CN102137667A - 包含加波沙朵和patl或oat抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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CN102137667A CN2008801310262A CN200880131026A CN102137667A CN 102137667 A CN102137667 A CN 102137667A CN 2008801310262 A CN2008801310262 A CN 2008801310262A CN 200880131026 A CN200880131026 A CN 200880131026A CN 102137667 A CN102137667 A CN 102137667A
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Abstract

本发明涉及一种包含加波沙朵或其药学可接受盐和一种或多种PAT1抑制剂和/或一种或多种OAT抑制剂的药物组合物。本发明还涉及一种包含约0.5mg至约50mg加波沙朵或其药学可接受盐的药物组合物，其中所述组合物提供包含长于约20分钟的平均Tmax的体内血浆分布。

Description

包含加波沙朵和PATL或OAT抑制剂的药物组合物
发明领域
本发明涉及包含加波沙朵或其药学可接受盐和一种或多种PAT1抑制剂和/或一种或多种OAT抑制剂的药物组合物。本发明还涉及包含约0.5mg至约50mg加波沙朵或其药学可接受盐的药物组合物，其中所述组合物提供了包含长于约20分钟的平均Tmax的体内血浆分布。
发明背景
加波沙朵(4，5，6，7-四氢异
Figure BPA00001328706700011
唑并[5，4-c]吡啶-3-醇)(THIP)描述于EP专利第0000338号和EP专利第0840601号中，且先前已经在治疗睡眠紊乱和抑郁的临床前模型中表现出极大的潜力(WO2004112786)。加波沙朵具有如下通式：
Figure BPA00001328706700012
可使用本领域公知的方法制备加波沙朵。例如公开于EP专利第0000338号和W02005023820中的方法。
WO02094225公开了包含加波沙朵的颗粒制剂，该制剂可用于制备固体、成形的药物单位剂型，其包含具有快速释放特征的加波沙朵。
WO0122941公开了包含加波沙朵的熔融的颗粒组合物和由所述组合物制备的改进的释放剂型。
用加波沙朵快速释放配方治疗给药时，快速溶解导致给药后短时间内加波沙朵血浆水平的快速增加，然后经数小时由于加波沙朵被代谢或消除其血浆水平减少，直到接近亚治疗(sub-therapeutic)血浆水平。
一些药理学和生理学方法可能要求长时间处于治疗相关血浆水平以实现最佳治疗效果。因此需要能够提供长期处于治疗相关血浆水平的加波沙朵的药物剂型。此外，需要提供具有较迟的Tmax和/或减少的Cmax(可能补充以AUC的增加)的血浆分布的加波沙朵的药物剂型。
现已惊奇地发现能够制备加波沙朵的制剂，已证明该制剂可改变加波沙朵的吸收因此使峰浓度最小化、延展Tmax且在特定情况下还延展药物动力学分布的消除阶段(即增加AUC)。
发明概述
本发明一方面涉及包含加波沙朵或其药学可接受盐和一种或多种PAT1抑制剂和/或一种或多种OAT抑制剂的药物组合物。
本发明另一方面涉及包含约0.5mg至约50mg加波沙朵或其药学可接受盐的药物组合物，其中所述组合物提供了包含长于约20分钟的平均Tmax的体内血浆分布。
附图简述
图1：对狗静脉内给药之后血浆加波沙朵浓度对时间分布。在静脉注射2.5mg/kg加波沙朵之后加波沙朵的血浆浓度对时间分布(A，(△))。给药后5、15、30、60、90、120、180、240、360、480和600分钟收集血液样品。显示的是六只狗的平均值±S.E.M.，n＝6。Y轴：加波沙朵的血浆浓度(ng/ml)。X轴：时间(分)。
图2：对狗口服给药之后血浆加波沙朵浓度对时间分布。比格尔犬(beagle)在口服给药2.5mg/kg加波沙朵之后血浆加波沙朵浓度对时间分布(B，(□))。还将相同的剂量与2.5mg/kg色氨酸(C，(▲))、与10.0mg/kg色氨酸(D，(×))、与50.0mg/kg色氨酸(E，(○))和与150.0mg/kg色氨酸(F，(■))一起给予。色氨酸作为共服用物(co-administration)与加波沙朵同时共给予。在给药后5、15、30、60、90、120、180、240、360、480和600分钟收集样品。显示的是六只狗的平均值±S.E.M.，n＝6。Y轴：加波沙朵的血浆浓度(ng/ml)。X轴：时间(分)。
图3：对大鼠口服给药后血浆加波沙朵浓度对时间分布。口服给予加波沙朵后大鼠的血浆加波沙朵浓度对时间分布。给予的剂量为0.5mg/kg(G，(○))或5.0mg/kg(H，(●))的单独加波沙朵或分别与预温育的200.0mg/kg 5-HTP(I，(□))或(J，■))共同给予。5-HTP 200.0mg/kg在加波沙朵之前30分钟作为预温育(pre-incubation)给予。在给药后5、15、30、45、60、120、240、360和480分钟收集样品。显示的是五至六只大鼠的平均值±S.E.M.，n＝5-6。Y轴：加波沙朵血浆浓度(ng/ml)。X轴：时间(分)。
图4：对大鼠静脉内给药后血浆加波沙朵浓度对时间分布。大鼠在静脉内给予加波沙朵后血浆加波沙朵浓度对时间分布。对大鼠静脉注射2.5mg/kg加波沙朵(K，(△))。还将相同的剂量与200.0mg/kg5-HTP共同给予(L，(▲))。5-HTP 200.0mg/kg在加波沙朵之前30分钟作为预温育给予。在给药后5、15、30、45、60、120、240、360和480分钟收集样品。显示的是五至六只大鼠的平均值±S.E.M.，n＝5-6。Y轴：加波沙朵的血浆浓度(ng/ml)。X轴：时间(分)。
发明描述
本发明人已发现用快速释放配方的加波沙朵治疗给药在某些患有原发失眠的患者中已引起剂量依赖的不利事件。这些观察到的不利事件大约与平均Cmax同时发生，并在给药几个小时后消失，因此这些不利事件与Cmax相关。这些观察到的伴随快速释放配方的加波沙朵的不利事件包括眩晕、恶心、呕吐、嗜睡、震颤、不适、镇静和一些精神病学不利事件。通过进一步分析这些不利事件，本发明人发现通过减少平均Cmax和/或通过较长的平均Tmax，这些不利事件很少发生、变得较轻且所述精神病学不利事件不存在。
本发明人已发现可能制备包含加波沙朵和一种或多种PAT1抑制剂和/或一种或多种OAT抑制剂的药物组合物，以提供加波沙朵的改进吸收配方。依照本发明，可通过改变用于所述药物组合物的加波沙朵、一种或多种PAT1和/或OAT抑制剂的量来调节加波沙朵的Cmax、Tmax和某些情况下的AUC。本发明的组合物具有一种或多种如下优势：可避免或减少加波沙朵的血浆水平的快速增加，可实现具有较迟的Tmax和/或减少的Cmax的加波沙朵的药物动力学分布，该分布在某些情况下还可具有AUC的增加。因此一种或多种如下问题可被本发明解决：与加波沙朵的血浆水平快速增加关联的作用可被避免或减少，同时达到相关治疗血浆水平，和/或由于治疗相关的血浆水平维持较长时间，用加波沙朵给药之间的时间间隔与快速释放配方相比可被延长。因此本发明提供了包含加波沙朵的药物组合物，其能达到治疗相关的血浆水平而不达到与大多数不利事件关联的血浆水平，且在某些情况下持续延长的时间。
因此本发明涉及包含加波沙朵或其药学可接受盐的药物组合物，其中所述组合物提供了与加波沙朵快速释放配方比较的减少的平均Cmax且还提供了加波沙朵的治疗相关的血浆水平。
不受任何特定理论的约束，推测本发明的组合物中的PAT1抑制剂减少了加波沙朵从胃肠道的吸收率且因此提供了加波沙朵的改进吸收。进一步推测，一些(或许全部)PAT1抑制剂和OAT底物或抑制剂与一种或多种有机阴离子转运体(OAT)在肾脏中相互作用和/或减少肾脏血流并因此也减少肾脏的加波沙朵消除率，并因此经较长时间以治疗相关水平提供加波沙朵的血浆水平。
人质子依赖氨基酸转运体1，hPAT1，于2003年从Caco-2细胞克隆(Chen，Z.等.2003.J Physiol.，Vol.546.Pt 2.349-361)。该转运体属于溶质载体家族SLC36且为四个成员中的第一个(SLC36A1)。PAT3和PAT4为孤儿转运体而PAT2主要表达于肺、心、肾、肌肉、睾丸、脾、肾上腺、胸腺和坐骨神经组织。分析已发现hPAT1mRNA的表达在人体组织中到处存在，且已沿着人全部胃肠道被检测到，其中在小肠中有最大表达量，因此这使该转运体与底物在肠道全长的吸收相关联(Chen，Z.等.2003.J Physiol.，Vol.546.Pt 2.349-361)。利用hPAT1的氨基酸转运由明显的质子(H+)浓度梯度供能，该质子浓度梯度由于肠中的酸微气候而跨顶膜建立(Lucas，M.L.等.1975.Proc R.SocLond.B Biol Sci.，Vol.192.1106.39-48)。
Caco-2细胞系可用作人小肠上皮的模型。质子依赖氨基酸转运体此前已经在该体外模型中完全被表征，且在某些程度上，也在转染的细胞系统中被表征(Boll，M.等.2002.J Biol Chem.，Vol.277.25.22966-22973；Chen，Z.等.2003.J Physiol.，Vol.546.Pt 2.349-361)。通过竞争分析及易位实验，已检测了多种化合物与PAT1的相互作用。根据PAT1的这些体外表征，底物指被跨(21-28天的)Caco-2细胞单层转运的化合物，且通量随跨膜pH梯度增加。此外，通过添加高浓度的另一种PAT1底物(其可为L-脯氨酸但不限于此)，该转运定会被抑制。
PAT1抑制剂指减少PAT1底物跨Caco-2细胞单层转运的化合物。该抑制剂可以通过竞争或非竞争的方式起作用，这取决于它是否在底物袋中结合该转运体。
典型的PAT1底物为小的两性离子的无支链α-氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸以及一些β-氨基酸如β-丙氨酸和AIB(α-(甲基氨基)-异丁酸)和少量γ-氨基酸如GABA(γ-氨基丁酸)(Metzner，L.等.2006.Amino.Acids.，Vol.31.2.111-117)。已证实一些异生素属于hPAT1底物，例如神经调制和抗细菌剂D-环丝氨酸。还有几种GABA受体阻断剂和重吸收抑制剂以及用于治疗癌症和纤维化疾病的脯氨酸类似物由PAT1转运(Metzner，L.等.2006.Amino.Acids.，Vol.31.2.111-117)。
可能的竞争性PAT1抑制剂包括但不限于：甘氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-脯氨酸、D-脯氨酸、GABA(γ-氨基丁酸)、肌氨酸、甜菜碱、N-甲基-L-丙氨酸(AIB(α-(甲基氨基)-异丁酸))、D-环丝氨酸、β-丙氨酸、氨己烯酸(Vigabatrine)、四氢烟酸(Guvacine)、TACA(反-4-氨基丁烯酸)。可能的PAT1抑制剂可为但不限于：5-羟基-色氨酸(5-HTP)，5-羟色胺(5-HT)、L-色氨酸(Trp)、色胺、吲哚-3-丙酸。
有机阴离子转运体(OAT)于1997年被鉴定。该转运体属于SLC22基因家族(Koepsell，H.等.2004.Pflugers.Arch.，Vol.447.5.666-676)且具有显著的广泛底物特异性的特征。目前已知的转运体包括OAT1-4和URAT1，它们主要位于肾(Rizwan，A.N.等.2007.Pharm.Res.，Vol.24.3.450-470)，因此一些出版物已专注于该转运体对异生素和药物的肾分泌的贡献(参阅Burckhardt，B.C.等.2003.Rev Physiol BiochemPharmacol.，Vol.146.95-158的综述)。已报道于脑(特别是在脉络丛和血脑屏障)(Pritchard，J.B.等.1999.J Biol Chem.，Vol.274.47.33382-33387)、眼、骨骼肌和胚胎发育的不同阶段的几个器官(Pavlova，A.等.2000.Am.J Physiol Renal Physiol.，Vol.278.4.F635-F643)中表达。OAT不直接利用ATP水解为底物易位供能。OAT家族成员的大多数(如果不是全部)作为阴离子交换剂，即它们将吸收有机阴离子至细胞中与从该细胞释放另一种有机阴离子偶联。因此，OAT利用存在的胞内＞胞外的阴离子(例如，α-酮戊二酸根(α-ketoglutarate)、乳酸根(lactate)和烟酸根(nicotinate))梯度以驱动有机阴离子逆负膜电位上向吸收。在肾近端小管中，OAT功能地偶联至Na+驱动的单-和二羧酸根转运体，该转运体建立并维持乳酸根、烟酸根和α-酮戊二酸根的胞内＞胞外的梯度(Rizwan，A.N.等.2007.Pharm.Res.，Vol.24.3.450-470)。典型的OAT底物具有高至400-500的分子量(Sekine，T.等.2006.Am.JPhysiol Renal Physiol.，Vol.290.2.F251-F261；Wright，S.H.等.2004.Am.J Physiol Renal Physiol.，Vol.287.3.F442-F451)，且在被OAT转运的化学结构方面其特异性非常宽泛，包括但不限于，犬尿烯酸盐、黄尿酸盐、5-羟基吲哚乙酸盐、对氨基马尿酸盐、6-羧基荧光黄、苄基青霉素、头孢羟氨苄、头孢孟多(Cefamadole)、头孢唑林、头孢哌酮、头孢噻肟(Cefotamime)、头孢氨苄、头孢噻吩(Cephalotin)、头孢拉定(Cephradine)、阿昔洛韦(Acylovir)、阿德福韦、西多福韦、更昔洛韦、替诺福韦、伐昔洛韦(Valacylovir)、齐多夫定、乙酰唑胺、布美他尼、氯噻嗪、依他尼酸盐(Ethacrynate)、呋赛米、氢氯噻嗪、醋甲唑胺、三氯噻嗪、对乙酰氨基酚、双氯芬酸乙酰水杨酸盐(AcetylsalicylateDilofenac)、二氟尼柳(Diflusinal)、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、洛索洛芬、甲芬那酸盐(Mefanamate)、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、水杨酸盐(Salicylate)、舒林酸(Sulidac)。此处OAT底物通过与对照情形相比以显著增加的速率被转运至OAT mRNA转染的卵母细胞中的化合物定义。
定义
Cmax被定义为在实验期间估算的最高血浆药物浓度(ng*ml1)。Tmax被定义为当Cmax被估算达到时的时间(min)。AUC为血浆药物浓度-时间曲线(从给药直到药物被消除)下的总面积(ng*min*ml-1)。该曲线下的面积通过清除率来控制。清除率被定义为每单位时间完全去除其包含的药物的血液或血浆的体积(ml*hr-1*kg-2)。消除率常数指体内每单位时间消除的药物量，其被定义为药物被消除的速率(hr-1)(Gabrielsson和Weiner.2007.Pharmacokinetic and PharmacodynamicData Analysis，Concepts and Applications(药物动力学和药效学数据分析、概念和应用)4th ed.，CRC Press，Baco Raton，FL ISBN978-9-1976-5100-4)。
术语“PK”指药物动力学特征。
本文使用的术语“受试者”涉及任何温血物种例如人和动物。用加波沙朵治疗的受试者，例如人，实际上可为任何受试人群，可为男人或女人，可将其分成儿童、成人或老人。这些患者群的任一种均与本发明的实施方案有关。
本文使用的术语“治疗”(“Treating”or“treatment”)涉及预防或延缓受试者的疾病或病症的临床症状表现，该受试者可能承受该疾病或病症的烦扰或倾向于患该疾病或病症，但还没有经历或表现该疾病或病症的临床或亚临床的症状。“治疗”还涉及抑制疾病或病症，即抑制或减少其发展或其至少一种临床或亚临床症状。“治疗”还涉及减轻疾病或病症，即引起疾病或病症或其至少一种临床或亚临床症状的消退。对于待治疗的受试者的益处为统计学上显著或对于该受试者和/或医师至少是可觉察的。但是，本发明中预防性的(预防的)和治疗性的(治疗的)治疗为两种不同的实施方案。
本文使用的术语“药学可接受的”指当被给予人时“通常认为是安全的”-例如，为生理学上可耐受的且通常不会产生过敏的或类似的不利的反应(例如胃不适等)的分子实体和组合物。另一实施方案中，该术语涉及联邦或州政府的管理机构批准的分子实体和组合物，如经FDA对其进行上市前检查并批准的《联邦食品、药品和化妆品法案(Federal Food，Drug and Cosmetic Act)》的204条和409条的GRAS名单或类似名单、美国药典或另一种公认的用于动物(且尤其是人)的药典。
依照第一方面本发明涉及包含加波沙朵或其药学可接受盐和一种或多种PAT1抑制剂和/或一种或多种OAT抑制剂的药物组合物。本发明第一方面的一个实施方案中，所述组合物包含一种或多种PAT1抑制剂但不含OAT抑制剂。本发明第一方面的另一个实施方案中，所述组合物包含一种或多种OAT抑制剂但不含PAT1抑制剂。本发明第一方面另一个实施方案中，所述组合物同时包含一种或多种PAT1抑制剂和一种或多种OAT抑制剂。本发明第一方面另一个实施方案中，加波沙朵为酸加成盐或两性离子水合物或两性离子无水物(anhydrate)形式。本发明第一方面另一个实施方案中加波沙朵为选自盐酸盐或氢溴酸盐的药学可接受酸加成盐的形式，或为两性离子一水化物的形式。本发明第一方面另一个实施方案中，加波沙朵的量在0.5mg至50mg范围。本发明第一方面另一个实施方案中，所述组合物为口服剂型。本发明第一方面另一个实施方案中，所述组合物为固体口服剂型例如片剂或胶囊，或液体口服剂型。本发明第一方面另一个实施方案中，所述加波沙朵为晶体。本发明第一方面另一个实施方案中，PAT1为人PAT1。本发明第一方面另一个实施方案中，所述PAT1抑制剂选自5-羟基-色氨酸(5-HTP)、L-脯氨酸、D-脯氨酸、肌氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、α-(甲基氨基)-异丁酸、甜菜碱、D-环丝氨酸、L-环丝氨酸、β-丙氨酸、5-羟色胺、L-色氨酸、D-色氨酸、色胺、吲哚-3-丙酸。本发明第一方面另一个实施方案中，PAT1抑制剂的量在约0.5至约3000mg的范围，例如约1、5、10、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、750、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750或3000mg。本发明第一方面另一个实施方案中，OAT为人OAT。本发明第一方面另一个实施方案中，所述OAT抑制剂选自犬尿烯酸盐、黄尿酸盐、5-羟基吲哚乙酸盐、对氨基马尿酸盐、6-羧基荧光黄、苄基青霉素、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢拉定、阿昔洛韦、阿德福韦、西多福韦、更昔洛韦、替诺福韦、伐昔洛韦、齐多夫定、乙酰唑胺、布美他尼、氯噻嗪、依他尼酸盐、呋赛米、氢氯噻嗪、醋甲唑胺、三氯噻嗪、对乙酰氨基酚、双氯芬酸乙酰水杨酸盐(Acetylsalicylate Dilofenac)、二氟尼柳(Diflusinal)、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、洛索洛芬、甲芬那酸盐、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、水杨酸盐、舒林酸。本发明第一方面另一个实施方案中，OAT抑制剂的量在约0.5至约500mg的范围，例如约1、5、10、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg。本发明第一方面另一个实施方案中，所述组合物包含一种或多种赋形剂。本发明第一方面另一个实施方案中，所述组合物包含作为5-羟色胺重吸收抑制剂的化合物或任何其他引起胞外5-羟色胺水平升高的化合物。本发明第一方面另一个实施方案中，所述5-羟色胺吸收抑制剂选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、达泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、非莫西汀和氯米帕明或任何这些化合物的药学可接受盐。本发明第一方面另一个实施方案中，所述5-羟色胺吸收抑制剂为依他普仑，以碱或其药学可接受盐(例如草酸盐、氢溴酸盐或盐酸盐)的形式存在。
根据第二方面，本发明涉及包含约0.5mg至约50mg加波沙朵或其药学可接受盐的药物组合物，其中所述组合物提供了包含长于约20分钟的平均Tmax的体内血浆分布。本发明第二方面的一个实施方案中所述平均Tmax长于约25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或75分钟。本发明第二方面的另一实施方案中，所述组合物提供了包含小于约2250ng/ml的平均Cmax的体内血浆分布。本发明第二方面的另一实施方案中，所述平均Cmax小于约2000、1750、1500、1250、1000、750、500、250、200或100ng/ml。本发明第二方面的另一实施方案中，所述组合物提供包含大于约8.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。本发明第二方面的另一实施方案中，所述平均AUC0-∞大于约16.000、20.000、40.000、80.000、120.000或200.000ng·min·ml-1。本发明第二方面的另一实施方案中，所述清除率低于40ml/min。本发明第二方面的另一实施方案中，所述清除率低于30ml/min、20ml/min、10ml/min或5ml/min。本发明第二方面的另一实施方案中，所述组合物包含约2mg加波沙朵或其药学可接受盐并提供包含：大于约20分钟的平均Tmax；小于约100ng/ml的平均Cmax和大于约8.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。本发明第二方面的另一实施方案中，所述组合物包含约4mg加波沙朵或其药学可接受盐并提供包含：大于约20分钟的平均Tmax；小于约200ng/ml的平均Cmax和大于约16.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。本发明第二方面的另一实施方案中，所述组合物包含约5mg加波沙朵或其药学可接受盐并提供包含：大于约20分钟小时的平均Tmax；小于约250ng/ml的平均Cmax和大于约20.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。
本发明第二方面的另一实施方案中，所述组合物包含约10mg加波沙朵或其药学可接受盐并提供包含：大于约20分钟的平均Tmax；小于约500ng/ml的平均Cmax和大于约40.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。
本发明第二方面的另一实施方案中，所述组合物包含约20mg加波沙朵或其药学可接受盐并提供包含：大于约20分钟的平均Tmax；小于约1000ng/ml的平均Cmax和大于约80.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。
本发明第二方面的另一实施方案中，所述组合物包含约30mg加波沙朵或其药学可接受盐并提供包含：大于约20分钟的平均Tmax；小于约1500ng/ml的平均Cmax和大于约120.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。
本发明第二方面的另一实施方案中，所述组合物包含约50mg加波沙朵或其药学可接受盐并提供包含：大于约20分钟的平均Tmax；小于约2500ng/ml的平均Cmax和大于约200.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。
本发明第二方面的另一实施方案中，所述清除率小于40ml/min且所述AUC高于200.000ng·min·ml-1。
本发明第二方面的另一实施方案中，所述平均Tmax、Cmax和/或AUC0-∞在所述组合物被给予狗时获得，且所述清除率在该组合物被给予狗或大鼠时获得。
本发明第二方面的另一实施方案中，所述平均Tmax长于约30分钟。本发明第二方面的另一实施方案中，所述组合物提供包含小于约300ng/ml的平均Cmax的体内血浆分布。本发明第二方面的另一实施方案中，加波沙朵的量选自约2.5mg、约5mg或约10mg。本发明第二方面的另一实施方案中，加波沙朵的量为2.5mg，平均Cmax为小于约40ng/ml，例如约35ng/ml、30ng/ml、25ng/ml或20ng/ml，且平均Tmax为长于约1小时，例如1.5小时、2小时或2.5小时。本发明第二方面的另一实施方案中，加波沙朵的量为5mg，平均Cmax小于约85ng/ml，例如约80ng/ml、75ng/ml、70ng/ml或65ng/ml，且平均Tmax为长于约1小时，例如1.5小时、2小时或2.5小时。本发明第二方面的另一实施方案中，加波沙朵的量为10mg，平均Cmax为小于约150ng/ml，例如约145ng/ml、140ng/ml、135ng/ml或130ng/ml，且平均Tmax为长于约1小时，例如1.5小时、2小时或2.5小时。本发明第二方面的另一实施方案中，所述平均Tmax和Cmax在所述组合物被给予人时获得。本发明第二方面的另一实施方案中加波沙朵为酸加成盐或两性离子水合物或两性离子无水物的形式。本发明第二方面的另一实施方案中加波沙朵为选自盐酸盐或氢溴酸盐的药学可接受酸加成盐形式，或为两性离子一水化物的形式。本发明第二方面的另一实施方案中所述组合物为口服剂型。本发明第二方面的另一实施方案中所述组合物为固体口服剂型例如片剂或胶囊，或液体口服剂型。本发明第二方面的另一实施方案中所述加波沙朵为晶体。本发明第二方面的另一实施方案中所述组合物包含一种或多种赋形剂。
本发明的一个实施方案中，所述药物组合物提供相当于用加波沙朵的快速释放配方观测到的Cmax的80％例如75％、70％或65％的平均Cmax。此外本发明涉及包含加波沙朵或其药学可接受盐的药物组合物，其中所述组合物提供的平均Tmax长于用加波沙朵的快速释放配方观测的Tmax，且还提供了治疗相关的加波沙朵的血浆水平。
还一个实施方案中，化合物提供了PAT1和OAT两者的抑制。
还一个实施方案中，其中所述平均Tmax、Cmax和/或AUC0-∞在将本发明的组合物给予狗时获得，所述狗为比格尔犬，且所述比格尔犬在给予所述组合物之前禁食20-24小时(h)。
还一个实施方案中，其中所述清除率在将本发明的组合物给予狗时获得，所述狗为比格尔犬，且所述比格尔犬在给予所述组合物之前禁食20-24小时。
还一个实施方案中，其中所述清除率在将本发明的组合物给予大鼠时获得，所述大鼠为雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，Wilmington，MA美国)且对所述大鼠维持标准食物和水直到给予所述组合物前16-20小时。
还一个实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗睡眠紊乱(例如原发失眠)或抑郁例如重性抑郁。
整个说明书中，“加波沙朵”用于包括该化合物的任何形式，例如游离碱(两性离子)、药学可接受盐例如药学可接受酸加成盐、该碱或盐的水合物或溶剂化物以及无水物和无定形的或晶体形式。
还一个实施方案中，加波沙朵选自两性离子，通常为其水合物，虽然其无水物也是合适的。合适的实施方案为两性离子一水化物。
还一个实施方案中，加波沙朵选自酸加成盐，通常为药学可接受的酸加成盐。合适的实施方案为有机酸加成盐，例如马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸或茶碱乙酸加成盐的任一种，以及8-卤代茶碱例如8-溴-茶碱。另一个合适的实施方案为无机酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸加成盐的任一种。
另一个实施方案中，加波沙朵为盐酸盐、氢溴酸盐或两性离子一水化物的形式。
还一个实施方案中，加波沙朵为晶体，例如结晶盐酸盐、结晶氢溴酸盐或结晶两性离子一水化物。
还一个实施方案中，本发明的药物组合物包含亲水纤维素醚聚合物，例如羟基丙基甲基纤维素如Metolose 90SH-15.000和Metolose90SH-100.000。
本发明的酸加成盐可通过以下处理获得：用惰性溶剂中的酸处理加波沙朵，然后用已知方法沉淀、分离和任选地重结晶及如果需要时通过湿研磨或干研磨或另一种方便的方法将结晶产物微粉化或者由溶剂-乳化方法制备颗粒。合适的方法描述于例如EP专利第0000338号。
加波沙朵的盐的沉淀通常在惰性溶剂，例如惰性极性溶剂如醇(例如乙醇、2-丙醇和正丙醇)中进行，但也可使用水或水和惰性溶剂的混合物。
加波沙朵可以以口服剂型，例如固体口服剂型(通常为片剂或胶囊)，或液体口服剂型给予。加波沙朵可以以快速释放剂型或控制的或持续的释放剂型给予。依照一个实施方案，所述剂型以少于引起睡眠量的量提供加波沙朵的控制的或持续的释放。加波沙朵可以以约0.1至约150mg/天、约0.2至约100mg/天、约0.5至约50mg/天、约0.1至约50mg/天、约1至约15mg/天或约2至约5mg/天的量，以含有活性成分的单位剂型(例如片剂或胶囊)方便地口服给予。通常，所述药物组合物包含约0.5mg至约20mg，例如约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约6.5mg、约7mg、约7.5mg、约8mg、约8.5mg、约9mg、约9.5mg、约10mg、约10.5mg、约11mg、约11.5mg、约12mg、约12.5mg、约13mg、约13.5mg、约14mg、约14.5mg、约15mg、约15.5mg、约16mg、约16.5mg、约17mg、约17.5mg、约18mg、约18.5mg、约19mg、约19.5mg或约20mg的加波沙朵。加波沙朵的量基于游离碱(两性离子)形式计算。
一个实施方案中，加波沙朵每天给予一次(例如在上午或下午)，使用约2.5mg至约20mg的剂量。另一实施方案中，加波沙朵每天给予两次。
依照本发明加波沙朵或其药学可接受盐可以以任何合适的方式(例如经口或经肠胃外)给予，且它可以以用于此种给药的任何合适形式被提供，例如，以片剂、胶囊、粉末、糖浆或用于注射的溶液或分散体的形式。另一实施方案中，且按照本发明的目的，加波沙朵以固体药物实体(合适地为片剂或胶囊)的形式或以用于注射的悬液、溶液或分散体的形式给予。此外，加波沙朵可与药学可接受的载体(例如辅料和/或稀释剂)一起给予。
本发明还涉及包含加波沙朵和作为5-羟色胺重吸收抑制剂(SRI)的化合物或任何其他引起胞外5-HT升高的化合物和任选的药学可接受载体或稀释剂的药物组合物或试剂盒。
一个实施方案中，所述SRI选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、度洛西汀、文拉法辛、度洛西汀、达泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、非莫西汀和氯米帕明。仅用于阐明，这些SRI的每一种构成单独的实施方案，且可为单独权利要求的主题(subject)。
术语选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)指对5-羟色胺转运体比对多巴胺转运体和去甲肾上腺素转运体有更强抑制效果的单胺转运体抑制剂。
选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)属于本发明使用的最优选的5-羟色胺重吸收抑制剂。因此，在另一实施方案中所述SRI选自SSRI，例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林或帕罗西汀。
西酞普兰优选以氢溴酸盐的形式或以碱使用，依他普仑优选以草酸盐的形式使用，氟西汀、舍曲林和帕罗西汀优选以盐酸盐的形式使用且氟伏沙明优选以马来酸盐的形式使用。
5-羟色胺重吸收抑制剂，包括上文明确提到的SSRI，在分子量和活性方面都不同。因此，用于组合治疗的5-羟色胺重吸收抑制剂的量取决于所述5-羟色胺重吸收抑制剂性质。本发明的一个实施方案中，所述5-羟色胺重吸收抑制剂或引起胞外5-HT水平增加的化合物，以低于单独使用该化合物时所需量的剂量给予。另一实施方案中，所述5-羟色胺重吸收抑制剂或引起胞外5-HT水平增加的化合物，以正常剂量给予。
在另一个实施方案中，包含加波沙朵和作为5-羟色胺重吸收抑制剂(SRI)的化合物或任何其他引起胞外5-HT升高的化合物和任选的药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以以口服剂型例如固体口服剂型，通常为片剂或胶囊，或以液体口服剂型给予。所述组合物可以以快速释放的剂型或以控制的或持续的释放剂型给予。
制备固体或液体药物制剂的方法为本领域公知。参见，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(药学科学与实践)，21st ed.，Lippincott Williams & Wilkins(2005)。因此可通过将所述活性成分和本领域已知的赋形剂(例如普通的载体，如辅料和/或稀释剂)混合，然后用压片机压制该混合物以制备片剂。辅料和/或稀释剂的非限制性实例包括：玉米淀粉、乳糖、甘露醇、磷酸钙、微晶纤维素、滑石、硬脂酸镁、明胶、胶等。任何其他辅料或添加剂例如着色剂、香料和防腐剂也可使用，只要它们与所述活性成分相容。
本说明书中引用和讨论的所有非专利参考文献、专利和专利申请通过引用以全文形式结合至本文，且在相同程度上如同每种通过引用单独地结合至本文。
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实施例
实施例1
本实施例描述了在比格尔犬中进行的研究得到的数据。
材料
4，5，6，7-四氢异
Figure BPA00001328706700171
唑并[5，4-c]吡啶-3-醇盐酸盐/C6H8N2O2，HCl，(加波沙朵盐酸盐)及其氘取代形式C6H4D4N2O2，HCL，(氘-加波沙朵盐酸盐)由H.Lundbeck提供。5-羟基-L-色氨酸(5-HTP)、L-色氨酸(Trp)、L-脯氨酸(Pro)、乙腈(ACN)和甲醇得自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO，美国)。乙酸来自MERCK。肝素，5000IE/a.e./ml购自LEO(Ballerup，Dk)。
方法
体内研究
在这些研究开始之前所述方案经丹麦司法部(Danish Ministry ofJustice)指定的动物福利委员会(Animal Welfare Committee)批准，且所有的动物程序依从EC Directive 86/609/EEC，丹麦管制动物实验的法律，和《对于管理和使用实验室动物NIH指导方针(NIH Guidelines forthe Care and Use of Laboratory Animals)》执行。选取6只发育完全的雄性比格尔犬(体重15.9-21.7kg)并将它们分配至罗马象限设计中(roman quadrant design)并被指派在6周时间随机接受所有6种加波沙朵盐酸盐配方。在开始实验前将这些狗禁食20-24小时并在给药后10小时再次给食。所述加波沙朵剂量以静脉注射(1.0ml/kg)给予或作为经口溶液使用软管通过管饲法(5.0ml/kg)直接给至胃中。所有的狗都接受2.5mg/kg加波沙朵。除了加波沙朵，所述经口配方包含0、2.5、10.0、50.0或150.0mg/kg的色氨酸以确保这两种化合物的同时共给予。将所有的溶液调节至pH5.2，且用Vapro蒸气压渗透压力计(型号552O，Wescor Inc.Logan，UT，美国)检查同渗浓度，将所述静脉内的溶液调节至与葡萄糖等同渗浓度。从头静脉通过个体静脉穿刺取2.0ml血液样品并将其收集至含有200IE肝素作为抗凝剂的Eppendorf管中。样品在给予加波沙朵之前和给予加波沙朵后5、15、30、60、90分钟和2、3、4、6、8和10小时后收集。立即用2200g，4-8℃离心15分钟收集血浆并储存于-80℃直到进一步分析。每天的加波沙朵给药之后这些动物进行6天的洗除(washout)。
药物动力学(PK)用WinNonlin评估。将静脉给药的动物血浆浓度曲线拟合成2-室模型而来自经口给药动物的数据用非室模型分析。用Sigma Stat进行统计分析。
用HPLC和MS/MS检测进行定量分析。
通过液体提取从血浆和HBSS+样品提取加波沙朵。将100μlHBSS+(将80μl纯化水加入至该20μl样品)或100μl血浆样品与25μl内标(intern standard)(d4-加波沙朵)和25μl纯化水混合。加入400μl冷乙腈进行蛋白沉淀。在10,000g离心15分钟后，将425μl上清液转移至玻璃管并在氮气条件下于45℃蒸干。将该样品再溶解于80μl甲醇/乙腈(30∶70)，涡旋混合10分钟然后以3000rpm离心3分钟，然后转移至中级孔培养板并于10℃置于自动取样器中。然后，通过亲水相互作用色谱(HILIC-色谱)及随后的MS/MS检测对提取的样品中的加波沙朵浓度进行定量。LC系统包括Agilent 1100系列泵和脱气装置，CTC分析界面将数据传送至电脑，珀尔帖恒温箱(Peltier Thermostat)和HTC Pal自动取样器操纵样品。来自Phenomenex的Asahipak氨基柱(NH2P-50，150x2mm)用于色谱分离，其中流动相为20.0mM乙酸铵，pH＝4∶乙腈(30∶70)且流速为0.2ml/min。将20μL样品注射至柱，该柱保持于室温。总运行时间为10分钟，且将前5分钟的洗脱液遗弃。加波沙朵在柱上的洗脱时间为大约8分钟。使用的MS/MS系统由具有涡轮离子喷雾(Turbo Ion Spray)的Sciex API 4000MS/MS检测器和涡轮(Turbo)V源(Applied Biosystems)组成。以负电离模式进行检测，其中加波沙朵(前体139.1Da，产物110.1Da)和d4-加波沙朵(前体143.0，产物112.2Da)通过多重反应监测(MRM)测量。信号在0.5和2500.0ng/ml之间为线性的，且通过该方法的定量限是0.5ng/ml。软件来自AnalystTM(Applied Biosystem，版本4.0)。
结果和讨论
血浆浓度对时间的分布呈现于图1和2中。
表1.从实施例1的动物得到的药物动力学参数。静脉内(A)和口服(B-F)给予2.5mg加波沙朵/kg。数据表示平均值±SEM，n＝6。
Figure BPA00001328706700191
**与配方B有显著统计学差异，成对多重Tukey比较检验(Pairwise MultipleTukey comparison test)的P＜0.01。
***与配方B有显著统计学差异，成对多重Tukey比较检验的P＜0.005。
发现给狗口服之后加波沙朵的生物利用度(Fa)为85.3±5.7％(表1)。口服共给予2.5-150mg/kg色氨酸没有显著改变加波沙朵的AUC，且所述配方的平均相对生物利用度在75.0％(10mg/kg色氨酸)和86.1％(2.5mg/kg色氨酸)之间变化。同样地，加波沙朵的消除率常数(ke)和清除率(CL)没有因色氨酸的共给予而改变。然而，色氨酸的共给予减少了最大的加波沙朵血浆浓度(Cmax)至57％，从2502ng/ml减少至1419ng/ml，对应不存在和存在150mg/kg色氨酸的情况(p＜0.001)。此外，达到最大血浆浓度需要的时间(Tmax)从0.46小时增加至1.5小时(p＜0.01)。五个剂量组的Cmax值的变化明确地显示了加波沙朵和色氨酸之间的直接相互作用。
基于这些数据可明显看到色氨酸对加波沙朵的吸收分布有影响。这种影响被认为由这两种化合物与PAT1转运体相互作用介导，即在高剂量色氨酸情况下，加波沙朵不能被PAT1转运，因为许多结合位点被色氨酸占据。抑制PAT1的化合物或为PAT1底物的化合物的共给予可最终改变加波沙朵的吸收分布。
实施例2
此实施例记述了在大鼠中进行的研究得到的数据。
材料
同实施例1
实验方法
同实施例1，以下所述除外：
口服配方
在室温将0.05或0.5mg加波沙朵以及0.0或20.0mg 5-HTP溶解于纯化水pr ml中并将其置于冰上超声10分钟。用NaOH/HCl将这些配方调节至pH4-5并通过加入甘露醇制成等渗的。所有溶液的pH都调节至4.0以上且5.0以下，用甘露醇将同渗重模调节至280mmol/kg。
体内实验
对220-240克的雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，Wilmington，MA，美国)蓄养并使其适应7天，然后开始实验。对大鼠维持标准食物和水直到给药前16-20小时，此时撤走食物以确保在实验进行之前胃完全排空。对于这些动物，水是可得到的直到实验开始时，并在实验后2小时再次供水。对每个动物随机指定接受静脉的或口服的配方任一种。
对6个平行组的大鼠(n＝6)，通过经口管饲法(10.0ml/kg)将0.5或5.0mg/kg的加波沙朵的等渗溶液与盐水或200.0mg/kg 5-HTP共同给予。5-HTP的悬液在加波沙朵溶液之前30分钟作为预温育给予。
通过个体静脉穿刺从尾静脉取0.2ml血液样品并将其收集至含有20IE肝素的血浆收集管中。样品在加波沙朵给药后5、15、30、45、60分钟和2、3、4、6、8小时后收集。立即以3.600g离心10分钟收集血浆并将其储存于-80℃直到进一步分析。实验结束时对这些动物施以安乐死。
结果和讨论
血浆浓度对时间分布呈现于图3。
表2.药物动力学参数从实施例2的动物(口服给予0.5和5.0mg加波沙朵/kg)获得。数据表示平均值±SEM，n＝6。
Figure BPA00001328706700211
如图3和表2所示，口服后加波沙朵的吸收主要发生在给药后15-20分钟之内，因为加波沙朵的血浆浓度在这个时期增加。15-20分钟后加波沙朵的消除增加且加波沙朵的血浆浓度减少。在0.5mg加波沙朵/kg之前作为预温育给予200mg5-HTP/kg时，峰值血浆加波沙朵浓度的时间(Tmax)从16分钟延迟至63分钟。在用5-HTP预温育之后，当大鼠被给予5.0mg加波沙朵/kg时，Tmax从20分钟延迟至43分钟。最大血浆浓度Cmax显得没有因5-HTP的预温育而改变。
当动物用加波沙朵和PAT1抑制剂5-HTP给药时，AUC相对于对照动物(未用5-HTP给药)增加。5-HTP的剂量(200mg/kg)为加波沙朵剂量(5.0或0.5mg/kg)的40或400倍且与对照组相比AUC增加至330和540％。AUC可能因为消除率减少而增加。当5-HTP存在时，加波沙朵消除率常数减少至约25％。
总之，加波沙朵的吸收显得通过PAT抑制剂5HTP的共给予而改变。并且加波沙朵的消除显得受与PAT、OAT或其他5-HTP与之相互作用的转运体相互作用的影响。
实施例3
材料
同实施例1
实验方法
同实施例2，以下所述除外：
静脉内的配方
在室温将0.25mg加波沙朵以及0.0或10.0mg 5-HTP溶解于纯化水pr ml中并将其置于冰上超声10分钟。用于静脉注射的加波沙朵溶液通过0.45μm滤器过滤。
在将2.5mg/kg加波沙朵静脉注射至尾静脉(5.0ml/kg)前30分钟将100.0mg/kg 5-HTP或盐水通过经口管饲法给予动物。
结果和讨论
血浆浓度对时间分布呈现于图4。
表3.药物动力学参数从实施例3的动物(静脉内给予2.5mg加波沙朵/kg)获得。数据表示平均值±SEM，n＝6。
  处理   K   L
  加波沙朵(mg/kg)   2.5   2.5
  5-http(mg/kg)   -   100
  Ke±S.E.M.(min-1)   0.0266±0.0008   0.0181±0.0030
  T1/2(min)   26   44
  AUC±S.EM.(ng·min·ml-1)   72546±6145   213756±44021
  Tmax±S.E.M.(min)   5±0.0   5±0.0
  Cmax±S.E.M.(ng/ml)   2854±312.2   4109±302.6
用5-HTP预温育的静脉内组(组L)的血浆分布与仅接受加波沙朵的组(组K)的大鼠血浆分布不同。组K的AUC几乎为组L的3倍，这可能是由更小的消除率常数Ke引起(表3)。这些结果表明5-HTP通过与OAT或其他转运体相互作用阻碍加波沙朵的清除。
对于加波沙朵观测到AUC-剂量-线性，因为组G(0.5mg加波沙朵/kg)的AUC为组K(2.5mg加波沙朵/kg)的大小的五倍且组J(5mg/kg)的AUC几乎为组G的大小的10倍。

Claims (50)

1.一种药物组合物，所述组合物包含加波沙朵或其药学可接受盐和一种或多种PAT1抑制剂和/或一种或多种OAT抑制剂。
2.权利要求1的组合物，所述组合物包含一种或多种PAT1抑制剂但不含OAT抑制剂。
3.权利要求1的组合物，所述组合物包含一种或多种OAT抑制剂但不含PAT1抑制剂。
4.权利要求1的组合物，所述组合物同时包含一种或多种PAT1抑制剂和一种或多种OAT抑制剂。
5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中加波沙朵为酸加成盐或两性离子水合物或两性离子无水物的形式。
6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中加波沙朵为选自盐酸盐或氢溴酸盐的药学可接受酸加成盐的形式，或为两性离子一水化物的形式。
7.权利要求1-6中任一项的组合物，其中加波沙朵的量在0.5mg至50mg范围。
8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述组合物为口服剂型。
9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述组合物为固体口服剂型例如片剂或胶囊，或液体口服剂型。
10.权利要求1-9中任一项的组合物，其中所述加波沙朵为晶体。
11.权利要求1-2和4-10中任一项的组合物，其中PAT1为人PAT1。
12.权利要求1-2和4-11中任一项的组合物，其中所述PAT1抑制剂选自5-羟基-色氨酸(5-HTP)、L-脯氨酸、D-脯氨酸、肌氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、α-(甲基氨基)-异丁酸、甜菜碱、D-环丝氨酸、L-环丝氨酸、β-丙氨酸、5-羟色胺、L-色氨酸、D-色氨酸、色胺、吲哚-3-丙酸。
13.权利要求1-2和4-12中任一项的组合物，其中PAT1抑制剂的量在约0.5至约3000mg的范围，例如约1、5、10、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、750、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750或3000mg。
14.权利要求1和3-10中任一项的组合物，其中OAT为人OAT。
15.权利要求1和3-11中任一项的组合物，其中所述OAT抑制剂选自犬尿烯酸盐、黄尿酸盐、5-羟基吲哚乙酸盐、对氨基马尿酸盐、6-羧基荧光黄、苄基青霉素、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢拉定、阿昔洛韦、阿德福韦、西多福韦、更昔洛韦、替诺福韦、伐昔洛韦、齐多夫定、乙酰唑胺、布美他尼、氯噻嗪、依他尼酸盐、呋赛米、氢氯噻嗪、醋甲唑胺、三氯噻嗪、对乙酰氨基酚、双氯芬酸乙酰水杨酸盐、二氟尼柳、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、洛索洛芬、甲芬那酸盐、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、水杨酸盐、舒林酸。
16.权利要求1和3-12中任一项的组合物，其中OAT抑制剂的量在约0.5至约500mg的范围，例如约1、5、10、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg。
17.权利要求1-16中任一项的组合物，所述组合物包含一种或多种赋形剂。
18.权利要求1-17中任一项的组合物，所述组合物包含作为5-羟色胺重吸收抑制剂的化合物或任何其他引起胞外5-羟色胺水平升高的化合物。
19.权利要求18的组合物，其中所述5-羟色胺吸收抑制剂选自西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、达泊西汀、奈法唑酮、丙米嗪、非莫西汀和氯米帕明或任何这些化合物的药学可接受盐。
20.权利要求18-19中任一项的组合物，其中所述5-羟色胺吸收抑制剂为依他普仑，以碱或其药学可接受盐的形式存在，例如草酸盐、氢溴酸盐或盐酸盐。
21.一种包含约0.5mg至约50mg加波沙朵或其药学可接受盐的药物组合物，其中所述组合物提供包含长于约20分钟的平均Tmax的体内血浆分布。
22.权利要求21的组合物，其中所述平均Tmax长于约25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或75分钟。
23.权利要求21-22中任一项的组合物，其中所述组合物提供包含小于约2250ng/ml的平均Cmax的体内血浆分布。
24.权利要求23的组合物，其中所述平均Cmax小于约2000、1750、1500、1250、1000、750、500、250、200或100ng/ml。
25.权利要求21-24中任一项的组合物，其中所述组合物提供包含大于约8.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。
26.权利要求25的组合物，其中所述平均AUC0-∞大于约16.000、20.000、40.000、80.000、120.000或200.000ng·min·ml-1。
27.权利要求21-26中任一项的组合物，其中所述清除率低于40ml/min。
28.权利要求27的组合物，其中所述清除率低于30ml/min、20ml/min、10ml/min或5ml/min。
29.权利要求21的组合物，其中所述组合物包含约2mg加波沙朵或其药学可接受盐并提供包含：大于约20分钟的平均Tmax；小于约100ng/ml的平均Cmax和大于约8.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。
30.权利要求21的组合物，其中所述组合物包含约4mg加波沙朵或其药学可接受盐并提供包含：大于约20分钟的平均Tmax；小于约200ng/ml的平均Cmax和大于约16.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。
31.权利要求21的组合物，其中所述组合物包含约5mg加波沙朵或其药学可接受盐并提供包含：大于约20分钟小时的平均Tmax；小于约250ng/ml的平均Cmax和大于约20.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。
32.权利要求21的组合物，其中所述组合物包含约10mg加波沙朵或其药学可接受盐并提供包含：大于约20分钟的平均Tmax；小于约500ng/ml的平均Cmax和大于约40.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。
33.权利要求21的组合物，其中所述组合物包含约20mg加波沙朵或其药学可接受盐并提供包含：大于约20分钟的平均Tmax；小于约1000ng/ml的平均Cmax和大于约80.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。
34.权利要求21的组合物，其中所述组合物包含约30mg加波沙朵或其药学可接受盐并提供包含：大于约20分钟的平均Tmax；小于约1500ng/ml的平均Cmax和大于约120.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。
35.权利要求21的组合物，其中所述组合物包含约50mg加波沙朵或其药学可接受盐并提供包含：大于约20分钟的平均Tmax；小于约2500ng/ml的平均Cmax和大于约200.000ng·min·ml-1的平均AUC0-∞的体内血浆分布。
36.权利要求21的组合物，其中所述清除率小于40ml/min且所述AUC高于200.000ng·min·ml-1。
37.权利要求21-35中任一项的组合物，其中所述平均Tmax、Cmax和/或AUC0-∞在将所述组合物给予狗时获得，且所述清除率在将所述组合物给予狗或大鼠时获得。
38.权利要求21的组合物，其中所述平均Tmax长于约30分钟。
39.权利要求21或38的组合物，其中所述组合物提供包含小于约300ng/ml的平均Cmax的体内血浆分布。
40.权利要求21或38-39中任一项的组合物，其中加波沙朵的量为选自约2.5mg、约5mg或约10mg。
41.权利要求21或38-40中任一项的组合物，其中加波沙朵的量为2.5mg，平均Cmax为小于约40ng/ml，例如约35ng/ml、30ng/ml、25ng/ml或20ng/ml，且平均Tmax为长于约1小时，例如1.5小时、2小时或2.5小时。
42.权利要求21或38-40中任一项的组合物，其中加波沙朵的量为5mg，平均Cmax为小于约85ng/ml，例如约80ng/ml、75ng/ml、70ng/ml或65ng/ml，且平均Tmax为长于约1小时，例如1.5小时、2小时或2.5小时。
43.权利要求21或38-40中任一项的组合物，其中加波沙朵的量为10mg，平均Cmax为小于约150ng/ml，例如约145ng/ml、140ng/ml、135ng/ml或130ng/ml，且平均Tmax为长于约1小时，例如1.5小时、2小时或2.5小时。
44.权利要求38-43中任一项的组合物，其中所述平均Tmax和Cmax在将所述组合物给予人时获得。
45.权利要求21-44中任一项的组合物，其中加波沙朵为酸加成盐或两性离子水合物或两性离子无水物的形式。
46.权利要求21-45中任一项的组合物，其中加波沙朵为选自盐酸盐或氢溴酸盐的药学可接受的酸加成盐形式，或为两性离子一水化物形式。
47.权利要求21-46中任一项的组合物，其中所述组合物为口服剂型。
48.权利要求21-47中任一项的组合物，其中所述组合物为固体口服剂型例如片剂或胶囊，或液体口服剂型。
49.权利要求21-48中任一项的组合物，其中所述加波沙朵为晶体。
50.权利要求21-49中任一项的组合物，所述组合物包含一种或多种赋形剂。
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