JP5284777B2 - 難溶性薬剤の改善された溶解プロファイルを有する医薬組成物 - Google Patents

難溶性薬剤の改善された溶解プロファイルを有する医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、含まれる薬剤の改善された溶解プロファイルを有する医薬組成物に関する。
難溶性薬剤の吸収は、医薬開発の上での主たる障害である。イオン化可能な化合物の場合、塩形成を用いて溶解度を高める場合が多い。しかしながらこの手法は、胃ｐＨなどの比較的低いｐＨで沈澱する化合物の場合には機能できない。従って、改善された薬剤の溶解プロファイルを提供する組成物が、医薬開発業界において現在も必要とされている。
発明の要旨
従って、本発明の１実施形態は、イオン化可能な薬剤またはその塩、結晶化阻害剤およびｐＨ調節剤を含み、前記イオン化可能な薬剤の溶解速度において測定可能な改善を提供する組成物を包含するものである。
本発明の別の実施形態は、イオン化可能な薬剤またはその塩、結晶化阻害剤およびｐＨ調節剤を含み、溶解における低下した変動性を与える組成物を包含するものである。
別の実施形態は、イオン化可能な薬剤の塩、結晶化阻害剤およびｐＨ調節剤を含み、前記イオン化可能な薬剤の溶解速度において測定可能な改善を提供する組成物を包含するものである。
さらに別の実施形態は、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩、結晶化阻害剤およびｐＨ調節剤を含み、前記イオン化可能な薬剤の溶解速度において測定可能な改善を提供する組成物を包含するものである。
さらに別の実施形態は、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のメグルアミン（megluamine）塩、結晶化阻害剤およびｐＨ調節剤を含み、前記イオン化可能な薬剤の溶解速度において測定可能な改善を提供する組成物を包含するものである。
別の実施形態は、イオン化可能な薬剤またはその塩、結晶化阻害剤およびｐＨ調節剤を含み、前記イオン化可能な薬剤の溶解速度において測定可能な改善を提供する組成物を、患者に投与する段階を有する、患者での疾患の治療方法を包含するものである。
別の実施形態は、イオン化可能な薬剤またはその塩、結晶化阻害剤およびｐＨ調節剤を含み、溶解における変動性を低下させる組成物を、患者に投与する段階を有する、患者での疾患の治療方法を包含するものである。
別の実施形態は、イオン化可能な薬剤、結晶化阻害剤およびｐＨ調節剤を含み、前記イオン化可能な薬剤の溶解速度において測定可能な改善を提供する組成物を、患者に投与する段階を有する、患者での疾患の治療方法を包含するものである。
別の実施形態は、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩、結晶化阻害剤およびｐＨ調節剤を含み、前記イオン化可能な薬剤の溶解速度において測定可能な改善を提供する組成物を、患者に投与する段階を有する、患者での疾患の治療方法を包含するものである。
別の実施形態は、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のメグルアミン塩、結晶化阻害剤およびｐＨ調節剤を含み、前記イオン化可能な薬剤の溶解速度において測定可能な改善を提供する組成物を、患者に投与する段階を有する、患者での疾患の治療方法を包含するものである。
発明の詳細な説明
本明細書で使用される場合の「結晶化阻害剤」という用語は、薬剤、ｐＨ調節剤および医薬を含む組成物中の医薬の沈澱を防止する上で役立つ前記薬剤を意味する。結晶化阻害剤の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「イオン化可能な薬剤」という用語は、疾患状態または有害生理事象の治療において有用な酸性部分もしくは塩基性部分を有する化合物を意味する。
本明細書で使用される場合の「溶解速度における測定可能な改善」という用語は、ある特定の温度およびｐＨでの溶解速度における少なくとも５％の上昇を意味する。
本明細書で使用される場合の「ｐＨ調節剤」という用語は、溶液のｐＨを変えることができる化合物を意味する。ｐＨ調節剤の例には、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、メグルアミン、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｚｎ（ＯＨ）２、Ａｌ（ＯＨ）３、ピリドキシン、トリエタノールアミン、水酸化アンモニウム、シトシン、ジエチルアミン、メグルミン、オルニチン、グリシン、リジン、アルギニン、バリン、プロリン、アスパラギン酸、アラニン、アスパラギン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、トレオニン、コリンヒドロキシド、プロカイン、ジエチルエタノールアミン、グルコサミン、グアニン、ニコチンアミド、ピペラジン、グアニジン、オラミン、ピペリジン、トリエチルアミン、トロメタミン、ベンザチン、ベンザチン、アデニン、それらの混合物などがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「医薬組成物」という用語は、少なくとも一つの物質が薬剤またはその治療上許容される塩である組み合わせ物質を意味する。
本明細書で使用される場合の「ｑ．ｓ．」という用語は、十分な量を意味する。
式（Ｉ）を有する化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンとして存在することができる。式（Ｉ）を有する化合物の塩は、それの単離中または精製後に製造される。酸付加塩は、式（Ｉ）を有する化合物の酸との反応から誘導されるものである。従って、式（Ｉ）を有する化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルアミン、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラトルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などの塩が本発明によって包含されることを意味する。化合物の塩基付加塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオンの重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物またはリン酸塩と式（Ｉ）を有する化合物の反応から誘導されるものである。
式（Ｉ）を有する化合物は、例えば口腔投与、眼球投与、経口投与、浸透圧投与、非経口投与（筋肉投与、腹腔内投与、胸骨内投与、静脈投与、皮下投与）、直腸投与、局所投与、経皮投与、膣投与および動脈投与ならびに動脈への注射、注入による投与および例えば血管系などの身体への設置による投与を行うことができる。
本発明の医薬の治療上有効量は、治療を受ける対象者、治療される疾患およびそれの重度、それを含む組成物、投与時刻、投与経路、治療期間、効力、クリアランス速度および別の医薬の同時投与の有無によって決まる。組成物を患者に対して単一用量もしくは分割用量で１日に投与できるようにする式（Ｉ）を有する化合物の量は、約０．０３〜約２００ｍｇ／ｋｇである。単一用量組成物は、これらの量またはそれの分割量の組み合わせを含むものである。式（Ｉ）を有する化合物は、賦形剤とともにまたは賦形剤なしで投与することができる。
賦形剤には、封入剤ならびに吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝液、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿展剤、それらの混合物のような添加剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
経口投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造用の賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー類、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、トウモロコシデンプン、トウモロコシ油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド類、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル類、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、イソプロパノール、等張性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド類、オリーブ油、ピーナツ油、リン酸カリウム塩類、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド類、水、これらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。眼球投与または経口投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造用の賦形剤には、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル類、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、水、これらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。浸透圧投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造のための賦形剤には、クロロフルオロハイドロカーボン類、エタノール、水、これらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。非経口投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造のための賦形剤には、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張性塩化ナトリウム溶液、水、これらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。直腸もしくは膣投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造のための賦形剤には、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウ、これらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
この化合物は、ＵＳ６１３３２８４（これの明細書は、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。）に記載の方法に従って製造した。
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１−デオキシ−１−（メチルアンモニウム）−Ｄ−グルシトール
実施例１（２９．６ｋｇ）および１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１８．４ｋｇ）の混合物を水（１３３ｋｇ）で希釈し、固体が全て溶解するまで６０℃で攪拌し、冷却して３８℃とし、固体が生成するまで放置し、冷却して０℃とし、濾過した。濾過物をイソプロパノールで洗浄し、５０℃で乾燥させた。
表１、表２および表３に示した対照錠剤またはカプセル製剤の成分および組成の表に記載の処方に従って、成分を秤量した。ポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の水（１５．５ｍＬ）溶液（バッチの全体の大きさの２５％：５０ｇ）。実施例１およびＮａ２ＣＯ３の混合物を、造粒装置で５分間乾式混合し、至適な造粒となるように水を加えながら１分間かけてＰＶＰまたはＨＰＭＣ溶液で処理し、乾燥減量（ＬＯＤ）が１％未満となるまで（代表的には１８時間）５０℃で脱水し、２０メッシュの篩に通した。篩にかけた粉末を外顆粒成分（extragranular）と３分間混合した。工具番号Ａ２２０１のカーバー（Carver）プレッサーを用いて、錠剤を１８〜２０ＳＣＵの硬さまで圧縮した。圧縮力を記録し、適切な大きさのカプセルに手作業で充填して、５００ｍｇ／単位の充填量を得た。
単一ｐＨ溶解媒体実験では、３７℃±０．５℃の各種濃度のＨＰＭＣ（０．００１％〜１％）を含む０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．０）または０．１Ｎ ＨＣｌ（９００ｍＬ）を、速度５０または１００±４％ｒｐｍのＵＳＰ溶解装置２とともに用いた。媒体に試験錠剤またはカプセル１個を加え、サンプル１０ｍＬを１５、３０、４５、６０、１２０および２４０分で取り、２８２ｎｍでのＵＶ吸収によってアッセイを行った。
二重ｐＨ溶解媒体実験では、３７℃±０．５℃で０．１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）に試験錠剤またはカプセル１個を加えた。１５、３０、４５、６０、１２０および２４０分で溶解サンプルを取り、２８２ｎｍでのＵＶ吸収によってアッセイを行い、溶解媒体を０．１１８Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（予め３７℃±０．５℃まで昇温させておいたもの）で処理した。
Figure 0005284777
Figure 0005284777
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全ての試験製剤において、低ｐＨ（１．２）媒体中では１時間以内ではほとんど薬剤は放出されなかった。２時間にわたってｐＨ７．５に調節した後、対照錠剤からの薬剤放出は約２０％であり、０．１％ポリビニルピロリジノン（ＰＶＰＫ３０）を含む製剤からのものとほぼ同じであった。ＰＶＰＫ３０の量を増加させると、薬剤の溶解は改善した。１〜３％のＰＶＰＫ３０を含む製剤では、高溶解程度（＞８０％）が得られた。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＥ５）の含有が、薬剤溶解に対して同様の効果を示した。
造粒液としてＰＶＰ溶液を加えてＮａ２ＣＯ３を含ませないことで製造した錠剤の場合、ｐＨ１．０媒体での放出が低いが、溶解が上昇して中等度の変動性がある。相対的に高ｐＨの媒体中では、２時間の時点において、平均放出パーセントは８５％まで上昇する。ＨＰＭＣ（Ｅ５ＬＶ）のパーセントが比較的高い薬剤の直接圧縮により、溶解変動性は小さくなったが、多量のＨＰＭＣによって溶解速度は低下すると予想されるであろう。これらの結果を図１にまとめてある。
ＰＶＰ溶液およびＮａ２ＣＯ３で造粒した錠剤の溶解は、二重ｐＨ媒体中で急速である。より興味深い点として、ｐＨ１．０媒体中では、１時間の時点で１２％の薬剤が放出されており、実施例１の濃度はそれの固有の溶解度の約２０倍であった。この時点での溶液のｐＨは１．０であった。調べた製剤間での溶解速度／程度および変動性における差を、例として用いたｐＨ７．５での最終抜き取り（pull）点からのデータとともに表３にまとめてある。これらの結果は図２にまとめてある。
Figure 0005284777
これらのデータは、ｐＨ調節剤およびポリマーの存在下で薬剤の溶解が増加することを示している。図２でわかるように、ｐＨ１．０でカプセル中の期間を長くした後であっても、低ｐＨ媒体中への薬剤放出はほとんどない。しかしながら、低ｐＨ媒体中での期間は、ｐＨを７．５に調節した後における二重ｐＨ媒体中での実施例１の溶解プロファイルに影響する。概して、低ｐＨでの曝露時間が短くなると、溶解程度も高くなった。
５，５−ジフェニルヒダントイン、ナトリウム塩（ＮａＰｈ）を用いて同様の実験を行った。各種ｐＨでの５，５−ジフェニルヒダントインの溶解度は、文献（J. Pharm. Sci. Vol. 82(3), March 1993）に報告されている。本発明に関する溶解試験は、パドル回転速度５０ｒｐｍで３７℃±０．５℃のｐＨ７緩衝液（９００ｍＬ）中にて行った。所定の時点でサンプルを取り、濃度または薬剤について分析した。ＮａＰｈの製剤を表３に示してある。
Figure 0005284777
図３に示した試験結果は、溶解程度がより高いことを示している。これらのデータは、５，５−ジフェニルヒダントイン・ナトリウム塩が相対的に低いｐＨでの溶解時に不溶性の栓を形成するという所見とは対照的である。
Figure 0005284777
同様の実験をメフェナム酸カリウム（ＭＥＦ−Ｋ）で実施した。メフェナム酸の固有の溶解度（水系媒体／相対的に低いｐＨ）は０．０４２３μｇ／ｍＬである。本発明に関する溶解試験は、パドル回転速度５０ｒｐｍで３７℃±０．５℃のｐＨ６．８緩衝液（９００ｍＬ）中にて行った。所定の時点でサンプルを取り、濃度または薬剤について分析した。この実験の結果は図４に示してあり、メフェナム酸カリウムを含む製剤の溶解が改善されることを示している。この場合、溶解媒体中の濃度は、その薬剤の溶解度より高いものであった。
以上の内容は、本発明を説明するものに過ぎず、本発明を開示の化合物および方法に限定するものではない。特許請求の範囲で定義のように、当業者には自明である改変および変更は、本発明の範囲および性質の範囲内である。
実施例１についての各種量の結晶化阻害剤を含む製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ｐＨ調節剤および実施例１についての結晶化阻害剤を含む製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ｐＨ調節剤および５，５−ジフェニルヒダントイン・ナトリウム塩についての結晶化阻害剤を含む製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ｐＨ調節剤およびメフェナム酸カリウムについての結晶化阻害剤を含む製剤の溶解プロファイルを示す図である。

Claims (6)

  1. １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびこれらの混合物から成る群から選択される結晶化阻害剤およびｐＨ調節剤を含み、前記１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩の溶解速度において測定可能な改善を提供する組成物。
  2. １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のメグルミン塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびこれらの混合物から成る群から選択される結晶化阻害剤およびｐＨ調節剤を含み、前記１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のメグルミン塩の溶解速度において測定可能な改善を提供する組成物。
  3. ｐＨ調節剤がＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、メグルミン、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｚｎ（ＯＨ）２、Ａｌ（ＯＨ）３、ピリドキシン、トリエタノールアミン、水酸化アンモニウム、シトシン、ジエチルアミン、メグルミン、オルニチン、グリシン、リジン、アルギニン、バリン、プロリン、アスパラギン酸、アラニン、アスパラギン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、トレオニン、コリンヒドロキシド、プロカイン、ジエチルエタノールアミン、グルコサミン、グアニン、ニコチンアミド、ピペラジン、グアニジン、オラミン、ピペリジン、トリエチルアミン、トロメタミン、ベンザチン、ベンザチン、アデニン、およびこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 溶解速度における少なくとも５％の上昇を提供する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 組成物が錠剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 組成物がカプセルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2826273T3 (es) 2008-09-24 2021-05-17 Melinta Subsidiary Corp Proceso para la fabricación de compuestos de quinolona
CA2743639A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Patheon Inc. Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low ph and methods of use thereof
MY161597A (en) 2008-11-15 2017-04-28 Rib-X Pharmaceuticals Inc Antimicrobial compositions
EP2523657A1 (en) * 2010-01-12 2012-11-21 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and dosage forms of elinogrel and methods of use thereof
HUE026794T2 (en) 2010-09-30 2016-07-28 Toyama Chemical Co Ltd The oleum salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
CN104098548B (zh) * 2013-04-11 2017-07-18 上海医药工业研究院 一种Delafloxacin的精制方法
TWI705814B (zh) * 2014-06-20 2020-10-01 美商梅琳塔有限責任公司 醫藥組成物及其用途
TW201605447A (zh) * 2014-06-20 2016-02-16 美林塔治療學有限公司 處理感染的方法
BR112017009989A2 (pt) 2014-11-14 2018-01-02 Melinta Therapeutics, Inc. método para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de infecção de pele

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2213275C3 (de) * 1972-03-18 1979-11-15 Desitin-Werk, Carl Klinke Gmbh, 2000 Hamburg Verfahren zur Herstellung von 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium-Lösungen als Infusionskonzentrate
JPS5221575B2 (ja) * 1972-03-18 1977-06-11
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4696814A (en) * 1985-08-21 1987-09-29 Warner-Lambert Company Parenteral phenytoin compositions
IT1207994B (it) * 1986-01-03 1989-06-01 Therapicon Srl Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche.
DE3626868A1 (de) * 1986-08-08 1988-02-11 Bayer Ag Parenterale loesung
AU6001790A (en) * 1989-08-02 1991-02-07 Warner-Lambert Company Formulations of phenytoin sodium for intravenous administration
JP2613139B2 (ja) * 1990-07-19 1997-05-21 エスエス製薬 株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
GB9121316D0 (en) * 1991-10-09 1991-11-20 Wellcome Found Heterocyclic compounds
DE69330392T2 (de) * 1992-04-03 2001-11-08 Nippon Kayaku Kk Cytarabine Ocfosfate enthaltende harte Kapsel
AU2220695A (en) * 1994-04-12 1995-10-30 Chiroscience Limited Process for the resolution of etodolac using glucamine derivatives
TW487582B (en) * 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
PT992501E (pt) * 1995-09-22 2003-01-31 Wakunaga Pharma Co Ltd Derivados de acido piridonacarboxilico como agentes antibacterianos
PL192273B1 (pl) * 1997-09-25 2006-09-29 Bayer Ag Preparat środka leczniczego w postaci pastylki o kontrolowanej dyfuzji lub w postaci układu matrycowego, o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej
WO2001017991A1 (fr) * 1999-09-02 2001-03-15 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide quinolinecarboxylique ou son sel
EP1175205B1 (en) * 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
GB9929037D0 (en) * 1999-12-08 2000-02-02 Glaxo Wellcome Spa Heterocyclic derivatives
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4290381B2 (ja) * 2002-04-11 2009-07-01 学校法人 聖マリアンナ医科大学 ピリドンカルボン酸化合物含有エマルション
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
DE60318384T2 (de) * 2003-03-19 2009-02-19 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Ltd. Nicht-hygroskopische pharmazeutische Zusammensetzungen die nicht hydratisierte Quinolon-Carbonsäuren enthalten
US20050085446A1 (en) * 2003-04-14 2005-04-21 Babu M.K. M. Fluoroquinolone formulations and methods of making and using the same
JP2005008625A (ja) * 2003-05-23 2005-01-13 Santen Pharmaceut Co Ltd キノロン系抗菌化合物を含有する点眼液
US7728143B2 (en) * 2004-10-08 2010-06-01 Abbott Laboratories Salt and crystalline forms thereof of a drug

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