中有所描述(Grunebaum等人,2018)。这种试验是随机临床试验，在通过自杀意念量表(SSI)得分所评价的具有临床显著自杀意念的严重抑郁症患者中，将氯胺酮辅助静脉内输注与短效苯二氮麻醉剂咪达唑仑进行比较。主要结果量度为输注后24小时的SSI得分。其它结果量度包括整体抑郁评级、在6周开放后续治疗期间的临床评级及安全量度。IV氯胺酮在治疗急性自杀病例中有效(Lee等人(2015)Innov Clin Neurosci.2015年1月-2月；12(1-2):29–31)。JanssenPharmaceuticals的纯化氯胺酮S-对映异构体已获FDA批准，其被称为艾斯氯胺酮(esketamine)，且以商品名
Figure BDA0004022152060000411
艾斯氯胺酮推出。/>
Figure BDA0004022152060000412
被批准用于治疗伴有急性自杀意念或行为的严重抑郁症成人患者的难治性抑郁症及抑郁症状(参见/>
Figure BDA0004022152060000413
处方信息)。艾斯氯胺酮的详细信息可见于ClinicalTrials.gov标识符：NCT01627782及SpravatoTM艾斯氯胺酮产品标签。
人体等效剂量(HED)
可使用体表面积(BSA)法将向诸如啮齿类动物等实验动物施用的药物剂量外推至人体等效剂量(HED)(参见，例如，“Guidance for Industry:Estimating the MaximumSafe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in AdultHealthy Volunteers”(2005年7月)，可在FDA网址:www.fda.gov/files/drugs/published/Estimating-the-Maximum-Safe-Starting-Dose-in-Initial-Clinical-Trials-for-Therapeutics-in-Adult-Healthy-Volunteers.pdf上下载，该文献的内容以其全部内容作为参考并入本文；参见下表III)。
人体等效剂量(HED)可使用以下方程计算：
HED(mg/kg)＝动物剂量(mg/kg)乘以(动物Km/人Km)
其中Km是指以kg/m2为单位的转换系数，其等于以kg为单位的体重除以以m2为单位的表面积。因此，向成人施用人体等效日剂量(mg/kg)或日剂量(mg)。人可从向小鼠施用的药物的日剂量(mg/kg)外推。
表III
基于体表面积，动物剂量向人体等效剂量的转化
Figure BDA0004022152060000421
a对于指定范围内的动物体重，使用标准km值所计算的60kg人的HED与基于确切动物体重使用km值计算的HED相差将不超过±20％。
b假定60kg的人。对于未列物种或对于标准范围之外的体重，人等效剂量可由下式计算：HED＝以mg/kg为单位的动物剂量×(以kg为单位的动物体重/以kg为单位的人类体重)0.33。
c提供km值仅供参考，因为健康儿童将很少作为志愿者进行1期试验。
d举例说明，食蟹猴、恒河猴和短尾猴。
SAGE-217是SAGE Therapeutics正在开发的一种研究药物，其用于治疗严重抑郁症、产后抑郁症、特发性震颤、帕金森氏病、失眠及癫痫发作。它是合成性口服活性、抑制性孕烷神经类固醇，并且用作GABAA受体的正向别构调节剂。该药物为改良别孕烷醇酮(布瑞诺龙(brexanolone))而开发，具有高口服生物利用度，适合于每天一次施用的生物半衰期。截至2018年2月，SAGE-217处于严重抑郁症、产后抑郁症、特发性震颤及帕金森氏病的II期临床试验阶段且处于失眠及癫痫发作的I期临床研究阶段。它还处于运动障碍的临床前开发阶段。SAGE-217化学式为3α-羟基-3β-甲基-21-(4-氰基-1H-吡唑-1'-基)-19-去甲-5β-孕烷-20-酮；3β-甲基-21-(4-氰基-1H-吡唑-1'-基)-19-去甲孕烯醇酮；3α-羟基-3β-甲基-5β-二氢-21-(4-氰基-1H-吡唑-1'-基)-19-去甲孕酮。
氘化加波沙朵和锂的组合
一种称为“药理学绘图(pharmacomapping)”的高度自动化药物筛选平台包括对药物引起的神经元激活的全脑检测，这种激活由药物引起的即早基因(IEG)，例如c-fos的表达表示。药理学绘图可作为收费服务由Farmingdale,NY的CRO Certerra,Inc.市售。
响应于多种精神活性药物，包括抗精神病剂、抗抑郁剂、刺激剂及抗焦虑剂的小鼠或大鼠的脑活动的药理学绘图(Engber等人,1998；Salminen等人,1996；SEMBA等人,1996；Slattery等人,2005；Sumner等人,2004)确认啮齿动物脑中的c-fos激活成像是筛选精神活性药物的有效方法(Sumner等人,2004)。
根据本发明的治疗方法中的氘化加波沙朵的治疗效力由使用实施例中所阐述的药理学绘图方法的结果表示。其中，本文中的实施例使用药理学绘图显示氘化加波沙朵会对小鼠脑中的激活产生作用，并且这种作用对应于锂的作用及氯胺酮在脑中的作用。据观察，当组合使用药物，特别是氘化加波沙朵和锂时，作用增强。进一步观察到联合疗法具有可描述为累加或协同性的作用。基于这些数据，据信与锂的标准人体剂量相当的剂量适合于与氘化加波沙朵组合使用。另外，基于这些数据，据信低于锂的标准人体剂量的剂量(在本文中有时称为“锂的亚标准剂量”)适合于与氘化加波沙朵组合使用。
如在实施例15及图29中使用标准治疗有效锂单一疗法时所观察到的，使用药理学绘图的实验方法，氘化加波沙朵如实施例19及图34-38中显示，与锂的标准剂量和亚标准剂量组合起作用以激活相同脑区域中的c-fos的表达。重要的是，接受单独的低剂量氘化加波沙朵或单独的亚标准剂量锂的小鼠的脑未引起任何可检测或显著的c-fos活性。因此，使用低剂量的氘化加波沙朵(例如，在每天1至20mg的范围内或低于每天的频率)及亚标准剂量的锂或其中任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的联合疗法显示是有效的，其中亚标准剂量低于单一疗法中通常所使用的剂量，并且预期与单一疗法中所使用的锂的较大的量相关的副作用得以减少或完全预防。
另外，标准剂量的锂还与氘化加波沙朵(实施例19)组合(即协同和/或累加)起作用(图34-38)，从而表明加波沙朵可能能够加强常规锂单一疗法，特别是针对在对常规单一疗法无反应或复发的那些患者。
锂的亚标准剂量
在具体的实施方案中，将锂的“亚标准”剂量定义为当向如小鼠等动物施用时不引起任何可检测的脑c-fos信号转导或仅引起低脑c-fos信号转导诱导的碳酸锂的人体等效剂量。
在某些实施方案中，锂的“亚标准”剂量为碳酸锂本身，即作为锂单一疗法无法治疗抑郁症、难治性抑郁症、急性自杀倾向或躁郁症的日剂量。在某些实施方案中，人体中的锂的“亚标准”剂量为小于约10mg碳酸锂/kg的日剂量，其对应于成人小于约600mg碳酸锂/天的剂量。出于比较目的，小鼠中的锂的相应“亚标准”剂量为低于约120mg/kg碳酸锂的日剂量。
在某些实施方案中，成人患者的锂的“亚标准”日剂量是指在以下范围内的日剂量：约50-600mg碳酸锂、约55-600mg碳酸锂、约60-600mg碳酸锂、约65-600mg碳酸锂、约70-600mg碳酸锂、约75-600mg碳酸锂、约80-600mg碳酸锂、约85-600mg碳酸锂、约90-600mg碳酸锂或约95-600mg碳酸锂、约100-600mg碳酸锂、约105-600mg碳酸锂、约110-600mg碳酸锂、约115-100mg碳酸锂、约120-100mg碳酸锂、约125-600mg碳酸锂、约130-600mg碳酸锂、约135-600mg碳酸锂、约140-600mg碳酸锂、约145-600mg碳酸锂、约150-600mg碳酸锂、约155-600mg碳酸锂、约160-600mg碳酸锂、约165-600mg碳酸锂、约170-600mg碳酸锂、约175-600mg碳酸锂、约180-600mg碳酸锂、约185-600mg碳酸锂、约190-600mg碳酸锂、约195-600mg碳酸锂、约200-600mg碳酸锂、约215-600mg碳酸锂、约210-600mg碳酸锂、约215-100mg碳酸锂、约220-100mg碳酸锂、约225-600mg碳酸锂、约230-600mg碳酸锂、约235-600mg碳酸锂、约240-600mg碳酸锂、约245-600mg碳酸锂、约250-600mg碳酸锂、约255-600mg碳酸锂、约260-600mg碳酸锂、约265-600mg碳酸锂、约270-600mg碳酸锂、约275-600mg碳酸锂、约280-600mg碳酸锂、约285-600mg碳酸锂、约290-600mg碳酸锂、约295-600mg碳酸锂、约300-600mg碳酸锂、约315-600mg碳酸锂、约310-600mg碳酸锂、约315-600mg碳酸锂、约320-600mg碳酸锂、约325-600mg碳酸锂、约330-600mg碳酸锂、约335-600mg碳酸锂、约340-600mg碳酸锂、约345-600mg碳酸锂、约350-600mg碳酸锂、约355-600mg碳酸锂、约360-600mg碳酸锂、约365-600mg碳酸锂、约370-600mg碳酸锂、约375-600mg碳酸锂、约380-600mg碳酸锂、约385-600mg碳酸锂、约390-600mg碳酸锂或约395-600mg碳酸锂。
在某些实施方案中，成人患者的锂的“亚标准”日剂量是指在以下范围内的日剂量：约50-600mg碳酸锂、50-595mg碳酸锂、50-590mg碳酸锂、50-585mg碳酸锂、50-580mg碳酸锂、50-575mg碳酸锂、50-570mg碳酸锂、50-565mg碳酸锂、50-560mg碳酸锂、50-555mg碳酸锂、50-550mg碳酸锂、50-545mg碳酸锂、50-540mg碳酸锂、50-535mg碳酸锂、50-530mg碳酸锂、50-525mg碳酸锂、50-520mg碳酸锂、50-515mg碳酸锂、50-510mg碳酸锂、50-505mg碳酸锂、50-500mg碳酸锂、50-495mg碳酸锂、50-490mg碳酸锂、50-485mg碳酸锂、50-480mg碳酸锂、50-475mg碳酸锂、50-470mg碳酸锂、50-465mg碳酸锂、50-460mg碳酸锂、50-455mg碳酸锂、50-450mg碳酸锂、50-445mg碳酸锂、50-440mg碳酸锂、50-435mg碳酸锂、50-430mg碳酸锂、50-425mg碳酸锂、50-420mg碳酸锂、50-415mg碳酸锂、50-410mg碳酸锂、50-405mg碳酸锂、50-400mg碳酸锂、约50-395mg碳酸锂、约50-390mg碳酸锂、约50-385mg碳酸锂、约50-380mg碳酸锂、约50-375mg碳酸锂、约50-370mg碳酸锂、约50-365mg碳酸锂、约50-360mg碳酸锂、约50-355mg碳酸锂、约50-350mg碳酸锂、约50-345mg碳酸锂、约50-340mg碳酸锂、约50-335mg碳酸锂、约50-330mg碳酸锂、约50-325mg碳酸锂、约50-320mg碳酸锂、约50-315mg碳酸锂、约50-3500mg碳酸锂、约50-305mg碳酸锂、约50-300mg碳酸锂、约50-300mg碳酸锂、约50-295mg碳酸锂、约50-290mg碳酸锂、约50-285mg碳酸锂、约50-280mg碳酸锂、约50-275mg碳酸锂、约50-270mg碳酸锂、约50-265mg碳酸锂、约50-260mg碳酸锂、约50-255mg碳酸锂、约50-250mg碳酸锂、约50-245mg碳酸锂、约50-240mg碳酸锂、约50-235mg碳酸锂、约50-230mg碳酸锂、约50-225mg碳酸锂、约50-220mg碳酸锂、约50-215mg碳酸锂、约50-210mg碳酸锂、约50-205mg碳酸锂、约50-200mg碳酸锂、约50-195mg碳酸锂、约50-190mg碳酸锂、约50-185mg碳酸锂、约50-180mg碳酸锂、约50-175mg碳酸锂、约50-170mg碳酸锂、约50-165mg碳酸锂、约50-160mg碳酸锂、约50-155mg碳酸锂、约50-150mg碳酸锂、约50-145mg碳酸锂、约50-140mg碳酸锂、约50-135mg碳酸锂、约50-130mg碳酸锂、约50-125mg碳酸锂、约50-120mg碳酸锂、约50-115mg碳酸锂、约50-110mg碳酸锂、约50-105mg碳酸锂、约50-100mg碳酸锂、约50-95mg碳酸锂、约50-90mg碳酸锂、约50-85mg碳酸锂、约50-80mg碳酸锂、约50-75mg碳酸锂、约50-70mg碳酸锂、约50-65mg碳酸锂、约50-60mg碳酸锂或约50-55mg碳酸锂。
锂的标准剂量
在具体的实施方案中，锂的“标准”剂量为锂本身，即作为单一剂量在如小鼠等动物模型中引起脑c-fos信号转导的日剂量。
在某些实施方案中，锂的“标准”剂量为锂本身，即作为锂单一疗法可治疗抑郁症、难治性抑郁症、急性自杀倾向或躁郁症的日剂量。
在某些实施方案中，人体中的锂的“标准”剂量为大于约10mg/kg碳酸锂的日剂量，其对应于成人大于约600mg碳酸锂/天的剂量。
在某些实施方案中，小鼠中的锂的“标准”剂量为在约120mg/kg至约480mg/kg碳酸锂范围内的日剂量。人体等效剂量分别对应于约10mg/kg和40mg/kg，对于60kg的成人，该剂量是在每天约600mg至约2400mg碳酸锂的范围内的剂量。
在某些实施方案中，成人患者的锂的“标准”日剂量是指在约600-2400mg碳酸锂范围内的日剂量。
在某些实施方案中，成人患者的锂的“标准”日剂量是指在约600-2400mg碳酸锂范围内的日剂量。
在某些实施方案中，成人患者的锂的“标准”日剂量是指在以下范围内的日剂量：约600-2350mg碳酸锂、约600-2300mg碳酸锂、约600-2250mg碳酸锂、约600-2200mg碳酸锂、约600-2150mg碳酸锂、约600-2100mg碳酸锂、约600-2050mg碳酸锂、约600-2000mg碳酸锂、约600-1950mg碳酸锂、约600-1900mg碳酸锂、约600-1850mg碳酸锂、约600-1800mg碳酸锂、约600-1750mg碳酸锂、约600-1700mg碳酸锂、约600-1650mg碳酸锂、约600-1600mg碳酸锂、约600-1550mg碳酸锂、约600-1500mg碳酸锂、约600-1450mg碳酸锂、约600-1400mg碳酸锂、约600-1350mg碳酸锂、约600-1300mg碳酸锂、约600-1250mg碳酸锂、约600-1200mg碳酸锂、约600-1150mg碳酸锂、约600-1100mg碳酸锂、约600-1050mg碳酸锂、约600-1000mg碳酸锂、约600-950mg碳酸锂、约600-900mg碳酸锂、约600-850mg碳酸锂、约600-800mg碳酸锂、约600-750mg碳酸锂、约600-700mg碳酸锂或约600-650mg碳酸锂。
在某些实施方案中，成人患者的锂的“标准”日剂量是指在以下范围内的日剂量：约600-2400mg碳酸锂、约650-2400mg碳酸锂、约700-2400mg碳酸锂、约750-2400mg碳酸锂、约800-2400mg碳酸锂、约850-2400mg碳酸锂、约900-2400mg碳酸锂、约950-2400mg碳酸锂、约1000-2400mg碳酸锂、约1050-2400mg碳酸锂、约1050-2400mg碳酸锂、约1100-2400mg碳酸锂、约1150-2400mg碳酸锂、约1200-2400mg碳酸锂、约1250-2400mg碳酸锂、约1300-2400mg碳酸锂、约1350-2400mg碳酸锂、约1400-2400mg碳酸锂、约1450-2400mg碳酸锂、约1500-2400mg碳酸锂、约1550-2400mg碳酸锂、约1600-2400mg碳酸锂、约1650-2400mg碳酸锂、约1700-2400mg碳酸锂、约1750-2400mg碳酸锂、约1800-2400mg碳酸锂、约1850-2400mg碳酸锂、约1900-2400mg碳酸锂、约1950-2400mg碳酸锂、约2000-2400mg碳酸锂、约2050-2400mg碳酸锂、约2100-2400mg碳酸锂、约2150-2400mg碳酸锂、约2200-2400mg碳酸锂、约2250-2400mg碳酸锂、约2300-2400mg碳酸锂或约2350-2400mg碳酸锂。
氘化加波沙朵和锂的协同组合
本发明进一步公开了氘化加波沙朵和锂协同起作用并因此预期提供对精神障碍的增强治疗性治疗的发现。在下文中提供了关于“协同”的解释。
在具体的实施方案中，锂和氘化加波沙朵的有效量为协同的量。如本文所使用的，“协同”以其在本领域中接受的含义使用。因此，锂与氘化加波沙朵的协同组合显示出大于单独的每种(锂和氘化加波沙朵)的累加作用。
在某些实施方案中，向对其有需要的受试者施用锂和氘化加波沙朵的协同组合激活选自下列的动物模型的脑的至少一个区域、至少两个区域或至少三个区域中的c-fos信号转导：1)广泛的皮层激活，包括运动(MO)、味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)、躯体感觉(SS)、听觉、视觉(VIS)、听觉(AUD)、前边缘(PL)及下边缘(ILA)、后皮质(RSP)、腔壁(PTL)、颞联合区(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、周围(PERI)、梨状(PIR)及前扣带回(ACA)皮层、屏状核(CLA)，以及2)皮层下激活，包含海马CA1区、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、皮层杏仁核(COA)、底外侧及底内侧杏仁核(BLA及BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹侧后内侧核(VPM)、束旁核(SPF)、内侧膝状体复合体(MG)、膝上核(SGN)、团聚核(RE)、菱形核(RH)及丘脑中央内侧核(CM)、室旁下丘脑核(PVH)、下丘脑背内侧核(DMH)、结节乳头核(TM)、丘脑旁核(PSTN)及丘脑下核(STN)、臂旁核、蓝斑(LC)及孤束核(NTS)。
在某些实施方案中，向对其有需要的受试者施用锂和氘化加波沙朵的协同组合激活了通过锂单一疗法激活的动物模型的脑的至少一个、两个、三个或更多个区域中的c-fos信号转导。
在某些实施方案中，向对其有需要的受试者施用锂和氘化加波沙朵的协同组合激活了通过氘化加波沙朵单一疗法激活的动物模型的脑的至少一个、两个、三个或更多个区域中的c-fos信号转导。
在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵的协同组合包含如本文所述的亚标准剂量的锂。在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵的协同组合包含如本文所述的标准剂量的锂。
在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵的协同组合包含如本文所述的剂量的氘化加波沙朵。
在某些实施方案中，如实施例19中所举例说明的，亚标准剂量的锂与一定剂量的氘化加波沙朵一起施用。
在某些实施方案中，锂与氘化加波沙朵的协同组合包含在约50-600mg碳酸锂范围内和在约1至约30mg氘化加波沙朵范围内的成人患者的日剂量。
在某些实施方案中，锂与氘化加波沙朵的协同组合包含在约50-600mg碳酸锂范围内和在约5至约10mg氘化加波沙朵范围内的成人患者的日剂量。
在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵的协同组合包含在约600mg至约2400mg碳酸锂范围内及在约1至约30mg氘化加波沙朵范围内的成人患者的日剂量。
在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵的协同组合包含在约600mg至约2400mg碳酸锂范围内及在约5至约10mg氘化加波沙朵范围内的成人患者的日剂量。
几种协同类型为本领域技术人员所识别。举例来说，一些协同作用可通过形式1+1＝3识别，其中该组合所得的效果大于单独施用的化合物的累加效果。通过另一实例，另一协同作用为0+0＝1类型，其中该组合所得的效果大于单独施用的化合物的累加效果，并且一起施用时，各自单独显示无效果(在给定测试剂量下)的两种化合物会发挥完全效力。当未知测试化合物通过类似或相关途径起作用时，后一种协同作用被认为是特别显著的。
在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵的协同组合不包含摩尔比为1:1的锂和氘化加波沙朵。
在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵之间的协同作用导致动物模型的脑中的即早基因(例如，c-fos、arc、egr-1、fosb及npas4)的激活，其比单独的锂和单独的氘化加波沙朵对脑c-fos的信号转导的作用之和大至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、100％、200％、400％、500％或1000％。
在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵之间的协同作用导致动物模型的脑中的c-fos基因表达的激活，其比单独的锂和单独的氘化加波沙朵对脑c-fos的信号转导的作用之和大至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、100％、200％、400％、500％或1000％。
在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵之间存在累加作用，这种累加作用在动物模型的脑中导致即早基因(例如，c-fos、arc、egr-1、fosb及npas4)的激活，这种激活等于单独的锂和单独的加波沙朵对脑c-fos信号转导的作用之和。
在某些实施方案中，锂盒氘化加波沙朵之间存在累加作用，这种累加作用在动物模型的脑中导致即早c-fos基因的激活，这种激活等于单独的锂和单独的加波沙朵对脑c-fos信号转导的作用之和。
在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵的“累加组合”包含如本文所述的亚标准剂量的锂。
在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵的“累加组合”包含如本文所述的标准剂量的锂。
在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵的“累加组合”包含如本文所述的低剂量的氘化加波沙朵。
在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵的“累加组合”包含如本文所述的标准剂量的氘化加波沙朵。
在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵的“累加组合”不包含摩尔比为1:1的锂和氘化加波沙朵。
在某些实施方案中，锂和氘化加波沙朵可作为用于联合疗法的单独的组合物(其分开配制)或一起(其在一起配制)施用。在某些实施方案中，如本文所载明，锂和氘化加波沙朵可并行、同步、依次或同时施用。
用氘化加波沙朵和锂的联合治疗精神障碍
基于氘化加波沙朵和锂联合疗法与常规锂单一疗法所观察到的药理学图谱的相似性(参见本文中的实施例15和19)，据信氘化加波沙朵增强了锂在精神障碍(如(但不限于)躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症及急性自杀倾向)治疗中的所建立的活性(参见上文)。
因此，在某些实施方案中，公开了治疗精神障碍的方法，所述方法包括向对其有需要的患者施用氘化加波沙朵和锂或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的组合。
在某些实施方案中，治疗效力可由医师使用疾病特异性精神病评级量表监测。精神病评级量表是指一种精神测试，其开发用于提供监测特定情绪障碍的症状严重度及测量治疗反应的可靠且客观的方法，参见，例如，Handbook of clinical rating scales andassessment in psychiatry and mental health by Baer,Lee and Blais,Mark A.NewYork；Humana Press,2010；ISBN:9781588299666，该文献的内容以其全部内容作为参考并入本文。示例性精神病评级量表包括(但不限于)：
贝克抑郁症量表(BDI)、贝克绝望量表、流行病学研究中心-抑郁症量表(CES-D)、流行病学研究中心儿童抑郁症量表(CES-DC)、爱丁堡产后抑郁症量表(EPDS)、老年抑郁症量表(GDS)、汉密尔顿抑郁症评级量表(HAM-D)、医院焦虑及抑郁症量表、库彻青少年抑郁症量表(KADS)、严重抑郁症量表(MDI)、蒙哥马利-奥斯伯格抑郁症评定量表(MADRS)、PHQ-9、情绪及情感调查表(MFQ)、温伯格屏幕情感量表(WSAS)和Zung抑郁症自评量表、奥尔特曼躁狂自评量表(ASRM)、双相谱诊断量表、儿童躁症评级量表、一般行为量表、轻躁症检查表、情绪障碍调查表(MDQ)、针对躁症及躁郁症的杨氏躁症评级量表(YMRS)以及针对自杀风险的SAD PERSONS量表。
在某些疗法中，治疗效力可由医师在药物组合应用期间及之后的一段时间内使用EEG记录来监测，其中EEG中药物引起的生物标志物的变化基于动物模型中临床前确立的药物引起的生物标志物变化。
优选地，在大约相同时间向患者施用氘化加波沙朵和锂。加波沙朵以已知速率从人体中清除。预期在加波沙朵已从患者身体清除后施用锂不如在大约相同时间施用氘化加波沙朵和锂两者更有效。最优选的方案是氘化加波沙朵和锂同时施用。在一天向患者施用锂不止一次的情况下，优选地，根据相同施用时间表施用氘化加波沙朵。
氘化加波沙朵和锂的制剂
氘化加波沙朵和锂的组合可以单独的剂量形式同时或在时间上分开施用，或它们可根据同时施用的定义以单一组合固定剂量形式施用。对于独立施用，可采用前述剂量形式中的任一种。以下部分详述了氘化加波沙朵和锂的固定剂量组合。
氘化加波沙朵和锂或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的固定剂量组合的施用方法包括(但不限于)口服、皮下、皮内、肌内(通过非限制性实例，肌内储罐，(例如)在美国专利No.6,569,449中有所描述，该专利的内容以其全部内容作为参考并入本文)、腹膜内、静脉内、鼻内、硬膜外、舌下、鼻内、脑内、阴道内、经皮、经直肠、通过吸入或局部，具体地施用至耳、鼻、眼睛或皮肤。施用形式可由医生自行决定。在大多数情况下，施用应导致本文所述的化合物或其药学上可接受的盐释放至血流中。
在某些实施方案中，本发明考虑了设计用于疗效快速起效的氘化加波沙朵和锂或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的固定剂量组合的施用。可采用多种多样的剂量形式，包括先前在文献中所述的那些剂量形式。优选的剂量形式适合于口服或鼻内施用。用于口服递送的组合物可处于以下形式：片剂、糖锭、水或油混悬剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂、粉剂、丸剂、粒剂、含有液体的胶囊剂、乳液、糖浆或酏剂、栓剂、缓释制剂或适合使用的任何其它形式。
口服施用的固定剂量组合组合物可包含一种或多种试剂，例如：甜味剂，如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，如胡椒薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；及防腐剂，以提供医学上适口的制剂。此外，当处于片剂或丸剂形式时，组合物可经涂覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此在延长的时间段内发挥持续作用。本发明的渗透活性化合物周围的选择性渗透膜也适合于口服施用。在这些后述平台中，来自胶囊剂周围环境的流体由驱动化合物吸收，使其膨胀以经由孔口置换试剂或试剂组合物。相对于立即释放制剂的加样谱，这些递送平台可提供基本上零级的递送谱。诸如甘油单硬脂酸酯或硬脂酸甘油酯等延时材料也可是有用的。口服组合物可包含标准赋形剂，如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂是医药级的。
本发明的固定剂量组合物可任选地包含适合的量的药学上可接受的赋形剂以提供向受试者正确施用的形式。这些药物赋形剂可为液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。药物赋形剂可为盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂及着色剂。在一个实施方案中，当向受试者施用时，药学上可接受的赋形剂是无菌的。当静脉内施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐时，水为有用的赋形剂。盐溶液以及葡萄糖和甘油的水溶液也可用作液体赋形剂，具体地用于可注射溶液。适合的药物赋形剂还包含淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可包含少量润湿剂或乳化剂，或者pH缓冲剂。适合的药物赋形剂的其它实施例在Remington'sPharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro主编,第19版.1995)中有所描述，该文献以其全部内容作为参考并入本文。
快速起效的特别优选的形式为口服崩解剂量形式(ODDF)，其在患者口腔中可立即释放，从而增强药物的口腔吸收。上文参考氘化加波沙朵的使用描述了ODDF及其在本发明中的用途。ODDF也可用于氘化加波沙朵和锂的固定剂量组合。
在具体的实施方案中，本文所述的固定剂量组合物可通过控释或缓释方式或通过本领域技术人员熟知的其它递送装置来施用。实施例包括(但不限于)美国专利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,556中所述的实施例，以上每篇文献以其全部内容作为参考并入本文。这些剂量形式可用于使用(例如)羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微颗粒、脂质体、微球或其组合提供一种或多种活性成分的控释或缓释，从而以不同比例提供所期望的释放谱。可容易地选择本领域技术人员已知的适合的控释或缓释制剂(包括本文所述的制剂)以与氘化加波沙朵和锂或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的协同组合一起使用。在某些实施方案中，本发明因此提供了适合于口服施用的单一单位剂量形式，如(但不限于)适合于控释或缓释的片剂、胶囊剂、凝胶胶囊剂和锭剂。在某些实施方案中，单一单位剂量的成分单独提供或混合在一起，例如，作为指示活性剂的量的气密密封式容器(如安瓿或药囊)中的干燥冻干粉末或无水浓缩物形式提供。当通过输注施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐时，它们(例如)可用含有无菌药物级水或盐水的输液瓶分配。当通过注射施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐时，可提供无菌注射用水或盐水的安瓿，从而可在施用前混合所述成分。
剂量方案
可根据多种因素选择利用氘化加波沙朵和锂的组合或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的剂量方案，所述因素包括受试者的类型、物种、年龄、体重、性别及医学病况；待治疗的病况的严重程度；施用途径；受试者的肾或肝功能；及所采用的本发明的具体化合物。
氘化加波沙朵和锂的组合或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐可以单一日剂量施用，或总日剂量可以每天两次、三次或四次的划分剂量施用。
在某些实施方案中，氘化加波沙朵和锂的组合或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐可在具有(例如)400mg/10mg、400mg/5mg、300mg/10mg、300mg/5mg、200mg/5mg或100mg/5mg碳酸锂/氘化加波沙朵的剂量的胶囊中施用。
在某些实施方案中，氘化加波沙朵和锂的组合作为控释药剂施用。在具体的实施方案中，控释是以所选或以另外可控的速率、时间间隔和/或量释放物质(例如，锂和/或氘化加波沙朵)，其基本不受使用环境影响。因此，“控释”可为(但不限于)基本连续的递送或模式化递送(例如，在定期或不定期时间间隔中断的一段时间内间歇递送)。在具体的实施方案中，药物递送为“模式化”的，从而在预选的时间段(例如，除了与(例如)弹丸注射相关的时间段以外)内以一定模式，通常以基本定期的模式来递送药物。在具体的实施方案中，递送是“模式化”的，从而药物递送处于增加、减少、基本恒定或脉动的速率或速率范围(例如，每单位时间的药物量，或单位时间内药物制剂的体积)，且另外可为连续或基本连续或慢性的递送。
在某些实施方案中，可(例如)如下治疗诊断患有躁郁症的成人。对于急性治疗，例如，在躁症或轻躁症的情况下，以实现约0.4至约1.5mmol/L的锂血清水平为目标的约50至约1800mg的日剂量的碳酸锂可与约1至约30mg氘化加波沙朵一水合物组合。对于慢性防治性治疗，例如，在躁症或轻躁症的情况下，以实现约0.2至约1.2mmol/L的锂血清水平为目标的约50至约900mg的日剂量的碳酸锂可与约1至约30mg氘化加波沙朵一水合物组合。
试剂盒
用于治疗精神障碍的试剂盒任选地在一个或多个容器中包含一种或多种具有或不具有锂、氯胺酮或其它医药剂量形式的氘化加波沙朵剂量形式，和关于根据预定剂量方案施用剂量形式的说明书。在使用氘化加波沙朵和锂的组合(其用作本发明的其它试剂盒组合的实施例)的试剂盒实施方案中，预定剂量施用方案可包含同时施用氘化加波沙朵和锂的剂量。预定剂量施用方案可规定：在早晨，例如在6am或约6am至9am之间施用氘化加波沙朵和锂或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的剂量，且在下午，例如，在12pm(正午)或约12pm至3pm之间，在晚上，例如在6pm或在约6pm至9pm之间，或在深夜，例如在12am(子夜)施用所述剂量。
根据预定剂量施用方案，所述试剂盒可包含经配置以组织剂量形式的外壳。例如，外壳可经配置以将多个剂量形式分为晨间剂量形式和晚间剂量形式。在一些变化形式中，根据快速或逐渐减少的剂量施用方案，外壳可经配置以组织多种氘化加波沙朵和锂剂量形式。在其它变化形式中，根据在一周中的某一天服用，外壳可经配置以组织氘化加波沙朵和锂剂量形式。
根据预定剂量施用方案，所述试剂盒可包含经配置以组织剂量形式的外壳。例如，外壳可经配置以将多个剂量形式分为晨间剂量形式和晚间剂量形式。在一些变化形式中，根据快速或逐渐减少的剂量施用方案，外壳可经配置以组织多种剂量形式。在其它变化形式中，根据在一周中的某一天服用，外壳可经配置以组织剂量形式。所述试剂盒还可经调整以治疗特定双相病况或亚型。例如，所述试剂盒可经调整以治疗I型躁郁症、II型躁郁症、混合型躁郁症、快速循环型躁郁症、急性躁症、药物引起的躁症、轻躁症、情感回环或其组合。
本发明的实施方案
本发明的一方面在于组合物，其包含环碳氘化加波沙朵，所述在环碳位置氘化的加波沙朵选自4,4；5,5；7,7；4,4,5,5；4,4,7,7；5,5,7,7；和4,4,5,5,7,7。
本发明的一方面在于药物组合物，其包含环碳氘化加波沙朵，所述在环碳位置氘化的加波沙朵选自4,4；5,5；7,7；4,4,5,5；4,4,7,7；5,5,7,7；和4,4,5,5,7,7，和药学上可接受的载体。
本发明的一方面在于提供了降低自杀风险和/或实现抑郁症状的快速减轻的方法，其包括以足以降低自杀风险和/或快速减轻抑郁症状的量向对其有需要的患者施用包含环碳氘化加波沙朵的药物组合物的第一治疗，并且任选地紧接在所述第一治疗施用后小于6小时内施用包含环碳氘化加波沙朵的药物组合物的第二治疗，并且如果所述患者经历自杀风险和/或抑郁症状的复发，则施用包含环碳氘化加波沙朵的药物组合物的额外治疗，但是直至所述第一治疗之后至少48小时才能施用。
该方面的优选实施方案在于其中在所述第一治疗施用后至少每3、4、5、6或7天施用包含环碳氘化加波沙朵的药物组合物的额外治疗。
该方面的优选实施方案在于其中如果患者的神经学测试证实紧接在所述第一治疗施用后180分钟内反应不足，则施用包含环碳氘化加波沙朵的药物组合物的第二治疗。
该方面的优选实施方案在于其中不足反应是在所述首次施用后180分钟内相对于基线小于30％的脑电图(EEG)功率密度的升高。
该方面的优选实施方案在于其中在0.25-8.0Hz范围内计算脑电图(EEG)功率密度。
该方面的优选实施方案在于其中在4.75-8.0Hz范围内计算脑电图(EEG)功率密度。
该方面的优选实施方案在于其中所述不足反应是在所述第一治疗施用后180分钟内全头部脑磁图(MEG)平面梯度计的组合δ、θ及α活性升高小于+3。
该方面的优选实施方案在于其中所述方法提供了选自下列的自杀风险的至少一种症状的改善：自杀意念、急性自杀倾向、死亡的反复想法、自杀行动和/或自杀企图。
该方面的优选实施方案在于其中将患者进一步诊断为患有选自下列的病况：自杀意念、急性自杀倾向、自残风险和/或难治性抑郁症。
该方面的优选实施方案在于其中患者先前没有接受过抗抑郁治疗，或者目前没有接受抗抑郁治疗，或者对抗抑郁治疗无反应。
该方面的优选实施方案在于其中所述第一治疗的施用包括施用包含约1mg至约300mg环碳氘化加波沙朵的药物组合物。
该方面的优选实施方案在于其中所述第一治疗的施用包括施用包含约1mg至约20mg环碳氘化加波沙朵的药物组合物。
该方面的优选实施方案在于其中所述第一治疗的施用包括施用包含约5mg至约10mg环碳氘化加波沙朵的药物组合物。
该方面的优选实施方案在于其中以口服剂量形式施用所述第一治疗。
该方面的优选实施方案在于其中所述口服剂量形式是口服崩解形式。
该方面的优选实施方案在于其中鼻内施用所述第一治疗。
该方面的优选实施方案在于还包括在所述第一治疗之前、之后或同时，向患者施用药物组合物，所述药物组合物包含环碳氘化加波沙朵和以下中的任一种：氯胺酮、SAGE-217、别孕烷醇酮(allopregnanolone)、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙、羟孕二酮、米纳索龙、孕烷醇酮、雷那诺龙和其它孕烷神经甾醇、AV-101(L-4-氯犬尿氨酸)、雷帕替奈(GLYX-13)、MGS0039、LY-341,495、MK-801(地佐环平)、Ro 25-6981、利斯仑达兹(CERC-301，MK-0657)、阿匹替奈(NRX-1074)、拉尼西明(AZD6765)、曲索罗地(CP-101606)、(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、脱胶剂(INN)(RG1578，R04995819)、美金刚、噻加宾、加波沙朵、氯氮平、[2-氨基-4-(2,4,6-三甲基苄基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯(AA29504)及其药学上可接受的盐。
该方面的优选实施方案在于其中所述第一治疗包括与协同剂量的氯胺酮同时施用协同剂量的包含环碳氘化加波沙朵的药物组合物。
该方面的优选实施方案在于其中环碳氘化加波沙朵的协同剂量为约10mg或以下。
该方面的优选实施方案在于其中氯胺酮的协同剂量为约10mg或以下。
本发明的一方面在于改善降低自杀风险和/或实现抑郁症状的快速减轻的方法，所述方法包括以足以降低自杀风险和/或快速减轻抑郁症状的量向对其有需要的患者施用包含加波沙朵的药物组合物的第一治疗，并且任选地紧接在所述第一治疗施用后小于6小时内施用包含加波沙朵的药物组合物的第二治疗，并且如果所述患者经历自杀风险和/或抑郁症状的复发，则施用包含加波沙朵的药物组合物的额外治疗，但是直至所述第一治疗之后至少48小时才能施用，所述改善包括以小于约三分之二的加波沙朵剂量的有效量的剂量施用包含环碳氘化加波沙朵的药物组合物。
本发明的一方面在于药物组合物，其包含环碳氘化加波沙朵和锂，所述在环碳位置氘化的加波沙朵选自4,4；5,5；7,7；4,4,5,5；4,4,7,7；5,5,7,7；和4,4,5,5,7,7，和药学上可接受的载体。
本发明的一方面在于药物组合物，其包含化合物的组合，其中所述组合包含环碳氘化加波沙朵，其中所述环碳氘化加波沙朵的剂量是实现相同协同作用所需的非氘化加波沙朵的剂量的约三分之一，和锂，或者其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐。
该方面的优选实施方案在于药物组合物，其中所述锂是亚标准日剂量的锂。
该方面的优选实施方案在于药物组合物，其中当每天向对其有需要的受试者施用时，所述锂的亚标准剂量低于医学上对于治疗精神障碍，包括躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症和自杀倾向的建议剂量。
该方面的优选实施方案在于药物组合物，其中动物当量的亚标准剂量的锂对于通过药理学绘图所测量的动物模型的脑中激活c-fos信号转导无效。
该方面的优选实施方案在于药物组合物，其中人体当量的亚标准剂量的锂在约50至约600mg碳酸锂/天的范围内。
本发明的部分方面的优选实施方案在于药物组合物，其中所述加波沙朵具有两个环碳氘原子。
本发明的部分方面的优选实施方案在于药物组合物，其中所述加波沙朵具有四个环碳氘原子。
本发明的部分方面的优选实施方案在于药物组合物，其中所述加波沙朵具有六个环碳氘原子。
本发明的部分方面的优选实施方案在于药物组合物，其中所述加波沙朵是具有2、4或6个氘原子的加波沙朵的混合物。
本发明的部分方面的优选实施方案在于药物组合物，其中所述锂是标准剂量的锂。
本发明的部分方面的优选实施方案在于药物组合物，其中所述锂的标准剂量在约600至约1800mg的范围内，其中最高日剂量为2400mg碳酸锂/天。
本发明的部分方面的优选实施方案在于药物组合物，其中在两个单独的组合物中配制氘化加波沙朵和锂。
本发明的部分方面的优选实施方案在于药物组合物，其中所述组合由氘化加波沙朵和作为其药学上可接受的盐存在的锂组成。
本发明的一方面在于药物组合物，其中每天向对其有需要的动物模型施用的动物等效剂量的锂和环碳氘化加波沙朵在选自下列的动物模型的脑的至少一个区域中对于激活c-fos信号转导协同有效：1)广泛的皮层激活，其包括运动(MO)、味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)、体感(SS)、听觉、视觉(VIS)、听觉(AUD)、前缘(PL)和下缘(ILA)、脾后(RSP)、顶叶(PTL)、颞关联(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、鼻周(PERI)、梨状(PIR)及前扣带回(ACA)皮层、屏状体(CLA)，以及2)皮层下激活，其包括海马CA1区、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、皮层杏仁核(COA)、基底外侧杏仁核和基底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹后内侧核(VPM)、下丘脑束旁核(SPF)、内侧膝状复合体(MG)、上膝状核(SGN)、团聚核(RE)、菱形核(RH)和丘脑中央内侧核(CM)、室旁下丘脑核(PVH)、下丘脑背内侧核(DMH)、结节乳头核(TM)、旁丘脑底核(PSTN，parasubthalamic nucleus)和丘脑底核(STN)、臂旁核、蓝斑(LC)和孤束核(NTS)。
本发明的一方面在于药物组合物，其中当每天向对其有需要的受试者施用时，所述环碳氘化加波沙朵和锂协同作用以治疗受试者的精神障碍，所述精神障碍选自躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症和急性自杀倾向，并且其中所述环碳氘化加波沙朵的剂量是实现相同协同作用所需的非氘化加波沙朵的量的约三分之一。
该方面的优选实施方案在于其中受试者的精神障碍的治疗对于改善对躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向特异的至少一种精神病学评分量表的得分有效。
本发明的方面的优选实施方案在于药物组合物，其中当向诊断患有双相抑郁症、单相抑郁症或难治性抑郁症的受试者施用时，所述环碳氘化加波沙朵和锂对于提高受试者的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评分量表(MADRS)的得分协同有效。
本发明的方面的优选实施方案在于药物组合物，其中当向对其有需要的受试者施用时，所述环碳氘化加波沙朵和锂对于提高对躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向特异的至少一种精神病学评分量表的得分协同有效。
本发明的方面的优选实施方案在于药物组合物，其中当每天向对其有需要的受试者施用时，所述锂处于足以将受试者的血清锂水平维持在约0.4至约1.2mmol/L的范围内的量。
本发明的方面的优选实施方案在于药物组合物，其中当每天向对其有需要的受试者施用时，所述锂处于足以将受试者的血清锂水平维持在约0.2至约0.8mmol/L的范围内的量。
本发明的方面的优选实施方案在于药物组合物，其中所述药物组合物处于用于口服消费的单一片剂的形式。
本发明的方面的优选实施方案在于药物组合物，其中所述药物组合物处于控释制剂形式。
本发明的方面的优选实施方案在于药物组合物，还包括一种或多种惰性药学上可接受的赋形剂。
本发明的方面的优选实施方案在于药物组合物，其中所述药物组合物处于对锂和环碳氘化加波沙朵或者其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐具有单独隔室的单一剂量单位的形式。
本发明的一方面在于包括本发明部分方面的药物组合物的试剂盒。
本发明的一方面在于治疗对其有需要的受试者的方法，所述方法包括施用本发明的任何方面的药物组合物。
该方面的优选实施方案在于其中所述受试者被诊断患有精神障碍。
该方面的优选实施方案在于其中所述精神障碍选自躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症或急性自杀倾向。
该方面的优选实施方案在于其中所述药物组合物降低了选自下列的不良副作用：肾毒性、肾源性尿崩症、慢性肾病、腹泻、手震颤、口渴增加、排尿增加、呕吐、体重增加、记忆力受损、注意力不集中、嗜睡、肌无力、脱发、痤疮和甲状腺功能下降。
本发明的一个方面在于治疗诊断患有躁郁症、抑郁症或急性自杀倾向的人的方法，其包括同时与锂施用碳，约5至约300mg/天的范围内的剂量的环碳氘化加波沙朵的协同组合，所述锂
a)处于约50mg至约1800mg碳酸锂的剂量；或者
b)为约0.8mg/kg至约30mg/kg的碳酸锂；或者
c)处于足以实现约0.2至1.2mmol/L的锂血清浓度的量；其中每天施用至少一次环碳氘化加波沙朵和锂的组合剂量。
本发明的一个方面在于治疗诊断患有躁郁症急性形式、抑郁症或自杀倾向的人的方法，其包括同时与锂施用碳，处于约5mg至约50mg/天的范围内的剂量的环碳氘化加波沙朵的协同组合，所述锂
a)处于约50mg至约900mg碳酸锂/天的剂量；或者
b)处于足以实现0.2至1.0mmol/L的锂血清浓度的量；
其中每天施用至少一次环碳氘化加波沙朵和锂的组合剂量。
本发明的一个方面在于治疗诊断患有躁郁症慢性形式、抑郁症或自杀倾向的患者的方法，其包括同时与锂施用碳，处于约5mg至约30mg/天的范围内的剂量的环碳氘化加波沙朵的协同组合，所述锂
a)处于约50mg至约600mg碳酸锂的剂量；或者
b)处于足以实现约0.2至0.8mmol/L的锂血清浓度的量；
其中每天施用至少一次环碳氘化加波沙朵和锂的组合剂量。
本发明的一个方面在于环碳氘化加波沙朵和锂或者其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的协同组合用于减少躁郁症、抑郁症或自杀倾向的一种或多种症状的用途。
本发明的一个方面在于环碳氘化加波沙朵和锂或者其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的协同组合在生产用于减少躁郁症、抑郁症或自杀倾向的一种或多种症状的药剂中的用途。
第一方面在于式I所表示的环碳氘化加波沙朵化合物
Figure BDA0004022152060000551
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或其药学上可接受的盐，
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'独立地为H或D，且
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'中的至少一种为D。
第一方面的第一优选实施方案在于化合物，其中氘的掺入百分比为至少1％。
第一方面的第二优选实施方案在于化合物，其中如果R4、R4'、R5和R5'无一为H，则R7和R7'不都为D。
第一方面的第三优选实施方案在于化合物，其中如果R4、R4'、R5和R5'全部为D，则R7和R7'中的至少一个为D。
第一方面的第四优选实施方案在于化合物，其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'全部为D。
第二方面在于组合物，其包含一种或多种式I所表示的环碳氘化加波沙朵化合物
Figure BDA0004022152060000561
或其药学上可接受的盐，
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'独立地为H或D，
并且其中所述化合物的至少1％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'中的一个或多个处具有D，任选地其中所述化合物的至少1％在全部R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'处具有D。
第二方面的第一优选实施方案在于组合物，其中所述化合物的至少10％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的一个或多个处具有D。
第二方面的第二优选实施方案在于组合物，其中所述化合物的至少10％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的3个或更多个处具有D。
第二方面的第三优选实施方案在于组合物，其中所述化合物的至少10％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的5个或更多个处具有D。
第二方面的第四优选实施方案在于组合物，其中所述化合物的至少70％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的5个或更多个处具有D。
第二方面的第五优选实施方案在于组合物，其中所述化合物的至少90％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的5个或更多个处具有D。
第二方面的第六优选实施方案在于组合物，其中所述化合物的至少75％在全部R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'处具有D。
第二方面的第七优选实施方案在于组合物，其包含至少两个不同的式I所表示的化合物。
第三方面在于药物组合物，其包含根据以上方面和实施方案中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
第三方面的第一优选实施方案在于药物组合物，所述药物组合物是口服剂量形式。
第三方面的更优选的实施方案在于根据第三方面的第一优选实施方案的药物组合物，所述药物组合物是片剂。
第三方面的更优选的实施方案在于根据第三方面的第一优选实施方案的药物组合物，其中所述口服剂量形式是口服崩解形式。
第三方面的第二优选实施方案在于药物组合物，其包含约1mg至约300mg的所述化合物。
第三方面的第三优选实施方案在于药物组合物，其包含约50mg至约100mg的所述化合物。
第三方面的第四优选实施方案在于药物组合物，其包含约50mg、约75mg或约100mg的所述化合物。
第三方面的第五优选实施方案在于药物组合物，其包含约25mg至约50mg的化合物。
第三方面的第六优选实施方案在于药物组合物，其包含约10mg至约30mg的化合物。
第四方面在于药物组合物，其包含(a)根据以上第一或第二实施方案的任一项所述的化合物；(b)选自下列的至少一种其它化合物：锂、氯胺酮、AXS-05(右美沙芬和安非他酮的固定组合)、SAGE-217、别孕烷醇酮(allopregnanolone)、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙、羟孕二酮、米纳索龙、孕烷醇酮、雷那诺龙、AV-101(L-4-氯犬尿氨酸)、雷帕替奈(GLYX-13)、MGS0039、LY-341,495、MK-801(地佐环平)、Ro 25-6981、利斯仑达兹(CERC-301、MK-0657)、阿匹替奈(NRX-1074)、拉尼西明(AZD6765)、曲索罗地(CP-101606)、(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、脱胶剂(decoglurant)(INN)(RG1578、RO4995819)、美金刚、噻加宾、氯氮平和[2-胺基-4-(2,4,6-三甲基苄基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯(AA29504)；和(c)药学上可接受的载体。
第四方面的第一优选实施方案在于根据第四实施方案的药物组合物，其中所述至少一种其它化合物为锂。
第五方面在于药物组合物，其包含一种或多种式I所表示的化合物
Figure BDA0004022152060000571
或其药学上可接受的盐，
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'独立地为H或D，
并且其中在至少75％的所述化合物中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'全部为D。
第五方面的第一优选实施方案在于药物组合物，其中所有所述位置R4、R4'、R5、R5'、R7及R7'中总和的至少95％为D。
第五方面的第二优选实施方案在于药物组合物，其中不超过约20％的所述化合物为d5-加波沙朵。
第六方面在于药物组合物，其包括一种或多种式I所表示的化合物
Figure BDA0004022152060000581
或其药学上可接受的盐，
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'独立地为H或D，
并且其中在不小于约10％的所述化合物中，所述位置R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'
中的3个或更多个为D。
第六方面的第一优选实施方案在于药物组合物，其中在不小于约50％的所述化合物中，所述位置R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'中的3个或更多个为D。
第六方面的更优选的实施方案在于根据第一优选实施方案的药物组合物，其中在不小于约70％的所述化合物中，所述位置R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'中的3个或更多个为D。
第六方面的更优选的实施方案在于根据第一优选实施方案的药物组合物，其中在不小于约95％的所述化合物中，所述位置R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'中的3个或更多个为D。
第七方面在于制备d6-加波沙朵的方法，所述方法包括：
(a)在催化氢化条件下用氧化氘处理3-羟基吡啶-4-羧酸以提供2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸；
(b)用甲基化剂处理来自以上步骤(a)的2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸以提供甲基2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸酯；
(c)用盐酸羟胺处理来自以上步骤(b)的甲基2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸酯以提供2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧肟胺；
(d)用激活剂处理来自以上步骤(c)的2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧肟胺以提供4,5,7-三氘异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-酮；
(e)用溴化剂处理来自以上步骤(d)的4,5,7-三氘异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-酮以提供6-苯甲基-4,5,7-三氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-6-鎓-3-醇溴化物；
(f)用还原剂处理来自以上步骤(e)的6-苯甲基-4,5,7-三氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-6-鎓-3-醇溴化物以提供6-苯甲基-4,4,5,5,7,7-六氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇；和
(g)对来自以上步骤(f)的6-苯甲基-4,4,5,5,7,7-六氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇脱保护以除去苯甲基以提供d6-加波沙朵。
第七方面的第一优选实施方案在于方法，其包括：
(a)在大于100℃的温度下在存在Pt/C和/或Pd/C及氢气的情况下用氧化氘处理3-羟基吡啶-4-羧酸以提供2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸；
(b)在回流温度下用甲醇和硫酸处理来自以上步骤(a)的2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸以提供甲基2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸；
(c)用羟胺氯化物和氢氧化钠水溶液处理来自以上步骤(b)的甲基2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸以提供2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧肟胺；
(d)用亚硫酰氯处理来自以上步骤(c)的2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧肟胺以提供4,5,7-三氘异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-酮；
(e)用苯甲基溴处理来自以上步骤(d)的4,5,7-三氘异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-酮以提供6-苯甲基-4,5,7-三氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-6-鎓-3-醇溴化物；
(f)用与氘化乙醇和/或氧化氘混合的氘化硼氢化钠(NaBD4)处理来自以上步骤
(e)的6-苯甲基-4,5,7-三氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-6-鎓-3-醇溴化物以提供6-苯甲基-4,4,5,5,7,7-六氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇；和
(g)用(i)氯甲酸甲酯在存在无机碱的情况下，接着用氢溴酸处理，或(ii)氘化氢溴酸处理来自以上步骤(f)的6-苯甲基-4,4,5,5,7,7-六氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇以提供d6-加波沙朵。
第七方面的第一优选实施方案在于根据第七实施方案所述的方法的产物。
第八方面在于化合物4,5,7-三氘异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-酮。
第九方面在于治疗精神障碍的方法，其包括向对其有需要的人类患者施用治疗有效量的根据第一方面的化合物、根据第二方面的组合物或者根据第三方面的药物组合物。
第九方面的第一优选实施方案在于其中所述精神障碍是抑郁症，
第九方面的第二优选实施方案在于其中所述精神障碍是严重抑郁症。
第九方面的第三优选实施方案在于其中所述精神障碍是自杀倾向。
第九方面的第四优选实施方案在于其中所述精神障碍是难治性抑郁症。
第九方面的第五优选实施方案在于其中所述精神障碍是躁郁症。
第九方面的第六优选实施方案在于其中每天施用一次的方法。
第九方面的第七优选实施方案在于其中所述施用为约50-100mg化合物的日剂量的方法。
第九方面的第八优选实施方案为根据第七优选实施方案的方法，其中所述日剂量为50、75或100mg化合物。
第九方面的第十优选实施方案在于其中所述精神障碍为抑郁症的方法。
第九方面的第十一优选实施方案在于进一步包括向患者施用锂以治疗精神障碍的方法。
第九方面的第十二优选实施方案在于根据第十一优选实施方案所述的方法，其中所述化合物和锂处于单一口服剂量形式。
第九方面的第十三优选实施方案在于根据第十一优选实施方案所述的方法，其中所述化合物和锂处于单独的口服剂量形式中。
第九方面的第十四优选实施方案在于方法，其中每天施用第一时间段，接着是至少一天的清除期，在此期间不施用化合物，接着每天施用第二时间段。
第九方面的第十五优选实施方案在于方法，其中每周施用两次或三次。
第九方面的第十六优选实施方案在于根据第十四或第十五优选实施方案的方法，其中每天施用为约50-100mg化合物的日剂量。
第九方面的第十七优选实施方案在于根据第十二优选实施方案的方法，其中日剂量为50、75或100mg化合物。
第九方面的第十八优选实施方案在于根据第十四至第十七优选实施方案的方法，其中所述化合物是施用以治疗所述精神障碍的唯一活性剂。
第九方面的第十八优选实施方案在于根据第十四至第十七优选实施方案的方法，其中所述精神障碍是双相躁狂。
第九方面的第十九优选实施方案在于根据任何优选实施方案的方法，其中所述化合物是d6-加波沙朵。
第十方面在于根据第三方面的药物组合物用于治疗精神障碍的用途。
第十一方面在于根据第一方面所述的化合物用于生产药剂的用途。
第十二方面在于根据第一方面的化合物在用于生产供精神障碍治疗用的药剂中的用途。
第十三方面在于用于治疗诊断患有精神障碍的受试者的方法，其包括向所述受试者施用有效量的环碳氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐。
第十三方面的第一优选实施方案在于其中所述精神障碍为躁郁症的方法。
第十三方面的第二优选实施方案在于其中所述精神障碍为抑郁症的方法。
第十三方面的第三优选实施方案在于其中所述精神障碍为严重抑郁症的方法。
第十三方面的第四优选实施方案在于其中所述精神障碍为难治性抑郁症和自杀倾向的方法。
第十五方面在于用于治疗诊断患有精神障碍的受试者的方法，其包括向所述受试者施用有效量的式I所表示的环碳氘化加波沙朵化合物
Figure BDA0004022152060000601
或其药学上可接受的盐，
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'独立地为H或D，且
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'中的至少一种为D。
第十六方面在于用于治疗诊断患有精神障碍的受试者的方法，其包括向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含一种或多种式I所表示的环碳氘化加波沙朵化合物
Figure BDA0004022152060000602
或其药学上可接受的盐，
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'独立地为H或D，
并且其中所述化合物的至少1％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的一个或多个处具有D。
第十六方面的第一优选实施方案在于方法，其中所述化合物的至少10％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的一个或多个处具有D。
第十六方面的第二优选实施方案在于方法，其中所述化合物的至少10％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的3个或更多个处具有D。
第十六方面的第三优选实施方案在于方法，其中所述化合物的至少10％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的5个或更多个处具有D。
第十六方面的第四优选实施方案在于方法，其中所述化合物的至少70％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的5个或更多个处具有D。
第十六方面的第五优选实施方案在于方法，其中所述化合物的至少90％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的5个或更多个处具有D。
第十六方面的第六优选实施方案在于方法，其中所述化合物的至少75％在全部R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'处具有D。
第十六方面的第七优选实施方案在于方法，其中所述组合物包括至少两个不同的式I所表示的化合物。
第十六方面的第八优选实施方案在于方法，其中在包含药学上可接受的载体的药物组合物中提供所述环碳氘化加波沙朵。
第十六方面的第九优选实施方案在于根据第八优选实施方案的方法，其中所述精神障碍为躁郁症。
第十六方面的第十优选实施方案在于根据第八优选实施方案的方法，其中所述精神障碍是抑郁症。
第十六方面的第十一优选实施方案在于根据第八优选实施方案的方法，其中所述精神障碍为难治性抑郁症。
第十六方面的第十二优选实施方案在于根据第八优选实施方案的方法，其中所述精神障碍为自杀倾向
第十六方面的第十三优选实施方案在于根据第九至第十二优选实施方案的方法，其中所述药物组合物是口服剂量形式。
第十六方面的第十四优选实施方案在于根据第十二优选实施方案的方法，其中所述药物组合物包含约1mg至约300mg的式I所表示的化合物。
第十六方面的第十五优选实施方案在于根据第十二优选实施方案的方法，其中所述药物组合物包含约50mg至约100mg的式I所表示的化合物。
第十六方面的第十六优选实施方案在于根据第十二优选实施方案的方法，其中所述药物组合物包含约25mg至约50mg的式I所表示的化合物。
第十六方面的第十七优选实施方案在于根据第十二优选实施方案的方法，其中所述药物组合物包含约10mg至约30mg的式I所表示的化合物。
第十六方面的第十八优选实施方案在于根据第九至第十二优选实施方案的方法，其中所述有效量包含足以快速缓解自杀风险、躁郁症和/或抑郁症状的量。
第十六方面的第十九优选实施方案在于根据第十八优选实施方案的方法，还包括紧接在先前施用步骤后小于6小时内施用包含环碳氘化加波沙朵的第二药物组合物。
第十六方面的第二十优选实施方案在于根据第十九优选实施方案的方法，其中在确定患者的神经学测试紧接在先前施用步骤后约180分钟内表现出反应不足的步骤后施用包含环碳氘化加波沙朵的第二药物组合物。
第十六方面的第二十一优选实施方案在于根据第二十优选实施方案的方法，其中反应不足为脑电图(EEG)功率密度在先前施用步骤后约180分钟内相对于基线增加小于30％。
第十六方面的第二十二优选实施方案在于根据第二十一优选实施方案的方法，其中在0.25-8.0Hz范围内计算脑电图(EEG)功率密度。
第十六方面的第二十三优选实施方案在于根据第二十一优选实施方案的方法，其中在4.75-8.0Hz范围内计算脑电图(EEG)功率密度。
第十六方面的第二十四优选实施方案在于根据第二十优选实施方案的方法，其中所述不足反应是在先前施用步骤后约180分钟内全头部脑磁图(MEG)平面梯度计的组合δ、θ及α活性升高小于+3。
第十六方面的第二十五优选实施方案在于方法，其中每天施用所述有效量。
第十六方面的第二十六优选实施方案在于方法，其中间歇施用所述有效量，通过至少一天的清除期隔开，在此期间不施用氘化加波沙朵。
第十七方面在于用于治疗诊断患有精神障碍的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用组合，所述组合是包含有效量的环碳氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物和包含选自下列的试剂的第二药物组合物的组合，所述试剂选自：锂、氯胺酮、SAGE-217、别孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙、羟孕二酮、米纳索龙、孕烷醇酮、雷那诺龙和其它孕烷神经甾醇、AV-101(L-4-氯犬尿氨酸)、雷帕替奈(GLYX-13)、MGS0039、LY-341,495、MK-801(地佐环平)、Ro 25-6981、利斯仑达兹(CERC-301、MK-0657)、阿匹替奈(NRX-1074)、拉尼西明(AZD6765)、曲索罗地(CP-101606)、(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、脱胶剂(INN)(RG1578、RO4995819)、美金刚、噻加宾、加波沙朵、氯氮平、[2-氨基-4-(2,4,6-三甲基苄基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯(AA29504)、AXS-05(右美沙芬和安非他酮的固定组合)及其药学上可接受的盐。
第十七方面的第一优选实施方案在于方法，其中所述第二药物组合物中的活性剂是氯胺酮。
第十七方面的第二优选实施方案在于根据第一优选实施方案的方法，其中环碳氘化加波沙朵或其药学上可接受的盐的有效量为约20mg或以下。
第十七方面的第三优选实施方案在于根据第一优选实施方案的方法，其中氯胺酮的有效量为约10mg或以下。
第十八方面在于用于治疗诊断患有精神障碍的受试者的方法，所述方法包括每天至少施用一次环碳氘化加波沙朵和锂的组合，其中如下施用锂：
(a)以约50mg至约1800mg碳酸锂的量；或者
(b)以约0.8mg/kg至约30mg/kg的碳酸锂的量；或者
(c)以足以实现约0.2至1.2mmol/L的锂血清浓度的量。
第十八方面的第一优选实施方案在于方法，其中环碳氘化加波沙朵以约10mg至约100mg的量施用，并且如下施用锂：(a)以约50mg至约900mg碳酸锂的量，或(b)以足以实现0.2至1.0mmol/L的锂血清浓度的量。
第十八方面的第二优选实施方案在于方法，其中环碳氘化加波沙朵以约15mg至约50mg的量施用，并且如下施用锂的日剂量：(a)以约50mg至约600mg碳酸锂的量，或(b)以足以实现约0.2至0.8mmol/L的锂血清浓度的量。
第十八方面的第三优选实施方案在于方法，其中所述精神障碍为躁郁症。
第十八方面的第四优选实施方案在于方法，其中所述精神障碍是抑郁症。
第十八方面的第五优选实施方案在于方法，其中所述精神障碍为难治性抑郁症。
第十八方面的第六优选实施方案在于方法，其中所述精神障碍为自杀倾向。
第十九方面在于环碳氘化加波沙朵和锂的组合或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐用于治疗精神障碍的用途。
第二十方面在于环碳氘化加波沙朵和锂的组合或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐在生产用于治疗精神障碍的药剂中的用途。
第二十一方面在于药物组合物，其包含式I所示的环碳氘化加波沙朵
Figure BDA0004022152060000631
或其药学上可接受的盐，
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'独立地为H或D，且
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'中的至少一种为D；
和(b)锂或锂的药学上可接受的盐。
第二十方面的第一优选实施方案在于药物组合物，其中环碳氘化加波沙朵以实现等效作用所需的非氘化加波沙朵的剂量的约三分之二或以下的量存在于药物组合物中。
第二十方面的第二优选实施方案在于药物组合物，其中锂以锂的亚标准日剂量的量存在于药物组合物中。
第二十方面的第三优选实施方案在于根据第二优选实施方案的药物组合物，其中当每天向对其有需要的受试者施用时，锂的亚标准剂量低于用于治疗精神障碍的医疗建议剂量，所述精神障碍包括躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症、自杀倾向。
第二十方面的第四优选实施方案在于根据第一优选实施方案的药物组合物，其中环碳氘化加波沙朵的剂量为实现等效作用所需的非氘化加波沙朵的量的约三分之一或以下。
第二十方面的第五优选实施方案在于药物组合物，其中所述药物组合物处于具有用于锂和环碳氘化加波沙朵或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的独立隔室的单一剂量单位形式。
第二十方面的第六优选实施方案在于药物组合物，其中环碳氘化加波沙朵为d6-加波沙朵。
第二十方面的第七优选实施方案在于试剂盒，其包含根据第二十方面的药物组合物。
实施例
已出于说明的目的在下文中阐述了实施例并描述了本发明的某些具体实施方案。然而，权利要求的范围不应以任何方式受限于本文中所阐述的实施例。所公开的实施方案的各种改变和修改对于本领域技术人员将是显而易见的，并且可在不背离本发明精神和所附权利要求的范围的情况下做出这些改变和修改，包括但不限于与本发明的方法有关的那些改变和修改。
尽管已以一定程度的特殊性描述了本发明，但应理解本发明公开仅以说明方式进行，并且可在不背离本发明的精神和范围的情况下对部分的构造及布置的细节做出多种改变。
本说明书中所鉴别的任何专利、专利申请、专利公开或其它公开材料以其全部内容作为参考并入本文。据称作为参考并入本文，但与现有定义、陈述或本文中明确说明的其它公开材料矛盾的任何材料或其部分仅在并入的材料与本发明公开的材料之间不出现冲突的程度上并入。在本发明明确的公开内容与作为参考并入的文档之间存在冲突的情况下，本发明明确的公开内容应为有效的公开内容。
实施例1至5：环碳氘化加波沙朵的合成
环碳氘化加波沙朵可经由导致氘在特定环碳位置掺入的合成途径从氘化前体合成。对于环碳氘化加波沙朵的论述，在图2中显示了异噁唑和吡啶环位置的编号。
实施例1A：D2-加波沙朵7,7
据报导，使用Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5)689-702(1982)(作为参考并入本文)中提供的合成法，合成了一种d2-加波沙朵，4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-7,7-d2。通过这种方法所实现的组合物中式I所表示的化合物的氘化百分比是未知的。
实施例1B：D2-加波沙朵7,7
以下显示了名为4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-7,7-d2(d2-加波沙朵7,7)的化合物的另一种合成法。在图3的流程中显示了d2-加波沙朵7,7的这种合成。
Figure BDA0004022152060000641
试剂和条件：(a)Boc2O，TEA，THF，rt，3h；(b)CH2N2，Et2O，0℃，4h；(c)HCl，二噁烷，0℃～rt，1h；(d)乙酸盐缓冲液(pH＝4)，NaNO2，0℃～rt，2h；(e)D2O，TEA/二噁烷，65℃，26h；(f)HBr(在AcOH中为33％wt.％)，70℃，1h。
a.叔丁基3-羟基-4,7-二氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸酯(2，图3)的合成：在0℃，向4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3-醇盐酸盐(8.2g，46.43mmol)和Et3N(4.93g，48.75mmol)在THF(140mL)中的混合物中添加Boc2O(10.64g，48.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应倒入水(150mL)中并用EtOAc(100ml×3)萃取。合并的有机物用盐水(200mL×1)清洗，用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶水平(EA/PE＝1/4)纯化以提供白色固体状的所期望的产物(9.2g，82％得率)。LC/MS(ESI):m/z 241[M+H]+。
b.叔丁基3-甲氧基-4,7-二氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸酯(3，图3)的合成：在0℃，向叔丁基3-羟基-4,7-二氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸酯(9.2g，38.29mmol)在Et2O(100mL)中的溶液中滴加CH2N2(3.22g，76.58mmol，新鲜制备)在Et2O(130mL)中的溶液。将反应溶液在0℃搅拌4h。用甲酸(3mL)使反应混合物淬灭，并通过NaHCO3的饱和水溶液(50mL)将溶液的pH调节至～10，用EtOAc(100ml×2)萃取。合并的有机物用盐水(300mL×1)清洗，用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱(DCM)纯化以提供白色固体状的所期望的产物(4.57g，47％得率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.46(s,2H),3.99(s,3H),3.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.41(t,J＝6.0Hz,2H),1.48(s,9H)。LC/MS(ESI):m/z 255[M+H]+。
重氮甲烷的制备：在0℃，向KOH水溶液(40％)(90mL)在Et2O(130mL)中的溶液中部分添加1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(11.3g，76.58mmol)。将混合物在0℃搅拌30min。直接使用Et2O层。
c.3-甲氧基-4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶(4，图3)的合成：将叔丁基3-甲氧基-4,7-二氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸酯(4.57g，17.97mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液用HCl(60mL，1,4-二噁烷中的4N溶液)处理。将所得混合物在室温下搅拌1h。浓缩反应混合物并真空干燥以提供白色固体状的所期望的HCl盐产物(3.4g，100％得率)。LC/MS(ESI):m/z 155[M+H]+。
d.3-甲氧基-6-亚硝基-4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶(5，图3)的合成：在0℃，用NaNO2(12.4g，179.7mmol)在H2O(60mL)中的溶液逐滴处理3-甲氧基-4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶盐酸盐(3.4g，17.94mmol)在乙酸盐缓冲液(180mL，pH＝4)中的溶液。将所得反应物在室温下搅拌2h。将反应混合物在水(100mL)中稀释并用DCM(100ml×2)萃取。合并的有机物用盐水(200mL×1)清洗，用Na2SO4干燥，浓缩以提供粗产物，将其与PE/甲苯(10/1)研磨以提供黄色固体状的所期望的产物(3.0g，91％)。LC/MS(ESI):m/z 184[M+H]+。
e.3-甲氧基-6-亚硝基-4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-7,7-d2(6，图3)的合成：将3-甲氧基-6-亚硝基-4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶(500mg，2.73mmol)和D2O(547mg，27.3mmol)在Et3N(5mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在60℃下搅拌26h。浓缩反应混合物以提供粗产物，将其与PE/甲苯(10/1)研磨以提供黄色固体状的所期望的产物(400mg，79％得率)。1H NMR数据(CDCl3)一致，其中6是两种旋转异构体的混合物(约1/4)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.54(t,J＝5.9Hz,1.6H),4.05(t,J＝6.0Hz,0.4H),4.03–3.93(m,3H),2.73(t,J＝6.0Hz,1.6H),2.43(t,J＝6.0Hz,0.4H)。LC/MS(ESI):m/z 186[M+H]+。
f.4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-7,7-d2-3-醇(7，图3)的合成：将3-甲氧基-6-亚硝基-4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶(400mg，2.16mmol)在HBr(8mL，在AcOH中为33％wt.％)中的混合物在70℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩并在水(2mL)中稀释，并用Et3N/EtOH(10％)将pH调节至6.5。浓缩混合物以提供粗产物，将其在EtOH/H2O(5/1，5mL)中重结晶以提供白色固体状的所期望的产物(100mg，33％得率)。1H NMR(400MHz,D2O):δ3.46(t,J＝6.0Hz,1H),2.61(t,J＝5.9Hz,1H).LC/MS(ESI):m/z 143[M+H]+。
反应物的得率％(33％得率)与氘掺入的测量不直接相关。
表V：来自图4的原始数据
峰(m/z) 所表示的化合物 强度 相对丰度 峰数
141.09 加波沙朵(非氘化) 632533 0.53 a
142.09 d1-加波沙朵 11541101 9.73 b
143.10 d2-加波沙朵 118627522 100 c
144.10 d2-加波沙朵(13C同位素1) 8958123 7.55 d
145.10 d2-加波沙朵(13C同位素2) 966865 0.82 e
(13C同位素掺入的评价基于非氘化加波沙朵组合物样品的ESI-MS分析，其以100:7.4:0.65的比例在约141、142和143处显示出峰(数据未显示)。
图4显示了91.35％d2-加波沙朵的组合物，如使用电喷雾电离质谱法通过峰值强度和相对丰度从原始数据计算的(图4)。在本实施例中，定量143.10处的d2-加波沙朵峰(强度)并且可将其转化为相对丰度，在本实施例中设置为100。确定其它峰的强度并且相对于最大峰设置相对丰度。
＝(c+d+e)/(a+b+c+d+e)*100％
＝(100+7.55+0.82)/(0.53+9.73+100+7.55+0.82))
＝91.35％
当相对于非氘化加波沙朵的量组合并测量氘化加波沙朵的所有物质和形式时，组合物也可描述为99.55％的环碳氘化加波沙朵(氘化加波沙朵)。
＝(b+c+d+e)/(a+b+c+d+e)*100％
＝(9.73+100+7.55+0.82)/(0.53+9.73+100+7.55+0.82))
＝99.55％
实施例1C：D2-加波沙朵7,7
还可以根据图3中所示的方案，通过如下调整最后两个步骤来合成4,5,6,7-四氢异噁唑(5,4-c)吡啶-3(2H)-酮-7,7-d2：
e.3-甲氧基-6-亚硝基-4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-7,7-d2的合成(6，图3)：
向配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的45mL管中装入在Et3N(8mL)和1,4-二噁烷(8mL)中的3-甲氧基-6-亚硝基-4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶(600mg，3.28mmol)和D2O(1.31g，65.6mmol)。将管用铝帽快速密封，并将所得溶液在85℃下搅拌24h。浓缩反应混合物以提供粗产物，将其用制备型TLC(洗脱液：100％ DCM)纯化以提供白色固体状的所期望的产物(500mg，82.4％得率)。1H NMR数据(CDCl3)一致，其中6是两种旋转异构体的混合物(约1/4)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.54(t,J＝5.9Hz,1.6H),4.05(t,J＝6.0Hz,0.4H),4.03–3.93(m,3H),2.73(t,J＝6.0Hz,1.6H),2.43(t,J＝6.0Hz,0.4H)。LC/MS(ESI):m/z186[M+H]+。
f.4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-7,7-d2-3-醇(7，图3)的合成：
将3-甲氧基-6-亚硝基-4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶(500mg，2.7mmol)在HBr(10mL，在AcOH中为33％wt.％)中的混合物在70℃下搅拌1h。浓缩反应混合物并在水(3mL)中稀释，并用Et3N/EtOH(10％)将pH调节至6.5。浓缩混合物以提供粗产物，将其在EtOH/H2O(5/1，5mL)中重结晶以提供白色固体状的所期望的产物(250mg，64.7％得率)。1H NMR(400MHz,D2O):δ3.46(t,J＝6.0Hz,1H),2.61(t,J＝5.9Hz,1H)。LC/MS(ESI):m/z 143[M+H]+。
实施例1D：D2-加波沙朵5,5
下文显示了在四氢吡啶环的位置5处用两个氘原子氘化的另一种d2-加波沙朵，命名为4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-5,5-d2。
Figure BDA0004022152060000671
/>
这种化合物可根据包含在DeFaveri等人，WO2016/150953中的程序从4-氨基丁酸甲酯-4,4-d2制备。在中间步骤中，乙二醇-OD2可替换乙二醇。可如下制备4-氨基丁酸甲酯-4,4-d2：根据Wang等人，WO2019/144885中所述的类似程序，用四氘化锂铝还原琥珀酰亚胺以提供吡咯啶-2-酮-5,5-d2，接着如DeFaveri等人，WO2016/150953中所述，用酸性甲醇处理。
实施例1E：D2-加波沙朵4,4
下文显示了第三d2-加波沙朵，4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-4,4-d2。
Figure BDA0004022152060000672
可根据DeFaveri等人，WO2016/150953中所包含的程序，从已知的4-氨基丁酸甲酯-2,2,3,3-d4(Wang等人，WO2019/144885)制备该化合物。在中间步骤中，乙二醇-OD2可替换乙二醇。
实施例1F：D2-加波沙朵5,5
作为另外一种选择，可通过以下程序合成氘化加波沙朵。例如，加波沙朵-D2，4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-5,5-d2
Figure BDA0004022152060000673
可根据用于4,4,5,5-加波沙朵-D4的程序，从可商购且已知的(Wheatly and Keay(2007)Journal of Organic Chemistry,72(19),7253-7259)二氢-5d-2(3H)-呋喃酮-5-d)(γ-丁内酯-5,5-d2)制备。
实施例1G：D2-加波沙朵4,4
另一种d2物质，4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-4,4-d2
Figure BDA0004022152060000681
可根据用于4,4,5,5-加波沙朵-D4的程序，从已知的二氢-4d-2(3H)-呋喃酮-4-d)(γ-丁内酯-4,4-d2)(Wheatly and Keay(2007)Journal of Organic Chemistry,72(19),7253-7259)制备。
实施例1H：D2-加波沙朵
图5提供了d2-加波沙朵，如d2-加波沙朵4,4和d2-加波沙朵5,5的潜在替代合成途径。
实施例2A：D4-加波沙朵4,4,5,5
可用位于环碳位置处的4个氘原子合成氘化加波沙朵。一种这种d4-加波沙朵是下文显示的4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-4,4,5,5-d4。
Figure BDA0004022152060000682
可根据DeFaveri等人，WO2016/150953中所包含的程序，从已知的可商购的吡咯啶-2-酮-3,3,4,4,5,5-d6制备这种化合物。它还可以根据Kall等人(2007)制备。通过Kall等人(2007)的方法所实现的组合物的氘化百分比是未知的。
实施例2B：D4-加波沙朵4,4,7,7
第二d4-加波沙朵为下文显示的4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-4,4,7,7-d4。
Figure BDA0004022152060000683
可根据Krogsgaard-Larsen，1982专利公开中所包含的7,7-二氘掺入程序，从4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-4,4-d2制备这种化合物。
实施例2C：D4-加波沙朵5,5,7,7
下文显示了另一种d4加波沙朵，4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-5,5,7,7-d4。
Figure BDA0004022152060000684
可根据Krogsgaard-Larsen，1982专利公开中所包含的7,7-二氘掺入程序，从4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-5,5-d2制备这种化合物。
实施例2D：D4-加波沙朵4,4,7,7
作为另外一种选择，可根据本文用于4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-4,4,5,5,7,7-d6的所包含的程序，从4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-4,4-d2制备标题化合物。
实施例2E：D4-加波沙朵5,5,7,7
加波沙朵-D4的另一种物质，4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-5,5,7,7-d4
Figure BDA0004022152060000691
/>
可根据Krogsgaard-Larsen，1982专利公开中所包含的7,7-二氘掺入程序，从4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-5,5-d2制备。
实施例2F：D4-加波沙朵5,5,7,7
作为另外一种选择，可根据本文用于4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-4,4,5,5,7,7-d6的所包含的程序，从4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-5,5-d2制备标题化合物。
实施例2G：D4-加波沙朵
图6提供了用于d4-加波沙朵的多种物质的潜在替代合成途径。
实施例3A：D6-加波沙朵
下文显示了d6-加波沙朵4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-4,4,5,5,7,7-d6。
Figure BDA0004022152060000692
可根据Krogsgaard-Larsen，1982专利公开中所包含的7,7-二氘掺入程序，从4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-4,4,5,5-d4制备这种化合物。
实施例3B：D6-加波沙朵
图7提供了d6-加波沙朵的潜在替代合成法。
实施例4：氘化加波沙朵的合成
所有温度均以摄氏度(℃)为单位且未修正。试剂级化学物质和无水溶剂购自商品化来源，并且除非另作说明，否则使用时未进一步纯化。使用Biovia电子实验室笔记本计算机(Biovia electronic lab notebook)中包括的命名软件来确定产物名称。使用预封装的一次性SiO2固定相柱，洗脱液流速在15至200mL/min范围内，UV检测(254和280nm)，在Teledyne Isco仪上进行硅胶色谱。使用C18柱，UV检测(214和254nm)，用MeCN/H2O(0.03％(NH4)2CO3/0.375％ NH4OH，高pH)或MeCN/H2O(0.1％ HCOOH，低pH)的梯度洗脱，进行反相制备型HPLC。使用具有DAD检测器(190nm至300nm)的Agilent 1100系列仪器，进行分析性HPLC色谱。用Waters Micromass ZQ检测器，记录130℃下的质谱。质谱仪配备有以正离子或负离子模式运行的电喷射离子源(ESI)，并设定为在m/z 150-750或m/z 100-750之间扫描，扫描时间为0.3s。通过HPLC/MS，在Gemini-NX(5μM，2.0×30mm)上，使用在2.5min内从5％至100％ MeCN/H2O(0.03％(NH4)2CO3/0.375％ NH4OH)的高pH缓冲液梯度，在1.8mL/min下运行3.5min(B05)；和EVO C18(5μM，3.0×50mm)，使用在2.5min内从5％至100％ MeCN/H2O(0.1％HCOOH)的低pH缓冲液梯度，在2.2mL/min下运行3.5min(A05)，来分析产物和中间体。在Bruker UltraShield 500MHz/54mm仪器(BZH 43/500/70B，D221/54-3209)上记录1H NMR光谱。化学位移参考溶剂峰，其在1H NMR中对于CDCl3出现在7.26ppm处，对于DMSO-d6出现在2.50处，且对于CD3OD出现在3.31ppm处，且在13C NMR中对于CDCl3出现在77.16ppm处，对于DMSO-d6出现在39.52处，且对于CD3OD出现在49.00ppm处。
4.1.加波沙朵D2(d2-加波沙朵7,7)
图8提供了加波沙朵D2(d2-加波沙朵7,7)的一般反应方案。优选地，如下实现各个反应步骤。
乙基1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧-哌啶-4-羧酸酯；3
Figure BDA0004022152060000701
向乙基2-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]乙酸酯2(16.0g，71.7mmol)和乙基4-溴丁酸酯1(22.6mL，158mmol)在二噁烷(120mL)中的溶液中添加三乙胺(30.2mL，214mmol)。将混合物加热至回流后维持18h。将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。用水(200mL)稀释残余物并用EtOAc(3×50.0mL)萃取水相。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并减压浓缩。向在甲苯(150mL)中的残余物添加NaOEt(在EtOH中为21％，58.1mL，156mmol)。将混合物加热至回流后维持18h。将混合物冷却至室温，并减压除去溶剂。用水(200mL)稀释残余物并用EtOAc(3×100mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并减压浓缩。使用0-100％EtOAc在己烷中的溶液的梯度，通过硅胶色谱法(80g柱)纯化残余物以提供油状标题化合物3(15.4g)，2步得率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.92(s,1H),7.38–7.11(m,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,3H),3.54(s,2H),3.07(s,2H),2.56(t,J＝5.7Hz,2H),2.32(t,J＝5.4Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
4.1.2乙基2,2-二氚-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧-哌啶-4-羧酸酯；4(图8)。
Figure BDA0004022152060000702
向乙基1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧-哌啶-4-羧酸酯3(4.00g，13.7mmol)在CDCl3(130mL)中的溶液中添加DBU(8.86mL，68.6mmol)。将混合物加热至回流后维持18h。将混合物冷却至室温，然后减压浓缩。使用0-100％ EtOAc在己烷中的溶液的梯度，通过硅胶色谱法(80g柱)纯化残余物以提供油状标题化合物4(2.00g)，得率50％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.91(s,1H),7.25(m,2Hz,2H),6.89–6.82(m,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,3H),3.54(s,2H),2.62–2.51(m,2H),2.32(t,J＝5.8Hz,2H),1.34–1.25(m,3H)。根据NMR，氘掺入为94％。
4.1.3反应；10,10-二氚-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；5(图8)。
Figure BDA0004022152060000711
/>
向乙基2,2-二氚-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧-哌啶-4-羧酸酯4(900mg，3.07mmol)和p-甲苯磺酸(26.4mg，0.153mmol)在甲苯(30.0mL)中的混合物添加1,2-二氘氧基乙烷(10.7mL，184mmol)。使用迪恩-斯塔克(Dean-Stark)装置将混合物加热至回流后维持96小时。将混合物冷却至室温，然后用1M Na2CO3的水溶液(20.0mL)稀释。用EtOAc(3×20.0mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并减压浓缩。使用0-100％ EtOAc在己烷中的溶液的梯度，通过硅胶色谱法(40g柱)纯化残余物以提供标题化合物5。
4.1.4反应；10,10-二氚-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-四氢吡喃-2-基氧-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酰胺；6(图8)。
Figure BDA0004022152060000712
在0℃，向10,10-二氚-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸5(1.00g，3.23mmol)和O-(四氢-2H-哌喃-2-基)羟胺(416mg，3.55mmol)在DMF(20.0mL)中的混合物中添加EDCI*HCl(918mg，3.55mmol)和DMAP(19.7mg，0.162mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，然后减压浓缩。使用0-100％ EtOAc在己烷中的溶液的梯度，通过硅胶色谱法(120g柱)纯化残余物以提供标题化合物6。
4.1.5反应；乙基2,2-二氚-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧-哌啶-4-羧酸酯；加波沙朵D2(图8)。
Figure BDA0004022152060000713
在0℃下，将10,10-二氚-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-四氢哌喃-2-基氧-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酰胺6(1.00g，2.48mmol)逐份添加至12N DCl。将混合物在50℃下加热2h，然后冷却至室温。使用2N NaOH水溶液将pH调节至7并添加EtOAc(100mL)。用EtOAc(3×50mL)萃取分离的水层。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并减压浓缩。向残余物中添加氘化TFA(20mL)。将混合物在60℃下加热30min，然后冷却至室温。滴加MeOH(50mL)。过滤沉淀并用MeOH漂洗。使用10mM AmBic pH10和MeCN，通过制备型HPLC纯化残余物以提供标题化合物加波沙朵-D2，4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-7,7-d2。
4.2.加波沙朵D4(d4-加波沙朵4,4,5,5)
图9提供了加波沙朵D4(d4-加波沙朵4,4,5,5)的一般反应方案。优选地，如下实现各个反应步骤。
4.2.1反应；乙基4-溴-2,2,3,3,4,4-六氘-丁酸酯；2
Figure BDA0004022152060000721
在0℃，将HBr(在AcOH中为33％，20mL)加入至EtOH(100mL)。3,3,4,4,5,5-六氘四氢呋喃-2-酮(5g，57.3mmol)。将混合物加热至回流后维持5h。将混合物减压蒸馏以提供标题化合物2。
4.2.2反应；乙基2,2,3,3-四氘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧-哌啶-4-羧酸酯；4
Figure BDA0004022152060000722
向乙基2-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]乙酸酯3(16.0g，71.7mmol)和乙基4-溴-2,2,3,3,4,4-六氘-丁酸酯2(15.9g，78.9mmol)在二恶烷(120mL)中的溶液中添加三乙胺(30.2mL，214mmol)。将混合物加热至回流后维持18h。将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。用水(200mL)稀释残余物并用EtOAc(3×50.0mL)萃取水相。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并减压浓缩。向在甲苯(150mL)中的残余物添加NaOEt(在EtOH中为21％，58.1mL，156mmol)。将混合物加热至回流后维持18h。将混合物冷却至室温，并减压除去溶剂。用水(200mL)稀释残余物并用EtOAc(3×100mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并减压浓缩。使用0-100％ EtOAc在己烷中的溶液的梯度，通过硅胶色谱法(80g柱)纯化残余物以提供标题化合物4。
4.2.3反应；7,7,8,8-四氘-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；5
Figure BDA0004022152060000731
向乙基2,2,3,3-四氘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧-哌啶-4-羧酸酯4(900mg，3.05mmol)和p-甲苯磺酸(26.1mg，0.153mmol)在甲苯(30.0mL)中的混合物添加乙二醇(11.4g，183mmol)。使用迪恩-斯塔克(Dean-Stark)装置将混合物加热至回流后维持96小时。将混合物冷却至室温，然后用1M Na2CO3的水溶液(20.0mL)稀释。用EtOAc(3×20.0mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并减压浓缩。使用0-100％ EtOAc在己烷中的溶液的梯度，通过硅胶色谱法(40g柱)纯化残余物以提供标题化合物5。
4.2.4反应；7,7,8,8-四氘-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-四氢吡喃-2-基氧-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酰胺；6
Figure BDA0004022152060000732
在0℃，向7,7,8,8-四氘-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸5(1.01g，3.23mmol)和O-(四氢-2H-哌喃-2-基)羟胺(416mg，3.55mmol)在DMF(20.0mL)中的混合物中添加EDCI*HCl(918mg，3.55mmol)和DMAP(19.7mg，0.162mmol)。将混合物在rt下搅拌18h，然后减压浓缩。使用0-100％ EtOAc在己烷中的溶液的梯度，通过硅胶色谱法(120g柱)纯化残余物以提供标题化合物6。
4.2.5反应；4,4,5,5-四氘-6,7-二氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-酮；加波沙朵D4
Figure BDA0004022152060000733
在0℃下，将7,7,8,8-四氘-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-四氢哌喃-2-基氧-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酰胺6(1.01g，2.48mmol)逐份添加至12N DCl。将混合物在50℃下加热2h，然后冷却至室温。使用2N NaOH水溶液将pH调节至7并添加EtOAc(100mL)。用EtOAc(3×50mL)萃取分离的水层。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并减压浓缩。向残余物中添加氘化TFA(20mL)。将混合物在60℃下加热30min，然后冷却至室温。滴加MeOH(50mL)。过滤沉淀并用MeOH漂洗。使用10mM AmBic pH 10和MeCN通过制备型HPLC纯化残余物以提供标题化合物加波沙朵-d4。
还可根据Kall等人(2007)合成标题化合物4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-4,4,5,5-d4。
4.3.加波沙朵D6
图10提供了加波沙朵D6的一般反应方案。优选地，如下实现各个反应步骤。
4.3.1反应；乙基2,2,3,3,6,6-六氘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧-哌啶-4-羧酸酯；2
Figure BDA0004022152060000741
向乙基2,2,3,3-四氘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧-哌啶-4-羧酸酯1(4.05g，13.7mmol)在CDCl3(130mL)中的溶液中添加DBU(8.86mL，68.6mmol)。将混合物加热至回流后维持18h。将混合物冷却至室温，然后减压浓缩。使用0-100％ EtOAc在己烷中的溶液的梯度，通过硅胶色谱法(80g柱)纯化残余物以提供标题化合物2(2.00g)。
4.3.2反应；7,7,8,8,10,10-六氘-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；3
Figure BDA0004022152060000742
向乙基2,2,3,3,6,6-六氘-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧-哌啶-4-羧酸酯2(913mg，3.07mmol)和p-甲苯磺酸(26.4mg，0.153mmol)在甲苯(30.0mL)中的混合物添加1,2-二氘氧基乙烷(10.7mL，184mmol)。使用迪恩-斯塔克(Dean-Stark)装置将混合物加热至回流后维持96小时。将混合物冷却至室温，然后用1M Na2CO3的水溶液(20.0mL)稀释。用EtOAc(3×20.0mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并减压浓缩。使用0-100％EtOAc在己烷中的溶液的梯度，通过硅胶色谱法(40g柱)纯化残余物以提供标题化合物3。
4.3.3反应；7,7,8,8,10,10-六氘-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-四氢吡喃-2-基氧-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酰胺；4
Figure BDA0004022152060000743
在0℃，向7,7,8,8,10,10-六氘-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸3(1.01g，3.23mmol)和O-(四氢-2H-哌喃-2-基)羟胺(416mg，3.55mmol)在DMF(20.0mL)中的混合物中添加EDCI*HCl(918mg，3.55mmol)和DMAP(19.7mg，0.162mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，然后减压浓缩。使用0-100％ EtOAc在己烷中的溶液的梯度，通过硅胶色谱法(120g柱)纯化残余物以提供标题化合物4。
4.3.4反应；4,4,5,5,7,7-六氘-6H-异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-酮；加波沙朵D6
Figure BDA0004022152060000751
在0℃下，将7,7,8,8,10,10-六氘-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-四氢哌喃-2-基氧-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酰胺4(1.02g，2.48mmol)逐份添加至12N DCl。将混合物在50℃下加热2h，然后冷却至室温。使用2N NaOH水溶液将pH调节至7且添加EtOAc(100mL)。用EtOAc(3×50mL)萃取分离的水层。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并减压浓缩。向残余物中添加氘化TFA(20mL)。将混合物在60℃下加热30min，然后冷却至室温。滴加MeOH(50mL)。过滤沉淀并用MeOH漂洗。使用10mM AmBic pH10和MeCN，通过制备型HPLC纯化残余物以提供标题化合物加波沙朵-D6，4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-4,4,5,5,7,7-d6。
实施例5：氘化加波沙朵D6(即D6-加波沙朵)的合成
所有温度均以摄氏度(℃)为单位且未修正。试剂级化学物质和无水溶剂购自商品化来源，并且除非另作说明，否则使用时未进一步纯化。使用Biovia电子实验室笔记本计算机(Biovia electronic lab notebook)中包括的命名软件来确定产物名称。使用预封装的一次性SiO2固定相柱，洗脱液流速在15至200mL/min范围内，UV检测(254和280nm)，在Teledyne Isco仪上进行硅胶色谱。使用C18柱，UV检测(214和254nm)，用MeCN/H2O(0.03％(NH4)2CO3/0.375％ NH4OH，高pH)或MeCN/H2O(0.1％ HCOOH，低pH)的梯度洗脱，进行反相制备型HPLC。使用具有DAD检测器(190nm至300nm)的Agilent 1100系列仪器，进行分析性HPLC色谱。用Waters Micromass ZQ检测器，记录130℃下的质谱。质谱仪配备有以正离子或负离子模式运行的电喷射离子源(ESI)，并设定为在m/z 150-750或m/z 100-750之间扫描，扫描时间为0.3s。通过HPLC/MS，在Gemini-NX(5μM，2.0×30mm)上，使用在2.5min内从5％至100％ MeCN/H2O(0.03％(NH4)2CO3/0.375％ NH4OH)的高pH缓冲液梯度，在1.8mL/min下运行3.5min(B05)；和EVO C18(5μM，3.0×50mm)，使用在2.5min内从5％至100％ MeCN/H2O(0.1％HCOOH)的低pH缓冲液梯度，在2.2mL/min下运行3.5min(A05)，来分析产物和中间体。在Bruker UltraShield 500MHz/54mm仪器(BZH 43/500/70B，D221/54-3209)上记录1H NMR光谱。化学位移参考溶剂峰，其在1H NMR中对于CDCl3出现在7.26ppm处，对于DMSO-d6出现在2.50处，且对于CD3OD出现在3.31ppm处，且在13C NMR中对于CDCl3出现在77.16ppm处，对于DMSO-d6出现在39.52处，且对于CD3OD出现在49.00ppm处。
A d6-加波沙朵的合成方案
图11显示了这种合成的方案。
5.1.1 2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸；2(图11)
Figure BDA0004022152060000761
向高压不锈钢容器中装入3-羟基吡啶-4-羧酸1(5.0g，35.9mmol)、10％wt.Pt/C(6.31g，3.23mmol)和10％wt.Pd/C(1.15g，1.08mmol)，然后装入氧化氘(175mL，9.70mol)。将反应混合物用H2鼓泡5min，然后密封设备，并在155℃下搅拌反应16h。将混合物冷却至室温，然后用N2脱气5min。添加1N HCl水溶液(250mL)，并将混合物搅拌1h。将混合物在硅藻土上过滤并用1M HCl在MeOH中的溶液(3×100mL)清洗。减压浓缩滤液以提供固体状的标题化合物2(6g)，其在下一步中使用且未进一步纯化。
5.1.2甲基2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸酯；3(图11)
Figure BDA0004022152060000762
向2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸2(5.11g，36.0mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加浓H2SO4(9.63mL，0.18mol)，并将所述混合物加热至回流后维持16h。将混合物冷却至rt，然后倒入冰水(500mL)中。逐份添加固体NaHCO3以达到pH 7。用DCM(3×100mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并减压浓缩以提供固体状的标题化合物3(2.5g，2步得率45％)。通过1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.87(s,3H)确认化合物3。吡啶环为96％氘化的并含有3％的杂质3A。
5.1.3 2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧肟胺；4(图11)
Figure BDA0004022152060000763
向甲基2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸酯3(2.5g，16mmol)在冰-水(15mL)中的混悬液中添加盐酸羟胺(1.67g，24mmol)，然后滴加28％w/v NaOH水溶液(4mL)。在rt下将反应混合物搅拌3h，然后在60℃加热。在该温度下，滴加浓HCl以达到pH 5.4。然后，将反应混合物冷却至0℃，并用浓HCl将pH调节至4，然后在0℃搅拌90min。过滤所述混悬液并用水(3×10mL)清洗固体，并减压干燥以提供固体状的标题化合物4(1.90g，76％得率)，其在下一步中使用且未进一步纯化。通过1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65(br s,1H),11.38(br s,1H),9.48(s,1H)确认化合物4。MS(ESI)[M–H]–156.0。
5.1.4 4,5,7-三氘异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-酮；5(图11)
Figure BDA0004022152060000771
将2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧肟胺4(1.65g，10.5mmol)在吡啶(13mL)中的悬浮液搅拌15min，接着冷却至0℃。滴加亚硫酰氯(1.42mL，19.4mmol)，同时维持温度低于10℃，然后一旦添加完成，则升温至rt。在剧烈搅拌下将反应混合物倒在冰水(100mL)上，然后添加浓HCl直至pH 3。在0℃下将所得悬浮液搅拌2h并过滤所述混悬液。将固体用水(10mL)、EtOH(10mL)和Et2O(10mL)清洗，然后减压干燥以提供固体状的标题化合物5(680mg，47％得率)，其在下一步中使用且未进一步纯化。通过1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.91(br s,1H)确认化合物5。
本发明人注意到新近产生该化合物以具体用于实施该合成。
5.1.5 6-苄基-4,5,7-三氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-6-鎓-3-醇溴化物；6(图11)
Figure BDA0004022152060000772
向4,5,7-三氘异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-酮5(680mg，4.89mmol)在N-甲基吡咯烷酮(NMP)(2ml)中的溶液中添加溴化苄(697μL，5.87mmol)，并在rt下搅拌反应混合物16h。添加丙酮(5.00mL)，并将所得固体过滤，用丙酮(2mL)、Et2O(5mL)清洗并在压力下干燥以提供固体状的标题化合物6(650mg，43％得率)，其在下一步中使用且未进一步纯化。通过1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝5.5Hz,2H),7.45(d,J＝5.6Hz,3H),6.00(s,2H)确认化合物6。MS(ESI)[M+H]+230.1。
5.1.6 6-苄基-4,4,5,5,7,7-六氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇；7(图11)
Figure BDA0004022152060000773
向6-苄基-4,5,7-三氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-6-鎓-3-醇溴化物6(770mg，2.48mmol)在乙醇-OD(8mL)和D2O(8mL)中的搅拌溶液中添加NaBD4(208mg，4.97mmol)。注意：反应混合物在加入NaBD4后起泡。将混合物在rt下搅拌2h。添加丙酮(1mL)，并减压除去挥发物。使用10-40％ MeCN和10mM甲酸铵(pH 3.8)在水中的溶液的梯度，通过制备HPLC(BEH柱，C18，30×150mm)纯化残余物以提供固体状的标题化合物7(490mg，99％得率)。通过1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.35–7.31(m,4H),7.30–7.24(m,1H),3.67(s,2H)确认化合物7。MS(ESI)[M+H]+237.1。
5.1.7加波沙朵D6
Figure BDA0004022152060000781
在rt下，向6-苄基-4,4,5,5,7,7-六氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇7(67mg，0.28mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中添加DIEA(100μL，0.57mmol)和氯甲酸甲酯(130μL，1.7mmol)，并将混合物在rt下搅拌48h。将混合物冷却至0℃，并添加25％w/v氨水溶液(1mL)。15min后，分离水相，并使用浓HCl将pH调节至1。用EtOAc(2×5mL)萃取水相。干燥合并的有机馏份(MgSO4)，过滤并减压浓缩。使用MeCN和10mM甲酸铵(pH 3.8)在水中的溶液，通过制备型HPLC(BEH管柱，C18，30×150mm)纯化残余物。合并部分并冻干。将残余物在33％HBr在AcOH(2mL)中的溶液中稀释并将混合物在40℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至rt并直接冻干。将固体在MeCN(5ml)中捣碎，过滤所述混悬液；丢弃母液。冻干固体以提供固体状的标题化合物加波沙朵d6(20mg，3步得率44％)。MS(ESI)[M+H]+147.1。
合成的最终产物的分析如下表IV所示。
表IV
Figure BDA0004022152060000782
*假定各化合物的MS灵敏度相同。
化合物C6H2D6N2O2的测量质量与计算值相差-0.0008道尔顿。
通过HRMS对该具体合成的产物的分析表明它是78.4％的d6加波沙朵。未观察到加波沙朵、加波沙朵d1和加波沙朵d2的存在；但通过HRMS检测到痕量的加波沙朵d3(0.1％)和加波沙朵d4(1.7％)。加波沙朵d5(19.8％)的存在可归因于在第一步的不完全氘化和/或在最后一步经由以下方案的同位素侵蚀：
Figure BDA0004022152060000783
可通过使用DBr在AcOD中的溶液进行苄基脱保护来改善潜在的同位素侵蚀。当前未知d5加波沙朵中H的确切位置。
由于未检测到非氘化加波沙朵，因此通过以上方法所获得的最终组合物可描述为具有至少98％的氘化加波沙朵、至少99％的氘化加波沙朵或可能的100％的氘化加波沙朵。此外，通过以上方法所获得的最终组合物可描述为78.4％的d6-加波沙朵以具体表示d6-加波沙朵的量。
实施例6：全脑药物筛选平台
多种临床前分析目前用于尝试阐明或预测新药物对脑的临床作用。这些包括测量药物对特定分子靶标的药物动力学及其在简单细胞测定中的作用的体外高含量筛选(HCS)测定，在相对低分辨率下测量全局反应(PET/CT、PET/MRI、fMRI)或在高细胞分辨率下测量局部反应(电生理学或双光子成像)的体内分析，以及测量动物在多种任务中的表现的行为测定(Jain and Heutink,2010；Judenhofer等人,2008；Markou等人,2009)。
为了评价活体成像不易接近的区域中的神经元活性，如c-fos的即早基因(IEG)已用作代表，这些基因的表达水平反映了神经元活性的近期变化。在伤害性刺激后在脊髓背角中报导了在神经元中诱导的c-fos表达的第一体内实例(Hunt等人,1987)。此后，如c-fos、arc、egr-1、fosb及npas4等IEG的表达的上调已被用作大部分神经元系统及大部分脑区域中神经元活性的替代物。
用于精神病学药物临床前测试的药理学绘图方法基于以下提议：直接读出动物中药物引起的脑激活或抑制是最相关的临床前测定，因为精神病学药物通过激活或抑制脑中特定神经回路及细胞类型来发挥它们的作用。
重要地，相比于测量脑活动的其它方法的限制，如具有低空间分辨率的PET/CT、PET/MRI及phMRI，或具有有限空间范围的电生理学或双光子成像，所公开的“药理学绘图”法能够以前所未有的单细胞分辨率直接显示和测量整个小鼠脑中药物引起的脑激活或抑制。
称为“药理学绘图”的这种方法(由CRO Certerra,Inc.Farmingdale,NY实施)基于高度自动化的药物筛选平台(Renier等人,(2016)；Azevedo等人,2020a；Azevedo等人,2020b)其包含对药物引起的神经元激活的全脑检测，这种激活由药物引起的即早基因(IEG)c-fos的表达表示(Herrera and Robertson 1996)。在药理学绘图之前，作为脑激活的标志物的c-fos的检测需要费时费力的方法，如脑组织切片中的原位杂交或免疫组织化学，以及随后将切片安装在显微载玻片上、手动成像和很大程度上的目视定量。尽管如此，在过去二十年中，一些研究使用这些方法来测试多种精神药物，包括抗精神病剂、抗抑郁剂、刺激剂及抗焦虑剂在小鼠或大鼠脑中的药物引起的活性(Engber等人,1998；Kiss,2018；Salminen等人,1996；Semba等人,1996；Slattery等人,2005；Sumner等人,2004)。这些研究尽管通常每次仅检查几个脑区域，但代表了对在啮齿类动物脑中使用c-fos表达进行精神活性药物筛选的概念验证(Sumner等人,2004)。
与早期方法相比，药理学绘图方法主要使用自动化及标准化全脑免疫染色及脑清除以及先进的显微术(光片荧光显微术，LSFM)、计算(例如，机器学习)及统计方法(图12；参见，例如，公开的美国专利申请No.2014/0297199，该专利的内容以其全部内容作为参考并入本文)。该平台的第一代使用串行双光子断层术(STPT)作为成像方法，并且使用受c-fos启动子控制的表达绿色荧光蛋白(GFP)的c-fos-GFP小鼠(参见，例如，公开的美国专利申请No.2014/0297199，该专利的内容以其全部内容作为参考并入本文)。
Certerra目前采用的第二代药理学绘图平台使用名为iDISCO+的全脑免疫染色及清除程序以及通过光片荧光显微术进行的全脑成像来检测野生型小鼠中的c-fos阳性神经元(Renier等人,2016)。因此，药理学绘图平台使用公认的c-fos表达概念作为神经元激活的细胞标志物，并将其用作标准化及高度定量的全脑测定，其使得能够产生详细且可重复的药物引起的全脑激活模式，称为
Figure BDA0004022152060000801
实施例7：绘制氘化加波沙朵在引起与实现抑郁症状快速减轻相关的脑激活中的作用
以上参考图12描述了药理学绘图的用途。为了测试氘化d2-加波沙朵，4,5,6,7-四氢异噁唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮-7,7-d2(d2-加波沙朵7,7)在全脑药理学绘图测定中的活性，首先在6mg/kg浓度下测试d2-加波沙朵7,7，该浓度为30mg剂量的人等效剂量(HED)的预期临床效力的较低范围。
根据以上实施例1B制备的d2-加波沙朵7,7(或作为对照的媒介物)的制剂是在药学上可接受的载体中配置的并以所指明的剂量通过腹膜内(i.p.)注射向6只小鼠施用(参见图13-19)。在施用后2.5小时，将小鼠安乐死并立即通过4％多聚甲醛(PFA)保存脑。
如图13和14中所示，在涉及认知加工及抗抑郁药物活性的一些脑区域中，6mg/kg的d2-加波沙朵7,7意外地引起比非氘化加波沙朵显著更高的脑激活。这些区域包括额叶皮层区域，如眶内皮层(ORBm)、下边缘皮层(ILA)、背侧前扣带回皮层(ACAd)、联合皮层区域，如无颗粒岛叶皮层(AI)、味觉皮层(GU)、内脏皮层(VISC)及屏状核(CLA)、侧隔喙部(LSr)及终纹床核前部(BSTa)。在这些区域中，d2-加波沙朵引起的脑激活的幅度与10或20mg/kg的较高剂量下的非氘化加波沙朵相当(图13-15)。这些数据显示d2-加波沙朵形式的剂量反应的左移，其中需要较低剂量的d2-加波沙朵来引起与非氘化加波沙朵相当的脑激活。应注意药物剂量-反应关系描述了随剂量增加而变的药物引起的反应的幅度，其可通过剂量反应曲线描述。测量剂量反应、剂量反应曲线及开发剂量反应模型是确定药物安全剂量的核心。剂量反应关系或曲线的左移可表示(例如)显示出左移的药物在较低剂量下引起相当的所期望的生物反应，其可转化为更安全的药物谱。
查看数据的另一方式是观察提高氘化加波沙朵和非氘化加波沙朵两者的剂量在多个特定区域中引起特定最大水平的脑激活，接着是在较高药物剂量下引起的激活的降低。在特定区域中，在较高剂量下药物引起的脑激活的降低的生理基础尚未完全理解，但推测其对治疗的治疗结果具有重要意义。对于氘化加波沙朵，在比非氘化加波沙朵显著更低的剂量下实现了最大脑区域激活。这还表明剂量反应的左移。
高于20mg/kg的剂量的加波沙朵显示更复杂的脑激活模式，其中一些脑区域在较高剂量下激活较少，如ORBm、ILA及ACAd皮层的额叶区，并且其它脑区域仅在高于20mg/kg的剂量下激活，如背侧纹状体，也称为尾壳核(CP)。
为了测试对于d2-加波沙朵所观察到的剂量反应的左移是否在较高剂量下持续存在，我们随后确定由6、10及20、30mg/kg的d2-加波沙朵所引起的脑激活。如图16和17中所示，6、10和在一些情况下20mg/kg的剂量的d2-加波沙朵的确在某些脑区域(例如，ILA及CP)中引起了高于通过相同剂量的非氘化加波沙朵所获得的激活水平的脑激活水平，从而确认了以上对于6mg/kg的d2-加波沙朵所观察到的剂量偏移反应。这在图18和19中进行了进一步定量。
图19提供了以所选脑区域中相对于对照盐水处理的小鼠的百分比表示的药物处理的小鼠中的c-fos+细胞计数的增加：A)前扣带回腹侧部分(ACAv)，B)屏状核(CLA)和C)尾壳核(CP)。在左图中，在图的下方提供了d2-加波沙朵的浓度，并且与d2-加波沙朵和加波沙朵对齐。在右图中，在每幅图的上方提供了d2-加波沙朵的浓度并且在每幅图的下方提供了加波沙朵的浓度，并将剂量曲线对齐以大致匹配反应，其中将d2-加波沙朵6mg/kg与加波沙朵10mg/kg对齐，将d2-加波沙朵10mg/kg与加波沙朵20mg/kg对齐，将d2-加波沙朵20mg/kg与加波沙朵30mg/kg对齐，且最终将d2-加波沙朵30mg/kg与加波沙朵40mg/kg对齐。
实施例8：绘制D6-加波沙朵在引起与自杀风险降低和/或实现抑郁症状快速减轻相关的脑激活中的作用
为了测试d6-加波沙朵在全脑药理学绘图测定中的活性，相比于6、10和20mg/kg浓度的非氘化加波沙朵测试了d6-加波沙朵。如图20至24中所示，在涉及认知加工以及抗抑郁药物活性的一些脑区域中，d6-加波沙朵相比于相同剂量的非氘化加波沙朵引起了显著更高的脑激活。
根据以上实施例5制备的d6-加波沙朵(或作为对照的媒介物)的制剂是在药学上可接受的载体(0.9％盐水)中配制的并且以所指明的剂量通过腹膜内(i.p.)注射向6只小鼠施用。在施用后2.5小时，将小鼠安乐死并立即通过4％多聚甲醛(PFA)保存脑。
自图20开始，顶部图中的并排图像显示由6mg/kg(左侧两幅图)、10mg/kg(中间两幅图)和20mg/kg(右侧两幅图)d6-加波沙朵及加波沙朵引起的药理学图谱模式的部分，其中在每幅图下方提供了相应的柱状图定量。这些实验共同显示d6-加波沙朵一致地引起了比加波沙朵更高的脑激活，包括以6mg/kg在周围皮层(PERI)及中央杏仁核(CEA)中，以10mg/kg在梨状皮层(PIRI)及终纹床核(BST)中以及以20mg/kg在BST及尾壳核(CP)中。图21-23中进一步定量了d6-加波沙朵和加波沙朵之间的每种药物剂量的比较。具体地，在6mg/kg下，d6-加波沙朵在以下区域中引起了比加波沙朵更高的脑激活：联合皮层，包括味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)(背侧(AId)及后侧(AIp)两者)、颞联合(TEa)区及屏状核(CLA)，外加终纹床核前部(BSTa)，包括BST菱形核(BSTrh)及蓝斑(LC)(图21)，而在10mg/kg下，d6-加波沙朵在以下区域中比加波沙朵对于引起脑激活更有效：前扣带回皮层(ACA)，包括背侧(ACAd)及腹侧(ACAv)部分、下边缘皮层(ILA)、联合皮层区，包括味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)(背侧(AId)及后侧(AIp)两者)、颞联合(TEa)区及屏状核(CLA)，外加终纹床核前部(BSTa)，包括BST菱形核(BSTrh)(图22)，并且最终，在20mg/kg下，d6-加波沙朵在以下区域中引起了比加波沙朵更高的脑激活：终纹床核前部(BSTa)，包括BST菱形核(BSTrh)、BST椭圆形核(BSTov)、终纹床核后部(BSTp)，包括BST主核(BSTpr)、BST束间核(BSTif)及BST横核(BSTtr)、蓝斑(LC)、尾壳核(CP)及腹侧纹状体(STRv)，包括伏隔核(ACB)及嗅结节(OT)(图23)。总体上，这些数据显示在可能受抑郁症影响的与认知加工相关的多个皮层脑区域之后和也可能受抑郁症影响的与情绪及动机加工有关的皮层下脑区中，d6-加波沙朵在三个测试剂量下在引起脑激活中具有比加波沙朵更高的效力。
在另一组实验中，在d6-加波沙朵、d2-加波沙朵7,7和非氘化加波沙朵中比较了小鼠的镇静起效，其目的是使用表示为动物在旷场测试(OFT)中视频记录时变为不动的镇静作为当不同形式的加波沙朵到达动物脑中并引起这种行为作用的时间点的代表。如图24中所示，在11分钟时d6-加波沙朵诱导的镇静起效(提供开始不动反映)快于d2-加波沙朵7,7的13分钟，而d6-加波沙朵和d2-加波沙朵7,7诱导的镇静起效均快于加波沙朵的15分钟。这些数据显示除了在药理学绘图实验中所显示的引起的脑激活的更高效力外，加波沙朵的氘化形式在脑中的作用起效更快，其中d6-加波沙朵诱导的作用甚至比d2-加波沙朵7,7更快起效。
实施例9：绘制作为快速作用抗抑郁剂的氯胺酮的作用的潜在的脑激活
当以选择以匹配抑郁症的临床治疗中所使用的人等效剂量的单一剂量急性施用时，常规抗抑郁剂引起精细的脑激活模式，包括额叶皮层、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、室旁下丘脑(PVH)、室旁丘脑核(PVT)及蓝斑(LC)(Slattery等人,2005；Sumner等人,2004)。以亚麻醉剂量急性使用的静脉内氯胺酮已显示作为非常快速且稳健的抗抑郁剂起作用，其在几小时内产生积极治疗效果，而非常规抗抑郁剂的治疗效果所需的典型的2至3周(Artigas,2015；Greden,2002)。尽管氯胺酮的这种临床效力已在一些临床研究中再现，但氯胺酮实现这种作用的机制在很大程度上仍是推测性的。
使用药理学绘图平台，在以下三个剂量下筛选急性单一剂量氯胺酮的全脑作用：1)5mg/kg(人等效剂量，HED 25mg)，其低于显示起到快速抗抑郁剂的作用的亚麻醉剂量；2)10mg/kg(HED 50mg)，其与临床快速抗抑郁剂量相当，3)100mg/kg，其为已知不具有任何抗抑郁性质的麻醉剂量(Gálvez等人,2018；Lapidus等人,2014；Lowe等人,2020)。该实验显示出显著的钟形剂量反应曲线，其在5及100mg/kg下包含适度的激活，但仅在10mg/kg剂量下包含极稳健且广泛的激活，包括多个皮层区域和中线丘脑核以及一些其它脑结构(图25)。这种模式不仅极其稳健，而且据信它不与迄今为止通过药理学绘图筛选的FDA批准药物的任何其它模式匹配。
从前囟1.5mm处的脑的喙部开始，10mg/kg(但并非5或100mg/kg)的氯胺酮引起前扣带回(ACA)、前边缘(PL)及下边缘(ILA))皮层，以及梨状皮层(PIR)及腹侧纹状体的伏隔核(ACB)的显著激活(图25)。向尾部移动，ACA及PIR继续显示氯胺酮在10mg/kg处的显著激活，以及对于联合内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(AIp)皮层区域所观察到的类似激活。侧隔(LS)及终纹床核前部(BSTa)也被激活。在前囟水平-1.8mm处，皮层区域继续在10mg/kg下选择性地显示出极广泛的激活模式，包括后皮质(RSP)、运动(MO)、躯体感觉(SS)、听觉(AUD)、颞联合区(TEa)、周围(PERI)及内嗅皮层。另外，中线丘脑核，包括室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)及菱形核(RH)，以及皮层杏仁核及中央杏仁核(CEA)也被激活。极广泛的皮层激活进一步向尾部继续，并且包括视觉(VIS)、外嗅(ECT)TEa、AUD、PERI及ENT皮层区域，以及内侧膝状复合体(MG)和导水管周围灰质(PAG)和去甲肾上腺素能蓝斑(LC)(图25)。
实施例10：加波沙朵作为快速抗抑郁剂和抗自杀作用的意外潜力的发现
10mg/kg的氯胺酮剂量在药理学绘图测定中引起广泛的激活，他人也显示这种氯胺酮剂量在一些用于模拟抑郁症的小鼠行为研究，如强迫游泳、悬尾及习得性无助中具有急性积极作用(Autry等人,2011；Browne and Lucki,2013)。重要地，50mg氯胺酮/60kg人的相应HED在0.5至1mg/kg的人剂量范围内，其用于在难治性患者中实现快速抗抑郁作用，并减轻临床抑郁的患者中的自杀意念(Domany等人,2020；McIntyre等人,2021；Marcantoni等人,2020；Zhou等人,2020；Lowe等人,2020)。因此，基于药理学绘图结果，预测上述10mg/kg氯胺酮诱导的激活模式代表了临床上所观察到的氯胺酮在抑郁症及自杀意念中的快速且显著的治疗效果的基于神经元回路的作用机制。基于这种假设，我们还预测在我们的测定中引起相当的药理学图谱的其它化合物也应在临床上起到快速抗抑郁剂的作用。
这种发现表明在10mg/kg剂量下的非氘化加波沙朵引起与氯胺酮极类似的脑激活，从而提供了加波沙朵实际上可起到快速抗抑郁剂及抗自杀剂的作用的第一证据。如图26中所示，广泛的皮层激活以及较低程度的中线丘脑激活和中脑PAG及脑干LC的激活在加波沙朵与氯胺酮之间是非常类似的，从而表明HED 50mg(60kg的人)的加波沙朵可具有与氯胺酮相同的治疗抑郁症及自杀意念的治疗效力。
关于该发现的其它引人注目且值得注意的是加波沙朵及氯胺酮是结构无关的分子，并且经由两个完全不同的分子靶标起作用：氯胺酮是NMDA型谷氨酸能受体的拮抗剂，所述谷氨酸能受体是脑中兴奋性突触传递的重要部分，而加波沙朵是含有δ亚基的GABA能受体的激动剂，所述GABA能受体是脑中抑制性突触传递的重要部分。因此，加波沙朵引起与氯胺酮模式匹配的全脑范围的激活的发现为完全出人意料的，并且不可以基于先前的科学文献或知识进行预测。该发现的意外性质也根据以下事实而清楚：加波沙朵大部分作为睡眠药物通过Lundbeck测试，预期它将经由靶向抑制性GABA受体起作用以抑制脑兴奋，尽管其在临床试验中未能用于这种适应症。类似地，测试加波沙朵在两种发育障碍，安格尔曼氏综合征和脆性X综合征(ClinicalTrials.gov标识符：NCT03697161和NCT04106557)中抑制异常增加的脑兴奋的能力。因此，所相信的加波沙朵的抑制作用与本发明的加波沙朵引起的广泛的脑兴奋的发现完全相反。
实施例11：加波沙朵和氯胺酮的协同作用
基于共有下游回路的这种假设，数据显示10mg/kg的非氘化加波沙朵和10mg/kg的氯胺酮引起了相当的脑激活模式。如以上所提及的，加波沙朵和氯胺酮分别经由极不同的分子靶标，GABAA受体和NMDA受体起作用，并因此可预期最初涉及不同的信号转导事件。同时，所引起的激活模式的相似性表明初始化合物特异性信号转导事件导致了共同的下游脑回路激活。
然后，测试非氘化加波沙朵和氯胺酮是否实际上可在它们的脑激活作用中协同作用。如图27A中所示，单独的3mg/kg加波沙朵或6mg/kg氯胺酮均不引起使用该测定可检测的任何脑激活。然而，3mg/kg加波沙朵加6mg/kg氯胺酮的组合引起了一些皮层区域的明显激活；如上所述，当以10mg/kg的全剂量施用时，这些区域也通过每种药物单独激活。如图27B中所示，通过5mg/kg非氘化加波沙朵加5mg/kg氯胺酮的组合还观察到协同作用。这些数据表明非氘化加波沙朵和氯胺酮可在它们的脑激活作用中协同作用，从而表明在每种药剂的亚阈值剂量(协同剂量)的联合疗法是实现所期望的快速起效的治疗效果，同时避免每种药物特有的可能的副作用的有效策略。
实施例12：加波沙朵和氯胺酮在强迫游泳任务中的作用
强迫游泳测试是一种常用的行为规程，其对包括氯胺酮的广泛的抗抑郁剂具有公认的治疗可预测性(Porsolt等人,1977；Cryan and Mombereau 2004；Cryan等人2005；Lucki等人2001)。在这种测试中，将小鼠置于装满水的烧杯中，并测量挣扎、游泳及漂浮所花的时间，其中将漂浮所花的时间—当小鼠停止挣扎游泳时—用作抑郁症的行为关联。
为了测试非氘化加波沙朵是否显示与氯胺酮相同的行为作用，在药物递送后1小时和24小时比较单一剂量的氯胺酮(10mg/kg)或非氘化加波沙朵(10mg/kg)对强迫游泳行为的作用。如图28中所示，重复了来自其它组的先前结果，这些结果表明与媒介物处理的对照组相比，处于该剂量的氯胺酮显著降低了药物处理的小鼠在1小时及24小时时间点漂浮所花的时间(Autry等人,2011；Browne and Lucki,2013)。值得注意地，加波沙朵处理的小鼠组显示出与氯胺酮组几乎相同的行为作用(图28)。这支持图26中所示的来自药理学图谱脑激活数据的结论：加波沙朵(10mg/kg)以与氯胺酮(10mg/kg)相当的方式起作用，且可能对难治性抑郁症及自杀意念显示出相似的效力。图13-19以及20-24中的数据进一步支持氘化加波沙朵在低于非氘化加波沙朵的剂量下表现出更高的效力。
总之，数据表明1)氯胺酮(10mg/kg)经由一种全新的方式作为抗抑郁剂起作用，引起极广泛的皮层和中线丘脑激活，相比之下常规抗抑郁剂引起的脑激活更加有限；2)加波沙朵(10mg/kg)，尽管无结构相似性且经由不同的分子靶标起作用，但其引起了与氯胺酮极相似的激活模式；3)加波沙朵和氯胺酮在它们的脑激活作用中协同作用，4)与脑激活数据一致，加波沙朵在强迫游泳测试中也显示出几乎相同的作用。因此，基于该数据，加波沙朵在治疗如抑郁症及自杀意念的精神障碍中可具有与氯胺酮相当的效力。另外，在某些情况下，氘化加波沙朵在某些脑区域之后显示出比低剂量非氘化加波沙朵提供的脑激活水平更高的脑激活水平。
其它啮齿类动物的行为模型通常用于测试神经精神调节剂，并且可用于证实化合物对动物的作用。标准测试描述于Wang等人(2017)Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry第77卷,2017年7月3日,第99-109页https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2017.04.008；和Krishnan and Nestler“AnimalModels of Depression:Molecular Perspectives”(在J.J.Hagan(主编),Molecular andFunctional Models in Neuropsychiatry,Current Topics in BehavioralNeurosciences 7,DOI 10.1007/7854_2010_108
Figure BDA0004022152060000841
Springer-Verlag Berlin Heidelberg2011,2011年1月12日在线发表)，以上文献以其全部内容作为参考并入本文。
实施例13：氘化加波沙朵口服崩解薄膜
亲水性成膜剂由接枝共聚物制成，该接枝共聚物具有分子量约45,000Da的聚乙烯醇(PVA)Kollicoat
Figure BDA0004022152060000842
成膜嵌段(由BASF销售)和聚乙二醇(PEG)塑化剂。胶凝剂为Gelcarin 379.(可商购自FMC Biopolymer)，一种卡拉胶家族的化合物。在搅拌下将Kollicoat/>
Figure BDA0004022152060000843
引入至70％的量的纯水中。保持搅拌直至Kollicoat/>
Figure BDA0004022152060000844
溶解。因为产生气泡，可将溶液在真空下溶解或可将溶液静置(其黏度极低)直至气体分散。将Tween80掺入至搅拌溶液并添加调味剂(浓缩的甘草提取物和胡椒薄荷精油)和甜味剂(双氧恶噻嗪钾)。继续搅拌直至所有粉末完全溶解。在搅拌下引入氘化加波沙朵直至其分散于混合物中，随后添加剩余的水(30％)。在搅拌下将Gelcarin/>
Figure BDA0004022152060000845
掺入至混悬液中以防止形成聚集体。最终的混合物由以下物质组成：氘化加波沙朵6％w/w、Kollicoat/>
Figure BDA0004022152060000846
15％w/w、Gelcarin
Figure BDA0004022152060000847
5％w/w、Tween80 0.2％w/w、双氧恶噻嗪钾0.05％w/w、调味剂1.5％w/w、适量的纯水。然后，将混合等份在聚酯衬底上涂覆并在一种类型的Lab Dryer Coater(Mathisequipment)中干燥。使用手动压机将涂覆表面切割为6cm2单元并接着手动包装于密封袋中。
实施例14：氘化加波沙朵在有自杀风险的患者中的效力的前瞻性评价
本研究设计以确定氘化加波沙朵是否将导致自杀风险的一种或多种症状(如自杀意念)的改善。对患有严重抑郁症的患者实施口服氘化加波沙朵相比于鼻内氯胺酮盐酸盐的随机临床试验，所述患者具有临床显著的自杀意念，如通过自杀意念量表(SSI)得分所评价的(Beck AT,Kovacs M,Weissman A:Assessment of suicidal intention:the Scalefor Suicide Ideation.J Consult Clin Psychol 1979；47:343–352)。主要结果量度为施用后24小时的SSI得分。其它结果量度包括整体抑郁评级、在6周开放后续治疗期间的临床评级及安全量度。本研究将测试氘化加波沙朵是否可在24小时产生与氯胺酮相比相等或更大的自杀意念减少，而无氯胺酮的分离作用(dissociative effects)。所述试验改编自Murrough等人(2015)和Grunebaum等人(2017)(Grunebaum等人,2018)。
方法
a)参与者
符合条件的患者为18-65岁且DSM-IV诊断为严重抑郁症，17项汉密尔顿抑郁评级量表(HAM-D)(Hamilton,1960)的得分＞16，且SSI的得分＞4，其被视为自杀意念的临床显著的截止值(Brown等人,2000；Holi等人,2005；Price等人,2014)。6,891名精神病门诊患者的前瞻性研究(Brown等人,2000)发现基线SSI得分＞2预测了长达20年的随访期间的自杀，其对于其它风险因素进行调整。符合条件的患者自愿入住住院研究单位，并且当评价为稳定且无即将发生的安全风险时，患者出院。排除标准包括不稳定的医学或神经学疾病、明显的心电图异常、妊娠或哺乳、当前精神病、加波沙朵或氯胺酮滥用或依赖史、过去6个月内的其它药物或酒精依赖、由于药物滥用或戒断导致的自杀意念、先前对加波沙朵或氯胺酮的无效试验或不良反应、在输注前3天内每天超过20mg羟考酮或等价物的类鸦片使用、＜60岁人群的细微精神状态检查得分＜25、缺乏同意的能力以及对英语的理解不足。不针对体重指数或体重进行排除。除了在输注前24小时内不服用苯二氮外，参与者可继续服用稳定剂量的当前的精神病药物。通过互联网及当地媒体广告以及临床医师介绍进行招募。该规程经机构审查委员会批准，并且从所有参与者获得书面知情同意书。
b)干预
参与者随机分配以在剂量范围研究中接受每天氘化加波沙朵盐酸盐，例如，以每天5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg或100mg，以口服胶囊形式，或经40分钟输注的含0.5mg/kg氯胺酮的100mL生理盐水。每5分钟监测血压、心率及呼吸率。获得高级心脏生命支持认证的精神科医师或精神科护士施用治疗，并且可通过电话咨询麻醉师。
基线EEG或MEG可在患者治疗前30分钟内确立。EEG或MEG可在整个治疗中继续，或其可在具体时间点，如在施用后30、45、60、90、120、150或160分钟重新评估。
如果通过任何措施，患者检查显示对在施用后的前160分钟期间所观察到的氘化加波沙朵治疗的反应不足，则治疗医师可任选地施用氘化加波沙朵的第二施用。反应不足可定义为在首次施用后160分钟的时间点时，EEG功率密度增加小于30％。优选地在4.75-8.0Hz范围内计算EEG功率密度。
作为另外一种选择，反应不足为在首次施用后160分钟的时间点处，全头部MEG平面梯度计的组合δ、θ及α活性增加小于+3。在首次施用的约12小时内提供氘化加波沙朵的第二施用。反应不足也可包括显示出缺乏反应的可观察的临床症状。
在24小时评价后，参与者接受优化的标准临床药理学治疗6个月，其中在不受控的随访观察中，前6周每周进行研究评级。
c)结果和量度
评级人员为博士或硕士级别的心理学家。在每周一次的研究心理学家和精神病学家的共识会议上，使用DSM-IV轴I及II病症(SCID I和II)的结构化临床访谈(First等人,1995a,b)进行诊断，包括药物滥用或依赖。通过临床病史评价由于滥用药物导致的自杀意念，并且使用我们的基线临床人口统计表盘点过往抗抑郁试验和当前的药物，该表调查了其它工具未捕获的一系列变量。将录像评价用于每周的可靠性监测。关键临床评级的同类相关系数对于SCID I为0.94，对于HAM-D为0.96，并且对于SSI为0.98。临床医师评级的SSI评价了当前自杀意念的严重程度，其具有19个项目，从0(最不严重)至2(最严重)(Beck等人,1979)。项目研究了想死、被动和主动自杀企图的想法、意念的持续时间和频率、控制感、威慑力和尝试的准备行为(Brown等人,2000)。SSI具有适度高的内部一致性和良好的并发和判别有效性。它在筛选时、输注前24小时内的基线、输注后230分钟、输注后24小时和随访的第1-6周施用。为了简便起见，我们使用“第1天”来表示24小时治疗评价。用17项和24项HAM-D(Hamilton,1960)、贝克抑郁症量表(BDI)(Beck等人,1961)及情绪状态谱(POMS)(McNair等人,1992)评价抑郁症状。用5点李克特量表(Likert scale)测量焦虑，要求患者从0(完全不)至4(极度焦虑)进行自我评级。使用以下方法测量不良作用：治疗紧急事件的系统性评价—一般调查(Levine and Schooler,1986)、临床医师管理的分离状态量表(CADSS；得分范围，0-92)(Bremner等人,1998)和简要精神病评级量表(BPRS)的正性症状分量表，其包括概念混乱、自大、幻觉和妄想(分量表得分范围，0-24)(Overall and Gorham,1962)。效力评级以及CADSS和BPRS正性症状分量表(在基线、230分钟和第1天时)由治疗期间不在场的心理学家评级人员收集。紧接在治疗后的CADSS和BPRS正性症状分量表的管理和所有不良反应评级由监督输注的医师完成。在3个月和6个月时对于研究后氘化加波沙朵使用情况询问参与者。
d)随机化和盲法
使用排列的分块设计，治疗之间按1:1分配，且分块大小以相等概率在4至6之间随机分配。根据两个基线因素对随机化进行分层：患者是否正在服用精神病药物(是/否)以及患者的基线SSI得分为＜8或＞8。后一个分层因素基于自杀性抑郁症患者中的先前临床试验中的中值基线SSI得分(Grunebaum等人,2012)，它是为了提高治疗组在基线SSI严重程度上相似的可能性。患者和研究人员对治疗不知情。为了评价盲法的适当性，在第1天向患者和评级人员询问他们是否认为输注是氯胺酮或氘化加波沙朵，或他们是否“不知道”。
将治疗反应定义为第1天的SSI得分小于基线＞50％。我们将缓解更严格地定义为第1天SSI得分小于基线＞50％且小于合格阈值4。定义了改善的缓解水平以确保氯胺酮组具有任何机会接受氘化加波沙朵。非缓解者将被揭盲，且接受氯胺酮的那些患者通常在第二天接受开放的氘化加波沙朵输注。预先存在的药物治疗从输注前基线至最终输注后完成第1天评级保持不变。缓解者仍不知情，并在完成后续治疗后收到药房的来信，告知他们随机药物。
e)统计分析
本研究假设在0.05的α水平下对群组效应进行了双侧检验。效应量估计值、标准偏差和相关性基于先前报道(Grunebaum等人,2012)(Price等人,2009)。计划的样本量为70，各治疗按1:1分配，提供＞80％的能力来检测24小时内氘化加波沙朵组中SSI得分降低25％，而氯胺酮组则无这种情况。实际样本量约为80。检查结果的直方图和残差图的正态性。使用卡方检验或费希尔精确检验(根据情况，对于分类变量)和双样本t检验(对于连续变量)进行基线特征的组比较。修改的意向治疗分析包括所有随机参与者，对这些参与者评价主要结果量度，即第1天的SSI得分(N＝80)。使用SSI得分从基线至第1天的变化的协方差分析(ANCOVA)模型测试主要假设，其中将处理组和基线SSI得分作为预测因子。根据定义，随机化层(服用或不服用精神病药物)与处理组无关，与主要结果量度无关(p＝0.84)，并因此不包括在模型中。
效应量计算使用Cohen's d值和需要治疗的数量。将Cohen's d值计算为平均组变化的差异除以整个样本的基线值的标准偏差。二次分析使用ANCOVA模型来测试从基线至230分钟的SSI得分及抑郁症状评级(17项及24项HAM-D、BDI和POMS)以及从基线至第1天的抑郁症状评级的组间差异变化。
使用逻辑回归按药物比较反应。将线性回归用于对SSI的自杀欲望/意念及计划分量表的治疗效果的探索性分析(Witte等人,2006)。使用Mplus，7版中的结构方程建模框架进行中介分析(Muthén and Muthén,1998)。将配对t检验用于确定被分配在第1天后接受开放氘化加波沙朵治疗的氯胺酮参与者(N＝35)是否经历了SSI或HAM-D评分的显著后续变化。对于纵向数据分析，使用6周随访期间SSI和17项HAM-D得分的混合效果线性回归来测试整个样本与基线相比的显著变化，不考虑处理组，因为氯胺酮组中的40名患者中有35名为非缓解者并且接受了后续开放氘化加波沙朵输注。安全性分析包括单变测量试，其比较组间的输注相关心肺作用、不良事件以及输注后阳性、分离及焦虑症状评级的严重程度。将SAS，9.4版(SAS Institute,Cary,N.C.)及SPSS，23版(IBM,Armonk,N.Y.)用于所述分析。
f)结果
主要结果量度：第1天自杀意念，将氘化加波沙朵组在第1天的平均SSI得分与氯胺酮组相比较。计算平均组变化差异的Cohen's d值以确定其是否显示大于中等效应量。包括基线边界型人格障碍诊断作为协变量，以确定这是否对结果具有极小影响。
g)次要结果量度
自杀意念。确定在第1天，氘化加波沙朵组中的SSI反应者的比例是否显著高于氯胺酮组。确定相比于氯胺酮组，氘化加波沙朵组中在输注后230分钟时的自杀意念减少是否更大。
抑郁症状。确定相比于氯胺酮组，氘化加波沙朵组中第1天POMS总情绪干扰得分和/或抑郁症分量表得分是否显示更大改良。
实施例15：绘制锂在精神病学中的治疗作用的潜在的脑激活
为了理解锂在整个脑中的作用机制，将上述药理学绘图技术用于绘制在小鼠中响应以下剂量(mg/kg)的锂引起的脑激活：120、150、200和300，其大致对应于以下人等效剂量(mg)：600、750、1000和1500。这些实验显示了脑激活模式的剂量依赖性增加，其包括在120及150mg/kg下少数脑区域的适度至中等激活以及在200及300mg/kg下显著更广泛的激活(图29)。在120和150mg/kg的锂剂量下所观察到的激活模式包括终纹床核前部(BSTa)、中央杏仁核(CEA)和蓝斑(LC)(图29，顶部两行)。相同区域也通过200和300mg/kg的锂显著激活，外加以下区域的激活：前边缘(PL)和下边缘(ILA)皮层、梨状皮层(PIR)和伏隔核(ACB)(前囟1.5mm处)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(AIp)皮层区、运动(MO)、躯体感觉(SS)、听觉(AUD)、颞联合区(Tea)、周围(PERI)及内嗅皮层，以及中线丘脑核，包括室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)(前囟0.15至-1.8mm处)，以及视觉(VIS)、外嗅(ECT)TEa、AUD、PERI及ENT皮层区域，以及内侧膝状体复合体(MG)皮层杏仁核(前囟2.7mm处)(图29，底部两行)。
实施例16：锂诱导的c-fos激活模式与GABAA激动剂加波沙朵的模式紧密匹配
使用上述药理学绘图平台绘制锂在小鼠脑中的作用使得能够直接比较锂引起的脑激活模式与其它测试化合物的激活模式。显著地，由300mg/kg锂剂量引起的药理学图谱模式与20mg/kg加波沙朵的模式紧密匹配，其包括以下区域的c-fos激活：1)广泛的皮层激活，包括运动(MO)、味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)、躯体感觉(SS)、听觉、视觉(VIS)、听觉(AUD)、前边缘(PL)及下边缘(ILA)、后皮质(RSP)、腔壁(PTL)、颞联合区(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、周围(PERI)、梨状(PIR)及前扣带回(ACA)皮层、屏状核(CLA)，以及2)皮层下激活，包括海马CA1区、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、皮层杏仁核(COA)、底外侧及底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹侧后内侧核(VPM)、束旁核(SPF)、内侧膝状体复合体(MG)、膝上核(SGN)、团聚核(RE)、菱形核(RH)及丘脑中央内侧核(CM)、室旁下丘脑核(PVH)、下丘脑背内侧核(DMH)、结节乳头核(TM)、丘脑旁核(PSTN)及丘脑下核(STN)、臂旁核、蓝斑(LC)及孤束核(NTS)(图30)。
该发现更令人惊讶，因为加波沙朵和锂是结构上无关的分子，具有不同的作用机制：加波沙朵是含有δ-亚基的GABA能受体的激动剂，据信这类受体构成了脑中抑制性GABAA受体的突触外群体，而锂在脑中的作用机制仍不明确，尽管一些研究表明参与抑制糖原合酶激酶3-β下游的信号级联，从而导致神经营养作用及增强的神经可塑性及细胞弹性(Wonand Kim,2017)。因此，锂引起与使用加波沙朵所观察到的模式匹配的全脑范围的激活的发现为完全出乎意料的并且无法基于科学文献中的报导进行预测。
实施例17：药理学绘图测定中锂和加波沙朵之间的协同作用
锂和非氘化加波沙朵药理学图谱的相似性表明初识化合物特异的信号转导事件导致了共同的下游脑回路激活。本实施例测试非氘化加波沙朵和锂是否能够彼此协同起作用，在其中各化合物独立的剂量不引起任何急性脑激活的条件下将每种化合物的两个剂量组合。如图31中所示，单独的3mg/kg加波沙朵或85mg/kg的锂不引起任何使用药理学绘图测定在小鼠中可检测的脑激活(图31，顶部两行)。然而，3mg/kg的加波沙朵加85mg/kg的锂的组合引起了一些小鼠脑区域的强烈激活(图31，底部行)，从而显示出协同作用；这些区域通过以20mg/kg(加波沙朵)和300mg/kg(锂)的较高剂量施用时的每种药物单独激活，如上文实施例16中所述。
此外，这种协同作用不局限于锂(＜100mg/kg)和加波沙朵(＜5mg/kg)的最低剂量，而还在较高剂量的两种化合物的组合中观察到，如6mg/kg的加波沙朵和150mg/kg的锂(图32A)或6mg/kg的加波沙朵和200mg/kg的锂(图32B)。在较高的药物组合下，除协同作用外，还观察到加波沙朵和锂之间的累加效应。总体而言，这些数据清楚地显示锂和加波沙朵可在它们的脑激活作用中协同作用，从而表明联合疗法是实现锂效力同时降低锂诱导的副作用的有效策略。还值得注意的是，加波沙朵已在临床试验中进行测试并发现在等效于当前研究中使用的小鼠6mg/kg剂量的人剂量下不具有显著不良副作用。例如，在1980年代初期，加波沙朵是一系列先导性研究的主题，这些研究测试其作为镇痛剂和抗焦虑剂，以及治疗迟发性运动不能、亨廷顿氏病、阿兹海默氏病和痉挛的效力(Foster等人,1983；Hoehn-Saric,1983；Kasper等人,2012；Kjaer and Nielsen,1983；Korsgaard等人,1982；Mohr等人,1986；Mondrup and Pedersen,1983)。在1990年代，加波沙朵进入治疗失眠的后期开发阶段，但在三个月的效力研究(ClinicalTrials.gov标识符：NCT00209963)中，该化合物在未能显示对入睡及睡眠维持的显著效果后，停止开发。
实施例18：锂和加波沙朵在安非他命诱导的啮齿类动物躁症模型中的协同作用
刺激剂d-安非他命诱导的活动亢进已用作躁症的治疗预测性啮齿类动物测试，因为显示锂预处理会抑制安非他命诱导的快速移动(Berggren等人,1978；Cappeliez andMoore,1990；Kato等人,2007)。上述药理学绘图实验中所观察到的锂与加波沙朵之间的脑激活的协同作用表明两种分子在d-安非他明测试中也应协同作用，从而导致相比于使用单独任一分子所观察到的增强的快速移动抑制。
如图33中所示，尽管用亚标准剂量(14.1mg/kg)的锂预处理不具有行为影响，但用14.1mg/kg亚有效剂量的锂与3mg/kg剂量的加波沙朵组合预处理在抑制安非他命诱导的快速移动中具有大于单独任一种锂或加波沙朵的作用。
实施例19：绘制D2-加波沙朵与锂在引起脑激活中的协同作用
本实施例中提供的结果证实d2-加波沙朵7,7和锂的组合相比于每种单独起作用的化合物引起了协同脑激活。对每个实验6只小鼠进行药理学绘图。所提供的图像代表了6只小鼠的平均值。
为了测试环碳氘化加波沙朵是否与锂协同组合，我们比较了通过6mg/kg的d2-加波沙朵7,7、150mg/kg的锂和6mg/kg的d2-加波沙朵7,7和150mg/kg的锂的组合引起的脑激活。如图34至38中所示，这些实验的确显示两种化合物在一些脑区域中的协同激活，包括伏隔核(ACB)(图34)、终纹床核前部(BSTa)(图35)、腹侧被盖区(VTA)(图36)及蓝斑(LC)(图37)。在这些区域中，d2-加波沙朵7,7和锂的组合的脑激活显著高于通过每种化合物单独引起的脑激活作用之和，从而表明d2-加波沙朵7,7与锂之间的协同作用(图38)。
参考图34，白色指示了以下剂量的显著药物引起的激活的空间区域：A)6mg/kg的d2-加波沙朵7,7、B)150mg/kg的锂和C)6mg/kg的d2-加波沙朵7,7和150mg/kg的锂的组合。伏隔核(ACB)区域由短划线突出显示。相比于每种单独的化合物，6mg/kg的d2-加波沙朵7,7和150mg/kg的锂的组合似乎引起了ACB的协同激活。
在图35中，白色指示了以下剂量的显著药物引起的激活的空间区域：A)6mg/kg的d2-加波沙朵7,7、B)150mg/kg的锂和C)6mg/kg的d2-加波沙朵7,7和150mg/kg的锂的组合。床核终神经(BSTa)前部区域由短划线突出显示。相比于每种单独的化合物，6mg/kg的d2-加波沙朵7,7和150mg/kg的锂的组合似乎引起了BSTa的协同激活。
在图36中，白色指示了以下剂量的显著药物引起的激活的空间区域：A)6mg/kg的d2-加波沙朵7,7、B)150mg/kg的锂和C)6mg/kg的d2-加波沙朵7,7和150mg/kg的锂的组合。腹侧被盖区(VTA)区域由短划线突出显示。相比于每种单独的化合物，6mg/kg的d2-加波沙朵7,7和150mg/kg的锂的组合似乎引起了ACB的协同激活。
在图37中，白色指示了以下剂量的显著药物引起的激活的空间区域：A)6mg/kg的d2-加波沙朵7,7、B)150mg/kg的锂和C)6mg/kg的d2-加波沙朵7,7和150mg/kg的锂的组合。蓝斑(LC)区域由短划线突出显示。相比于每种单独的化合物，6mg/kg的d2-加波沙朵7,7和150mg/kg的锂的组合似乎引起了ACB的协同激活。
图38定量了图34-37中所说明的比较。药物处理的小鼠中c-fos+细胞计数的增加以相比于各组的对照盐水处理小鼠的百分比表示：(A)伏隔核(ACB)、(B)床核终神经(BSTa)前部、(C)腹侧被盖区(VTA)和(D)导水管周围灰质(PAG)的6mg/kg的d2-加波沙朵7,7、150mg的锂、6mg/kg的d2-加波沙朵7,7和150mg的锂、6mg/kg的加波沙朵以及6mg/kg的加波沙朵和150mg/kg的锂。短划线突出显示了100％对照基线。每个d2-加波沙朵7,7+锂和加波沙朵+锂组合柱包括计算的累加效果(短划线上方)以及所测量的额外的协同作用(实线上方)，以对照百分比表示。
因此，相比于使用非氘化加波沙朵的发现，d2-加波沙朵7,7提供了与锂显著更强的协同作用增强。还在本文上方的实施例中显示了氘化加波沙朵相对于非氘化的更大的作用。本发明人考虑了显著较低剂量的氘化加波沙朵可与较高剂量的非氘化加波沙朵一样有效地使用，且与锂的协同作用可能更高，如图38中所示。
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尽管已以一定程度的特殊性描述了本发明，但应理解本发明公开仅以说明方式进行，并且可在不背离本发明的精神和范围的情况下对部分的构造及布置的细节做出多种改变。
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Claims (47)

1.式I所表示的环碳氘化加波沙朵化合物
Figure FDA0004022152050000011
或其药学上可接受的盐，
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'独立地为H或D，且
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'中的至少一种为D。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中氘的掺入百分比为至少1％。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中如果R4、R4'、R5和R5'无一为H，则R7和R7'不都为D。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中如果R4、R4'、R5和R5'全部为D，则R7和R7'中的至少一个为D。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'全部为D。
6.组合物，其包含一种或多种式I所表示的环碳氘化加波沙朵化合物
Figure FDA0004022152050000012
或其药学上可接受的盐，
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'独立地为H或D，且
其中所述化合物的至少1％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的一个或多个处具有D，
任选地其中所述化合物的至少1％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'全部具有D。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述化合物的至少10％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的一个或多个处具有D。
8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述化合物的至少10％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的3个或更多个处具有D。
9.根据权利要求6所述的组合物，其中所述化合物的至少10％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的5个或更多个处具有D。
10.根据权利要求6所述的组合物，其中所述化合物的至少70％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的5个或更多个处具有D。
11.根据权利要求6所述的组合物，其中所述化合物的至少90％在R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'的5个或更多个处具有D。
12.根据权利要求6所述的组合物，其中所述化合物的至少75％在全部R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'处具有D。
13.根据权利要求6所述的组合物，其包含至少两个不同的式I所表示的化合物。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，它是口服剂量形式。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，它是片剂。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述口服剂量形式是口服崩解形式。
18.根据权利要求14所述的药物组合物，其包含约1mg至约300mg的所述化合物。
19.根据权利要求14所述的药物组合物，其包含约50mg至约100mg的所述化合物。
20.根据权利要求14所述的药物组合物，其包含约50mg、约75mg或约100mg的所述化合物。
21.根据权利要求14所述的药物组合物，其包含约25mg至约50mg的所述化合物。
22.根据权利要求14所述的药物组合物，其包含约10mg至约30mg的所述化合物。
23.药物组合物，其包含(a)根据权利要求1或6中任一项所述的化合物；(b)至少一种其它化合物，其选择由锂、氯胺酮、AXS-05(右美沙芬和安非他酮的固定组合)、SAGE-217、别孕烷醇酮(allopregnanolone)、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙、羟孕二酮、米纳索龙、孕烷醇酮、雷那诺龙、AV-101(L-4-氯犬尿氨酸)、雷帕替奈(GLYX-13)、MGS0039、LY-341,495、MK-801(地佐环平)、Ro 25-6981、利斯仑达兹(CERC-301、MK-0657)、阿匹替奈(NRX-1074)、拉尼西明(AZD6765)、曲索罗地(CP-101606)、(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、脱胶剂(decoglurant)(INN)(RG1578、RO4995819)、美金刚、噻加宾、氯氮平和[2-胺基-4-(2,4,6-三甲基苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯(AA29504)组成的组；和(c)药学上可接受的载体。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述至少一种其它化合物为锂。
25.药物组合物，其包含一种或多种式I所表示的化合物
Figure FDA0004022152050000021
或其药学上可接受的盐，
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'独立地为H或D，
并且其中在至少75％的所述化合物中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'全部为D。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所有位置R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'中总和的至少95％为D。
27.根据权利要求25所述的药物组合物，其中不超过约20％的所述化合物为d5-加波沙朵。
28.药物组合物，其包含一种或多种式I所表示的化合物
Figure FDA0004022152050000031
或其药学上可接受的盐，
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'独立地为H或D，
并且其中在不小于约10％的所述化合物中，所述位置R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'中的3个或更多个位置为D。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中在不小于约50％的所述化合物中，所述位置R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'中的3个或更多个为D。
30.根据权利要求28所述的药物组合物，其中在不小于约70％的所述化合物中，所述位置R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'中的3个或更多个为D。
31.根据权利要求28所述的药物组合物，其中在不小于约95％的所述化合物中，所述位置R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'中的3个或更多个为D。
32.制备d6-加波沙朵的方法，所述方法包括：
(a)在催化氢化条件下用氧化氘处理3-羟基吡啶-4-羧酸以提供2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸；
(b)用甲基化剂处理来自以上步骤(a)的2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸以提供甲基2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸酯；
(c)用盐酸羟胺处理来自以上步骤(b)的甲基2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸酯以提供2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧肟胺；
(d)用激活剂处理来自以上步骤(c)的2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧肟胺以提供4,5,7-三氘异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-酮；
(e)用溴化剂处理来自以上步骤(d)的4,5,7-三氘异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-酮以提供6-苯甲基-4,5,7-三氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-6-鎓-3-醇溴化物；
(f)用还原剂处理来自以上步骤(e)的6-苯甲基-4,5,7-三氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-6-鎓-3-醇溴化物以提供6-苯甲基-4,4,5,5,7,7-六氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇；和
(g)对来自以上步骤(f)的6-苯甲基-4,4,5,5,7,7-六氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇脱保护以除去苯甲基以提供d6-加波沙朵。
33.根据权利要求32所述的方法，其包括：
(a)在大于100℃的温度下在存在Pt/C和/或Pd/C及氢气的情况下用氧化氘处理3-羟基吡啶-4-羧酸以提供2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸；
(b)在回流温度下用甲醇和硫酸处理来自以上步骤(a)的2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸以提供甲基2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸；
(c)用羟胺氯化物和氢氧化钠水溶液处理来自以上步骤(b)的甲基2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧酸以提供2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧肟胺；
(d)用亚硫酰氯处理来自以上步骤(c)的2,3,6-三氘-5-羟基-吡啶-4-羧肟胺以提供4,5,7-三氘异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-酮；
(e)用苯甲基溴处理来自以上步骤(d)的4,5,7-三氘异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-酮以提供6-苯甲基-4,5,7-三氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-6-鎓-3-醇溴化物；
(f)用与氘化乙醇和/或氧化氘混合的氘化硼氢化钠(NaBD4)处理来自以上步骤(e)的6-苯甲基-4,5,7-三氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-6-鎓-3-醇溴化物以提供6-苯甲基-4,4,5,5,7,7-六氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇；和
(g)用(i)氯甲酸甲酯在存在无机碱的情况下，接着用氢溴酸处理，或(ii)氘化氢溴酸处理来自以上步骤(f)的6-苯甲基-4,4,5,5,7,7-六氘-异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇以提供d6-加波沙朵。
34.根据权利要求32或33所述的方法的产物。
35.化合物4,5,7-三氘异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-酮。
36.根据权利要求14所述的药物组合物用于治疗精神障碍的用途。
37.根据权利要求1所述的化合物在生产药剂中的用途。
38.根据权利要求1所述的化合物在生产用于治疗精神障碍的药剂中的用途。
39.环碳氘化加波沙朵和锂的组合或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐在生产用于治疗精神障碍的药剂中的用途。
40.药物组合物，其包含式I所示的环碳氘化加波沙朵
Figure FDA0004022152050000041
或其药学上可接受的盐，
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'独立地为H或D，且
其中R4、R4'、R5、R5'、R7和R7'中的至少一种为D；
和(b)锂或锂的药学上可接受的盐。
41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中环碳氘化加波沙朵以实现等效作用所需的非氘化加波沙朵的剂量的约三分之二或以下的量存在于所述药物组合物中。
42.根据权利要求40所述的药物组合物，其包含锂以锂的亚标准日剂量的量存在于所述药物组合物中。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其包含当每天向对其有需要的受试者施用时，所述锂的亚标准剂量低于医学上对于治疗精神障碍，包括躁郁症、抑郁症、难治性抑郁症和自杀倾向的建议剂量。
44.根据权利要求41所述的药物组合物，其中环碳氘化加波沙朵的剂量为实现等效作用所需的非氘化加波沙朵的量的约三分之一或以下。
45.根据权利要求40所述的药物组合物，其包含所述药物组合物处于对锂和环碳氘化加波沙朵或其任一种或两种化合物的药学上可接受的盐具有单独隔室的单一剂量单位的形式。
46.根据权利要求40-45中任一项所述的药物组合物，其中所述环碳氘化加波沙朵是d6-加波沙朵。
47.试剂盒，其包含根据权利要求40-46中任一项所述的药物组合物。
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