JP2014058518A - 置換トリアゾロ−ピリダジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
L−838417の有益な活性にもかかわらず、α1−GABA−A受容体アンタゴニストである新たな化合物に対するニーズが依然として存在する。
「治療する」という用語は、疾患(例えば、本明細書に示されている疾患または障害)の発生または進行を減少、抑制、減衰、縮小、停止、または安定させることを意味する。
治療用化合物
R2は、0〜9個の重水素原子を有するt−ブチル基であり、
各Yは独立して、水素または重水素であり、
R1がCH3であり、各Yが水素である場合、R2は1〜9個の重水素原子を有する)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
代表的合成法
スキーム2.化合物15の合成
組成物
治療法
医薬キット
7−(tert−ブチル−d 9 )−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−((1−(メチル−d 3 )−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,1−d 2 −メトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(化合物105) 15b(0.24g、2.0mmol)をDMF(20mL)に溶解させた溶液に、鉱油中の60%水素化ナトリウム(0.08、2.1mmol)を加えた。この混合物を15分間攪拌し、14a(0.6g、1.8mmol、実施例1参照)を加えた。この混合物を3時間、室温で攪拌してから、水(100mL)で希釈した。その沈殿物をろ過して回収し、水で数回洗浄した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタンで溶出)によって精製した。この生成物を、酢酸エチル/ヘプタン(1:1)からの再結晶によってさらに精製し、0.52g(70%)の化合物105を白色固体として得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ7.23−7.28(m、2H)、7.63−7.67(m、1H)、7.92(s、1H)、8.00(s、1H)。13C−NMR(75MHz、CDCl3):35.66および59.37でピークが観測されず。HPLC(方法:ウォーターズ製Atlantis T3 2.1×50mm 3μm C18−RPカラム−勾配法:14分で5〜95%ACN+0.1%ギ酸(1.0mL/分)、95%ACNで4分保持、波長:254nm):保持時間:5.40分、純度99.0%。MS(M+H):414.3。元素分析(C19H5D14F2N7O):計算値:C=55.20、H=4.63、N=23.72、F=9.19、実測値:C=54.88、H=4.45、N=23.46、F=9.59。
(1−(メチル−d 3 )−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−メタノール(15c) 17a(5g、58mmol、実施例2参照)とパラホルムアルデヒド(10g、333mmol)との混合物を密閉チューブ内で170℃にて5時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(20mL)で希釈した。その固体をろ過して除去し、そのろ液を減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルショートカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタンで溶出)によって精製し、5.0g(75%)の15cをオフホワイトの固体として得た。
1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ5.55(s、2H)、7.23−7.28(m、2H)、7.62−7.67(m、1H)、7.93(s、1H)、8.00(s、1H)。13C−NMR(75MHz、CDCl3):δ34.55、59.36、115.53(dd、J1=16.6、J2=8.8)、117.63(dd、J1=24.4、J2=12.8)、117.71(dd、J1=24.1、J2=8.0)、118.77(dd、J1=23.9、J2=8.5)、121.75、137.85、143.48、145.00、149.50、151.15、155.76(d、J=163.5)、159.08(d、J=156.9)、158.71。HPLC(方法:ウォーターズ製Atlantis T3 2.1×50mm 3μm C18−RPカラム−勾配法:14分で5〜95%ACN+0.1%ギ酸(1.0mL/分)、95%ACNで4分保持、波長:254nm):保持時間:5.40分、純度99.6%。MS(M+H):412.2。元素分析(C19H7D12F2N7O):計算値:C=55.47、H=4.67、N=23.83、実測値:C=55.49、H=4.76、N=23.87。
7−tert−ブチル−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−((1−(メチル−d 3 )−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,1−d 2 −メトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(化合物101) 15b(0.24g、4.0mmol、実施例2参照)をDMF(10mL)に溶解させた溶液に、鉱油中の60%水素化ナトリウム(0.08、2.1mmol)を加えた。この混合物を15分間攪拌し、既知の化合物7−tert−ブチル−6−クロロ−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、14b(0.58g、1.8mmol、国際公開第WO1998004559号に記載されているように調製)を加えた。この混合物を3時間、室温で攪拌してから、水(100mL)で希釈した。その沈殿物をろ過して回収し、水で数回洗浄した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(75%THF/ヘプタンで溶出)によって精製した。この生成物を、酢酸エチル/ヘプタン(1:1)からの再結晶によってさらに精製し、0.53g(72%)の化合物101を白色固体として得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ1.41(s、9H)、7.23−7.28(m、2H)、7.62−7.68(m、1H)、7.92(s、1H)、8.00(s、1H)。13C−NMR(75MHz、CDCl3):28.96でピークが観察され、35.66および59.36ではピークは観察されず。HPLC(方法:ウォーターズ製Atlantis T3 2.1×50mm 3μm C18−RPカラム−勾配法:14分で5〜95%ACN+0.1%ギ酸(1.0mL/分)、95%ACNで4分保持、波長:254nm):保持時間:5.42分、純度99.7%。MS(M+H):405.3。元素分析(C19H14D5F2N7O):計算値:C=56.43、H=4.74、N=24.25、F=9.40、実測値:C=56.22、H=4.73、N=23.87、F=9.35。
インビトロt1/2=0.693/k(式中、k=−[親化合物の残存率(%)(ln)とインキュベーション時間との関係の直線回帰の傾斜]
データ解析は、マイクロソフトのソフトウェアExcelを用いて行った。
Claims (11)
- 式中のY1aとY1bが同じである、請求項1に記載の化合物。
- 重水素として指定されていないいずれの原子も、その天然同位体存在度で存在する、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1の化合物と、許容可能な担体とを含む組成物。
- 医薬投与用に製剤化された請求項5に記載の組成物であって、その担体が、薬学的に許容可能な担体である組成物。
- 不安または痙攣を患う患者を治療するために使用される請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物が経口投与用に製剤化されている、請求項6に記載の組成物。
- 式Iの化合物において、指定されている各重水素原子の同位体濃縮係数は少なくとも6000である請求項1に記載の化合物。
- 式Iの化合物において、指定されている各重水素原子の同位体濃縮係数は少なくとも6333.3である請求項1に記載の化合物。
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