KR20210062662A - 투렛 증후군, 틱들 및 말더듬의 치료를 위한 가복사돌의 사용 - Google Patents

Abstract

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 투렛 증후군의 치료가 제공된다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 틱들의 치료가 제공된다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 말더듬의 치료가 제공된다. 투렛 증후군의 하나 이상의 증상들을 개선하기 위하여 사용될 수 있는 치료적 조성물들이 제공된다. 틱들의 하나 이상의 증상들을 개선하기 위하여 사용될 수 있는 치료적 조성물들이 제공된다. 또한 말더듬의 하나 이상의 증상들을 개선하기 위하여 사용될 수 있는 치료적 조성물들이 제공된다.

Description

투렛 증후군, 틱들 및 말더듬의 치료를 위한 가복사돌의 사용

투렛 증후군, 틱들 및 말더듬의 치료.

투렛 증후군 (Tourette syndrome) (TS) 은 틱들(tics)로 불리는 발성들(vocalizations) 및 반복적, 고정화된(stereotyped), 본의아닌(involuntary) 움직임들(movements)에 의하여 특성화되는 신경 장애(neurological disorder)이다. National Institute of Neurological Disorders and Stroke에 따르면, TS의 첫 번째 증상들은 3 및 12 세 사이로 보통 나타나며, 어린 시절에 거의 항상 알아채어진다. 틱들은 단순(simple) 또는 복잡(complex)으로 분류될 수 있다. 단순 운동 틱들(Simple motor tics)은 제한된 수의 근육 그룹들을 포함하는 갑작스럽고, 짧고, 반복적인 움직임들이다. 더 흔한 단순 틱들(simple tics) 중 몇몇은 눈 깜박임(eye blinking) 및 다른 눈 움직임들(other eye movements), 얼굴 찡그리기(facial grimacing), 어깨 으쓱거리기(shoulder shrugging), 및 머리 또는 어깨 경련(head or shoulder jerking)을 포함한다. 단순 발성들(Simple vocalizations)은 반복적인 목-가다듬기(repetitive throat-clearing), 냄새맡기(sniffing), 또는 그렁거림 소리들(grunting sounds)을 포함할 수 있다. 복잡한 틱들(Complex tics)은 몇몇 근육 그룹들을 포함하는 움직임들의 뚜렷한, 공동 작용할 수 있는(coordinated) 패턴들이다. 복잡한 운동 틱들(Complex motor tics)은 어깨 으쓱거리기(shoulder shrug) 및 머리 비틀기(head twist)와 조합된 얼굴 찡그리기(facial grimacing)를 포함할 수 있다. 다른 복잡한 운동 틱들은 냄새맡기(sniffing) 또는 물건들을 만지는 것(touching objects), 깡충 뛰기(hopping), 점프(jumping), 구부리기(bending), 또는 비틀기(twisting)를 포함하여, 실제로 목적의식이 있는 것으로 보일 수 있다. 단순한 발성 틱들(Simple vocal tics)은 목-가다듬기(throat-clearing), 냄새맡기(sniffing)/코웃음치기(snorting), 그렁거림(grunting), 또는 짖기(barking)를 포함할 수 있다. 더 복잡한 발성 틱들은 단어들 또는 구절들을 포함한다. 아마 가장 극적이고 더 장애를 입히는(disabling) 틱들은 자해(self-harm)를 야기하는 것들 예를 들어 스스로를 주먹으로 치기(punching oneself), 또는 반향언어증(echolalia) (다른 이들의 단어들 또는 구절들을 반복하는 것) 또는 욕설증(coprolalia) (욕을 말하기(uttering swear words))를 포함하는 발성 틱들(vocal tics)이다. 약들(Medications)은 TS의 일부 증상들을 통제하기 위하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 리스페리돈(risperidone), 지프라시돈(ziprasidone), 할로페리돌(haloperidol), 피모자이드(pimozide) 및 플루페나진(fluphenazine)을 포함하는 보통의 그리고 이례적인 신경이완제들(neuroleptic agents)이 사용될 수 있으나 장기간(long-term) 및 단기간(short-term) 유해 효과들(adverse effects)을 가질 수 있다. 항고혈압제들(Antihypertensive agents) 예를 들어 클로니딘(clonidine) 및 구아파신(guanfacine)가 또한 틱들을 치료하기 위하여 사용된다.

National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD)에 따르면 말더듬(stuttering)은 단어들(words), 음절들(syllables), 또는 소리들(sounds)의 반복; 소리들의 연장(prolongation of sounds); 및 블록들(blocks)로 알려진 말의 방해들(interruptions in speech)에 의하여 특징되는 언어 장애(speech disorder)이다. 말을 더듬는(stutters) 개인들은 그 또는 그녀가 말하고 싶은 것을 정확히 알지만 말의 정상적인 흐름을 만드는데 곤란을 갖는다. 이들 음성 분열들(speech disruptions)은 투쟁 행동들(struggle behaviors), 예를 들어 빠른 눈 깜박임들(rapid eye blinks) 또는 입술들의 떨림들(tremors of the lips)이 동반될 수 있다. 말더듬은 다른 사람들과 의사소통하는 것을 어렵게 만들 수 있는데, 이는 사람의 삶의 질 및 사람간 관계들에 자주 영향을 미친다. 말더듬은 또한 업무 능력(job performance) 및 기회들에 부정적으로 영향을 줄 수 있고 치료는 높은 금전적 비용을 치를 수 있다. 말더듬의 증상들은 사람의 하루 내내 상당히 달라질 수 있다.

말더듬은 모든 연령들의 사람들에 영향을 미친다. 그것은 그들이 그들의 언어 기술들을 발달시키면서 2 세 내지 6 세의 연령들 사이의 어린이들에서 가장 자주 발생한다. 모든 어린이들 중 거의 5 내지 10 퍼센트가 그들의 인생의 일부 기간 동안 말을 더듬고 몇 주부터 몇 년 까지 지속될 것이다. 어린이들 중 거의 75 퍼센트가 말더듬으로부터 회복된다. 계속해서 말을 더듬는 남은 25 퍼센트에 대하여, 말더듬은 평생 동안의(lifelong) 의사소통 장애로 계속될 수 있다.

말더듬은 발달상(developmental) 및 신경성(neurogenic)으로 칭하는 두 타입들로 보통 나뉜다. 발달상 말더듬(Developmental stuttering)은 그들이 아직 말 및 언어 기술들을 배우고 있는 어린 어린이들에게서 발생한다. 그것은 말더듬의 가장 흔한 형태이다. 대부분의 과학자들 및 임상의들(clinicians)은 발달성 말더듬이 다양힌 인자들의 복잡한 상호작용들로부터 생겨난다고 믿는다. 최근의 뇌 이미징 연구들은 말더듬지 않는 또래들(nonstuttering peers)에 비하여 말더듬는 이들에서 일관된(consistent) 차이들을 보여왔다. 발달성 말더듬은 가족들에서 또한 생길(run) 수 있고 리서치는 말더듬의 이 타입에 유전적 인자들이 기여한다는 것을 보였다. 신경성 말더듬(Neurogenic stuttering)은 뇌졸중(stroke), 두부 외상(head trauma), 또는 뇌 손상(brain injury)의 다른 종류 후 발생할 수 있다. 신경성 말더듬을 갖고, 뇌는 말하기에 관련된 다른 뇌 영역들을 조정하는데(coordinating) 어려움을 갖고, 명확하고 유창한 말을 하는데 문제들을 야기한다.

The U.S. Food and Drug Administration는 말더듬의 치료를 위한 어떠한 약물도 승인하지 않았다. 그러나 다른 건강 문제들 - 예를 들어 간질(epilepsy), 불안(anxiety), 또는 우울증(depression)-을 치료하기 위하여 승인된 몇몇 약물들이 말더듬을 치료하기 위하여 사용되어 왔다. 이들 약물들은 장기간에 걸쳐 그것들을 사용하기 어렵게 만드는 부작용들(side effects)을 자주 갖는다.

가복사돌(Gaboxadol) (4,5,6,7-태트라하이드로이속사졸로 [5,4-c] 피리딘-3-올 (4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c]pyridine-3-ol) (THIP))은 EP Patent No. 0000338 에 그리고 EP Patent No. 0840601, U.S. Patent Nos. 4,278,676, 4,362,731, 4,353,910, 및 WO 2005/094820 에 기재되어 있다. 가복사돌은 GABAA 수용체들(receptors)을 포함하는 δ-서브유닛(subunit)에 대한 선호를 갖는 선택적인(selective) GABA_A 수용체 작용제(agonist)이다. 1980년대 초기에 가복사돌은 지연성이상운동(tardive dyskinesia), 헌팅톤병(Huntington's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 및 강직(spasticity)을 위한 치료를 비롯해 진통제(analgesic) 및 불안완화제(anxiolytic)으로서 그것의 효능을 테스트한 일련의 파일럿 연구들의 대상이었다. 1990년대에 가복사돌은 불면증의 치료를 위한 후기 개발로 이동했다. 개발은 화합물이 삼-개월 효능 연구에서 수면 시작 및 수면 유지에서 중요한 효과를 보이는데 실패한 후 중단되었다. 또한 가복사돌을 받은 약물 남용의 병력을 가진 환자들은 정신의학적 유해 사례들(psychiatric adverse events)에서 급격한 증가를 경험하였다.

도 1은 6 및 12 시간 사이의 변화를 나타내는 수평선들 Δ과 실시예 1에 기재된 대로 단일 경구 도즈들(doses) (2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg) 후 가복사돌의 산술 평균 혈장 농도-시간 프로파일들을 보여준다.
도 2는 실시예 1에 기재된 대로 단일 도즈들 (2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg) 후 가복사돌의 산술 평균 혈장 농도-시간 프로파일들을 보여준다.

관련된 출원에 대한 상호-참조

이 출원은 2018년 9월 20일 출원된, U.S. Provisional Application No. 62/733,730 의 우선권 및 이익을 주장하며, 그것의 전체는 참조로 여기에 포함된다.

개요

투렛 증후군을 치료하는 방법들은 투렛 증후군의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공하기 위하여 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물들은 투렛 증후군을 치료하는데 사용을 위하여 제공된다. 투렛 증후군을 치료하는 방법들은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 구현예들에서, 투렛 증후군을 치료하는 방법들은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 하루에 환자에서 투렛 증후군의 증상들에서 개선을 제공하기 위하여 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

여기에서 기재된 투렛 증후군을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 투렛 증후군에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 투렛 증후군을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 투렛 증후군에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 투렛 증후군을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 투렛 증후군의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 투렛 증후군을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 투렛 증후군의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 투렛 증후군을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 다음날 투렛 증후군에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 투렛 증후군을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 다음날 투렛 증후군에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 투렛 증후군을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 투렛 증후군을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 투렛 증후군을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 약 400 ng/ml 미만인 C_max 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 투렛 증후군을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 조성물은 약 400 ng/ml 미만인 C_max 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 투렛 증후군을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC_6-12 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 투렛 증후군을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 조성물은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC_6-12 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 투렛 증후군을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 20% 적은 평균 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 이례적인(typical) 신경이완제(neuroleptic agent) 및 항고혈압제(antihypertensive agent)로 구성되는 군으로부터 선택되는 의약과 조합하여 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 투렛 증후군을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 투렛 증후군에서 개선을 제공한다. 이례적인 신경이완제 및 항고혈압제로 구성되는 군으로부터 선택되는 의약과 조합하여 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 투렛 증후군을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 조성물은 투렛 증후군에서 개선을 제공한다.

틱들을 치료하는 방법들은 하나 이상의 틱 증상들에서 개선을 제공하기 위하여 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 틱들을 치료하는데 사용을 위하여 제공된다. 틱들을 치료하는 방법들은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 구현예들에서, 틱들을 치료하는 방법들은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 하루에 환자에서 틱 증상들에서 개선을 제공하기 위하여 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 구현예들에서, 틱들은 TS와 관련되지 않는다.

여기에서 기재된 틱들을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 틱들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 틱들을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 틱들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 틱들을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 하나 이상의 틱 증상들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 틱들을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 하나 이상의 틱 증상들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 틱들을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 다음날 틱들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 틱들을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 다음날 틱들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 틱들을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 틱들을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 약 400 ng/ml 미만인 C_max 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 조성물은 약 400 ng/ml 미만인 C_max 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC_6-12 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 조성물은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC_6-12 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 20% 적은 평균 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 이례적인 신경이완제 및 항고혈압제로 구성되는 군으로부터 선택되는 의약과 조합하여 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 틱들에서 개선을 제공한다. 이례적인 신경이완제 및 항고혈압제로 구성되는 군으로부터 선택되는 의약과 조합하여 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 조성물은 틱들에서 개선을 제공한다.

말더듬(stuttering)을 치료하는 방법들은 하나 이상의 말더듬 증상들에서 개선을 제공하기 위하여 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 말더듬을 치료하는데 사용을 위하여 제공된다. 말더듬을 치료하는 방법들은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 구현예들에서, 말더듬을 치료하는 방법들은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 하루에 환자에서 말더듬 증상들에서 개선을 제공하기 위하여 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

여기에서 기재된 말더듬을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 말더듬에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 말더듬을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 말더듬에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 말더듬을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 하나 이상의 말더듬 증상들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 말더듬을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 하나 이상의 말더듬 증상들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 말더듬을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 다음날 말더듬에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 말더듬을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 다음날 말더듬에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 말더듬을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 방법은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 말더듬을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고 이때 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 약 400 ng/ml 미만인 C_max 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 조성물은 약 400 ng/ml 미만인 C_max 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC_6-12 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 조성물은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC_6-12 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 20% 적은 평균 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 이례적인 신경이완제 및 항고혈압제로 구성되는 군으로부터 선택되는 의약과 조합하여 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 말더듬에서 개선을 제공한다. 이례적인 신경이완제 및 항고혈압제로 구성되는 군으로부터 선택되는 의약과 조합하여 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 조성물은 말더듬에서 개선을 제공한다.

상세한 설명

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 투렛 증후군 (Tourette syndrome) (TS)을 치료하는 방법들이 여기에서 기재된다. 또한 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 틱들(tics)을 치료하는 방법들이 여기에서 기재된다. 구현예들에서, 틱들은 단순하다. 구현예들에서, 틱들은 복잡하다. 구현예들에서, 틱들은 TS와 관련되지 않는다. 또한 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 말더듬(stuttering)을 치료하는 방법들이 여기에서 기재된다. 구현예들에서, 말더듬은 발달중이다(developmental). 구현예들에서, 말더듬은 신경성(neurogenic)이다.

많은 약학적 제품들이 치료적 효능을 달성하기 위하여 일정한 간격들에서, 고정된 도즈로 투여된다. 그것의 작용 기간은 그것의 혈장 반감기에 의하여 반영된다. 가복사돌은 상대적으로 짧은 반감기를 갖는 선택적인 GABAA 수용체 작용제(agonist)이다 (t½ = 1.5 h). 효능이 중추신경계 내에서 충분한 노출에 종종 의존하기 때문에 짧은 반감기를 가진 CNS 약물들의 투여는 빈번한 유지 투약(maintenance dosing)을 요구할 수 있다.

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 의하여 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 유리하게 개시된다. 예를 들어, 구현예들에서, 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 개선을 제공한다.

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 의하여 틱들(tics)을 치료하는 방법들이 여기에서 유리하게 개시된다. 예를 들어, 구현예들에서, 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 개선을 제공한다.

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 의하여 말더듬(stuttering)을 치료하는 방법들이 여기에서 유리하게 개시된다. 예를 들어, 구현예들에서, 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 개선을 제공한다.

여기에서 기재된 TS를 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 TS의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 TS를 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 다음날 TS에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 TS를 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 약 400 ng/ml 미만인 C_max 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일(in vivo plasma profile)을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 약 900 ng ng·hr/ml 미만의 AUC_6-12 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 20% 적은 평균 AUC_0-∞ 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

여기에서 기재된 틱들을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 틱들의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 틱들을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 다음날 틱들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 틱들을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 약 400 ng/ml 미만인 C_max 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 약 900 ng ng·hr/ml 미만의 AUC_6-12 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 20% 적은 평균 AUC_0-∞ 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

여기에서 기재된 말더듬(stuttering)을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 말더듬의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 말더듬을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 다음날 말더듬에서 개선을 제공한다. 여기에서 기재된 말더듬을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고 이때 방법은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 약 400 ng/ml 미만인 C_max 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 방법은 약 900 ng ng·hr/ml 미만의 AUC_6-12 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 기재되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 20% 적은 평균 AUC_0-∞ 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

여기에서 기재된 구현예들은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자가 투여받는 것을 제공한다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염(acid addition salt), 쌍성이온 하이드레이트(zwitter ion hydrate), 쌍성이온 안하이드레이트(zwitter ion anhydrate), 하이드로클로라이드(hydrochloride) 또는 하이드로브로마이드(hydrobromide) 염으로서, 또는 쌍성 이온 모노하이드레이트(zwitter ion monohydrate)의 형태로 제공될 수 있다. 산 부가 염들은 말레산(maleic), 푸마르산(fumaric), 벤조산(benzoic), 아스코르브산(ascorbic), 숙신산(succinic), 옥살산(oxalic), 비스-메틸렌살리실산(bis-methylenesalicylic), 메탄설폰산(methanesulfonic), 에탄-디설폰산(ethane-disulfonic), 아세트산(acetic), 프로피온산(propionic), 타르타르산(tartaric), 살리실산(salicylic), 시트르산(citric), 글루콘산(gluconic), 젖산(lactic), 말산(malic), 만델산(mandelic), 신남산(cinnamic), 시트라콘산(citraconic), 아스파르트산(aspartic), 스테아르산(stearic), 팔미트산(palmitic), 이타콘산(itaconic), 글리콜산(glycolic), p-아미노-벤조산(p-amino-benzoic), 글루타민산(glutamic), 벤젠 설폰산(benzene sulfonic) 또는 테오필린 아세트산 부가 염들(theophylline acetic acid addition salts), 8-할로테오필린들(8-halotheophyllines)을 비롯해, 예컨대, 8-브로모-테오필린(8-bromo-theophylline)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다른 적합한 구현예들에서, 염산(hydrochloric), 브롬화수소산(hydrobromic), 황산(sulphuric), 설팜산(sulfamic), 인산(phosphoric) 또는 질산 부가 염들(nitric acid addition salts)을 포함하나 이에 제한되지 않는 무기산 부가 염들이 사용될 수 있다.

구현예들에서, 가복사돌은 가복사돌 모노하이드레이트(gaboxadol monohydrate)로서 제공된다. 통상의 기술자는 약학적 조성물에서 유효 성분(active ingredient)의 양들이 제공되는 가복사돌의 형태에 따라 결정될 것이라는 것을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 5.0, 10.0, 또는 15.0 mg 가복사돌을 포함하는 약학적 조성물들은 5.6, 11.3, 또는 16.9 mg 가복사돌 모노하이드레이트에 해당한다.

구현예들에서, 가복사돌은 결정질(crystalline), 예를 들어, 결정질 염산 염(crystalline hydrochloric acid salt), 결정질 브롬화수소산 염(crystalline hydrobromic acid salt), 또는 결정질 쌍성 이온 모노하이드레이트(crystalline zwitter ion monohydrate)이다. 구현예들에서, 가복사돌은 결정질 모노하이드레이트(crystalline monohydrate)로서 제공된다.

약물동력학(pharmacokinetics) (PK), 약력학(pharmacodynamics) (PD), 및 독성 프로파일들(toxicity profiles)을 개선하기 위한 약(pharmaceuticals)의 중수소화(Deuteration)가 약물들(drugs)의 몇몇 종류들(classes)로 전에 입증되었다. 따라서, 중수소 풍부(deuterium enriched) 가복사돌의 사용이 고려되며 여기에 기재된 조성물들 및 방법들의 범위 내이다. 중수소는 그 분야에서 알려진 합성 절차들에 따라, 합성적으로(synthetically), 수소를 대신하는(in replace of hydrogen) 임의의 위치에 포함될(incorporated) 수 있다. 예를 들어, 중수소는, 양성자-중수소 평형 교환(proton-deuterium equilibrium exchange)을 통하여, 아민(amine) N-H 와 같은, 교환가능한 양성자를 갖는 여러가지 위치들에 포함될 수 있다. 이와 같이, 중수소는 중수소 풍부 가복사돌을 제공하기 위하여 분야에서 알려진 방법들을 통해 선택적으로(selectively) 또는 비-선택적으로(non-selectively) 포함될 수 있다. Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5) 689-702 (1982) 참조.

중수소 풍부 가복사돌은 수소의 자리에서 분자에서 주어진 위치에서 중수소의 포함(incorporation)의 퍼센티지에 의하여 기재될 수 있다. 예를 들어, 주어진 위치에서 1%의 중수소 풍부(deuterium enrichment)는 주어진 샘플에서 분자들의 1%가 그 특정된 위치에서 중수소를 포함한다는 것을 의미한다. 중수소 풍부는 종래?? 분석적인 방법들, 예를 들어 질량 분석법(mass spectrometry) 및 핵 자기 공명 분광법(nuclear magnetic resonance spectroscopy)을 이용하여 결정될 수 있다. 구현예들에서 중수소 풍부 가복사돌은 특정된 위치가 자연적으로 발생하는 분포(distribution) 초과인(above) 중수소로 강화된다(enriched)는 것을 의미한다 (즉, 약 0156% 초과). 구현예들에서 중수소 풍부는 특정된 위치에서 중수소의 약 1% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 98% 이상이다.

구현예들에서, TS를 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 구현예들에서, 틱들을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 구현예들에서, 말더듬을 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

구현예들에서, 약학적 조성물들은 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.5 mg 내지 25 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1.5 mg 내지 25 mg, 1.5 mg 내지 20 mg, 1.5 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 25 mg, 2 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 15 mg, 2.5 mg 내지 25 mg, 2.5 mg 내지 20 mg, 2.5 mg 내지 15 mg, 3 mg 내지 25 mg, 3 mg 내지 20 mg, 3 mg 내지 15 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 약학적 조성물들은 5 mg 내지 20 mg, 5 mg 내지 10 mg, 4 mg 내지 6 mg, 6 mg 내지 8 mg, 8 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 12 mg, 12 mg 내지 14 mg, 14 mg 내지 16 mg, 16 mg 내지 18 mg, 또는 18 mg 내지 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 약학적 조성물들은 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg,10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 17.5 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 또는 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이러한 도즈들(doses)의 배수들(multiples)인 양들을 포함한다. 구현예들에서, 약학적 조성물들은 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 여기에서 약학적 조성물들은 타블렛들(tablets), 캡슐들(capsules), 좌약들(suppositories), 흡입제들(inhalants), 용액들(solutions), 현탁액들(suspensions) 또는 에멀젼들(emulsions)의 형태로 제공될 수 있다. 구현예들에서, 여기에서 약학적 조성물들은 예컨대, 근육내로(intramuscularly) (i.m.), 정맥내로(intravenously) (i.v.), 피하로(subcutaneously) (s.c.), 복강내로(intraperitoneally) (i.p.), 또는 경막내로(intrathecally) (i.t.)를 포함하는 비경구 투여(parenteral administration)에 적합하다. 여기에서 비경구 조성물들은 신체 내로 이식(implantation), 주입(infusion) 또는 주사(injection)에 의하여 투여를 위하여 무균(sterile)이어야 하고 단일-도즈(single-dose) 또는 멀티-도즈(multi-dose) 용기들에서 포장될 수 있다. 비경구 조성물들은 백(bag), 유리 바이알(glass vial), 플라스틱 바이알(plastic vial), 또는 병(bottle)에 포함될 수 있다.

구현예들에서, 약 0.005 μg/ml 내지 약 500 μg/ml의 농도에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대상(subject)에게 비경구 투여를 위한 액체 약학적 조성물들이 제공된다. 구현예들에서, 조성물은 예컨대, 약 0.005 μg/ml 내지 약 250 μg/ml, 약 0.005 μg/ml 내지 약 200 μg/ml, 약 0.005 μg/ml 내지 약 150 μg/ml, 약 0.005 μg/ml 내지 약 100 μg/ml, 또는 약 0.005 μg/ml 내지 약 50 μg/ml 의 농도에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 비경구 투여를 위한 조성물들은 예컨대, 약 0.05 μg/ml 내지 약 50 μg/ml, 약 0.1 μg/ml 내지 약 50 μg/ml, 약 0.05 μg/ml 내지 약 25 μg/ml, 약 0.05 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 약 0.05 μg/ml 내지 약 5 μg/ml, 또는 약 0.05 μg/ml 내지 약 1 μg/ml 의 농도에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 구현예들에서, 비경구 투여를 위한 조성물들은 예컨대, 약 0.05 μg/ml 내지 약 15 μg/ml, 약 0.5 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 약 0.5 μg/ml 내지 약 7 μg/ml, 약 1 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 약 5 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 또는 약 5 μg/ml 내지 약 15 μg/ml 의 농도에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 구현예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 약, 예컨대, 10 ml, 20 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml, 250 ml, 또는 500 ml 의 총 부피로서 제조된다(formulated).

구현예들에서, 약 0.05 mg 내지 약 100 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비경구 투여를 위한 조성물들이 제공된다. 구현예들에서, 약학적 조성물들은 약, 예컨대, 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.5 mg 내지 25 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1.5 mg 내지 25 mg, 1.5 mg 내지 20 mg, 1.5 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 25 mg, 2 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 15 mg, 2.5 mg 내지 25 mg, 2.5 mg 내지 20 mg, 2.5 mg 내지 15 mg, 3 mg 내지 25 mg, 3 mg 내지 20 mg, 3 mg 내지 15 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 약, 예컨대, 5 mg 내지 20 mg, 5 mg 내지 10 mg, 4 mg 내지 6 mg, 6 mg 내지 8 mg, 8 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 12 mg, 12 mg 내지 14 mg, 14 mg 내지 16 mg, 16 mg 내지 18 mg, 또는 18 mg 내지 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 구현예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 약, 예컨대, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이러한 도즈들의 배수들인 양들을 포함한다.

구현예들에서, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 약 1.0 M 미만인 몰 농도(molarity)에서 존재하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 제공된다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대, 약, 0.0001 M 약 0.001 M, 약 0.01 M, 약 0.1 M, 약 0.2 M 초과, 약 0.5 초과, 약 1.0 M 초과, 약 1.2 M 초과, 약 1.5 M 초과, 약 1.75 M 초과, 약 2.0 M 초과, 또는 약 2.5 M 초과인 몰 농도(molarity)에서 존재한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대, 약 0.00001 M 내지 약 0.1 M, 약 0.01 내지 약 0.1 M, 약 0.1 M 내지 약 1.0 M, 약 1.0 M 내지 약 5.0 M, 또는 약 5.0 M 내지 약 10.0 M 사이의 몰 농도(molarity)에서 존재한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대, 약 0.01 M, 약 0.1 M, 약 1.0 M, 약 5.0 M, 또는 약 10.0 M 미만의 몰 농도에서 존재한다.

구현예들에서, 비경구 투여를 위한 조성물에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용해도(solubility)는 예를 들어, 25°C에서 물에서, 측정될 때, 예컨대, 약 10 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 150 mg/mL 초과이다.

구현예들에서, 비경구 투여를 위한 조성물에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용해도는 예를 들어 25 C에서 물에서, 측정될 때, 예컨대, 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 20 mg/mL 내지 약 50 mg/ml 사이, 약 20 mg/mL부터 약 30 mg/mL 까지 또는 약 10 mg/mL 부터 약 45 mg/mL 까지이다.

구현예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물(pharmaceutical composition)이 제공되고 이때 약학적 조성물은 적어도 육 개월 동안 안정적이다. 구현예들에서, 여기에서 약학적 조성물은 예컨대, 3 개월 또는 6 개월 후 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 약 5% 이하 감소(decrease)를 나타낸다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 분해(degradation)의 양은 약, 예컨대, 2.5%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 이하이다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 분해(degradation)는 적어도 육 개월 동안 약, 예컨대, 5%, 2.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 미만이다.

구현예들에서, 이때 약학적 조성물이 가용성으로 남은(remains soluble) 비경구 투여를 위한 약학적 조성물이 제공된다. 구현예들에서, 안정적, 가용성(soluble), 국소 부위 적합성(local site compatible) 및/또는 즉시-사용-가능한(ready-to-use) 약학적 조성물들이 제공된다. 구현예들에서, 여기에서 약학적 조성물들은 그것을 필요로 하는 환자에게 직접 투여를 위하여 즉시-사용-가능(ready-to-use)하다.

여기에서 비경구 조성물들은 예컨대, 용매들(solvents), 용해도 개선제들(solubility enhancers), 현탁화제들(suspending agents), 버퍼제들(buffering agents), 등장화제들(isotonicity agents), 안정제들(stabilizers) 또는 항미생물 보존제들(antimicrobial preservatives)인 하나 이상의 부형제들(excipients)을 포함할 수 있다. 사용될 때, 비경구 조성물들의 부형제들은 조성물에서 사용되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 안정성(stability), 생체이용률(bioavailability), 안전성(safety), 및/또는 효능(efficacy)에 불리하게(adversely) 영향을 미치지 않을 것이다. 이와 같이, 비경구 조성물들이 제공되고 이때 제형(dosage form)의 요소들(components)의 임의의 것 사이에 부적합성(incompatibility)이 없다.

이와 같이, 구현예들에서, 적어도 하나의 부형제의 안정화시키는 양(stabilizing amount)을 포함하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 비경구 조성물들이 제공된다. 예를 들어, 부형제들은 버퍼제들(buffering agents), 가용화제들(solubilizing agents), 긴장제들(tonicity agents), 항산화제들(antioxidants), 킬레이팅제들(chelating agents), 항미생물제들(antimicrobial agents), 보존제들(preservatives) 및 그것의 조합들 선택될 수 있다. 통상의 기술자는 부형제가 하나 초과의 기능을 가질 수 있고 하나 이상의 정의된 그룹에서 분류될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

구현예들에서, 가복사돌, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 제공되며 이때 부형제는 버퍼제(buffering agent)의 안정화시키는 양을 포함한다. 구현예들에서, 버퍼제는 시트레이트(citrate), 포스페이트(phosphate), 아세테이트(acetate), 타르트레이트(tartrate), 카보네이트(carbonate), 글루타메이트(glutamate), 락테이트(lactate), 숙시네이트(succinate), 비카보네이트(bicarbonate) 버퍼(buffer) 및 그것의 조합들일 수 있다. 예를 들어, 소듐 시트레이트(sodium citrate), 트리소듐 시트레이트 안하이드로스(trisodium citrate anhydrous), 트리소듐 시트레이트 디하이드레이트(trisodium citrate dihydrate), 소듐 시트레이트 탈수물(sodium citrate dehydrate), 트리에탄올아민(triethanolamine) (TRIS), 트리소듐 시트레이트 펜타하이드레이트 디하이드레이트(trisodium citrate pentahydrate dihydrate) (즉, 트리소듐 시트레이트 탈수물(trisodium citrate dehydrate)), 아세트산(acetic acid), 시트르산(citric acid), 글루타민산(glutamic acid), 인산(phosphoric acid)이 버퍼제로서 사용될 수 있다. 구현예들에서, 버퍼제는 아미노산, 알칼리 금속, 또는 알칼리 토금속(alkaline earth metal) 버퍼일 수 있다. 예를 들어, 버퍼제는 소듐 아세테이트(sodium acetate) 또는 하이드로겐 포스페이트(hydrogen phosphate)일 수 있다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 비경구 조성물들이 여기에서 제공되고 이때 조성물의 pH는 약 4.0 내지 약 8.0 사이이다. 구현예들에서, 조성물들의 pH는 예컨대, 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 8.0 사이이다. 구현예들에서, 조성물들의 pH는 예컨대, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 7.8, 약 7.2 내지 약 7.8, 또는 약 7.3 내지 약 7.6 사이이다. 구현예들에서 가복사돌의 수용성 용액(aqueous solution)의 pH는 예컨대, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 또는 약 8.6 이다.

구현예들에서, 가복사돌, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 제공되고 이때 부형제는 가용화제(solubilizing agent)를 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 가용화제는 예컨대, 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide), L-라이신(L-lysine), L-아르기닌(L-arginine), 소듐 카보네이트(sodium carbonate), 포타슘 카보네이트(potassium carbonate), 소듐 포스페이트(sodium phosphate), 및/또는 포타슘 포스페이트(potassium phosphate)를 포함할 수 있다. 구현예들에서, 가복사돌, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물들이 여기에서 제공되고 이때 부형제는 미립자 형성 억제제(particulate formation inhibitor)를 포함한다. 미립자 형성 억제제는 비경구 조성물들에서 입자들(particles)의 형성을 억제하는 바라는 특성(property)을 갖는 화합물을 나타낸다. 본 발명의 미립자 형성 억제제들은 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid) (EDTA) 및 그것의 염들, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산, 칼슘 디소듐 염(calcium disodium salt) (바람직하게는 하이드레이트(hydrate)로); 에틸렌디아민테트라아세트산, 디암모늄염(diammonium salt) (바람직하게는 하이드레이트(hydrate)로); 에틸렌디아민테트라아세트산, 디포타슘 염(dipotassium salt) (바람직하게는 디하이드레이트(dihydrate)로); 에틸렌디아민테트라아세트산, 디소듐 염(disodium salt) (바람직하게는 디하이드레이트(dihydrate)로 그리고, 만약 바랐으면 무수 형태(anhydrous form)로); 에틸렌디아민테트라아세트산, 테트라소듐 염(tetrasodium salt) (바람직하게는 하이드레이트(hydrate)로); 에틸렌디아민테트라아세트산, 트리포타슘 염(tripotassium salt) (바람직하게는 디하이드레이트(dihydrate)로); 에틸렌디아민테트라아세트산, 트리소듐 염(trisodium salt) (바람직하게는 하이드레이트(hydrate)로) 그리고 에틸렌디아민테트라아세트산 디소듐 염(disodium salt), USP(바람직하게는 디하이드레이트(dihydrate)로)을 포함한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 여기에서 제공되고 이때 부형제는 가용화제(solubilizing agent)를 포함한다. 예를 들어, 가용화제들은 산들, 예를 들어 카르복실산들, 아미노산들을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 다른 예들에서, 가용화제들은 포화 카르복실산들(saturated carboxylic acids), 불포화 카르복실산들(unsaturated carboxylic acids), 지방산들(fatty acids), 케토산들(keto acids), 방향족 카르복실산들(aromatic carboxylic acids), 디카르복실산들(dicarboxylic acids), 트리카르복실산들(tricarboxylic acids), α-하이드록시산들(α-hydroxy acids), 아미노산들(amino acids), 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 부티르산(butyric acid), 발레르산(valeric acid), 카프로산(caproic acid), 에난트산(enanthic acid), 카프릴산(caprylic acid), 펠라르곤산(pelargonic acid), 카프르산(capric acid), 라우르산(lauric acid), 스테아르산(stearic acid), 아크릴산(acrylic acid), 도코사헥사에노익산(docosahexaenoic acid), 아이코사펜타에노익산(eicosapentaenoic acid), 피루브산(pyruvic acid), 벤조산(benzoic acid), 살리실산(salicylic acid), 알다르산(aldaric acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 말산(malic acid), 숙신산(succinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 아디프산(adipic acid), 시트르산(citric acid), 젖산(lactic acid), 알라닌(alanine), 아르기닌(arginine), 아스파라긴(aspargine), 아스파르트산(aspartic acid), 시스테인(cysteine), 글루타민(glutamine), 글리신(glycine), 히스티딘(histidine), 이소류신(isoleucine), 류신(leucine), 라이신(lysine), 메티오닌(methionine), 페닐알라닌(phenylalanine), 프랄린(praline), 세린(serine), 트레오닌(threonine), 트립토판(tryptophan), 티로신(tyrosine), 발린(valine) 및 그것의 조합들일 수 있다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 여기에서 제공되고 이때 부형제는 조성물을 등장성(isotonic)으로 만든다. 여기에서 등장성(Isotonic) 약학적 조성물들은 소듐 클로라이드(sodium chloride), 글루코스(glucose), 래뷸로스(laevulose), 덱스트로스(dextrose), 만니톨(mannitol), 또는 포타슘 클로라이드(postassium chloride), 또는 칼슘 클로라이드(calcium chloride), 또는 칼슘 글루코노글루코헵토네이트(calcium gluconoglucoheptonate), 또는 그것의 혼합물들의 적절한 양을 첨가함으로써 달성될 수 있다. 구현예들에서, 가복사돌, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물들이 여기에서 제공되고 이때 부형제는 자유 라디칼 길항제(free radical antagonist)를 포함한다. 구현예들에서, 자유 라디칼 길항제는 아스코르브산(ascorbic acid), 아스코르브산 유도체들(derivatives), 적어도 하나의 티올(thiol)을 갖는 유기 화합물들, 알킬 폴리하이드록실레이티드된(alkyl polyhydroxylated), 그리고 사이클로알킬 폴라하이드록실레이티드된(cycloalkyl polyhydroxylated) 화합물들, 및 그것의 조합들이다.

구현예들에서, 가복사돌, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 여기에서 제공되고 이때 부형제는 보존제(preservative)를 포함한다. 구현예들에서, 보존제는 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 클로로부탄올(chlorobutanol), 클로로크레졸(chlorocresol), 메타크레졸(metacresol), 페놀(Phenol), 페닐머큐릭 나이트레이트(phenylmercuric nitrate), 페닐머큐릭 아세테이트(phenylmercuric acetate), 메틸 p-하이드록시벤조에이트(methyl p-hydroxybenzoate), 프로필 p-하이드록시벤조에이트(propyl p-hydroxybenzoate), 부틸 p-하이드록시벤조에이트(butyl p-hydroxybenzoate), 및 티메로살(thimerosal)로부터 선택된다. 다른 구현예들에서, 보존제는 페놀(phenol), 메타-크레졸(meta-cresol), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 파라벤들(parabens) (예컨대, 메틸, 프로필, 부틸), 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 클로로부탄올(chlorobutanol), 티메로살(thimerosal), 페닐머큐릭 염들(phenylmercuric salts) (예컨대, 아세테이트(acetate), 보레이트(borate), 또는 나이트레이트(nitrate)), 및 그것의 조합들로부터 선택된다.

투여될 때, 여기에서 비경구 조성물들은 약 1 이상의 시간의 (예컨대, 약 1.5 이상 시간) 인간 환자들에서 가복사돌의 최대 혈장 농도의 시간(time of maximum plasma concentration) (T_max)을 제공한다. 구현예들에서, 예컨대, 약 1 내지 약 5 시간, 약 1 내지 약 4 시간, 약 1 내지 약 3 시간, 약 1 내지 약 2 시간 사이의 범위인 인간 환자들에서 가복사돌의 T_max. 구현예들에서, 약 1.5 초과의 인간 환자들에서 가복사돌에 대한 T_max 가 관찰된다. 구현예들에서, 약 3 시간 미만의 인간 환자들에서 가복사돌에 대한 T_max 가 관찰된다. 최대 혈장 농도의 시간은 주입(infusion)이 완료되면 측정된다.

여기에서 구현예들에서 제형(dosage form)은 약 1 mg 내지 약 500 mg 가복사돌을 포함하고, 이때 제형의 비경구 투여 (예컨대, 근육내(intramuscular), 정맥내(intravenous), 피하(subcutaneous), 복강내(intraperitoneal), 또는 경막내(intrathecal))는 약 25 ng·hr/ml 초과의 평균 AUC_0-∞ 를 포함하는 가복사돌에 대한 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 제형의 단일 도즈(dose) 투여는 약, 예컨대, 50 ng·hr/ml, 75 ng·hr/ml, 150 ng·hr/ml, 250 ng·hr/ml, 500 ng·hr/ml, 1000 ng·hr/ml, 또는 1500 ng·hr/ml 초과의 평균 AUC_0-∞ 를 포함하는 가복사돌의 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

구현예들에서, 비경구 투여를 위한 제형은 약 1 mg 부터 약 500 mg 까지 가복사돌을 포함하고, 이때 제형의 투여는 약 10000 ng/ml 미만의 평균 C_max 를 포함하는 가복사돌에 대한 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 비경구 투여를 위한 조성물들의 단일 도즈 투여는 약, 예컨대, 5000 ng/ml, 2500 ng/ml, 1000 ng/ml, 500 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 100 ng/ml 미만의 평균 C_max 의 가복사돌에 대한 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

구현예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 이때 비경구 투여는 비경구 조성물의 투여 후 약 1 내지 약 120 분에서 T_max 의 약물동력학적(pharmacokinetic) 프로파일을 보이고; 그 후 약 90 내지 약 360 분의 기간(duration)에 대한 적어도 50% C_max 의 혈장 약물 농도가 이어진다. 구현예들에서, 가복사돌의 비경구 투여는 예컨대, 약 10 내지 약 60 분, 약 15 내지 약 90 분, 약 30 내지 약 120 분, 약 60 내지 약 180 분, 약 90 내지 약 180 분의 기간(duration) 동안 적어도 50% C_max 의 혈장 약물 농도가 이어진다.

여기에서 약학적 조성물들은 즉시 방출(immediate release), 지연 방출(delayed release), 연장 방출(extended release), 또는 변형 방출 프로파일들(modified release profiles)로 제공될 수 있다. 구현예들에서, 다른 약물 방출 프로파일들을 갖는 약학적 조성물들이 이 상(two phase) 또는 삼-상(three-phase) 방출 프로파일을 만들기 위하여 조합될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물들은 즉시 방출 및 연장 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 구현예들에서, 약학적 조성물들은 연장 방출 및 지연 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 이러한 조성물들은 박동성 포뮬레이션들(pulsatile formulations), 다층 타블렛들(multilayer tablets), 또는 그래뉼들(granules), 비드들(beads), 타블렛들(tablets) 등을 포함하는 캡슐들(capsules)으로 제공될 수 있다. 조성물들은 안전하고 효과적이라고 생각되는 물질들로 이루어진(composed of) 약학적으로 허용가능한 “담체(carrier)”를 이용하여 제조될 수 있다. “담체”는 유효 성분(active ingredient) 또는 성분들(ingredients) 외 약학적 포뮬레이션(pharmaceutical formulation)에 존재하는 모든 요소들(components)을 포함한다. 용어 “담체”는 희석제들(diluents), 바인더들(binders), 윤활제들(lubricants), 붕해제들(disintegrants), 필러들(fillers), 및 코팅 조성물들(coating compositions)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

구현예들에서, 여기에서 기재된 약학적 조성물들은 하루(daily) 한 번, 두 번, 또는 세 번 또는 하루 걸러(every other day) 투여될 수 있다. 구현예들에서, 여기에서 기재된 약학적 조성물(pharmaceutical composition)은 저녁(evening)에 환자에게 제공된다. 구현예들에서, 여기에서 기재된 약학적 조성물은 취침 시(at bedtime) 환자에게 제공된다. 구현예들에서, 여기에서 기재된 약학적 조성물은 저녁에 한 번 그리고 아침(morning)에 한 번 환자에게 제공된다. 구현예들에서, 24-시간 기간(period)에 대상에게 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 1 mg 내지 30 mg 이다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 1 mg 내지 20 mg 이다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 5 mg, 10 mg, 또는 15 mg이다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 20 mg이다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 TS의 적어도 하나의 증상에서 개선을 제공한다. TS의 증상들은 단순한 틱들 예를 들어 눈 깜박임(eye blinking) 및 다른 눈 움직임들(other eye movements), 얼굴 찡그리기(facial grimacing), 어깨 으쓱거리기(shoulder shrugging), 및 머리 또는 어깨 경련(head or shoulder jerking), 단순한 발성들(simple vocalizations) 예를 들어 반복적인 목-가다듬기(repetitive throat-clearing), 냄새맡기(sniffing), 그렁거림(grunting) 및 짖는 소리들(barking sounds)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. TS의 복잡한 증상들은 몇몇 근육 그룹들을 포함하는 운동들의 뚜렷한(distinct), 공동 작용할 수 있는(coordinated) 패턴들에 의하여 정의되는 틱들, 예컨대, 머리 비틀기(head twist) 및/또는 어깨 으쓱거리기(shoulder shrug), 물건들을 만지는 것(touching objects) 또는 냄새맡기(sniffing), 깡충 뛰기(hopping), 점프(jumping), 구부리기(bending), 또는 비틀기(twisting)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 더 복잡한 발성의(vocal) 틱들은 단어들 또는 구절들(phrases)을 포함할 수 있다. TS의 증상들은 더 장애를 입히는(disabling) 틱들, 예컨대, 자해 틱들(self harm tics) 예컨대 스스로를 주먹으로 치기(punching oneself), 또는 욕설증(coprolalia) (욕을 말하기(uttering swear words)) 또는 반향언어증(echolalia) (다른 이들의 단어들 또는 구절들을 반복하기(repeating the words or phrases of others))를 포함할 수 있다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 적어도 하나의 틱 증상에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 틱들은 TS와 관련되지 않는다. 여러가지 틱들의 예들이 앞 단락에서 기재된다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬(stuttering)을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 적어도 하나의 말더듬 증상에서 개선을 제공한다. 말더듬 증상들은 단어들(words), 음절들(syllables), 또는 소리들(sounds)의 반복; 소리들의 연장(prolongation); 및 블록들(blocks)로 알려진 말의 방해들(interruptions in speech)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 말더듬 증상들은 투쟁 행동들(struggle behaviors), 예를 들어 빠른 눈 깜박임들(rapid eye blinks) 또는 입술들의 떨림들(tremors of the lips)을 동반할 수 있다. 말더듬 증상들은 발달 상(developmental) 또는 신경성(neurogenic)일 수 있다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 4 시간 초과 동안 적어도 하나의 TS 증상의 개선을 제공한다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 6 시간 초과 동안 적어도 하나의 TS 증상의 개선이 본 공개에 따라 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 예컨대, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 초과 동안 적어도 하나의 TS 증상의 개선이 본 공개에 따라 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 적어도 예컨대, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 동안 적어도 하나의 TS 증상에서 개선이 본 공개에 따라 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 12 시간 동안 적어도 하나의 TS 증상에서 개선이 본 공개에 따라 제공된다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 4 시간 초과 동안 적어도 하나의 틱들 증상의 개선을 제공한다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 6 시간 초과 동안 적어도 하나의 틱들 증상의 개선이 본 공개에 따라 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 예컨대, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 초과 동안 적어도 하나의 틱들 증상의 개선이 본 공개에 따라 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 적어도 예컨대, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 동안 적어도 하나의 틱들 증상에서 개선이 본 공개에 따라 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 12 시간 동안 적어도 하나의 틱들 증상에서 개선이 본 공개에 따라 제공된다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 4 시간 초과 동안 적어도 하나의 말더듬 증상의 개선을 제공한다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 6 시간 초과 동안 적어도 하나의 말더듬 증상의 개선이 본 공개에 따라 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 예컨대, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 초과 동안 적어도 하나의 말더듬 증상의 개선이 본 공개에 따라 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 적어도 예컨대, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 동안 적어도 하나의 말더듬 증상에서 개선이 본 공개에 따라 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 12 시간 동안 적어도 하나의 말더듬 증상에서 개선이 본 공개에 따라 제공된다.

도 1은 6 및 12 시간 사이의 변화를 나타내는 수평선들(horizontal lines) Δ 로 단일 경구 도즈들(single oral doses) (2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg)(하기, 실시예 1, 참조) 후 가복사돌의 산술 평균(arithmetic mean) 혈장 농도-시간 프로파일들을 보여준다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 50% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 55% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 60% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 65% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 70% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 75% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약 4 시간에 환자 내(within) 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 도즈(dose)의 약 75% 미만이다. 구현예들에서, 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 75% 미만이다.

구현예들에서, TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약 4 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 도즈의 약 80% 미만이다. 구현예들에서, 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 도즈의 약 80% 미만이다.

구현예들에서, TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약 4 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 투여된 도즈의 약 65% 내지 약 85% 사이이다. 구현예들에서, 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간 후 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 투여된 도즈의 약 65% 내지 약 85% 사이이다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 75% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 80% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 85% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 90% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 95% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 100% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 50% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 55% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 60% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 65% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 70% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 75% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 약학적 조성물의 투여 후 약 4 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 도즈의 약 75% 미만이다. 구현예들에서, 이때 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 약 75% 미만인 방법들이 여기에서 제공된다.

구현예들에서, 틱들(tics)을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약 4 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 도즈의 약 80% 미만이다. 구현예들에서, 이때 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 투여된 도즈의 약 80% 미만인 방법들이 여기에서 제공된다.

구현예들에서, 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약 4 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 도즈의 약 65% 내지 약 85% 사이이다. 구현예들에서, 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간 후 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 투여된 도즈의 약 65% 내지 약 85% 사이이다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 75% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 80% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 85% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 90% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 95% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 100% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 50% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 55% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 60% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 65% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 70% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 75% 초과로 감소되고 그리고 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약 4 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 도즈의 약 75% 미만이다. 구현예들에서, 이때 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 75% 미만인 방법들이 여기에서 제공된다.

구현예들에서, 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약 4 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 도즈의 약 80% 미만이다. 구현예들에서, 이때 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 투여된 도즈의 약 80% 미만인 방법들이 여기에서 제공된다.

구현예들에서, 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 후 약 4 시간에 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 도즈의 약 65% 내지 약 85% 사이이다. 구현예들에서, 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간 후 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 도즈의 약 65% 내지 약 85% 사이이다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 75% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 80% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 85% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 90% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 95% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 100% 미만인 투여 후 6 시간에 인 비보 혈장 농도를 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 약 500 ng/ml 미만인 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 개선을 제공한다.

구현예들에서, 조성물은 약, 예컨대, 450 ng/ml, 400 ng/ml 350 ng/ml, 또는 300 ng/ml 미만인 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 조성물은 투여 후 하루에(a day after administration) TS의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 약, 예컨대, 250 ng/ml, 200 ng/ml 150 ng/ml, 또는 100 ng/ml 미만인 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 조성물은 투여 후 하루에 TS의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 투여 후 하루에 TS의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 조성물들은 약, 예컨대, 850 ng·hr/ml, 800 ng·hr/ml, 750 ng·hr/ml, 또는 700 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 조성물은 투여 후 하루에 TS의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 투여 후 6 시간 초과 동안 하나 이상의 TS 증상들에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 약, 예컨대, 650 ng·hr/ml, 600 ng·hr/ml, 550 ng·hr/ml, 500 ng·hr/ml, 또는 450 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 이때 조성물은 약, 예컨대, 400 ng·hr/ml, 350 ng·hr/ml, 300 ng·hr/ml, 250 ng·hr/ml, 또는 200 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 약, 예컨대, 150 ng·hr/ml, 100 ng·hr/ml, 75 ng·hr/ml, 또는 50 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 환자에게 조성물의 투여 후, 예컨대, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 또는 12 시간 초과 동안 TS의 증상들 개선을 제공한다.

구현예들에서, C_max 의 75% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 80% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 85% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 90% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 95% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 100% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 75% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 80% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 85% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 90% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 95% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 100% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 75% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 80% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 85% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 90% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 95% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 100% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 약 20% 적은(less) 평균 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 약 500 ng/ml 미만인 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 개선을 제공한다.

구현예들에서, 조성물은 약, 예컨대, 450 ng/ml, 400 ng/ml 350 ng/ml, 또는 300 ng/ml 미만인 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 이때 조성물은 투여 후 하루에 틱들의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 약, 예컨대, 250 ng/ml, 200 ng/ml 150 ng/ml, 또는 100 ng/ml 미만인 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 이때 조성물은 투여 후 하루에 틱들의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 투여 후 하루에 틱들의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 조성물들은 약, 예컨대, 850 ng·hr/ml, 800 ng·hr/ml, 750 ng·hr/ml, 또는 700 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 이때 조성물은 투여 후 하루에 틱들의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 투여 후 6 시간 초과 동안 하나 이상의 틱들 증상들에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 약, 예컨대, 650 ng·hr/ml, 600 ng·hr/ml, 550 ng·hr/ml, 500 ng·hr/ml, 또는 450 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 이때 조성물은 약, 예컨대, 400 ng·hr/ml, 350 ng·hr/ml, 300 ng·hr/ml, 250 ng·hr/ml, 또는 200 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 약, 예컨대, 150 ng·hr/ml, 100 ng·hr/ml, 75 ng·hr/ml, 또는 50 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 환자에게 조성물의 투여 후, 예컨대, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 또는 12 시간 초과 동안 틱들의 증상들 개선을 제공한다.

구현예들에서, C_max 의 75% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 80% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 85% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 90% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 95% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 100% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 75% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 80% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 85% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 90% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 95% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 100% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 75% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 80% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 85% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 90% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 95% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 100% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 약 20% 적은 평균 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 약 500 ng/ml 미만인 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 개선을 제공한다.

구현예들에서, 조성물은 약, 예컨대, 450 ng/ml, 400 ng/ml 350 ng/ml, 또는 300 ng/ml 미만인 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 조성물은 투여 후 하루에 말더듬의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 약, 예컨대, 250 ng/ml, 200 ng/ml 150 ng/ml, 또는 100 ng/ml 미만인 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 조성물은 투여 후 하루에 말더듬의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 투여 후 하루에 말더듬의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 조성물들은 약, 예컨대, 850 ng·hr/ml, 800 ng·hr/ml, 750 ng·hr/ml, 또는 700 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 조성물은 투여 후 하루에 말더듬의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 투여 후 6 시간 초과 동안 하나 이상의 말더듬 증상들에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 약, 예컨대, 650 ng·hr/ml, 600 ng·hr/ml, 550 ng·hr/ml, 500 ng·hr/ml, 또는 450 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 이때 조성물은 약, 예컨대, 400 ng·hr/ml, 350 ng·hr/ml, 300 ng·hr/ml, 250 ng·hr/ml, 또는 200 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 약, 예컨대, 150 ng·hr/ml, 100 ng·hr/ml, 75 ng·hr/ml, 또는 50 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 환자에게 조성물의 투여 후 예컨대, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 또는 12 시간 초과 동안 말더듬의 증상들 개선을 제공한다.

구현예들에서, C_max 의 75% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 80% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 85% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 90% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 95% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, C_max 의 100% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 75% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 80% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 85% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 90% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 95% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 C_max 의 100% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 75% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 80% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 85% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 90% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 95% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다. 구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 도즈의 100% 미만인 AUC_6-12 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 약 20% 적은 평균 AUC_0-∞를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물, 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물의 투여를 포함하는 구현예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물들은 하루(daily) 한 번, 두 번, 또는 세 번, 또는 하루 걸러(every other day) 투여될 수 있다. 구현예들에서, 첫 번째 또는 두 번째 약학적 조성물은 저녁에 환자에게 제공된다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물에서 제공되는 가복사돌의 양의 적어도 삼분의 일인 가복사돌의 양을 포함한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물에서 제공되는 가복사돌의 양의 적어도 반인 가복사돌의 양을 포함한다.

구현예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물은 저녁에 한 번 그리고 아침에 한 번 환자에게 제공된다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 1 mg 내지 30 mg이다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 1 mg 내지 20 mg 이다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 이다. 구현예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 20 mg이다.

구현예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물들은 즉시 방출(immediate release), 지연 방출(delayed release), 연장 방출(extended release), 또는 변형 방출(modified release) 프로파일들로 제공될 수 있다. 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들이 예컨대, 6 시간, 12 시간 등 시간의 간격(interval of time)으로 분리되거나 또는 동시에 제공될 수 있다. 구현예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들이 이-상(two-phase) 방출 프로파일을 만들기 위하여 다른 약물 방출 프로파일들로 제공될 수 있다. 예를 들어, 첫 번째 약학적 조성물은 즉시 방출 프로파일로 제공될 수 있고 그리고 두 번째 약학적 조성물은 연장 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 구현예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들의 하나 또는 둘 다가 연장 방출 또는 지연 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 이러한 조성물들은 박동성 포뮬레이션들(pulsatile formulations), 다층 타블렛들(multilayer tablets) 또는 그래뉼들(granules), 비드들(beads), 타블렛들(tablets)을 포함하는 캡슐들(capsules) 등으로 제공될 수 있다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 구현예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 예컨대 타블렛들 또는 캡슐들인, 별개의(separate) 즉시 방출 조성물들로서 제공된다. 구현예들에서 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들이 12 시간 떨어져(apart) 제공된다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 약, 예컨대, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 적은 평균 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 투여 후 하루에 TS의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 예를 들어, 조성물은 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 또는 12 시간 초과 동안 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공할 수 있다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 약 900 ng·hr/ml 미만의 평균 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약, 예컨대, 800 ng·hr/ml, 750 ng·hr/ml, 700 ng·hr/ml, 650 ng·hr/ml, 또는 600 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약, 예컨대, 550 ng·hr/ml, 500 ng·hr/ml, 450 ng·hr/ml, 400 ng·hr/ml, 또는 350 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약, 예컨대, 300 ng·hr/ml, 250 ng·hr/ml, 200 ng·hr/ml, 150 ng·hr/ml, 또는 100 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물이 투여되며 이때 조성물들은 환자의 다음날 기능(next day functioning)의 개선을 제공한다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물의 투여 후 예컨대, 6 시간, 8 시간 또는 12 시간 초과 동안 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 첫 번째 조성물은 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공되는 C_max 보다 약 50% 초과 더 큰(more than about 50% greater) C_max 로 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 여기에서 사용된 대로 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공되는 C_max 는 첫 번째 약학적 조성물의 혈장 프로파일 기여(contribution)를 포함할 수 있거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물의 투여는 첫 번째 약학적 조성물의 혈장 프로파일 기여를 포함하지 않는다. 구현예들에서, 첫 번째 조성물은 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공되는 C_max 보다 약 예컨대, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 초과 더 큰 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 약, 예컨대, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 적은(less) 평균 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 투여 후 하루에 틱들 또는 말더듬의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 예를 들어, 조성물은 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 또는 12 시간 초과 동안 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공할 수 있다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 약 900 ng·hr/ml 미만의 평균 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약, 예컨대, 800 ng·hr/ml, 750 ng·hr/ml, 700 ng·hr/ml, 650 ng·hr/ml, 또는 600 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약, 예컨대, 550 ng·hr/ml, 500 ng·hr/ml, 450 ng·hr/ml, 400 ng·hr/ml, 또는 350 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약, 예컨대, 300 ng·hr/ml, 250 ng·hr/ml, 200 ng·hr/ml, 150 ng·hr/ml, 또는 100 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물이 투여되고 이때 조성물들은 환자의 다음날 기능의 개선(improvement of next day functioning)을 제공한다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물의 투여 후 예컨대, 6 시간, 8 시간 또는 12 시간 초과 동안 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 첫 번째 조성물은 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공되는 C_max 보다 약 50% 초과 더 큰 C_max 로 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 여기에서 사용된 대로 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공되는 C_max 는 첫 번째 약학적 조성물의 혈장 프로파일 기여를 포함할 수 있거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물의 투여는 첫 번째 약학적 조성물의 혈장 프로파일 기여를 포함하지 않는다. 구현예들에서, 첫 번째 조성물은 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공되는 C_max 보다 약 예컨대, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 초과 더 큰 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 약, 예컨대, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 적은 평균 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 조성물은 투여 후 하루에 말더듬의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다. 예를 들어, 조성물은 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 또는 12 시간 초과 동안 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공할 수 있다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 약 900 ng·hr/ml 미만의 평균 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약, 예컨대, 800 ng·hr/ml, 750 ng·hr/ml, 700 ng·hr/ml, 650 ng·hr/ml, 또는 600 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약, 예컨대, 550 ng·hr/ml, 500 ng·hr/ml, 450 ng·hr/ml, 400 ng·hr/ml, 또는 350 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약, 예컨대, 300 ng·hr/ml, 250 ng·hr/ml, 200 ng·hr/ml, 150 ng·hr/ml, 또는 100 ng·hr/ml 미만의 AUC_0-∞ 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 구현예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물이 투여되고 이때 조성물들은 환자의 다음날 기능의 개선을 제공한다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물의 투여 후 예컨대, 6 시간, 8 시간 또는 12 시간 초과 동안 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공한다.

구현예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고 이때 첫 번째 조성물은 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공되는 C_max 보다 약 50% 초과 더 큰 C_max 로 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 여기에서 사용되는 대로 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공되는 C_max 는 첫 번째 약학적 조성물의 혈장 프로파일 기여를 포함할 수 있고 또는 포함하지 않을 수 있다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물의 투여는 첫 번째 약학적 조성물의 혈장 프로파일 기여를 포함하지 않는다. 구현예들에서, 첫 번째 조성물은 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공되는 C_max 보다 약 예컨대, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 초과 더 큰 C_max 를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.

가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물의 투여를 포함하는 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 T_max 는 3 시간 미만이다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 T_max는 2.5 시간 미만이다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 T_max는 2 시간 미만이다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 T_max는 1.5 시간 미만이다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 T_max는 1 시간 미만이다.

구현예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물들은 치료 용량 이하의(sub therapeutic) 투여량들(dosages)을 포함한다. 가복사돌의 치료 용량 이하의 투여량은 치료적 효과(therapeutic effect)를 위하여 요구되는 양 미만인 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이다. 구현예들에서, 치료 용량 이하의 투여량은 단독으로는 TS,틱들 또는 말더듬의 적어도 하나의 증상에서 개선을 제공할 수 없으나, 그러나 이러한 개선을 유지하기에 충분한 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이다. 구현예들에서, 방법들은 TS, 틱들, 또는 말더듬의 적어도 하나의 증상에서 개선을 제공하는 첫 번째 약학적 조성물, 및 개선을 유지하는 두 번째 조성물을 투여하는 것을 제공한다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 투여 후, 두 번째 약학적 조성물은 TS, 틱들, 또는 말더듬의 적어도 하나의 증상을 개선하기 위하여 상승적 효과(synergistic effect)를 제공할 수 있다. 구현예들에서 두 번째 약학적 조성물은 TS, 틱들 또는 말더듬의 적어도 하나의 증상을 개선하기 위하여 상승적 효과를 제공할 수 있다.

구현예들에서, 이때 조성물은 투여 후 6 시간 초과 동안 개선을 제공하는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 투여량(pharmaceutical dosage)을 포함하는 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 용량 이하의 투여량(sub therapeutic dosage)을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS, 틱들 또는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다.

첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들의 투여는 TS, 틱들 또는 말더듬의 적어도 하나의 증상에서 장기적(long-term) 개선을 달성하기 위하여 시간 간격(interval of time)으로 분리될 수 있다. 구현예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물이 6 시간 떨어져(apart) 투여될 수 있다. 구현예들에서 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물은 12 시간 떨어져 투여될 수 있다. 구현예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 예컨대, 6 시간, 12 시간, 18 시간, 24 시간 등 내에(within) 투여될 수 있다. 구현예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 적어도, 예컨대, 6 시간, 12 시간, 18 시간, 24 시간 등으로 분리되어(separated) 투여될 수 있다. 구현예들에서, 환자에게 투여 후 8 시간 초과 동안 TS, 틱들 또는 말더듬의 적어도 하나 증상에서 개선이 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 투여 후 약, 예컨대, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 초과 동안 개선이 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 투여 후 8 시간 초과 동안 TS, 틱들 또는 말더듬의 적어도 하나의 증상에서 개선이 제공된다. 구현예들에서, 환자에게 투여 후 약, 예컨대, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 초과 동안 개선이 제공된다.

구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물 및/또는 두 번째 약학적 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 40 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 첫 번째 약학적 조성물 및 두 번째 약학적 조성물에서 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 동일하거나 또는 다를 수 있다. 구현예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물의 투여는 TS, 틱들 또는 말더듬의 적어도 하나의 증상을 개선하기 위한 상승적 효과(synergistic effect)을 제공할 수 있다.

구현예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물은 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.5 mg 내지 25 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1.5 mg 내지 25 mg, 1.5 mg 내지 20 mg, 1.5 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 25 mg, 2 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 15 mg, 2.5 mg 내지 25 mg, 2.5 mg 내지 20 mg, 2.5 mg 내지 15 mg, 3 mg 내지 25 mg, 3 mg 내지 20 mg, 또는 3 mg 내지 15 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물은 5 mg 내지 15 mg, 5 mg 내지 10 mg, 4 mg 내지 6 mg, 6 mg 내지 8 mg, 8 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 12 mg, 12 mg 내지 14 mg, 14 mg 내지 16 mg, 16 mg 내지 18 mg, 또는 18 mg 내지 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물은 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이러한 도즈들의 배수들(multiples)인 양들을 포함한다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물들은 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 구현예들에서, 두 번째 약학적 조성물들은 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여의 처음 20 분 내에 적어도 약 80% 의 용해(dissolution)을 제공한다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여의 처음 20 분 내에 적어도 약, 예컨대, 85%, 90% 또는 95%의 용해(dissolution)을 제공한다. 구현예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여의 처음 10 분 내에 적어도 80%의 용해를 제공한다.

구현예들에서, 두 번째 약학적으로 활성 제제(pharmaceutically active agent)와 조합하여 가복사돌을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TS를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, 두 번째 약학적으로 활성 제제와 조합하여 가복사돌을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 구현예들에서, 두 번째 약학적으로 활성 제제와 조합하여 가복사돌을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다.

두 번째 활성 제제는 보통의(typical) 그리고 이례적인 신경이완제들(neuroleptic agents) 예를 들어 리스페리돈(risperidone), 지프라시돈(ziprasidone), 할로페리돌(haloperidol), 피모자이드(pimozide) 및 플루페나진(fluphenazine)을 포함할 수 있다. 두 번째 활성 제제는 항고혈압제들(antihypertensive agents) 예를 들어 클로니딘(clonidine), 구안파신(guanfacine) 및 프로파놀롤(propanolol)을 포함할 수 있다. 두 번째 활성 제제는 항-간질 제제들(anti-epileptic agents) 예를 들어 페노바르비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 라모트리진(lamotrigine), 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 프리미돈(primidone), 소듐 발프로에이트(sodium valproate), 및 비가바트린(vigabatrin); 항-불안 제제들(anti-anxiety agents) (불안완화 제제들((anxiolytic agents)) 예를 들어 디아제팜(diazepam), 클로바제팜(clobazepam), 클로나제팜(clonazepam) 및 알프라졸람(alprazolam)을 포함하는 벤조디아제핀들(benzodiazepines); 또는 항-우울제들(anti-depressants) 예를 들어 아미트립틸린(amitriptyline), 노르트립틸린(nortriptyline), 독세핀(doxepin), 부프로피온(bupropion), 설트랄린(sertraline), 플루옥세틴(fluoxetine), 시탈로프람(citalopram), 및 에스시탈로프람(escitalopram)을 포함할 수 있다. 앞서 말한 두 번째 활성 제제들은 대표적인 것이며 제한하는 것으로 생각돼서는 안된다.

다르게 정의되지 않는 한, 여기에서 사용되는 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 여기의 공개가 속하는 분야의 통상의 기술자에 의하여 보통 이해되는 대로의 동일한 의미들을 갖는다.

여기에서 사용된 대로 용어 “약(about)” 또는 “거의(approximately)”는 통상의 기술자에 의하여 결정되는 대로의 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위(error range) 내를 의미하고, 이는 값이 측정되거나 또는 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계들에 부분적으로 의존할 것이다. 예컨대, “약”은 그 분야에서 실행에 따라 3 또는 3 초과 표준 편차들(standard deviations) 이내를 의미할 수 있다. 대체하여, “약”은 주어진 값의 20%까지, 10% 까지, 5% 까지, 그리고/또는 1% 까지의 범위를 의미할 수 있다. 대체하여, 특히 생물학적 시스템 또는 공정들에 대하여, 용어는 값의 한 자릿수 이내(within an order of magnitude), 바람직하게는 5-배(fold) 이내, 그리고 더욱 바람직하게는 2-배 이내를 의미할 수 있다.

“개선(Improvement)”은 적어도 하나의 각각의 증상에 대하여 측정된 TS, 틱들 또는 말더듬의 치료를 나타낸다.

“투여 후 하루에 TS, 틱들 또는 말더듬의 하나 이상의 증상들에서 개선(Improvement in one or more symptoms of TS, tics or stuttering a day after administration)”은 이때 적어도 하나의 증상의 이로운 효과가, 예컨대, 6 시간, 12 시간, 24 시간 등인, 일정 기간에 걸쳐(over a period of time) 지속되는 개선을 나타낸다. “다음날 개선(Improvement the next day)”은 활성 제제(active agent)의 투여 후 하루에(a day after administration) 발생하는 개선을 나타낸다.

“PK”는 약물동력학적 프로파일(pharmacokinetic profile)을 나타낸다. C_max 는 실험 동안 추정되는 가장 높은 혈장 약물 농도 (ng/ml)로 정의된다. T_max 는 C_max 가 추정될 때 시간으로 정의된다 (분(min)). AUC_0-∞ 는, 약물 투여부터 약물이 제거될(eliminated) 때까지, 혈장 약물 농도-시간 커브 아래 총 면적(total area)이다 (ng·hr/ml). 커브 아래 면적은 청소율(clearance)에 의하여 결정된다. 청소율은 단위 시간 당 약물의 그것의 함량의 완전히 제거되는(cleared) 혈장 또는 혈액의 부피로 정의된다 (ml/min).

“치료하는 것(Treating)” 또는 “치료(treatment)”는 질병(disease) 또는 질환(condition)으로 피해를 받거나(afflicted) 또는 걸리기 쉬울(predisposed) 수 있으나 질병 또는 질환의 임상적(clinical) 또는 준임상적(subclinical) 증상들을 아직 경험하거나 보이지 않은 대상에서 질병 또는 질환의 임상적 증상들의 출현(appearance)을 완화하는 것(alleviating) 또는 지연시키는 것(delaying)을 나타낸다. 특정 구현예들에서, “치료하는 것” 또는 “치료”는 질병 또는 질환으로 피해를 받거나 또는 걸리기 쉬울 수 있으나, 질병 또는 질환의 임상적 또는 준임상적 증상들을 아직 경험하거나 보이지 않은 대상에서 질병 또는 질환의 임상적 증상들의 출현을 예방하는 것(preventing)을 나타낼 수 있다. “치료하는 것” 또는 “치료”는 또한 질병 또는 질환을 억제하는 것(inhibiting), 예컨대, 그것의 발달 또는 그것의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상을 저지하는 것(arresting) 또는 감소시키는 것(reducing)을 나타낸다. “치료하는 것” 또는 “치료”는 나아가 질병 또는 질환을 경감하는 것(relieving), 예컨대, 질병 또는 질환 또는 그것의 임상적 또는 준임상적 증상들 중 적어도 하나의 퇴행(regression)을 야기하는 것(causing)을 나타낸다. 치료되는 대상에게 이익은 통계적으로 중요하거나(significant), 수학적으로 중요하거나, 또는 대상 및/또는 의사(physician)에 적어도 인지가능할(perceptible) 수 있다. 그럼에도 불구하고, 예방의(prophylactic) (예방적(preventive)) 및 치료적(therapeutic) (치유적(curative)) 치료(treatment)는 여기의 공개의 두 개의 별개의 측면들이다.

“약학적으로 허용가능한(Pharmaceutically acceptable)”은, 인간에게 투여될 때, “일반적으로 안전하다고 간주되는(generally regarded as safe)”-예컨대, 생리학적으로 견딜 수 있고(tolerable) 그리고 알레르기성(allergic) 또는 유사한 유해 반응(untoward reaction), 예를 들어 급성위연동이상항진(gastric upset) 등을 보통 만들지 않는 분자적 엔터티들(molecular entities) 및 조성물들을 나타낸다. 구현예들에서, 이 용어는 FDA에 의한 승인 및 시판 전 리뷰되는, Federal Food, Drug and Cosmetic Act의 section 204(s) 및 409 하 GRAS 리스트 또는 유사한 리스트들, U.S. Pharmacopeia 또는 동물들에서, 그리고 더욱 특히 인간들에서 사용을 위한 또다른 일반적으로 인정되는 약전(pharmacopeia)으로, 연방 또는 주 정부의 규제 기관(regulatory agency)에 의하여 승인되는 분자적 엔터티들 및 조성물들을 나타낸다.

“조성물(Composition)”, “약학적 조성물(pharmaceutical composition)”, “치료적 조성물(therapeutic composition)”, “포뮬레이션(formulation)”, “약학적 포뮬레이션(pharmaceutical formulation)”이 여기에서 상호교환가능하게 사용된다. “조성물”, “약학적 조성물”, “치료적 조성물”, “포뮬레이션”, “약학적 포뮬레이션”은 제형들(dosage forms)을 포함한다. 제형들(Dosage forms)은 단위 도즈들(unit doses)을 포함할 수 있다.

“유효량(Effective amount)” 또는 “치료적 유효량(therapeutically effective amount)”은 치료되는 장애(disorder), 질병(disease), 또는 질환(condition), 예컨대, TS, 틱들 또는 말더듬의 하나 이상의 증상들을 완화하기(alleviate) 또는 그렇지 않으면 바랐던 약물학적(pharmacological) 및/또는 생리적(physiologic) 효과를 제공하기 충분한 투여량(dosage)을 의미한다.

“와 공동-투여되는(Co-administered with)”, “와 조합하여(in combination with)”, “의 조합(a combination of)”, “와 함께 투여되는(administered along with)” 또는 “공동-요법(co-therapy)”은 상호교환가능하게 사용될 수 있고 둘 이상의 제제들(agents)이 요법의 코스에서 투여되는 투여되는 것을 의미할 수 있다. 제제들은 간격을 두고 떨어진 간격들로(in spaced apart intervals) 별도로 또는 동시에 함께 투여될 수 있다. 제제들은 단일 제형(dosage form)으로 또는 별개의 제형들로 투여될 수 있다.

“그것을 필요로 하는 환자(Patient in need thereof)”는 TS, 틱들 또는 말더듬을 진단받은 개인들(individuals)을 포함한다. 방법들은 예컨대, 이때 환자는 신생아(neonate), 유아(infant), 소아과의(pediatric) 환자 (6 개월 내지 12 세), 청소년(adolescent) 환자 (12-18 세 연령) 또는 성인 (18 세 초과(over))를 포함하는 임의의 개인에게 제공될 수 있다. “환자(Patient)” 및 “대상(subject)”은 여기에서 상호교환가능하게 사용된다.

실시예들

여기에서 제공되는 실시예들은 오로지 여기의 공개를 증가시키기(augmenting) 위하여만 포함되며 어떠한 점에서든 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다.

실시예 1

하기 실시예는 2.5 부터 20 mg 까지 범위인 단일 경구 도즈들(oral doses) 후 가복사돌 모노하이드레이트(monohydrate)의 도즈 비례(dose proportionality) 및 혈장 농도 프로파일들을 제공한다. 2.5 부터 20 mg까지 범위의 가복사돌 모노하이드레이트(monohydrate) 캡슐들의 절대 생체이용률(absolute bioavailability)이 또한 평가된다.

이 연구는 2.5 내지 20 mg의 도즈 범위에 걸쳐 가복사돌의 5 단일 경구 도즈들의 절대 생체이용률 및 도즈 비례에 접근하기 위하여 설계된 6-기간(period), 이중-맹검(double-blind), 무작위화된(randomized) 교차 연구(crossover study)에 참여한 10 명의 건강한 성인 대상들 (각 성(gender)의 적어도 4명)의 별개의 그룹들로 이루어졌다. 대상들이 가복사돌의 5 단일 경구 도즈들 (2.5; 5; 10; 15; 및 20 mg)을 받는 순서는 치료 기간들 (Treatment Periods) 1 부터 5 까지 내에서 무작위화되었다. 각 대상은 모든 6 치료 기간들을 완료할 것으로 예상되었고 각 치료 기간 사이에 적어도 4 일의 워쉬아웃(washout)이 있었다.

치료 기간들 내에 각 경구 투약(oral dosing)은 각 스케쥴된 투약(dosing)에서 동시에 취해진 테스트 약물의 2 캡슐들로 구성되었다. 경구로 투여된 연구 약물들에 대한 치료 지정들(designations)은 하기와 같다: 치료(Treatment) A - 하나의 2.5 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는(matching) 플라시보(placebo) 캡슐; 치료 B - 하나의 5 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는 플라시보 캡슐; 치료 C - 하나의 10 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는 플라시보 캡슐; 치료 D - 하나의 15 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는 플라시보 캡슐; 및 치료 E - 20 mg 가복사돌 (두 개의 10 mg 가복사돌 캡슐들). 대상들은 약 8:00 AM 아침에 물 240 mL과 하룻밤 금식(overnight fast) 후 그들의 연구 약물을 받았다. 물은 연구 약물 투여 전 및 후 1 시간 내를 제외하고 임의로(ad libitum) 허용되었다. 식품은 투약 후(post dose) 4 시간 동안 허락되지 않았다.

각 치료에서 각 대상에 대하여, 혈장 및 소변 샘플들이 약물동력학적 파라미터들(pharmacokinetic parameters)의 결정을 위하여 투약-후(post-dosing) 16 시간에 걸쳐 수집되었다 (적합하게(as appropriate), 예컨대, AUC, C_max, T_max, 외관의(apparent) t1/2, 누적되는 소변 배출(cumulative urinary excretion), 신장 청소율(renal clearance), 청소율(clearance), 및 분포의 정상-상태 부피(steady-state volume of distribution)). 가복사돌에 대한 AUC 및 C_max 가 연구들에 걸쳐 약물동력학적 데이터의 비교를 용이하게 하도록 효능 조정되었다(potency adjusted). 표 1은 단일 경구 투약들(doses) 후 (2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg) 가복사돌의 개별적인 효능-조정된 약물동력학적 파라미터들을 제공한다.

도 2는 단일 경구 투약들(doses) 후 가복사돌의 산술 평균(arithmetic mean) 혈장 농도-시간 프로파일들을 보여준다 (2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg). 가복사돌의 생체이용률(bioavailability)은 거의 92% 이다. 가복사돌의 혈장 AUC_0-∞ 및 C_max 는 도즈 비례 증가(dose proportional increases)를 보여주며 2.5 부터 20 mg 까지, 시험된 전체 도즈 범위에 걸쳐 선형으로(linear) 나타난다. 가복사돌에 대한 최고 혈장 농도들까지 시간 (T_max 30-60 분) 및 반감기 (1.5 h의 t½)는 2.5 내지 20 mg 의 가복사돌 도즈 범위에 걸쳐 도즈(dose)에 독립적으로 보인다. 가복사돌의 배출은 주로 소변을 통하며, 여기에서 도즈의 96.5%가 회수된다(recovered); 75%는 투여 후 4 시간 이내에 회수된다.

실시예 2

가복사돌 투여로부터 생기는 잔여 효과들의 평가

이 연구는 이중 맹검, 이중-더미(double-dummy), 무작위화된, 활성(active)- 및 플라시보- 대조군된(controlled), 단일 도즈, 3-기간 교차 연구였으며, 뒤이어 오픈-라벨(open-label), 단일-도즈(single-dose), 단일 기간 연구가 건강한 노인(elderly) 남성 및 여성 대상들에서 이어졌다. 대상들은 처음 3 치료 기간들에 걸쳐 교차 방식으로 투여되는 3 치료들 (치료들 A, B, 및 C)의 각각에 무작위화되었다. 치료 A를 위하여, 대상들은 가복사돌 10 mg의 단일 도즈를 받았다; 치료 B를 위하여, 대상들은 플루라제팜(flurazepam) 30 mg 의 단일 도즈를 받았다; 그리고 치료 C를 위하여, 대상들은 플라시보의 단일 도즈를 받았다. 도즈들은 1 일(Day 1)에 취침 시 경구로 투여되었다. 대상들이 각 치료 기간 동안 투약(dosing)의 저녁에 일찍부터 투약-후(post-dose) ~ 36 시간 까지 (3일(Day 3)의 아침) 정주하였다(domiciled). 치료 기간들 1-3에 참여한 대상들은 네 번째 치료 기간에 참여하였다. 이 기간에서, 가복사돌 10 mg 의 단일 도즈 (치료 D)가 가복사돌의 PK에 대하여 1일(Day 1)의 아침에 오픈-라벨(open-label) 방식으로 경구로 투여되었다. 연이은(consecutive) 치료 기간들의 투약들(doses) 사이에 적어도 14-일 워쉬아웃이 있었다. 연구 참가자들은 적어도 55 kg 무게가 나가는, Mini Mental Status 24으로, 65 및 80 세 연령의 사이의 건강한, 노인(elderly) 남성 및 여성 대상들을 포함하였다. 모든 대상들은 10 mg 가복사돌 모노하이드레이트(monohydrate) 캡슐들 및 30 mg 플루라제팜(flurazepam) (2 x 15 mg 캡슐들로 제공됨)을 받았고, 매칭되는 플라시보가 가복사돌 및 플루라제팜 둘 다에 대하여 제공되었다.

평가된 일차 평가지표들(primary endpoints)은 약력학(pharmacodynamics) (정신운동 퍼포먼스(psychomotor performance), 기억(memory), 주의(attention) 및 주간 졸림증(daytime sleepiness)의 pm 투약(dosing) 후 측정), 가복사돌 약물동력학(pharmacokinetics), 및 안전성을 포함하였다. 가복사돌 (단일 도즈 10 mg)은 일차 평가지표들 Choice Reaction Time 및 Critical Flicker Fusion에 투약-후(post-dose) 9 시간 잔여 효과(residual effect)를 보이지 않은 반면, 활성 참조(active reference) 플루라제팜(Flurazepam) (30 mg 단일 도즈)는 동일한 테스트에서 중요한 효과를 보였다. 또한, 가복사돌은 연구에서 적용된 다른 측정들에 (수면 잠복기 반복 검사 (Multiple Sleep Latency Test) (MSLT); 숫자 부호 치환 테스트 (Digit symbol substitution test) (DSST), 트래킹(Tracking), 기억 테스트(Memory tests), 바디 스웨이(Body Sway), 및 리즈 수면 평가 설문조사(Leeds Sleep Evaluation Questionnaire)) 잔여 효과들(residual effects)의 임의의 조짐들을 보이지 않았다.

실시예 3

투렛 증후군을 가진 환자들에서 가복사돌의 효능의 예상 평가(Prospective Assessment)

이 연구는 가복사돌이 투렛 증후군에서 개선을 이끄는지 결정하기 위하여 설계된다. 이 연구의 일차(primary) 목적은 두 투약(dosing) 스케쥴들에서 그리고 다른 도즈 레벨들에 걸쳐 투렛 증후군을 가진 7-17 연령의 대상들에서 가복사돌의 기준치(Baseline)부터 6 주(Week 6) 및 12 주(Week 12) 까지 안전성, 내약성(tolerability) 및 효능(efficacy)을 평가하는 것일 수 있다. 다음 투약 스케쥴들은 플라시보에 관하여(against) 테스트될 수 있다: (1) 하루 한 번(Once daily) (o.d.): 용인되지 않는(not tolerated) 경우 외에는 15 mg의 타겟인 도즈로 적정된, 저녁 도즈; 및 (2) 하루 두 번(Twice daily) (b.i.d.): 용인되지 않는 경우 외에는 15 mg 저녁 도즈 및 10 mg 아침 도즈의 타겟 도즈들로 적정된 저녁 및 아침 도즈들.

이 연구에 관련된 안전성 평가지표들(endpoints)은 하기를 포함할 수 있다: (1) 유해 사례들(adverse events) (AEs) 및 심각한 유해 사례들의 빈도 및 심각도; (2) 바이탈 사인들(Vital signs) (체중, 혈압, 체온); (3) 실험실 파라미터들(Laboratory parameters) (전해질들(electrolytes), 지질들(lipids), 글루코스, 간 및 췌장 기능 테스트들, 혈액학(hematology), 크레아티닌(creatinine)).

이 연구의 두 번째 목적은 그 다음의 효능 시험들을 위하여 성인 천식(asthma) 대상들에서 가복사돌의 효능을 가장 잘 특성화할 수 있는 파라미터들의 세트의(a set of) 확인을 포함할 수 있다. 이들 테스트들은 성인 천식 환자에 테스트를 제공하기 위하여 적합하게 훈련된 전문가에 의하여 네 번의 하루종일(four full day) 현장 방문들(site visits)에서 투여될(administered) 수 있다 (스크리닝, 기준치(Baseline), 치료의 중간(Interim) 및 끝(End). 평가들은 부분적으로는, 증상들의 환자의 인식(perception)에 기초할 수 있다.

이 연구는 세 개의 치료 그룹들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 총 거의 75 명 대상들이 등록될 수 있고 연구의 완료 시, 세 개 치료 그룹들의 각각에서 거의 25명 대상들이 있을 수 있다: 1) 단일 저녁 도즈 2) 아침 및 저녁 도즈 및 3) 플라시보. 모든 대상들이 이 타겟 도즈가 용인되지 않는(not tolerated) 경우 외에는 타겟 도즈로 상향-적정될(up-titrated) 수 있다 (하기 기재된 적정 규칙들(titration conventions)). 모든 대상들이 그들의 최적의 용인되는(tolerated) 도즈로 최대 12 주 동안 치료를 받을 수 있다.

도즈들은 스케쥴 A 및 B에서 3 캡슐들 저녁 도즈, 및 스케쥴 B에서 2 캡슐들 아침 도즈의 타겟 도즈로 5 mg 증분들(increments) (활성(active) 또는 플라시보)으로 점진적으로(progressively) 증가될 수 있다. 돌보는 사람(caregiver) 및 조사자에 의하여 적절한 내약성(tolerability)이 평가된 후 각 도즈 단계적 증가(escalation)가 수행될 수 있다. 예를 들어, 저녁에 1 캡슐 (활성(active) (Act) 또는 플라시보(placebo) (Plc))로 1 일(Day 1)에 치료 시작. 그 다음에 타겟 상향-적정(up-titration)이 3 일 (Day 3)에 시작할 수 있다 (윈도우(window) + 2 일): 만약 연구 약물에 관련된 유해 사례(adverse event) (AE)가 돌보는 사람 및/또는 조사자에 의하여 관찰되지 않으면, 또다른 캡슐 (활성 또는 플라시보)이 저녁에 추가된다. 다시 7일 (Day 7) (윈도우 + 2 일), 10일 (Day 10) (윈도우 + 2일 및 14 일(Day 14) (윈도우 + 2일)에 만약 연구 약물에 관련된 AE가 돌보는 사람 및/또는 조사자에 의하여 관찰되지 않으면, 또다른 캡슐 (활성 또는 플라시보)가 아침에 추가될 수 있다. 하기 표 II는 적정 스케쥴의 그래픽 도해를 제공한다.

표 II. 적정 스케쥴

*연구 치료 기간의 끝(end)까지

만약 내약성이 상기 상세한 날들 (3, 7, 10, 14) 중 임의의 것에 즉시 추가로 도즈-단계적 증가(dose-escalation)를 가능하게 하지 않는다면, 속도가 떨어진(Slowed) 상향-적정 또는 지연된(delayed) 상향-적정이 허용가능할 것이다. 12 주 치료의 코스 동안 또는 전의 상향-적정 단계 후 내약성이 허용가능하지 않은 경우 (예컨대, 졸림(somnolence), 현기증(dizziness), 행동의 변화) 하향-적정(Down-titration)이, 도즈가 전의 레벨로 또는 이보다 더 감소될 수 있다. 그러나 용인가능한(tolerable) 도즈가 도달되면, 그것은 치료 기간(treatment period)의 기간(duration) 동안 일정하게(constant) 유지될(remain) 것이다. 타겟 도즈가 달성되면 치료는 계속할 수 있다. 예를 들어, 14 일(Day 14)에: 타겟 도즈가 도달될 수 있는 (아침에 2 캡슐들 및 저녁에 3) 가장 이른 날 대상은 인톨러빌리티(intolerability)가 하향-적정(down-titration)을 요구하지 않는 한 치료 방문의 끝까지 (12 주) 안정적으로 유지될 수 있다.

모든 대상들은 처음 도즈 투여 전 28일까지 연구에서 참여를 위해 스크리닝될 것이다. 포함 기준들(Inclusion criteria)은 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: (1) 연령 ≥ 18 세, ≤ 40 세; (2) 투렛 증후군의 임상적 진단을 지녀야 한다. 기술 통계학(Descriptive statistics)이 치료 그룹에 의하여, 기준치 변수들(baseline variables)을 비롯해 모든 일차(primary) 및 이차(secondary) 평가지표들(endpoints)을 요약하는데 사용될 수 있다. 연속 변수들(continuous variables)을 위하여, n, 결측값들(missing values)의 수, 평균(mean), 표준 편차(standard deviation), 중앙값(median), 최소(minimum), 및 최대(maximum)가 제공될 것이다. 범주 변수들(categorical variables)을 위하여, 빈도 및 퍼센티지(percentage)가 각 범주(category)에 대하여 제시될 것이다. 신뢰 구간들(Confidence intervals) (CI)이 의미있는 곳에 제공될 것이다. 모든 CI들이 양면(two-sided) 95% 신뢰 구간들일 것이다.

일차 결과 측정들: The Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS)은 투렛 증후군의 증상엥 새로운 치료의 효과들을 평가하기 위하여 사용되는 표준 평가척도(rating scale)이다.

이차 결과 측정들: 안전성은 모든 유해 사례들(Adverse Events) (AE) 및 심각한 유해 사례들(serious adverse events) (SAE)의 모니터링 및 기록, 혈액학(hematology), 혈액 화학(blood chemistry), 및 소변 값들(urine values)의 정기적인 모니터링, 바이탈 사인들의 정기적인 측정 및 ECG 및 신체 검사(physical examination)의 수행에 의하여 평가될 것이다. DuPaul ADHD 평가척도(rating scale)-IV - 이것은 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder)의 증상들에 대한 입증된(validated) 평가척도이다. 이것은 투렛을 가진 사람들이 자주 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder) (ADHD) 또한 가지기 때문에 포함된다. 어린이 예일-브라운 강박 척도(Child Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale) - 이것은 강박(obsessive)-강박(compulsive) 행동들의 증상들을 측정하는 입증된(validated) 평가 척도이다. 투렛을 가진 사람들은 또한 강박(obsessive)-강박(compulsive) 행동들의 증상들을 자주 보인다. 어린이들의 우울증 인벤토리(Children's Depression Inventory) - 어린이들의 우울증 인벤토리는 어린이들의 우울증(depression)의 징후들을 측정하는 입증된(validate) 평가 척도이다. 투렛을 가진 사람들은 자주 우울증의 느낌들을 보고한다. 임상적 글로벌 임프레션(Clinical Global Impression) - 개선 및 심각도 척도들 - 임상적 글로벌 임프레션 척도들 (개선 및 심각도) 는 치료가 질병의 증상들을 개선하는지 여부 (CGI-I) 및 치료가 질병의 심각도를 감소시키는지 여부 (CGI-S)를 측정하는 입증된 평가 척도이다.

통상의 기술자는 단지 보통의 실험들을 이용하여 여기에 기재된 특정 구현예들에 대한 많은 등가물들을 인식하거나 또는 알아낼 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 특허청구범위에 의하여 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (31)

1. 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 투렛 증후군을 치료하는 방법으로, 이때 방법은 환자에서 투렛 증후군의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공하는, 방법.
   
2. 제 1항에 있어서,
   개선은 투여 후 6 시간 초과 동안 제공되는 방법.
   
3. 제 1항에 있어서,
   환자는 약 1 mg 내지 약 15 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여받는 방법.
   
4. 제 1항에 있어서,
   가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보(in vivo) 혈장 프로파일은 50% 초과로 감소되는 방법.
   
5. 제 1항에 있어서,
   가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 AUC_6-12 는 투여된 도즈(dose)의 75% 미만인 방법.
   
6. 제 1항에 있어서,
   방법은 단순 틱들(simple tics), 복잡한 틱들(complex tics), 및 장애를 입히는 틱들(disabling tics)로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상에서 개선을 제공하는 방법.
   
7. 제 6항에 있어서,
   단순 틱들은 눈 깜박임(eye blinking), 눈 움직임들(eye movements), 얼굴 찡그리기(facial grimacing), 어깨 으쓱거리기(shoulder shrugging), 머리 또는 어깨 경련(jerking), 반복적인 목-가다듬기(throat-clearing), 냄새 맡기(sniffing), 그렁거림(grunting) 및 짖는 소리들(barking sounds)로 구성되는 군으로부터 선택되고; 복잡한 틱들은 머리 비틀기(head twist)와 조합된 얼굴 찡그리기, 어깨 으쓱거리기(shoulder shrug)와 조합된 얼굴 찡그리기, 물건들을 냄새맡기(sniffing objects), 물건들을 만지기(touching objects), 뛰기(hopping), 점프(jumping), 구부리기(bending), 비틀기(twisting), 단어들을 말하기(uttering words) 및 구절들을 말하기(uttering phrases)로 구성되는 군으로부터 선택되고; 그리고 장애를 입히는 틱들은 자해 틱들(self harm tics), 욕설증(coprolalia) 및 반향언어증(echolalia)으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
   
8. 제 2항에 있어서,
   조성물은 적어도 12 시간 동안 환자에서 개선을 제공하는, 방법.
   
9. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 투렛 증후군을 치료하는 방법으로 이때 방법은 약 400 ng/ml 미만인 C_max 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는, 방법.
   
10. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 투렛 증후군을 치료하는 방법으로 이때 방법은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC_6-12 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는, 방법.
    
11. 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들(tics)을 치료하는 방법으로, 이때 방법은 환자에서 틱들의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공하는, 방법.
    
12. 제 11항에 있어서,
    개선은 투여 후 6 시간 초과 동안 제공되는, 방법.
    
13. 제 11항에 있어서,
    환자는 약 1 mg 내지 약 15 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 투여되는, 방법.
    
14. 제 11항에 있어서,
    가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 50% 초과로 감소되는, 방법.
    
15. 제 11항에 있어서,
    가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 AUC_6-12 는 투여된 도즈(dose)의 75% 미만인, 방법.
    
16. 제 11항에 있어서,
    방법은 단순 틱들(simple tics), 복잡한 틱들(complex tics), 및 장애를 입히는 틱들(disabling tics)로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상에서 개선을 제공하는, 방법.
    
17. 제 16항에 있어서,
    단순 틱들은 눈 깜박임(eye blinking), 눈 움직임들(eye movements), 얼굴 찡그리기(facial grimacing), 어깨 으쓱거리기(shoulder shrugging), 머리 또는 어깨 경련(jerking), 반복적인 목-가다듬기(throat-clearing), 냄새 맡기(sniffing), 그렁거림(grunting) 및 짖는 소리들(barking sounds)로 구성되는 군으로부터 선택되고; 복잡한 틱들은 머리 비틀기(head twist)와 조합된 얼굴 찡그리기, 어깨 으쓱거리기(shoulder shrug)와 조합된 얼굴 찡그리기, 물건들을 냄새맡기(sniffing objects), 물건들을 만지기(touching objects), 뛰기(hopping), 점프(jumping), 구부리기(bending), 비틀기(twisting), 단어들을 말하기(uttering words) 및 구절들을 말하기(uttering phrases)로 구성되는 군으로부터 선택되고; 그리고 장애를 입히는 틱들은 자해 틱들(self harm tics), 욕설증(coprolalia) 및 반향언어증(echolalia)으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
    
18. 제 11항에 있어서,
    조성물은 적어도 12 시간 동안 환자에서 개선을 제공하는, 방법.
    
19. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들(tics)을 치료하는 방법으로 이때 방법은 약 400 ng/ml 미만인 C_max 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는, 방법.
    
20. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 틱들을 치료하는 방법으로 이때 방법은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC_6-12를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는, 방법.
    
21. 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법으로, 이때 방법은 환자에서 말더듬의 하나 이상의 증상들에서 개선을 제공하는, 방법.
    
22. 제 21항에 있어서,
    개선이 투여 후 6 시간 초과 동안 제공되는, 방법.
    
23. 제 21항에 있어서,
    환자는 약 1 mg 내지 약 15 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 투여되는, 방법.
    
24. 제 21항에 있어서,
    가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 50% 초과로 감소되는, 방법.
    
25. 제 21항에 있어서,
    가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간에 환자의 AUC_6-12 는 투여된 도즈의 75% 미만인, 방법.
    
26. 제 21항에 있어서,
    방법은 소리들의 반복, 음절들의 반복, 단어들의 반복, 소리들의 연장(prolongation), 블록들(blocks) 및 투쟁 행동들(struggle behaviors)로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상에서 개선을 제공하는, 방법.
    
27. 제 21항에 있어서,
    조성물은 적어도 12 시간 동안 환자에서 개선을 제공하는, 방법.
    
28. 제 21항에 있어서,
    말더듬은 발달상 말더듬(developmental stuttering)인, 방법.
    
29. 제 21항에 있어서,
    말더듬이 신경성 말더듬(neurogenic stuttering)인, 방법.
    
30. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법으로 이때 방법은 약 400 ng/ml 미만인 C_max 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는, 방법.
    
31. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 말더듬을 치료하는 방법으로 이때 방법은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC_6-12 를 포함하는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 그리고 이때 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6 시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는, 방법.
    

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