JP2002535407A

JP2002535407A - Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのトリアゾロピリダジン誘導体

Info

Publication number: JP2002535407A
Application number: JP2000596008A
Authority: JP
Inventors: カーリング，ウイリアム・ロバート; カストロ・ピネイロ，ホセ・ルイス; ルイス，リチヤード・トーマス; ムーア，ケビン・ウイリアム; ストリート，レズリー・ジヨージフ
Original assignee: メルクシャープエンドドームリミテッド
Priority date: 1999-01-27
Filing date: 2000-01-19
Publication date: 2002-10-22
Also published as: US20030158203A1; CA2359008C; ATE284403T1; CA2359008A1; US6500828B1; EP1149102A1; DE60016566T2; AU772947B2; WO2000044752A1; ES2232416T3; AU3066900A; EP1149102B1; DE60016566D1

Abstract

(57)【要約】３位にジフルオロもしくはトリフルオロ置換フェニル環、６位にトリアゾリル−メトキシ部分ならびに７位にｔｅｒｔ−ブチル基を有するある種の１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対する選択的リガンドであって、特に該受容体のα２および／またはα３サブユニットに対する親和力が高く、従って不安および痙攣などの中枢神経系の障害の治療および／または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、ある種の置換トリアゾロピリダジン誘導体およびそれらの治療での
使用に関する。詳細には本発明は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のリガンドであることから
、有害な精神状態の治療に有用である置換１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン誘導体に関係するものである。

【０００２】（背景技術）主要な抑制性神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）リ
ガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリーに属するＧＡＢＡ_Ａ受容体お
よび（２）Ｇ蛋白連結受容体スーパーファミリーに属すると考えられるＧＡＢＡ _Ｂ受容体という２つの主要な種類に分けられる。個々のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユ
ニットをコードする最初のｃＤＮＡがクローン化されて以来、哺乳動物の既知の
構成メンバーの数は次第に増えて、少なくとも６種類のαサブユニット、４種類
のβサブユニット、３種類のγサブユニット、１種類のδサブユニット、１種類
のεサブユニットおよび２種類のρサブユニットが含まれるようになった。

【０００３】ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーの多様性が明らかになったことで、それの
リガンド依存性イオンチャンネルについての理解が大きく進んだが、亜型の多様
性の程度についての理解はなお初期の段階である。αサブユニット、βサブユニ
ットおよびγサブユニットは、ｃＤＮＡを細胞中に一過性トランスフェクション
により発現される完全機能性ＧＡＢＡ_Ａ受容体を形成する上での最低要件を構成
することが示されている。上記のように、δ、εおよびρサブユニットも存在す
るが、ＧＡＢＡ_Ａ受容体群ではごくわずかに存在するのみである。

【０００４】受容体の大きさについての研究および電子顕微鏡による可視化から、他の種類
のリガンド依存性イオンチャンネルファミリー同様、天然ＧＡＢＡ_Ａ受容体は５
量体の形で存在するという結論が得られている。１７種類から少なくとも１個の
αサブユニット、１個のβサブユニットおよび１個のγサブユニットを選択する
と、１００００種類を超える５量体サブユニットの組み合わせが存在し得る。さ
らに、この計算では、イオンチャンネル周囲のサブユニットの配置に全く制限が
なかった場合に可能と考えられる別の順列を考慮していない（すなわち、５種類
のサブユニットから構成される受容体については、１２０種類の可能な変形があ
り得る）。

【０００５】存在する受容体サブタイプ組合せには、特にα１β２γ２、α２β２／３γ２
、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／３、α６βγ２、α６βδおよ
びα４βδなどがある。１個のα１サブユニットを含むサブタイプ組合せは脳の
ほとんどの領域に存在し、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の４０％強に相当す
ると考えられている。α２およびα３サブユニットを含むサブタイプ組合せはそ
れぞれ、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の約２５％および１７％に相当すると
考えられている。α５サブユニットを含むサブタイプ組合せは主として、海馬お
よび大脳皮質で発現され、ラットにおけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の約４％を占めるも
のと考えられている。

【０００６】全ての既知ＧＡＢＡ_Ａ受容体の特徴的性質は、多数の調節部位の存在であり、
そのうちの一つはベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、
ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節部位の中で最も研究の進んだものであり、ジアゼパムおよ
びテマゼパムなどの不安緩解薬が働く部位である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファ
ミリーのクローニング以前では、ベンゾジアゼピン結合部位は従来から、放射性
リガンド結合研究に基づいて、ＢＺ１およびＢＺ２という２種類の亜型に細分さ
れていた。ＢＺ１亜型は、βサブユニットおよびγ２とともにα１サブユニット
を含むＧＡＢＡ_Ａ受容体と薬理的に等価であることが明らかになっている。それ
は最も豊富なＧＡＢＡ_Ａ受容体亜型であり、脳において全ＧＡＢＡ_Ａ受容体のほ
ぼ半分を占めると考えられている。

【０００７】他の２つの主要な群は、α２βγ２サブタイプおよびα３βγ２／３サブタイ
プである。これらを合わせると、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の全種類のうちのさらに約３
５％を構成している。薬理的には、その組み合わせは、放射性リガンド結合によ
って以前に定義されたＢＺ２亜型と等価であるように思われる。ただし、ＢＺ２
亜型には、ある種のα５含有亜型組合せも含まれていると考えられる。これまで
のところ、十分に選択的な作働薬および拮抗薬が知られていないことから、これ
らの亜型の生理的役割は不明である。

【０００８】現在、α１βγ２、α２βγ２またはα３βγ２サブユニットでＢＺ作働薬と
して作用する薬剤は、望ましい不安緩解性を有するであろうと考えられている。
ＢＺ作働薬として作用することによってＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結
合部位の調節剤となる化合物を、以後、「ＧＡＢＡ_Ａ受容体作働薬」と称する。
α１選択的ＧＡＢＡ_Ａ受容体作働薬であるアルピデム（alpidem）およびゾルピ
デム（zolpidem）は臨床的に催眠薬として処方され、ＢＺ１結合部位で作用する
公知の不安緩解薬に関連する鎮静の少なくとも一部に、α１サブユニットを含む
ＧＡＢＡ_Ａ受容体が介在していることが示唆される。従って、α１よりα２およ
び／またはα３サブユニットと良好に相互作用するＧＡＢＡ_Ａ受容体作働薬は、
不安治療に有効であって、しかも鎮静誘発性が軽減されるものと考えられる。さ
らに、α１で拮抗薬または逆作働薬である薬剤を用いて、α１作働薬によって生
じた鎮静や催眠を元に戻すことができると考えられる。

【０００９】従って、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドである本発明の化合物は、中枢神
経系の各種障害の治療および／または予防に有用である。そのような障害には、
広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖
症、社会恐怖症などの動物恐怖症その他の恐怖症、強迫性障害、外傷後および急
性ストレス障害などのストレス障害、全身性または物質誘発性不安障害などの不
安障害；神経症；痙攣；片頭痛；例えば単発もしくは再発の主要な抑鬱障害、気
分変調障害、双極性Ｉおよび双極性ＩＩ躁病障害および循環病などの抑鬱障害ま
たは双極性障害；精神分裂症などの精神病障害；脳虚血から生じる神経変性；注
意欠乏性活動亢進障害；ならびに時差ボケまたは交代勤務の影響に苦しむ患者の
場合のような日周期リズムの障害などがある。

【００１０】ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドが有効である可能性のあるさらに別の障害
には、疼痛および侵害受容；特に化学療法もしくは放射線療法によって誘発され
る嘔吐のような急性、遅発性および期待性の嘔吐などの嘔吐、ならびに手術後の
吐き気および嘔吐；神経性食欲不振および神経性多食症などの摂食障害；月経前
症候群；例えば対麻痺患者での筋痙攣もしくは痙直；ならびに聴力喪失などがあ
る。ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドは、麻酔あるいは胃の内視鏡検査のよう
な内視鏡検査などの軽い手術前の前投与薬として有効な場合もある。

【００１１】ＷＯ９８／０４５５９には、不安および痙攣などの神経障害の治療および／ま
たは予防において有用なＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドであると述べられて
いるある種の置換および７，８−環縮合１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］
ピリダジン誘導体が記載されている。

【００１２】本発明は、各種ＧＡＢＡ_Ａ受容体亜型で所望の結合性を有するトリアゾロピリ
ダジン誘導体類を提供するものである。本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα２および／またはα３サブユニットのリガンドとして良好な親和性を
有するものである。本発明の化合物は、α１サブユニットよりα２および／また
はα３サブユニットと良好に反応することができる。実際に本発明の化合物は、
α１サブユニットと比較してα２および／またはα３サブユニットに対して、選
択的効力に関して機能的選択性を示すものである。

【００１３】本発明の化合物は、後述するアッセイで測定した場合に、α２および／または
α３サブユニットに対する結合親和力（Ｋ_ｉ）が１ｎＭ未満であるＧＡＢＡ_Ａ受
容体亜型リガンドである。さらに本発明による化合物は、α１サブユニットと比
較したα２および／またはα３サブユニットに対する選択的効力に関して、機能
的選択性を示す。さらに本発明による化合物は、特には改善された経口生物学的
利用能に関して、興味深い薬物動態特性を有する。

【００１４】（発明の開示）本発明は、下記式Ｉの化合物またはその化合物の塩を提供するものである。

【００１５】

【化１０】式中、Ｙは水素を表し、Ｚはフッ素を表すか；あるいはＹはフッ素を表し、Ｚは水素
またはフッ素を表し；Ｒ^１はメチルまたはエチルを表す。

【００１６】本発明による化合物は、ＷＯ９８／０４５５９の包括的範囲に含まれるもので
ある。しかしながら、上記で定義の式Ｉの化合物に相当する具体的な開示はその
明細書にはない。

【００１７】（発明を実施するための最良の形態）医薬品で使用する場合、上記式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容される塩である
。しかしながら、式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩の製造
において、他の塩が有用な場合がある。式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容され
る塩には、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コ
ハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸など
の医薬的に許容される酸の溶液と式Ｉの化合物の溶液とを混合することで形成す
ることができる酸付加塩などがある。

【００１８】本発明はさらに、ＹおよびＺがいずれもフッ素を表し、Ｒ^１がメチルまたはエ
チルを表す上記で示した式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩
をも提供するものである。

【００１９】本発明による化合物の特定の小群は、下記式ＩＡの化合物およびその化合物の
医薬的に許容される塩によって表される。

【００２０】

【化１１】式中、Ｙ、ＺおよびＲ^１は上記で定義の通りである。

【００２１】本発明による化合物の具体的な小群は、下記式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣの
化合物およびその化合物の医薬的に許容される塩によって表される。

【００２２】

【化１２】式中、Ｒ^１は上記で定義の通りである。

【００２３】本発明による化合物の１実施態様では、Ｒ^１部分はメチルを表す。

【００２４】本発明による化合物の別の実施態様では、Ｒ^１部分はエチルを表す。

【００２５】本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、３−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，１−ジメチルエチル）−６
−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，１−ジメチルエチル）−６
−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（１，１−ジメチルエチル）−６
−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（１，１−ジメチルエチル）−６−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（１，１−ジメチルエチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（１，１−ジメチルエチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンならびにこれら化合物の医
薬的に許容される塩などがある。

【００２６】本発明はさらに、処置を必要とする患者に対して、有効量の上記で定義の式Ｉ
の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を投与する段階を有してなる、
不安の治療および／または予防方法をも提供するものである。

【００２７】さらに本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の上記で定義の式Ｉ
の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を投与する段階を有してなる、
痙攣（例えば、癲癇や関連障害を患う患者において）の治療および／または予防
方法をも提供するものである。

【００２８】ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットに対する本発明による化合物の結合
親和力（Ｋ_ｉ）は、簡便には、以下に記載のアッセイで測定されるものである。
本発明の化合物のα３サブユニット結合親和力（Ｋ_ｉ）は１０ｎＭ未満である。

【００２９】本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα１サブユニットを発現する
安定にトランスフェクションされた組換え細胞系で誘発されるＧＡＢＡＥＣ_２
_０応答の強化との比較で、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットを発現する
安定にトランスフェクションされた組換え細胞系におけるＧＡＢＡＥＣ_２０応
答の選択的強化を誘発するものである。

【００３０】ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３およびα１サブユニットを発現する安定にトラン
スフェクションされた細胞系におけるＧＡＢＡＥＣ_２０応答の強化は、簡便に
は、ウォフォードらの報告（Wafford et al, Mol.Pharmacol., 1996, 50, 670-6
78）に記載のプロトコールに類似の方法によって測定することができる。その方
法は好適には、安定にトランスフェクションされた真核細胞、代表的には安定に
トランスフェクションされたマウスＬｔｋ⁻線維芽細胞の培養物を用いて行う。

【００３１】本発明による化合物は、徐々に高度になる迷路試験（elevated plus maze）お
よび飲料水摂取の条件抑止試験での陽性応答によって示される不安緩解活性を示
す（Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117参照）。さらに
本発明の化合物は、応答選択性（鎖牽引）試験から得られる適切な結果によって
確認されたところでは、実質的に非鎮静性である（Bayley et al., J.Psychopha rmacol ., 1996, 10, 206-213参照）。

【００３２】本発明による化合物はさらに、抗痙攣活性をも示す場合がある。それは、ブリ
ストウら報告の方法（Bristow et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1996, 279, 49
2-501）に類似のプロトコールに従って、ラットおよびマウスでのペンチレンテ
トラゾール誘発発作を遮断する能力によって示すことができる。

【００３３】行動効果を引き出すことから、本発明の化合物は明らかに脳浸透性である。す
なわち、この化合物は、いわゆる「血液−脳関門」を通過することができる。有
利には本発明の化合物は、経口投与することで、その有益な治療作用を行うこと
ができるものである。

【００３４】本発明はさらに、医薬的に許容される担体と組み合わせて、１以上の本発明の
化合物を含有する医薬組成物をも提供するものである。好ましくは該組成物は、
経口投与、非経口投与、経鼻投与、舌下投与もしくは経直腸投与用あるいは吸入
もしくは通気による投与用の錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌の非経口
液剤もしくは懸濁液、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、自
動注射装置または坐剤などの単位製剤とする。錠剤などの固体製剤を製造するに
は、主要有効成分を、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくは
ガム類などの従来の打錠成分ならびに水などの他の医薬用希釈剤と混和して、本
発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の均一混合物を含む固体予
備製剤組成物を得る。これらの予備製剤組成物が均一であると言う場合、有効成
分が組成物全体に均一に分散していることで、組成物を同等の効果を有する錠剤
、丸薬およびカプセルなどの単位製剤に容易に小分けできることを意味する。次
に、その固体予備製剤組成物を、本発明の有効成分０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを
含む上記の種類の単位製剤に小分けする。代表的な単位製剤には、有効成分を１
〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０もしくは１００ｍｇ含有さ
せる。該新規組成物の錠剤もしくは丸薬には、コーティングその他の調合を行っ
て、作用期間延長の利点を与える製剤を得ることができる。例えば、錠剤もしく
は丸薬には、内側製剤成分と外側製剤成分を含有させ、外側成分を内側成分を覆
う外被の形態とすることができる。胃での崩壊に対して耐久性とする上で役立ち
、内側成分を十二指腸中に無変化のまま通過させるかまたは徐放させることがで
きる腸溶層によって、これら２種類の成分を分離することができる。そのような
腸溶層またはコーティング層には各種材料を用いることができ、そのような材料
には、多くのポリマー酸および例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸
セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物などがある。

【００３５】本発明の新規組成物を組み込んだ、経口投与用または注射用の液剤製剤には、
水溶液、好適に芳香を付けたシロップ、水系もしくは油系の懸濁液、および綿実
油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用油との芳香を付けた乳濁液、なら
びにエリキシル剤および類似の医薬媒体などがある。水系懸濁液用の好適な分散
剤もしくは懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸化合物、デキスト
ラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンまたはゼラチン等の合成および天然のガムなどがある。

【００３６】不安の治療においては、好適な用量レベルは１日約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは１日約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特には１日約０．０５〜５
ｍｇ／ｋｇである。該化合物は、１日１〜４回の投与法で投与することができる
。

【００３７】上記で定義した式Ｉの化合物は、下記式ＩＩＩの化合物と下記式ＩＶの化合物
とを反応させる段階を含む方法によって製造することができる。

【００３８】

【化１３】式中、Ｙ、ＺおよびＲ^１は上記で定義した通りであり；Ｌ^１は好適な脱離基を
表す。

【００３９】脱離基Ｌ^１は代表的にはハロゲン原子であり、特には塩素である。

【００４０】化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応は簡便には、好適な溶媒中、塩基存在下に反
応物を撹拌することで行う。代表的には溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで
あり、塩基は水素化ナトリウムなどの強塩基である。ある好ましい実施態様では
、溶媒はジメチルスルホキシドであり、塩基は炭酸セシウムである。別の好まし
い実施態様では、溶媒は１−メチル−２−ピロリジノンであって塩基は水酸化ナ
トリウムであるが、その場合反応は０℃付近の温度で行うのが有利である。

【００４１】上記式ＩＩＩの中間体は、式Ｖの化合物と実質的に等モル量の式ＶＩのヒドラ
ジン誘導体とを反応させ、

【００４２】

【化１４】（式中、Ｙ、ＺおよびＬ^１は上記で定義した通りであり；Ｌ^２は好適な脱離基
を表す。）、次に必要に応じて、得られた異性体混合物を従来の手段によって分
離することで製造することができる。

【００４３】脱離基Ｌ^２は代表的にはハロゲン原子であり、特には塩素である。式Ｖの中間
体において、脱離基Ｌ^１およびＬ^２は同一でも異なっていても良いが、好適には
同一であり、好ましくはいずれも塩素である。

【００４４】化合物ＶおよびＶＩは、代表的にはキシレンまたは１，４−ジオキサンなどの
不活性溶媒中での還流下に、トリエチルアミン塩酸塩などのプロトン源存在下に
反応物を加熱することで簡便に行われる。

【００４５】別法として上記の式ＩＩＩの中間体は、式ＶＩＩのヒドラジン誘導体を式ＶＩ
ＩＩのアルデヒド誘導体と反応させ、

【００４６】

【化１５】（式中、Ｙ、ＺおよびＬ^１は上記で定義の通りである）、次にそれによって得ら
れた中間体シフ塩基の環化によって製造することができる。

【００４７】化合物ＶＩＩとＶＩＩＩの間の反応は簡便には、塩酸などの無機酸存在下など
の酸性条件下で行う。次に、得られるシフ塩基中間体の環化は簡便には、好適な
溶媒、例えばエタノールなどのアルコール系溶媒中、高温、代表的には８０℃付
近の温度で塩化鉄（ＩＩＩ）で処理することで行うことができる。

【００４８】上記式ＶＩＩの中間体は、代表的には例えば９０℃付近の高温でイソブチルア
ルコール中、または溶媒の還流温度で１，４−ジオキサンもしくはエタノール中
、上記で定義の式Ｖの適切な化合物とヒドラジン水和物と反応させ、次に必要に
応じて従来の手段によって得られる異性体混合物を分離することで製造すること
ができる。

【００４９】さらに別の方法では、上記の式ＩＩＩの中間体は、上記で定義の式ＶＩＩのヒ
ドラジン誘導体と下記式ＩＸの化合物

【００５０】

【化１６】（式中、ＹおよびＺは上記で定義した通りであり、Ｑは反応性カルボキシキレー
ト部分を表す）とを反応させ、次に必要に応じて、それによって得られた下記式
Ｘのヒドラジド誘導体を環化させることで製造することができる。

【００５１】

【化１７】（式中、Ｙ、ＺおよびＬ^１は上記で定義した通りである。）反応性カルボキシレート部分Ｑの好適なものには、Ｃ_１−４アルキルエステル
類などのエステル類；Ｃ_１−４アルカン酸との混成無水物などの酸無水物；酸塩
化物などの酸ハライド；ならびにアシルイミダゾール類などがある。好適にはＱ
は酸塩化物部分を表す。

【００５２】化合物ＶＩＩとＩＸの間の反応は簡便には、１−メチル−２−ピロリジノンな
どの溶媒中、代表的には１６０℃付近の温度まで加熱することで行う。

【００５３】別法として、化合物ＶＩＩとＩＸの間の反応は、例えばトリエチルアミン存在
下のような塩基性条件下、好適にはジエチルエーテルなどの不活性溶媒中、代表
的には０℃付近の温度で行うことができる。次に得られる式Ｘの化合物の環化は
簡便には、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、好適にはアセトニトリルなど
の不活性溶媒中、代表的には０℃付近の温度で１，２−ジブロモ−１，１，２，
２−テトラクロロエタンおよびトリフェニルホスフィンで処理することで行うこ
とができる。化合物Ｖとヒドラジン水和物または化合物ＶＩとの間の反応によっ
て、上記で示したように、ヒドラジン水素原子が脱離基Ｌ^１またはＬ^２のいずれ
と置き換わるかに応じて、異性体生成物の混合物が生じる可能性がある。そこで
、式ＩＩＩの必要な生成物以外に、ヒドラジン部分が脱離基Ｌ^１と置き換わった
異性体化合物がある程度得られる可能性があり、化合物ＶＩＩの場合も同様であ
る。そのため、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって、得られる異性体
混合物を分離する必要があると考えられる。

【００５４】別の手順では、上記で定義の式Ｉの化合物は、下記式ＸＩの化合物（またはそ
れの１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−オン互変異体）と
下記式ＸＩＩの化合物とを反応させる段階を有する方法によって製造することが
できる。

【００５５】

【化１８】式中、Ｙ、ＺおよびＲ^１は上記で定義した通りであり、Ｌ^３は好適な脱離基を
表す。

【００５６】脱離基Ｌ^３は好適にはハロゲン原子であり、代表的には塩素または臭素である
。

【００５７】化合物ＸＩとＸＩＩの間の反応は簡便には、好適な溶媒、代表的にはＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムなどの強塩基存在下に反応物を撹拌
することで行う。

【００５８】上記の式ＩＸの中間体は簡便には、上記で定義の式ＩＩＩの化合物を水酸化ナ
トリウムなどのアルカリ金属水酸化物と反応させることで製造することができる
。その反応は簡便には、含水１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中、理想的に
は溶媒の還流温度で行う。

【００５９】さらに別の手順では上記で定義の式Ｉの化合物は、トリメチル酢酸と式ＸＩＩ
Ｉの化合物

【００６０】

【化１９】（Ｙ、ＺおよびＲ^１は上記で定義の通りである）とを硝酸銀および過硫酸アンモ
ニウムの存在下に反応させる段階を有する方法によって製造することができる。

【００６１】この反応は簡便には、水または含水アセトニトリルなどの好適な溶媒中、適宜
に酸性条件下に、例えばトリフルオロ酢酸または硫酸を用いて、代表的には高温
下で行う。

【００６２】式ＸＩＩＩの中間体は、７位のｔｅｒｔ−ブチル置換基が不在である上記で定
義の式Ｉの化合物に相当することから、相当する式Ｉの化合物を製造する前述の
方法に類似の方法によって製造することができる。

【００６３】さらに別の手順では、上記で定義の式Ｉの化合物は、下記式ＸＩＶの化合物と
下記式ＸＶの化合物とを

【００６４】

【化２０】（式中、Ｙ、ＺおよびＲ^１は上記で定義した通りであり；Ｍは−Ｂ（ＯＨ）_２ま
たは−Ｓｎ（Ａｌｋ）_３を表し；ＡｌｋはＣ_１−６アルキル基、代表的にはｎ−
ブチルであり；Ｌ^４は好適な脱離基を表す）、遷移金属触媒存在下に反応させる
段階を有する方法によって製造することができる。

【００６５】脱離基Ｌ^４は、好適にはハロゲン原子であり、例えば臭素である。

【００６６】化合物ＸＩＶとＸＶの間の反応で使用する好適な遷移金属触媒は、ジクロロビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）を含む。

【００６７】化合物ＸＩＶとＸＶとの間の反応は簡便には、代表的には高温で、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で行う。

【００６８】式ＸＩＶの中間体は、上記で定義の式ＩＶの化合物と下記式ＸＶＩの化合物と
を

【００６９】

【化２１】（式中、Ｌ^１およびＬ^４は上記で定義した通りである）、化合物ＩＩＩと化合物
ＩＶとの間の反応について前述した条件と同様の条件下で反応させることで製造
することができる。

【００７０】Ｒ^１がメチルの場合、上記の式ＩＶの関連する中間体は、ＥＰ−Ａ−０４２１
２１０に記載の手順またはそれに類似の方法によって製造することができる。Ｒ ^１がエチルの場合、式ＩＶの関連する中間体は簡便には、添付の実施例に記載の
方法によって製造することができる。

【００７１】上記式Ｖの中間体は、下記式ＸＶＩＩの化合物

【００７２】

【化２２】（式中、Ｌ^１およびＬ^２は上記で定義した通りである）とトリメチル酢酸とを、
トリメチル酢酸と化合物ＸＩＩＩとの間の反応について前述の条件と同様の条件
下に、硝酸銀および過硫酸アンモニウム存在下に反応させることで製造すること
ができる。

【００７３】市販されていない場合、式ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩおよ
びＸＶＩＩの原料は、後述の実施例に記載の方法と同様の方法によって、あるい
は当業界で公知の標準的方法によって製造することができる。

【００７４】上記合成手順のいずれにおいても、関係するいずれかの分子上の感受性基もし
くは反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。それは
、マコーミーの編著（Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W.Mc
Omie, Plenum Press, 1973）やグリーンらの著作(T.W.Greene & P.G.M.Wuts, Pr otective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991）に記載の
ものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の
方法を用いて、簡便な後段階で脱離させることができる。

【００７５】以下、実施例によって本発明による化合物の製造を説明する。

【００７６】本発明による化合物は、Ｌｔｋ⁻細胞で安定に発現されるα２またはα３サブ
ユニットを含むヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する［^３Ｈ］−フルマゼニル（flumazenil）の結合を強力に阻害する。

【００７７】試薬・リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）・アッセイ緩衝液：１０ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４、１００ｍＭＫＣｌ（室温でのｐ
Ｈ７．４）・［^３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞については１８ｎＭ；α２β３
γ２細胞については１８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１０ｎＭ）のアッセ
イ緩衝液溶液・フルニトラゼパムの１００μＭアッセイ緩衝液溶液・アッセイ緩衝液に再懸濁させた細胞（１トレイを１０ｍＬに）。

【００７８】細胞の回収細胞から上清を除去する。ＰＢＳ（約２０ｍＬ）を加える。細胞を掻き取り、
５０ｍＬ遠心管に入れる。さらに１０ｍＬのＰＢＳでその手順を繰り返して、ほ
とんどの細胞を取るようにする。卓上遠心装置で３０００ｒｐｍにて２０分間遠
心することで細胞をペレット状とし、所望に応じて冷凍する。ペレットを、細胞
トレイ（２５ｃｍ×２５ｃｍ）当たり１０ｍＬの緩衝液に再懸濁させる。

【００７９】アッセイ深い９６ウェルプレートまたは試験管中で行うことができる。各試験管には、・アッセイ緩衝液３００μＬ・［^３Ｈ］−フルマゼニル５０μＬ（α１β３γ２細胞については１．８ｎＭ
；α２β３γ２細胞については１．８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１．０
ｎＭの最終濃度）・化合物を１０％ＤＭＳＯに溶解させる場合には緩衝液または溶媒担体（例：
１０％ＤＭＳＯ）５０μＬ（合計）；最終濃度１０μＭでの被験化合物またはフ
ルニトラゼパム（非特異的結合を求めるため）・細胞１００μＬを入れる。

【００８０】アッセイ液を４０℃で１時間インキュベーションし、細胞回収装置（Tomtecま
たはBrandelのいずれか）を用いてＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、次に氷冷アッ
セイ緩衝液３ｍＬで３回洗浄する。フィルターを乾燥し、液体シンチレーション
カウンティングによってカウントを行う。総結合についての予想値は、液体シン
チレーションカウンティングを用いる場合には、総カウントで３０００〜４００
０ｄｐｍ、非特異的結合で２００ｄｐｍ未満であり、メルチレックス（meltilex
）固体シンチラント（scintillant）を用いてカウンティングを行う場合には、
総カウントで１５００〜２０００ｄｐｍ、非特異的結合で２００ｄｐｍ未満であ
る。結合パラメータを非線形最小二乗回帰分析によって求め、それから、各被験
化合物について阻害定数Ｋ_ｉを計算することができる。

【００８１】添付の実施例の化合物を上記のアッセイで調べたところ、全ての化合物が、ヒ
トＧＡＢＡ_Ａ受容体のα２および／またはα３サブユニットからの［^３Ｈ］−フ
ルマゼニルの置換について１００ｎＭ以下のＫ_ｉ値を有することが認められた。

【００８２】実施例１３−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，１−ジメチルエチル）−６
−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンａ）３，６−ジクロロ−４−（１，１−ジメチルエチル）ピリダジン３，５−ジクロロピリダジン（５０．０ｇ、０．３４ｍｏｌ）の水系懸濁液（
水１．２５リットル）を撹拌しながら、それに濃硫酸（５３．６ｍＬ、１．０ｍ
ｏｌ）を注意深く加えた。この混合物を加熱して７０℃（内部温度）としてから
、トリメチル酢酸（４７．５ｍＬ、０．４１ｍｏｌ）を加えた。硝酸銀（１１．
４ｇ、０．０７ｍｏｌ）の水溶液（水２０ｍＬ）を約１分間かけて加えた。それ
によって反応混合物は、外観がミルク状となった。過硫酸アンモニウム（２３０
ｇ、１．０ｍｏｌ）の水溶液（水０．６３リットル）を２０〜３０分間かけて加
えた。内部温度が約８５℃まで上がった。添加中に生成物が粘稠沈殿物として生
成した。添加完了後反応液をさらに１０分間撹拌し、次に放冷して室温とした。
混合物を氷に投入し、温度を１０℃以下に維持する上での必要に応じて追加の氷
を加えながら濃アンモニア水で塩基性とした。水層を塩化メチレンで抽出した（
３００ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒留
去して、粗生成物５５．８ｇを油状物として得た。それについて、溶離液を０％
から１５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルクロマトグラフィー精製を行
って、標題化合物３７．３１ｇ（５３％）を得た。標題化合物のデータ：^１Ｈ
ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１．５０（９Ｈ、ｓ）、７．４８（
１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ２０５［ＭＨ］^＋、２０７［ＭＨ］^＋。

【００８３】ｂ）３−クロロ−４−（１，１−ジメチルエチル）−６−ヒドラジニルピリダジン３，６−ジクロロ−４−（１，１−ジメチルエチル）ピリダジン（２．０ｇ、
９．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（０．３
４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下に１８時間
加熱還流した。溶媒を高真空下に除去して残留物を得て、それに５Ｎ塩酸（５０
ｍＬ）を加えた。得られた溶液を氷とアンモニア水の混合物に投入した。生じた
固体を濾取し、減圧乾燥して、標題化合物（１．２ｇ）を得た。標題化合物のデ
ータ：^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．３９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７
．３Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ）、７．０７（１Ｈ、ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）
；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ２０１、２０３［ＭＨ］^＋。

【００８４】ｃ）６−クロロ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン３−クロロ−４−（１，１−ジメチルエチル）−６−ヒドラジニルピリダジン
（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の０．１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）中スラリーに、２，
５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．７０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を室温で３０分間撹拌し、加熱して６０℃として４０分間経過させた。
反応混合物を放冷し、得られた固体を濾取し、乾燥し、エタノール（６０ｍＬ）
に溶かした。その溶液に塩化鉄（ＩＩＩ）６水和物（５．４ｇ、３２．５ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を８０℃で１０分間かけて滴下した。反応混
合物を８０℃で２時間撹拌し、放冷し、溶媒を減圧下での留去によって除去した
。残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬで３回）、ブ
ラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物
（０．７５ｇ）を得た。標題化合物のデータ：^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ_３）δ１．５７（９Ｈ、ｓ）、７．２２〜７．２９（２Ｈ、ｍ）、７．６
５〜７．７１（１Ｈ、ｍ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ３２
３［ＭＨ］^＋。

【００８５】ｄ）３−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，１−ジメチルエチル） −６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）− １，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（０
．０６９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および６−クロロ−３−（２，５−ジフルオロフ
ェニル）−７−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液
に水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品０．０１５ｇ、１．２モル当量）を
加え、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。その後反応混合物を水（８０ｍＬ
）で希釈し、沈殿した固体を濾取し、焼結漏斗で水にて数回洗浄した。固体を酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶して、純粋な標題化合物（０．０８８ｇ、６５％
）を得た。標題化合物のデータ：^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ
１．４１（９Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、５．５４（２Ｈ、ｓ）、７．２
３〜７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、８
．００（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ４００［ＭＨ］^＋。元素分析実測値
Ｃ、５７．３６；Ｈ、４．６１；Ｎ、２４．６０％。Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_７Ｏの
理論値Ｃ、５７．１４；Ｈ、４．７９；Ｎ、２４．５５％。

【００８６】実施例２３−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，１−ジメチルエチル）−６
−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンａ）（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール１，２，４−トリアゾール（１０ｇ、０．１４５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍ
Ｌ）溶液に室温で、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品６．４ｇ、０．１
６ｍｏｌ）を少量ずつ１５分間かけて加えた。添加終了後、反応混合物を放冷し
て室温とし、氷浴で冷却し、ヨードエタン（１４ｍＬ、０．１７４ｍｏｌ）を１
０分間かけて滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌後に溶媒
を高真空下で除去して残留物を得た。それを水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３
００ｍＬで３回）との間で分配した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、
脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して油状残留物を得た。それを蒸
留（約２０ｍｍＨｇで１２０℃）によって精製して、約１５％のＤＭＦを不純物
として含む１−エチルトリアゾールを得た（２．４ｇ）。粗生成物（２．４ｇ、
０．０２５ｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶かし、冷却して−４０℃とし
、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液１６．２ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ
）を、温度を一定に維持しながら２０分間かけてゆっくり加えた。ＤＭＦ（２．
０３ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）を加え、１５分後に反応混合物を２時間かけてゆ
っくり昇温させて室温とした。反応混合物にメタノール（２０ｍＬ）と次に水素
化ホウ素ナトリウム（１ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を加え、溶液を１４時間撹拌し
た。溶媒を減圧下に除去し、残留物をブライン（５０ｍＬ）と塩化メチレン（５
０ｍＬで６回）との間で分配した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾
過し、減圧下に濃縮して残留物を得た。それについて溶離液を０％から５％メタ
ノール／塩化メチレンとするシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、標題
化合物をオフホワイト固体（０．５ｇ、３％）として得た。標題化合物のデータ
：^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．
３Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．７５（２Ｈ、ｓ）、５
．１４（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）。

【００８７】ｂ）３−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，１−ジメチルエチル） −６−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）− １，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン段階ｃ）で（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタ
ノールに代えて（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メ
タノールを用いた以外実施例１段階ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）に記載の手順を
用いて、標題化合物を製造した。標題化合物のデータ：^１ＨＮＭＲ（３６０Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４０（９Ｈ、ｓ）、１．４７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３
Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝１４．６および７．３Ｈｚ）、５．５４（２
Ｈ、ｓ）、７．２３〜７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．９４
（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ４１４［ＭＨ］^＋。元素分析実測値Ｃ、５８．１７；Ｈ、５．０１；Ｎ、２３．７９％。Ｃ_２０Ｈ _２１Ｆ_２Ｎ_７Ｏの理論値Ｃ、５８．１０；Ｈ、５．１２；Ｎ、２３．７２％。

【００８８】実施例３３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（１，１−ジメチルエチル）−６
−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンａ）６−クロロ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン３，６−ジクロロ−４−（１，１−ジメチルエチル）ピリダジン（２ｇ、９．
７５ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ安息香酸ヒドラジド（２．５２ｇ、１４．６
ｍｍｏｌ）（ＷＯ９５／２４４０３）およびトリエチルアミン塩酸塩（２．０１
ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を３．５日
間にわたって撹拌下に加熱還流した。冷却後揮発分を減圧下に除去し、残留物を
塩化メチレンで磨砕した。不溶固体を濾過によて除去した。残留物について、溶
離液を０％から２５％酢酸エチル／塩化メチレンとするシリカゲルでのクロマト
グラフィー精製を行って、所望の生成物（０．４２ｇ）を得た。標題化合物のデ
ータ：^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．５７（９Ｈ、ｓ）、７
．０９〜７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．５１〜７．６３（１Ｈ、ｍ）、８．１９（
１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ３２３［ＭＨ］^＋。

【００８９】ｂ）３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（１，１−ジメチルエチル） −６−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）− １，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンＷＯ９８／０４５５９に記載の手順（水素化ナトリウム、ＤＭＦ）に従って、
６−クロロ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（１，１−ジメチルエ
チル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび（２−エチル
−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノールから標題化合物を製
造した。標題化合物のデータ：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１
．３９〜１．４５（１２Ｈ、ｍ）、４．１０〜４．１６（２Ｈ、ｍ）、５．４６
（２Ｈ、ｓ）、７．０９〜７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．５２〜７．５９（１Ｈ、
ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｅ４
１４［ＭＨ］^＋。元素分析実測値Ｃ、５８．１９；Ｈ、５．０５；Ｎ、２３．８
０％。Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_７Ｏの理論値Ｃ、５８．１０；Ｈ、５．１２；Ｎ、２
３．７２％。

【００９０】実施例４７−（１，１−ジメチルエチル）−６−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンａ）６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン３−クロロ−４−（１，１−ジメチルエチル）−６−ヒドラジニルピリダジン
（４ｇ）の脱水１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）溶液を冷却し（１５
℃）、それに２，３，６−トリフルオロベンゾイルクロライド（４．０ｇ）を滴
下した。添加後、反応混合物を１６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却
して室温とし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で２回洗
浄した。有機相を分液し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に溶媒留去した。
残留物を、ジエチルエーテルでの希釈時に塩化メチレンから結晶化させて、標題
化合物（５．３ｇ）を無色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ_６）δ１．５２（９Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ
、ｍ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３４１／３４３［ＭＨ］ ^＋。

【００９１】ｂ）（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール：別途法１，２，４−トリアゾール（１００．０ｇ、１．４５ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（
９５０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（２２０ｇ、１．４５ｍｏｌ）を１回で加えた。
完全に溶解するまで反応混合物を３０分間撹拌した。氷／水冷却浴を維持しなが
ら、ヨードエタン（３１７ｇ、２．０３ｍｏｌ）を１５分間かけて滴下したとこ
ろ、内部温度は３０℃まで上昇した。反応液を室温で１６時間撹拌し、その後Ｄ
ＢＵヨウ化水素酸塩を濾去した。乾燥窒素雰囲気下で濾液を冷却して−７５℃と
した。ヘキシルリチウム（３３％ヘキサン溶液４５８ｍＬ）を、内部温度を−５
５℃以下に維持しながら２５分間かけて滴下した。反応混合物を３０分間熟成さ
せ（−７５℃まで戻った）、脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０８ｍＬ、
１．３９ｍｏｌ）を、内部温度を−６０℃以下に維持しながら１０分間かけて滴
下した。反応混合物を−７０℃で９０分間熟成させ、３０分間かけて昇温させて
０℃とした。エタノール（３４０ｍＬ）を１０分間かけて加えた。水素化ホウ素
ナトリウム（２６．３ｇ、０．６９５ｍｏｌ）を、内部温度を６℃以下に維持し
ながら少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌
した。次に２ＭＨ_２ＳＯ_４（２００ｍＬ）を注意深くゆっくり加え。混合物を
室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して６７５ｍＬとし、硫酸ナトリウ
ム（１３５ｇ）を１回で加えた。反応混合物を昇温させて３５℃とし、１５分間
撹拌した。溶液を温（４５℃）イソブチルアルコールで抽出した（６７５ｍＬで
２回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮して約４５０ｍＬの容量とした。その時
点で生成物が結晶化した。ヘプタン（１．１２５リットル）を加え、スラリーを
減圧下に濃縮することで、ほとんどのイソブチルアルコールを除去した。ヘプタ
ンを加えて、最終スラリー容量を６８０ｍＬとした。冷却して０℃とした後、濾
過することで標題化合物を得た（１３７ｇ、１，２，４−トリアゾールから７４
％）。^１ＨＮＭＲは実施例２段階ａ）と同様であった。

【００９２】ｃ）７−（１，１−ジメチルエチル）−６−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン段階ａ）の生成物（２．６０ｇ）および前出の生成物（１．０ｇ）の脱水ジメ
チルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３．０５ｇ）を加え、混
合物を乾燥窒素雰囲気下に５０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混
合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分液し、水で洗浄し、減圧下
に溶媒留去し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った（溶
離液２．５％メタノール−塩化メチレン）。生成物を酢酸エチル／ジエチルエー
テル／イソヘキサンから結晶化させて、標題化合物を無色固体として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１
Ｈｚ）、１．３８（９Ｈ、ｓ）、４．１０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．
５３（２Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｍ）、７．９４（
１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４３２［ＭＨ］^＋。

【００９３】実施例５７−（１，１−ジメチルエチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン実施例４段階ａ）の生成物（２．６７ｇ）および（２−メチル−２Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載の
方法に従って製造）（０．９３ｇ）の脱水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶
液に、炭酸セシウム（３．１４ｇ）を加え、混合物を乾燥窒素雰囲気下に５０℃
で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分
配した。有機相を分液し、水で洗浄し、減圧下に溶媒留去し、残留物についてシ
リカゲルでのクロマトグラフィーを行った（溶離液２．５％メタノール−塩化メ
チレン）。生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテル／イソヘキサンから結晶化さ
せて、標題化合物を無色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ_６）δ１．３９（９Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、５．５０（２Ｈ、
ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、
８．１７（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４１８［ＭＨ］^＋。

【００９４】実施例６７−（１，１−ジメチルエチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン実施例４段階ａ）の生成物（０．５５９ｇ）および（１−メチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（ＥＰ−Ａ−４２１２１０に記載
の方法に従って製造）（０．２０ｇ）の脱水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶
液に、炭酸セシウム（０．６７ｇ）を加え、混合物を乾燥窒素雰囲気下に６０℃
で４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分
配した。有機相を分液し、水で洗浄し、減圧下に溶媒留去し、残留物についてシ
リカゲルでのクロマトグラフィーを行った（溶離液２％メタノール−塩化メチレ
ン）。生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を
無色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３
９（９Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、７．４６（１
Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｍ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．４６（１Ｈ、ｓ
）；ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４１８［ＭＨ］^＋。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 (31)優先権主張番号９９１２４２９．９ (32)優先日平成11年５月27日(1999．5．27) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者カストロ・ピネイロ，ホセ・ルイスイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ルイス，リチヤード・トーマスイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ムーア，ケビン・ウイリアムイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ストリート，レズリー・ジヨージフイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE04 FF02 GG03 HH04 4C086 AA01 AA03 BC60 CB05 MA01 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式Ｉの化合物または該化合物の塩。【化１】［式中、Ｙは水素を表し、Ｚはフッ素を表すか；あるいはＹはフッ素を表し、Ｚは水素
またはフッ素を表し；Ｒ^１はメチルまたはエチルを表す。］
【請求項２】ＹおよびＺがいずれもフッ素を表し；Ｒ^１がメチルまたはエ
チルを表す請求項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される
塩。
【請求項３】下記式ＩＡによって表される請求項１に記載の化合物および
該化合物の医薬的に許容される塩。【化２】［式中、Ｙ、ＺおよびＲ^１は請求項１で定義の通りである。］
【請求項４】下記式ＩＩＡによって表される請求項３に記載の化合物およ
び該化合物の医薬的に許容される塩。【化３】［式中、Ｒ^１は請求項１で定義の通りである。］
【請求項５】下記式ＩＩＢによって表される請求項３に記載の化合物およ
び該化合物の医薬的に許容される塩。【化４】［式中、Ｒ^１は請求項１で定義の通りである。］
【請求項６】下記式ＩＩＣによって表される請求項３に記載の化合物およ
び該化合物の医薬的に許容される塩。【化５】［式中、Ｒ^１は請求項１で定義の通りである。］
【請求項７】Ｒ^１がメチルを表す請求項１ないし６のいずれかに記載の化
合物。
【請求項８】Ｒ^１がエチルを表す請求項１ないし６のいずれかに記載の化
合物。
【請求項９】３−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，１−ジメチルエチル）−６
−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；３−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，１−ジメチルエチル）−６
−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；および該化合物の医薬的に許容される塩から選択される化合物。
【請求項１０】３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（１，１−ジメチルエチル）−６
−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび該化合物の医薬的に許容さ
れる塩から選択される化合物。
【請求項１１】７−（１，１−ジメチルエチル）−６−（２−エチル−２Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（１，１−ジメチルエチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；７−（１，１−ジメチルエチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イルメトキシ）−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよびこれら化合物の医薬的に許容される塩から選択される化合物。
【請求項１２】請求項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に
許容される塩を医薬的に許容される担体とともに含有する医薬組成物。
【請求項１３】不安の治療および／または予防用の医薬品製造における請
求項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１４】請求項１に記載の化合物の製造方法であって、（Ａ）下記式ＩＩＩの化合物と下記式ＩＶの化合物【化６】［式中、Ｙ、ＺおよびＲ^１は請求項１で定義した通りであり；Ｌ^１は好適な脱離
基を表す。］とを反応させる段階；あるいは（Ｂ）下記式ＸＩの化合物（またはそれの１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン−６−オン互変異体）と下記式ＸＩＩの化合物【化７】［式中、Ｙ、ＺおよびＲ^１は請求項１で定義した通りであり、Ｌ^３は好適な脱離
基を表す。］とを反応させる段階；あるいは（Ｃ）トリメチル酢酸と式ＸＩＩＩの化合物【化８】［Ｙ、ＺおよびＲ^１は請求項１で定義の通りである。）とを硝酸銀および過硫酸
アンモニウムの存在下に反応させる段階；あるいは（Ｄ）下記式ＸＩＶの化合物と下記式ＸＶの化合物【化９】［式中、Ｙ、ＺおよびＲ^１は請求項１で定義した通りであり；Ｍは−Ｂ（ＯＨ） _２または−Ｓｎ（Ａｌｋ）_３を表し；ＡｌｋはＣ_１−６アルキル基を表し；Ｌ^４は好適な脱離基を表す。］とを、遷移金属触媒存在下に反応させる段階を有する方法。
【請求項１５】不安の治療および／または予防方法であって、そのような
処置を必要とする患者に対して、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物または
該化合物の医薬的に許容される塩を投与する段階を有する方法。