KR20070034070A - 신경병성 통증, 섬유근통 또는 류마티스성 관절염의 치료 - Google Patents

신경병성 통증, 섬유근통 또는 류마티스성 관절염의 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 신경병성 통증, 섬유근통 또는 류마티스성 관절염 치료용 의약 제조를 위한 가복사돌의 용도에 관련된다.

Description

신경병성 통증, 섬유근통 또는 류마티스성 관절염의 치료{TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN, FIBROMYALGIA OR RHEUMATOID ARTHRITIS}
본 발명은, 신경병성 통증, 섬유근통 또는 류마티스성 관절염 치료에 유용한 의약 제조용 가복사돌의 용도에 관련된다.
임상학적으로, 신경병성 통증은 일군의 만성 통증 증후군을 가리킨다. 이들은, 초기의 신경 손상에 의해 발병하여, 이에 따라 중추 및 말초 신경계에서의 비정상정 감각 처리를 야기하는 공통의 현상을 공유한다. 신경병성 통증 상태는, 일례로 당뇨, AIDS, 다중경화증, 사지절단자 및 암과 같은 각종 장애의 결과이다. 사용되는 진통 약물은 종종 통증 완화가 불충분하다. 일부 환자에서는 가바펜틴, 라모트리긴 및 카르바마제핀과 같은 3고리 항우울제 및 일부 항경련제가 유효하다. 그러나, 이들 상태의 치료를 위한 효과적인 약물에 대한 아직 충족되지 못한 큰 필요가 존재한다.
섬유근통 및 관절염 통증을 포함하는 대부분의 지속적 만성의 비(非)악성 통증 타입은, 전 염증성 (pro inflammatory) 사이토카인의 혈중 수준 증가 및, 통증의 심각성 및 수면의 질 간의 역비례 관계를 특징으로 하며, 즉, 통증이 수면을 방해하여, 결국 통증 감작을 증가시키는 것이다. 이러한 타입의 통증은, 손상 된 서파 수면을 야기하는 수면 EEG 내 알파 리듬의 현저한 방해를 그 특징으로한다. 따라서, 사이토카인을 통한 매개의 효과에 대한 역작용을 도모하거나, 반대로 수면 패턴을 정상화시킬 수 있다면, 진통 활성을 개선하면서 또한 개선된 수면의 질을 수득하고, 따라서 이들 두 메커니즘 간의 상승작용 (synergy)에 의해 이들 특정군의 환자들의 삶의 질을 개선할 수 있을 것이다.
이제 놀랍게도, EP 특허 0840601 B1에 기재된 가복사돌 (THIP)이, 포르말린 통증 모델에서 투여량 의존적 방식으로 제 2 상에서의 통증 반응을 강력하게 억제함을 밝혀내었다. 통증 반응의 이러한 제 2 상은, 다수의 전 염증성 매개자에 의해 매개되는 것으로, 신경병성 통증, 섬유근통 및 류마티스성 관절염의 대표적 특성의 일부를 닮은 것으로 생각되며, 그 외 다른 것으로는, 지속적 통증 및 강한 아편성 진통제에 대한 감소된 감응성이다.
본 발명에 따라, 신경병성 통증, 섬유근통 또는 류마티스성 관절염 치료용 의약이 제공된다.
보다 구체적으로 본 발명은 신경병성 통증, 섬유근통 또는 류마티스성 관절염 치료용 의약의 제조를 위한 하기 화학식의 가복사돌 및 그 약학 허용염의 용도에 관련된다.
Figure 112007006642807-PCT00001
한 구현에서, 본 발명은 신경병성 통증 치료용 의약의 제조를 위한 가복사돌 또는 그 약학 허용염의 용도에 관련된다.
한 구현에서, 본 발명은 섬유근통 치료용 의약의 제조를 위한 가복사돌 또는 그 약학 허용염의 용도에 관련된다.
한 구현에서, 본 발명은 류마티스성 관절염 치료용 의약의 제조를 위한 가복사돌 또는 그 약학 허용염의 용도에 관련된다.
추가의 구현에서, 가복사돌 또는 그 약학 허용염은 즈비터 이온으로부터 선택되며, 이는 보통은 그 수화물이나, 무수물 또한 적절하다. 보통의 구현은 즈비터 이온 1수화물이다.
추가의 구현에서 가복사돌 또는 그 약학 허용염은, 산부가염, 보통은 약학 허용 산부가염으로부터 선택된다. 유기산 부가염의 보통의 구현은, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노-벤조산, 글루탐산, 벤젠 술폰산 및 테오필린 아세트산 부가염 중 임의의 것과 같은 것이다. 기타 보통의 구현으로는 무기산 부가염이 있으며, 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산 부가염 중 임의의 것과 같다.
일반적으로, 가복사돌 또는 그 약학 허용염은, 염산염, 브롬화수소산염, 또는 즈비터 이온 1수화물의 형태이다.
추가의 구현에서, 가복사돌 또는 그 약학 허용염은 결정성 염산염, 결정성 브롬화수소산염, 또는 결정성 즈비터 이온 1수화물과 같은 결정성이다.
추가의 면에서, 본 발명은, 신경병성 통증, 섬유근통 또는 류마티스성 관절염의 치료 방법에 관련되며, 이는, 가복사돌 또는 그 약학 허용염의 약학 허용량을 치료가 필요한 개인에게 투여함을 포함한다.
가복사돌 또는 그 약학 허용염은 경구 투여 형태, 일례로 고형 경구 투여 형태, 일반적으로는 정제 또는 캡슐제, 또는 액체 경구 투여 형태로 투여된다. 가복사돌은, 약 0.1 내지 약 150 mg/일, 일례로 약 0.1 내지 약 100 mg/일, 약 0.5 내지 약 50 mg/일, 약 5 내지 약 50 mg/일, 또는 약 1 내지 약 5 mg/일의 양으로 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 투여 형태로 가장 간편하게 경구 투여된다. 보통, 약학 조성물은 2.5 mg 내지 20 mg, 일례로 5 mg 내지 15 mg의 가복사돌 또는 그 약학 허용염을 포함한다. 가복사돌의 양은 자유염기형태를 기준으로 계산된다.
가복사돌로 치료되는 인간 환자와 같은 개인은, 실제로 인구 중 임의의 대상으로, 남성 또는 여성일 수 있고, 이는 아동, 성인 또는 노인으로 나눌 수 있다. 이들 환자군의 누구라도 본 발명의 구현에 관련된다.
본 발명에서, 가복사돌은 염기 (즈비터 이온) 또는 그 약학 허용 산부가염 또는 무수물 또는 그러한 염 또는 염기의 수화물로 사용 가능하다. 본 발명에서 사용되는 화합물의 염은, 유기 또는 무기 비독성 산으로 형성된 염이다. 그러한 유기염의 예는, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노-벤조산, 글루탐산, 벤젠 술폰산 및 테오필린 아세트산 뿐만 아니라, 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모-테오필린과 함께 형성된 염이다. 그러한 무기염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 함께 형성된 염이다. 가복사돌은 일례로 그 1수화물인 즈비터 이온으로 사용 가능하다.
본 발명에 따른 산 부가 염은, 가복사돌을 불활성 용매 중에서 산으로 처리한 후, 공지된 방법에 의한 침전, 단리 및 임의적으로는 재결정화, 및 필요한 경우, 습식 또는 건식 밀링 또는 다른 편리한 공정에 의한 결정형 생성물의 미분화, 또는 용매-에멀션화 공정으로부터의 입자 제조에 의하여 얻어질 수 있다. 적합한 방법은 EP 특허 0000338 에 기재되어 있다.
염의 침전은 통상적으로는 불활성 용매, 예를 들어 불활성 극성 용매, 예컨대 알코올 (예를 들어, 에탄올, 2-프로판올 및 n-프로판올) 중에서 수행되나, 물 또는 물과 불활성 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 가복사돌 또는 그 약학 허용염은 임의의 적절한 방법, 일례로 경구 또는 비경구 투여 가능하며, 이는, 그러한 투여를 위한 임의 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 분제, 시럽제 또는 주사를 위한 용액 또는 분산액의 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는 및 본 발명의 목적에 따라서, 가복사돌은 고형 약학적 물체의 형태로, 적합하게는 정제 또는 캡슐제, 또는 현탁액, 주사를 위한 용액 또는 분산액의 형태로서 투여된다.
고형 약학적 제제의 제조 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 따라서, 정제는, 활성 성분을 일반적인 아주번트 및/또는 희석제와 혼합한 후, 상기 혼합물을 통상의 타정기로 압착함으로써 제조될 수 있다. 아주번트 또는 희석제의 예로는 다음이 포함된다: 옥수수 전분, 락토스, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 고무 등. 활성 성분과 혼화성이 있다면, 임의의 기타 아주번트 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 방향제, 보존제 등이 또한 사용될 수 있다.
가복사돌의 적합한 제형화는 WO 02/094225 (2002.5.17 출원)에 기재되어 있다. 본 발명을 어떠한 식으로든 제한함이 없이, 상기 특허 출원의 양상 또는 구현예 중 어느 것이든 본원의 의약 또는 약학적 조성물의 적합한 구현예라는 것을 의도한다.
약학 테스트
포르말린 통증 모델은, 지속적 신체 통증에 대한 잘 성립된 동물 모델이다 (Dubuisson, D. and Dennis, S.G. Pain 4, 1977, 161-174 ). 이는 임상 염증성 통증 모델로 알려져 왔다 (Tjølsen, A. and Hole, K., In : Dickenson , A.H. and Besson, J.-M.R., Editors , 1997. The Pharmacology of Pain , Springer - Verlag , Berlin, 1-20). 뒷다리에 피하 주사한 포르말린은, 먼저 침해수용체의 국부적 자극을 생성하는데, 이를 제 1 상이라고 부른다. 이후, 염증 과정 및 신경 감작이 이어진다 (제 2 상). 후자의 상은 신경병성 통증 상태를 모델링 한다. 모르폴린 및 특히 항경련 약물 (일례로 가바펜틴, 라모트리긴, 카르바마제핀)과 같이 임상 신경병증 상태에 유효한 것으로 밝혀진 다수의 약물이 상기 모델에서 활성이다. 그러나, 이들 치료에는 골치 아픈 부작용이 수반된다. 조직 내 염증 과정의 치료에 사용되며 신경병성 통증 상태에 대해 상대적으로 약한 효과를 가지는 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)은, 포르말린 모델에서 약한 활성을 가진다.
실험 방법
2.5% 포르말린 50 마이크로리터를, 오른쪽 뒷다리의 발바닥 부위에 s.c. 투여하였다. 주사 이후, 관찰 챔버에 동물을 놓아두고, 결과의 침해성 행태를 관측하였다. 관측 챔버 뒤에 거울을 둠으로써, 주사한 발을 실험자가 막힘 없이 볼 수 있도록 하였다. 포르말린 주사 이후, 0-5 분 (제 1 상) 및 20-30 분 (제 2 상)에 동물을 행태를 관측하였다. 주사한 발을 동물이 핥거나, 물거나 또는 흔드는 총 시간을 기록하였다. 모든 동물 (n=6-10) 에게 포르말린 주사 및 부형제 또는 시험 약물을 포르말린 시험 30분 또는 2시간 이전에 s.c. 주사하였다.
결과
포르말린 통증 모델에서 가복사돌을 시험한 결과, 투여량 의존적 방식으로 본 화합물이 제 2 상에서의 통증 반응을 강력히 억제함을 나타내었다.
가복사돌은 또한, 제 1 상에서의 통증 반응의 강력하면서도 투여량 의존적인 억제를 나타내었다.

Claims (14)

  1. 신경병성 통증, 섬유근통 또는 류마티스성 관절염 치료용 의약 제조를 위한 가복사돌 또는 그 약학 허용염의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 약학 조성물이 신경병성 통증 치료를 위한 것인 용도.
  3. 제 1 항에 있어서, 약학 조성물이 섬유근통 치료를 위한 것인 용도.
  4. 제 1 항에 있어서, 약학 조성물이 류마티스성 관절염 치료를 위한 것인 용도.
  5. 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 산부가염 형태 또는 즈비터 이온 수화물 또는 염산염 또는 브롬화수소산염과 같은 즈비터 이온 무수물 또는 즈비터 이온 1수화물의 형태인 용도.
  6. 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌이 정제 또는 캡슐제와 같은 고형 경구 투여 형태 또는 액체 경구 투여 형태와 같은 경구 투여 형태인 용도.
  7. 제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가복사돌이 결정성인 용도.
  8. 제 1 항 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물이 인간 치료용인 용도.
  9. 가복사돌 또는 그 약학 허용염의 약학 허용량을 치료가 필요한 개인에게 투여함을 포함하는 신경병성 통증, 섬유근통 또는 류마티스성 관절염 치료 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 가복사돌 또는 그 약학 허용염이, 산부가염 형태 또는 즈비터 이온 수화물 또는 염산염 또는 브롬화수소산염과 같은 즈비터 이온 무수물 또는 즈비터 이온 1수화물의 형태인 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 가복사돌 또는 그 약학 허용염이, 정제 또는 캡슐제와 같은 고형 경구 투여 형태 또는 액체 경구 투여 형태와 같은 경구 투여 형태인 방법.
  12. 제 9 항 내지 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌 또는 그 약학 허용 염이 결정성인 방법.
  13. 제 9 항 내지 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개인이 인간인 방법.
  14. 제 9 항 내지 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 가복사돌 또는 그 약학 허용염의 약학 허용량이 약 0.1 내지 약 50 mg/일 인 방법.
KR1020077001590A 2004-06-29 2004-06-29 신경병성 통증, 섬유근통 또는 류마티스성 관절염의 치료 KR20070034070A (ko)

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