JP2003508531A - Ｇａｂａ受容体のリガンドであるピリド−ピリダジン誘導体 - Google Patents

Ｇａｂａ受容体のリガンドであるピリド−ピリダジン誘導体

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カストロ・ピネイロ，ホセ・ルイス
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Abstract

(57)【要約】 場合によっては置換されたシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基を８位に有し、置換アルコキシ部分を２位に有し、一群の置換基のいずれかを３位に有しているピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン誘導体のクラスは、ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンド、特に該受容体のα２及び／またはα３及び／またはα５サブユニットに高い親和性をもつ選択的リガンドであり、従って、不安、痙攣及び認識障害のような中枢神経系の病的状態の治療及び／または予防に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、置換ピリド−ピリダジン誘導体の１つのクラス、及び、治療法にお
けるそれらの使用に関する。より特定的には本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体のリガ
ンドであり、従って欠陥精神状態の治療法に有用な置換ピリド〔２，３−ｄ〕ピ
リダジン誘導体に関する。
【０００２】 主要な抑制性神経伝達物質であるガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は
２つのクラス、即ち、（１）リガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリ
ーの構成員であるＧＡＢＡＡ受容体と、（２）Ｇタンパク質共役受容体スーパー
ファミリーの構成員であるＧＡＢＡＢ受容体とに大別される。ＧＡＢＡＡ受容体
の個々のサブユニットをコードするｃＤＮＡが初めてクローニングされてから、
哺乳動物のファミリーについて判明した構成員の数は、少なくとも６個のαサブ
ユニット、４個のβサブユニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユニッ
ト、１個のεサブユニット及び２個のρサブユニットが数えられるまで増加した
。
【０００３】 ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーの多様性が認識されたことはこのリガンド
依存性イオンチャンネルに関する我々の理解が大きく前進したことを示すが、サ
ブタイプの多様性の程度に関する解明はまだ初期の段階にある。細胞にｃＤＮＡ
を一過性にトランスフェクトすることによって発現される完全に機能性のＧＡＢ
ＡＡ受容体を形成するために１個のαサブユニットと１個のβサブユニットと１
個のγサブユニットとが最低構成要件であることは示唆されている。上記に示し
たように、δ、ε及びρサブユニットの存在も知られているが、これらのサブユ
ニットはＧＡＢＡＡ受容体集団中に僅かな程度に存在するだけである。
【０００４】 受容体のサイズの研究及び電子顕微鏡による観察から、天然型ＧＡＢＡＡ受容
体はリガンド依存性イオンチャンネルファミリーの他の構成員と同様にペンタマ
ーの形態で存在すると結論されている。合計１７個のサブユニットから少なくと
も１個のαサブユニットと１個のβサブユニットと１個のγサブユニットとが選
択されるとき、ペンタマーサブユニットを構成するために１０，０００以上の組
合せが可能である。更に、この計算には、イオンチャンネル周囲のサブユニット
の配列に全く制約がないならば可能であるような並べ換えによる追加分は算入さ
れていない（即ち、異なる５つのサブユニットから構成される受容体には１２０
の変異体が存在し得る）。
【０００５】 受容体の多数のサブタイプ群が存在しており、そのうちには特に、α１β２γ
２、α２βγ１、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ
２／３、α６βγ２及びα６βδ及びα４βδが含まれている。α１サブユニッ
トを含むサブタイプ群は脳の大抵の領域に存在し、ラットのＧＡＢＡＡ受容体の
４０％以上を占めると考えられている。α２及びα３サブユニットをそれぞれ含
むサブタイプ群はラットのＧＡＢＡＡ受容体の約２５％及び１７％を占めると考
えられている。α５サブユニットを含むサブタイプ群は主として海馬及び皮質で
発現され、ラットのＧＡＢＡＡ受容体の約４％を占めると考えられている。
【０００６】 既知のすべてのＧＡＢＡＡ受容体の特徴的性質は、多数のモジュレーター部位
が存在することであり、その１つがベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。
ＢＺ結合部位はＧＡＢＡＡ受容体モジュレーター部位のうちで最も研究が進んで
おり、ジアゼパム及びテマゼパムのような不安寛解薬はこの部位に作用する。歴
史的に見ると、ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーがクローニングされる以前に
はベンゾジアゼピン結合部位がラジオリガンド結合試験に基づいて２つのサブタ
イプＢＺ１及びＢＺ２に下位分類されていた。ＢＺ１サブタイプはα１サブユニ
ットを１個のβサブユニット及びγ２と組合せて含むＧＡＢＡＡ受容体に薬理学
的に等価であることが判明していた。これはＧＡＢＡＡ受容体の最も多量に存在
するサブタイプであり、脳内の全ＧＡＢＡＡ受容体のほぼ半量を占めると考えら
れている。
【０００７】 その他の２つの主要な集団はα２βγ２及びα３βγ２／３サブタイプである
。これらの双方の合計は、全種類のＧＡＢＡＡ受容体の全量の約３５％を占める
。薬理学的にこの組合せはラジオリガンド結合によって上記のように定義された
ＢＺ２サブタイプに等価であると考えられる。但し、ＢＺ２サブタイプは幾つか
のα５−含有サブタイプ群も含み得る。従来はこれらのサブタイプの十分に選択
的なアゴニストまたはアンタゴニストが知られていなかったので、これらのサブ
タイプの生理的役割は明らかでなかった。
【０００８】 現在では、α１βγ２、α２βγ２またはα３βγ２サブタイプにＢＺアゴニ
ストとして作用する物質が望ましい不安寛解性を有していると考えられている。
ＢＺアゴニストとして作用することによってＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピ
ン結合部位のモジュレーターとなる化合物を本文中では以後“ＧＡＢＡＡ受容体
アゴニスト”と呼ぶ。α１−選択的ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストであるアルピデ
ム及びゾルピデムは臨床的には催眠薬に指定されており、これは、ＢＺ１結合部
位に作用する公知の不安寛解薬に付随する鎮静作用の少なくともある程度がα１
サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体に媒介されることを示唆する。従って
、α１よりもα２及び／またはα３サブユニットと有利に相互作用するＧＡＢＡ Ａ 受容体アゴニストは不安の治療に有効でありながら鎮静を生じる傾向が少ない
と考えられる。また、α５サブユニットの逆アゴニストである物質は、例えばア
ルツハイマー病のような痴呆状態を示す患者の認識増強に有効であると考えられ
る。α１サブユニットのアンタゴニストまたは逆アゴニストである物質はα１ア
ゴニストによって生じる鎮静または催眠を逆転させるために使用されるであろう
。
【０００９】 本発明化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドであり、従って中枢神経
系の様々な障害の治療及び／または予防に役立つ。このような障害としては、様
々な不安障害、例えば、広場恐怖症を伴うかまたは伴わないパニック障害、パニ
ック障害の病歴のない広場恐怖症、動物恐怖症及び対人恐怖症などのその他の恐
怖症、強迫障害、外傷後障害及び急性ストレス障害のようなストレス障害、全身
性または物質誘発性不安障害；ノイローゼ；痙攣；偏頭痛；抑鬱性または二極性
障害、例えば、単一エピソード性または再発性の大抑鬱障害、気分変調障害、二
極性Ｉ及び二極性ＩＩの躁病並びに循環気質障害；精神分裂症のような精神病性
障害；脳虚血から生じる神経変性：注意欠陥多動性障害；及び、例えばジェット
機移動後の時差または交替勤務時間制が原因で発症する日周期リズム障害などが
ある。
【００１０】 ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドによって効果が得られる別の障害としては
、疼痛及び侵害受容；急性、遅発性及び予感性の嘔吐、特に化学療法または放射
線によって誘発される嘔吐、手術後の悪心及び吐き気；神経性食欲不振及び神経
性病的飢餓のような摂食障害；月経開始前症候群；例えば麻痺患者の筋肉痙攣ま
たは痙直；及び、聴力損失がある。ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドはまた、
例えばアルツハイマー病のような痴呆状態を示す患者の認識増強に有効であり、
また、麻酔前投薬または内視鏡検査例えば胃の内視鏡検査のような軽処置の準備
投薬として有効であろう。
【００１１】 本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体の種々のサブタイプに対して望ましい結合特性を
有しているピリド−ピリダジン誘導体のクラスを提供する。本発明化合物は、ヒ
トＧＡＢＡＡ受容体のα２及び／またはα３及び／またはα５サブユニットに対
して該サブユニットのリガンドとなり得る十分な親和性を有している。本発明化
合物はα１サブユニットよりもα２及び／またはα３サブユニットに有利に相互
作用し、及び／または、α１サブユニットよりもα５サブユニットに有利に相互
作用し得る。
【００１２】 本発明化合物は、α２及び／またはα３及び／またはα５サブユニットに対し
て１００ｎＭ以下、典型的には５０ｎＭ以下、理想的には１０ｎＭ以下の結合親
和性（Ｋｉ）を有しているＧＡＢＡＡ受容体サブタイプのリガンドである。本発
明化合物は、α１サブユニットに比べてα２及び／またはα３及び／またはα５
サブユニットに対して少なくとも２倍、適正には少なくとも５倍、有利には少な
くとも１０倍の選択的親和性を有し得る。しかしながら、α１サブユニットに比
べてα２及び／またはα３及び／またはα５サブユニットに選択的な結合親和性
を有していない化合物も本発明の範囲内に包含される。このような化合物の機能
的選択性は、α１サブユニットには全く発揮されないかまたは僅かな（正または
負）効果しかなく、かつ、化合物は（ｉ）α２及び／またはα３サブユニットに
は全面的または部分的アゴニストプロフィルを示し、及び／または、（ｉｉ）α
５サブユニットには逆アゴニストプロフィルを示すのが望ましい。
【００１３】 本発明は式Ｉ：
【００１４】
【化５】 の化合物またはその塩またはプロドラッグを提供する。 式中の、 Ｚは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニ
ル、Ｃ６−８ビシクロアルキル、アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロアリールまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノを表し、これらの基はいずれ
も場合によっては置換されていてもよく、 Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジ
ニルを表し、これらの基はいずれも場合によっては置換されていてもよく、 Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６ ）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基はい
ずれも場合によっては置換されていてもよい。
【００１５】 基Ｚ、Ｒ１及びＲ２は未置換でもよく、または、１個以上、好適には１個また
は２個の置換基で置換されていてもよい。一般に、基Ｚ、Ｒ１及びＲ２は未置換
またはモノ置換であろう。基Ｚ、Ｒ１及びＲ２に存在し得る置換基は、Ｃ１−６ アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−６）アルキル、ハ
ロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１−６）アルキル、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（
Ｃ１−６）アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−６）アルキ
ル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アル
キルアミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルピペリ
ジニル、ピロリジニル（Ｃ１−６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ１−６）アルキ
ル、モルホリニル（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルモルホリニル
（Ｃ１−６）アルキル及びイミダゾリル（Ｃ１−６）アルキルである。代表的な
置換基は、Ｃ１−６アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−７シクロア
ルキル（Ｃ１−６）アルコキシである。特定の置換基はメチル及びフルオロであ
る。
【００１６】 本文中で使用された“Ｃ１−６アルキル”という表現は、メチル基及びエチル
基、直鎖状または分枝状のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を包含す
る。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル及び１，１−ジメチルプロピルである。“Ｃ１−６アルコキシ”の
ような派生的表現の意味は上記に準じて解釈されたい。
【００１７】 典型的なＣ３−７シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル及びシクロヘキシルである。
【００１８】 本文中で使用された“Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル”という
表現は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及
びシクロヘキシルメチルを包含する。
【００１９】 典型的なＣ４−７シクロアルケニル基はシクロブテニル、シクロペンテニル及
びシクロヘキセニルである。
【００２０】 典型的なＣ６−８ビシクロアルキル基はビシクロ〔２．１．１〕ヘキシル及び
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチルである。
【００２１】 典型的なアリール基はフェニル及びナフチル、好ましくはフェニルである。
【００２２】 本文中で使用された“アリール（Ｃ１−６）アルキル”という表現は、ベンジ
ル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルを包含する。
【００２３】 適当なヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニル基である。
【００２４】 適当なヘテロアリール基は、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル
、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾ
リル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル
、トリアゾリル及びテトラゾリル基である。
【００２５】 本文中で使用された“ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル”という表現は、
フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメ
チル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルメチル、チア
ゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、
ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル
、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリア
ゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、
ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチ
ル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルを包含
する。
【００２６】 本文中で使用された“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素
を包含し、特にフッ素または塩素を意味する。
【００２７】 医薬に使用する場合、式Ｉの化合物の塩は医薬として許容される塩であろう。
しかしながら、本発明化合物または医薬として許容されるそれらの塩を製造する
ために別の塩を使用してもよい。本発明化合物の医薬として許容される適当な塩
は酸付加塩であり、酸付加塩は例えば、本発明化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メ
タンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸
、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸のような医薬として許容される酸の溶液
と混合することによって形成され得る。更に、本発明化合物が酸性部分を含んで
いる場合、医薬として許容される適当なその塩が、アルカリ金属塩、例えばナト
リウムまたはカリウムの塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグ
ネシウムの塩；適当な有機配位子と共に形成される塩、例えば第四級アンモニウ
ム塩でよい。
【００２８】 本発明は上記の式Ｉの化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般に
、このようなプロドラッグは、所望の式Ｉの化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容易に変
換できる式Ｉの化合物の官能誘導体であろう。適当なプロドラッグ誘導体を選択
及び製造する慣用の手順は例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅ
ｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００２９】 本発明化合物が少なくとも１個の非対称中心を有する場合、これに応じて該化
合物は鏡像異性体として存在し得る。本発明化合物が２個以上の非対称中心を有
する場合、これらは更にジアステレオ異性体として存在し得る。このような異性
体及び任意の割合のそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含されることを
理解されたい。
【００３０】 置換基Ｚの適当な意味は例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−
ブチル、１，１−ジメチルプロピル、メチル−シクロプロピル、シクロブチル、
メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロブテニル、ビシクロ〔２．１．１〕ヘキシ−１−イル、ビシクロ〔
２．１．１〕ヘプト−１−イル、フェニル、ピロリジニル、メチル−ピロリジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フリル、チ
エニル、クロロ−チエニル及びジエチルアミノを包含する。
【００３１】 特定の実施態様において、置換基Ｚは、未置換またはＣ１−６アルキル、特に
メチルで置換されたＣ３−７シクロアルキルを表す。好ましくはＺがシクロブチ
ルを表す。
【００３２】 別の実施態様では、Ｚがｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００３３】 また別の実施態様では、Ｚがフェニルを表す。
【００３４】 基Ｒ１に場合によっては存在する典型的な置換基の例は、メチル、フルオロ及
びメトキシであり、特にフルオロである。
【００３５】 Ｒ１の代表的な意味は、シクロプロピル、フェニル、メチルフェニル、フルオ
ロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル、フリル、チエニル、メチ
ル−チエニル及びピリジニルである。より特定的には、Ｒ１は未置換、モノ置換
またはジ置換のフェニルを表す。最も特定的には、Ｒ１は、フェニル、フルオロ
フェニルまたはジフルオロフェニルを表し、特にフェニルを表す。
【００３６】 好適には、Ｒ２はアリール（Ｃ１−６）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１ −６ ）アルキルであり、いずれの基も場合によっては置換されている。
【００３７】 本発明化合物中の置換基Ｒ２の適当な意味は、シクロヘキシルメチル、ベンジ
ル、ピラゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリル
エチル、イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメ
チル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジ
ニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソ
キノリニルメチル及びキノキサリニルメチルであり、いずれの基も１個以上の置
換基で置換されていてもよい。
【００３８】 好適には、Ｒ２は場合によっては置換されたトリアゾリルメチル基を表す。
【００３９】 基Ｒ２に存在し得る適当な置換基の例は、Ｃ１−６アルキル、アリール（Ｃ１ −６ ）アルキル、ピリジル（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）
アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６ アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１− ６ ）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１ −６ ）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６）アル
キルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ１−６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ１− ６ ）アルキル、モルホリニル（Ｃ１−６）アルキル及びジ（Ｃ１−６）アルキル
モルホリニル（Ｃ１−６）アルキルである。
【００４０】 特定の基Ｒ２の置換基の具体的代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベ
ンジル、ピリジニルメチル、クロロ、クロロメチル、シアノ、シアノメチル、ヒ
ドロキシメチル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、
アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−
メチルピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニル
メチル及びジメチルモルホリニルメチルであり、特にメチルである。
【００４１】 Ｒ２の代表的な意味は、ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル、シアノベ
ンジル、ヒドロキシメチル−ベンジル、ピラゾリルメチル、ジメチル−ピラゾリ
ルメチル、メチル−イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、メチル−チアゾ
リルメチル、エチル−チアゾリルメチル、メチル−チアゾリルエチル、イミダゾ
リルメチル、メチル−イミダゾリルメチル、エチル−イミダゾリルメチル、ベン
ジル−イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、メチル−オキサジアゾ
リルメチル、トリアゾリルメチル、メチル−トリアゾリルメチル、プロピル−ト
リアゾリルメチル、ベンジル−トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル−トリア
ゾリルメチル、シアノメチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノメチル−ト
リアゾリルメチル、アミノエチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノエチル
−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル−トリアゾリルメチル
、Ｎ−メチルピペリジニル−トリアゾリルメチル、ピロリジニルエチル−トリア
ゾリルメチル、ピペラジニルエチル−トリアゾリルメチル、モルホリニルエチル
−トリアゾリルメチル、メチル−テトラゾリルメチル、モルホリニルエチル−ト
リアゾリルメチル、メチル−トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル、メチル−
ピリジニルメチル、ジメチル−ピリジニルメチル、エトキシ−ピリジニルメチル
、シクロプロピルメトキシ−ピリジニルメチル、ピリダジニルメチル、クロロ−
ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチ
ル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルである。
【００４２】 Ｒ２の好ましい意味はメチル−トリアゾリルメチルである。
【００４３】 本発明化合物の特定のサブクラスは、式ＩＩＡ：
【００４４】
【化６】 〔式中、 Ｚ及びＲ１は上記の式Ｉに関する定義と同義であり、 ｍは１または２、好ましくは１であり、 Ｒ１２はアリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも場合に
よっては置換されていてもよい〕 の化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。
【００４５】 好適には、Ｒ１２がフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イ
ソキノリニルまたはキノキサリニルを表し、これらの基はいずれも１個以上の置
換基で置換されていてもよい。
【００４６】 Ｒ１２の特定の意味は、場合によって置換されたトリアゾリルである。
【００４７】 基Ｒ１２の典型的な置換基の例は、Ｃ１−６アルキル、アリール（Ｃ１−６）
アルキル、ピリジル（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ１− ６ ）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキ
ル（Ｃ１−６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキ
ル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル（
Ｃ１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（
Ｃ１−６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ１−６）アルキル及びモルホリニル（Ｃ １−６ ）アルキルである。
【００４８】 基Ｒ１２の特定の置換基の特に代表的な意味は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ベンジル、ピリジニルメチル、クロロ、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシ
メチル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、アミノエ
チル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルピ
ペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル及びモルホリニルメチル
であり、特にメチルである。
【００４９】 特定のＲ１２の意味は、シアノフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、ピラ
ゾリル、ジメチル−ピラゾリル、メチル−イソキサゾリル、チアゾリル、メチル
−チアゾリル、エチル−チアゾリル、イミダゾリル、メチル−イミダゾリル、エ
チル−イミダゾリル、ベンジル−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、メチル−
オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチル−トリアゾリル、プロピル−トリアゾ
リル、ベンジル−トリアゾリル、ピリジニルメチル−トリアゾリル、シアノメチ
ル−トリアゾリル、ジメチルアミノメチル−トリアゾリル、アミノエチル−トリ
アゾリル、ジメチルアミノエチル−トリアゾリル、ジメチルアミノカルボニルメ
チル−トリアゾリル、Ｎ−メチルピペリジニル−トリアゾリル、ピロリジニルエ
チル−トリアゾリル、ピペラジニルエチル−トリアゾリル、モルホリニルエチル
−トリアゾリル、メチル−テトラゾリル、ピリジニル、メチル−ピリジニル、ジ
メチル−ピリジニル、エトキシ−ピリジニル、シクロプロピルメトキシ−ピリジ
ニル、ピリダジニル、クロロ−ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノ
リニル、イソキノリニル及びキノキサリニルである。
【００５０】 Ｒ１２の好ましい意味はメチル−トリアゾリルである。
【００５１】 上記の式ＩＩＡの化合物の特定のサブセットは、式ＩＩＢ：
【００５２】
【化７】 〔式中、 Ｒ１は上記の式Ｉに関する定義と同義であり、 Ｑは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまた
はフェニル環の残基を表し、 Ｒ３は水素、メチルまたはフルオロを表し、 Ｒ４はメチルまたはエチルを表す〕 の化合物及び医薬として許容されるその塩によって表される。
【００５３】 上記の式ＩＩＢに関して、Ｒ１は好適にはフェニル、フルオロフェニルまたは
ジフルオロフェニル、特にフェニルを表す。
【００５４】 １つの特定実施態様において、Ｑは好適にはシクロブチル環の残基を表す。別
の実施態様では、Ｑがフェニル環の残基を表す。
【００５５】 Ｒ３は好適には水素を表す。
【００５６】 Ｒ４は好適にはメチルを表す。
【００５７】 本発明の範囲内の特定化合物は： ３，８−ジフェニル−２−（２−メチル−２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−
３−イルメトキシ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン； 並びにその塩及びプロドラッグである。
【００５８】 本発明はまた、有効量の上記に定義の式Ｉの化合物または医薬として許容され
るその塩を治療を要する患者に投与することから成る不安の治療及び／または予
防方法を提供する。
【００５９】 本発明はまた、有効量の上記に定義の式Ｉの化合物または医薬として許容され
るその塩を治療を要する患者に投与することから成る痙攣（癲癇または関連障害
の患者に見られる）の治療及び／または予防方法を提供する。
【００６０】 本発明化合物は、高難度迷路（ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ ｍａｚｅ）及び
条件付けした水飲み抑制（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｏｆ ｄｒｉｎｋｉｎｇ）テストで陽性レスポンスが得られることによって証明
されるように、不安寛解活性を示す（ｃｆ．Ｄａｗｓｏｎら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９５，１２１，１０９−１１７）。更に、本発明化
合物は、レスポンス感度（チェーン−プリング）テストから得られた適正結果に
よって確認されるように実質的に非催眠性であると考えられる（ｃｆ．Ｂａｙｌ
ｅｙら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，１０，２０６−２
１３）。
【００６１】 本発明化合物はまた、抗痙攣活性を示し得る。これは、Ｂｒｉｓｔｏｗらによ
ってＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７９，４９２
−５０１に記載されたプロトコルに類似のプロトコルに従ってラット及びマウス
のペンチレンテトラゾール誘発発作をブロックする能力によって証明できる。
【００６２】 別の特徴によれば、本発明は、有効量の上記の式Ｉに定義の化合物または医薬
として許容されるその塩を治療を要する患者に投与することから成るアルツハイ
マー病のような痴呆状態を含む認識障害の治療及び／または予防方法を提供する
。
【００６３】 ＭｃＮａｍａｒａ ａｎｄ Ｓｋｅｌｔｏｎ，Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，
２１，１０１−１０８に報告されているようにＭｏｒｒｉｓの水迷路（ｗａｔｅ
ｒｍａｚｅ）中で化合物を試験することによって認識作用の増強を証明できる。
【００６４】 本発明化合物を有効に使用し得る認識障害は、譫妄、痴呆、健忘症、及び、認
識欠損、例えば、加齢に伴う記憶低下、外傷、卒中、パーキンソン病及びダウン
症候群などが原因の認識欠損である。物質の濫用または禁断が原因でこのような
状態が生じることもある。痴呆の例としては、若年性または老人性のアルツハイ
マー型痴呆、合併症のない血管型痴呆または譫妄、妄想もしは抑鬱気分を伴う血
管型痴呆、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病またはクロイツフェルド−ヤ
コブ病が原因の痴呆がある。
【００６５】 本発明化合物の行動的効果を誘発するために、本発明化合物は理想的には脳侵
入性であろう。言い換えると、これらの化合物はいわゆる“血液−脳関門”を通
過し得る。好ましくは、本発明化合物は経口経路で投与後に有益な治療効果を発
揮し得るであろう。
【００６６】 本発明はまた、医薬として許容される担体に組合せた１種または複数の本発明
化合物から成る医薬組成物を提供する。好ましくはこれらの組成物は、経口、非
経口、鼻孔内、舌下もしくは直腸内投与されるかまたは吸入もしくは吹入によっ
て投与される錠剤、丸剤、カプセル、散薬、顆粒剤、無菌非経口溶液または懸濁
液、計量されたエアゾールまたは液体スプレー、液滴剤、アンプル、自己注入デ
バイスまたは座薬剤のような単位薬量剤形である。錠剤のような固体組成物を調
製するためには、医薬として許容される担体、例えば、コーンスターチ、ラクト
ース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、リン酸二カルシウムまたはガムのような慣用の錠剤形成成分、及び、そ
の他の医薬希釈剤例えば水を主有効成分に混合し、本発明化合物または医薬とし
て許容されるその塩の均質混合物を含む固体状プレ配合組成物を形成する。これ
らのプレ配合組成物が均質であるというとき、均質という用語は、組成物を等し
い効力の錠剤、丸剤及びカプセルのような単位薬量剤形に容易に再分割できるよ
うに、有効成分が組成物全体に均一に分散していることを意味する。この固体状
プレ配合組成物を次に、０．１−約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上
記の型の単位薬量剤形に再分割する。典型的な単位薬量剤形は、１−１００ｍｇ
、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの有効成分を含有し
ている。新規な組成物の錠剤または丸剤はコーティングされてもよく、または、
持続作用という利点を与える剤形が得られるような別の方法で調剤されてもよい
。例えば、錠剤または丸剤が内薬成分と外薬成分とから成り、外薬成分が内薬成
分を封入するエンベロープの形態でもよい。２つの成分を腸溶性の層によって分
離してもよい。この層は、胃内の崩壊に耐性であり、内薬成分をそのままの状態
で十二指腸に通過させるかまたは放出を遅延させる。このような腸溶性の層また
はコーティングには多様な材料を使用し得る。該材料としては、幾つかの高分子
酸、並びに、高分子酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのよう
な材料との混合物がある。
【００６７】 経口的にまたは注入によって投与するように本発明の新規な組成物を混和した
液体剤形としては水溶液、適当な香味を付けたシロップ、水性もしくは油性の懸
濁液、綿実油、ゴマ油、ココヤシ油または落花生油のような食用油で香味を付け
たエマルジョン、並びに、エリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルがある。水性懸
濁液用の適当な分散剤または懸濁化剤は、トラガント、アラビアゴム、アルギン
酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンのような合成及び天然のガムである
。
【００６８】 神経障害を治療するための適当な用量レベルは１日あたり約０．０１−２５０
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０５−１００ｍｇ／ｋｇ、特に１日あ
たり約０．０５−５ｍｇ／ｋｇである。１日あたり１−４回の用法で化合物を投
与するとよい。
【００６９】 上記に定義の式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物（または、その２−ヒドロキ
シピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン互変異性体）と式ＩＶの化合物：
【００７０】
【化８】 〔式中、 Ｚ、Ｒ１及びＲ２は上記の定義と同義であり、Ｌ１は適当な離脱基を表す〕と
を反応させることから成る方法によって製造し得る。
【００７１】 適当な離脱基Ｌ１はハロゲン原子、典型的にはクロロである。
【００７２】 化合物ＩＩＩとＩＶとの反応は、適当な溶媒中、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような触媒の存在下で反応
体を撹拌することによって容易に行われる。
【００７３】 上記の式ＩＩＩの中間体は、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物：
【００７４】
【化９】 〔式中、 Ｚ及びＲ１は上記の定義と同義であり、Ｌ２は適当な離脱基を表し、Ａｌｋは
Ｃ１−６アルキル基、典型的にはｎ−ブチルを表す〕とを遷移金属触媒の存在下
で反応させることによって製造し得る。
【００７５】 好適な離脱基Ｌ２はハロゲン原子、例えばブロモである。
【００７６】 化合物ＶとＶＩとの反応に使用し得る適当な遷移金属触媒はトリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム（０）である。この場合、反応は、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのような溶媒中、典型的にはトリフェニルアルシンの存在下で
高温で容易に行われる。
【００７７】 上記の式ＩＶの中間体は、国際特許ＷＯ９８／０４５５９に記載の手順または
それに類似の方法で製造され得る。
【００７８】 式Ｖ及びＶＩの出発材料が市販されていない場合には、本発明の実施例に記載
の方法に類似の方法によってまたは当業界で公知の標準方法によってこれらの出
発材料を製造するとよい。
【００７９】 上記の方法のいずれかによって先ず得られた式Ｉの化合物をその後に当業界で
公知の技術で適宜処理することによって式Ｉの別の化合物を製造し得ることは理
解されよう。例えば、Ｒ２が未置換である最初に得られた式Ｉの化合物を、典型
的には標準アルキル化手順、例えば、水素化ナトリウム及びＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの存在下でハロアルキル誘導体で処理することによってまたはトリフ
ェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存在下でヒドロキシア
ルキル誘導体で処理することによってＲ２が置換された対応する化合物に変換し
得る。更に、Ｒ２置換基がハロゲン原子、例えばクロロによって置換されている
最初に得られた式Ｉの化合物を、封管中で１，４−ジオキサンのような溶媒中で
典型的には加熱を伴って適当なジ（Ｃ１−６）アルキルアミンで処理することに
よって、Ｒ２置換基がジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ部分によって置換された対
応する化合物に変換し得る。
【００８０】 上述のような本発明化合物の製造方法で立体異性体の混合物が生じるとき、こ
れらの異性体は分取クロマトグラフィーのような慣用の技術によって分割できる
。新規な化合物はラセミ形態で製造されてもよく、または、個々の鏡像異性体を
エナンチオ特異的合成によってまたは分割によって製造してもよい。新規な化合
物を例えば、分取ＨＰＬＣのような標準技術によって構成鏡像異性体に分割して
もよく、または、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／または（＋）
−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によってジア
ステレオマー対を形成させ、次いで分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってもよ
い。また、ジアステレオマーのエステルまたはアミドを形成し、次いでクロマト
グラフィーで分離し、キラル補助部分を除去することによって新規な化合物を分
割してもよい。
【００８１】 上記合成工程中に、関係する分子のいずれかに存在する感受性または反応性の
基を保護することが必要な場合及び／または望ましい場合もあり得る。このため
には、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１
９７３；及び、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような慣用の保護
基を使用するとよい。保護基は、慣用の後続段階で当業界で公知の方法を使用し
て除去し得る。
【００８２】 以下の実施例は本発明化合物の製造を示す。
【００８３】 本発明化合物は、Ｌｔｋ−細胞中で安定に発現されたα２またはα３またはα
５サブユニットを含むヒトＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に〔３ Ｈ〕−フルマゼニルが結合することを強力に阻害する。
【００８４】 本発明の実施例の化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２及び／またはα３及
び／またはα５サブユニットから〔３Ｈ〕−フルマゼニルを排除するために１０
０ｎＭ以下のＫｉ値を有することが判明した。
【００８５】 実施例１ ３，８−ジフェニル−２−（２−メチル−２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール −３−イルメトキシ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン （ａ）２−ベンゾイル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン −３−カルボン酸メチルエステル ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（６．０５ｍｌ）に−７８℃
、窒素下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液を２６．６ｍｌ）
を滴下した。得られた溶液にＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（２−オキソ−２−フェニ
ルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ．Ｇｕｚｍａｎ，Ｃ．Ｑ
ｕｉｎｔｅｒｏ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ
．，１９９１，６９，２０５９−６３の手順に従って製造）（１０．０ｇ）を滴
下した。添加中は、反応混合物の温度を＜−６０℃に維持した。濃い赤褐色の溶
液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５０ｍｌ）中のジメチル２−ケ
トグルタレート（Ｄ．Ｌ．Ｊ．Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．Ｍ．Ｃｏｌｔａｒｔ ａｎｄ
Ｙ．Ｚｈｏｕ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，１４４７−５４の手
順で調製）（８．１４ｇ）を、上記同様の温度を維持しながら滴下した。淡いオ
レンジ色の溶液を−７８℃で５時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（
１００ｍｌ）を添加した。混合物の温度が室温になるまで静置し、濾過して不溶
物を除去した。濾液の水相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで
、洗浄物を有機相と合わせて、水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。イソヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出
させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフイーによって残渣を精製すると、白
色固体（８．６３ｇ）が得られた。この材料をトリフルオロ酢酸（１８０ｍｌ）
中で室温で１０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（
６００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（８．８２ｍｌ）を添加した。溶液を
室温で一夜撹拌し、水（１×２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、次いで真空下で濃縮した。ジクロロメタン中の０−５％メタノールで溶出させ
るシリカゲルフラッシュクロマトグラフイーによって残留油を精製すると、オレ
ンジ色のガム（３．４５ｇ）が得られた。これをトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）
中で還流下で４日間加熱した。溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタン中の０−
３％メタノールで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフイーによって
精製すると、２−ベンゾイル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステルが暗褐色油（３．２４ｇ）として得られた
。
【００８６】
【化１０】
【００８７】 （ｂ）２−ベンゾイル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボ ン酸メチルエステル ２−ベンゾイル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−
カルボン酸メチルエステル（５．９７ｇ）と２，３−ジクロロ−５，６−ジシア
ノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ，７．８５ｇ）とを一緒にトルエン（１２５
ｍｌ）中で還流下で２４時間撹拌した。追加量のＤＤＱ（７．８５ｇ）を添加し
、混合物を前と同じ条件で更に２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１：
１の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーによって残渣を精製すると、２−ベンゾイル−６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルが褐色固体（２．０７ｇ）として
得られた。
【００８８】
【化１１】
【００８９】 （ｃ）２−ベンゾイル−６−ベンジルオキシニコチン酸メチルエステル トルエン（５０ｍｌ）中の２−ベンゾイル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピ
リジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ）、ベンジルブロミド（１
．８８ｍｌ）及び炭酸銀（１．６４ｇ）のスラリーを、暗室内、室温で窒素下に
３日間撹拌した。追加量の炭酸銀（０．８２ｇ）を添加し、スラリーを前と同じ
条件で２４時間撹拌した。最終量の炭酸銀（０．８２ｇ）を添加し、混合物を前
と同じ条件で３日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。ジク
ロロメタンで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣
を精製すると、２−ベンゾイル−６−ベンジルオキシニコチン酸メチルエステル
が淡褐色固体（１．１４ｇ）として得られた。
【００９０】
【化１２】
【００９１】 （ｄ）２−ベンジルオキシ−８−フェニル−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリ ダジン−５−オン ２−ベンゾイル−６−ベンジルオキシニコチン酸メチルエステル（１．１４ｇ
）とヒドラジン一水和物（０．４０ｍｌ）とを一緒にエタノール（５０ｍｌ）中
で還流下で一夜撹拌した。反応混合物を冷却（氷浴）すると固体が沈殿したので
、この固体を濾過によって分離し、ジエチルエーテルで洗浄した。これは、２−
ベンジルオキシ−８−フェニル−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン−５−
オン（０．８４５ｇ）であった。
【００９２】
【化１３】
【００９３】 （ｅ）２−ベンジルオキシ−５−クロロ−８−フェニルピリド〔２，３−ｄ〕 ピリダジン ２−ベンジルオキシ−８−フェニル−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン
−５−オン（８４５ｍｇ）をオキシ塩化リン（３０ｍｌ）中で還流下で４時間撹
拌した。真空下で溶媒を除去し、酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィーによって残渣を精製すると、２−ベンジルオキシ−５−クロ
ロ−８−フェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジンが淡黄色固体（９５０ｍｇ）
として得られた。
【００９４】
【化１４】
【００９５】 （ｆ）８−フェニル−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン−２−オン ２−ベンジルオキシ−５−クロロ−８−フェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリダ
ジン（２５０ｍｇ）、アンモニウムホーメート（１１５ｍｇ）及び１０％パラジ
ウムオンカーボン触媒（５０ｍｇ）を一緒にプロパン２−オール（５０ｍｌ）中
で還流下で３０分間撹拌した。追加量のアンモニウムホーメート（４５ｍｇ）を
添加し、混合物を前と同じ条件で更に３０分間撹拌し、次いで室温まで放冷した
。触媒を濾過によって除去し、メタノールで完全に洗浄し、濾液を真空下で濃縮
すると、８−フェニル−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン−２−オンが白
色固体（１５０ｍｇ）として得られた。
【００９６】
【化１５】
【００９７】 （ｇ）３−ブロモ−８−フェニル−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン− ２−オン ８−フェニル−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン−２−オン（４６ｍｇ
）と臭素（０．１１ｍｌ）とを一緒に酢酸（３ｍｌ）中で９０℃で７日間撹拌し
た。この撹拌中、２４時間ごとに臭素の新しいアリコート（０．１１ｍｌ）を添
加した。混合物を室温に放冷すると、固体が沈殿した。これを濾過によって分離
し、１：１の酢酸エチル：イソヘキサン及び１００％酢酸エチルで順次溶出させ
るシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、３−ブロモ−
８−フェニル−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン−２−オンが淡黄色固体
（１０ｍｇ）として得られた。
【００９８】
【化１６】
【００９９】 （ｈ）３，８−ジフェニル−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン−２−オ ン ３−ブロモ−８−フェニル−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン−２−オ
ン（８０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１
ｍｇ）及びトリフェニルアルシン（１４ｍｇ）を一緒にＤＭＦ（２０ｍｌ）中、
室温で、溶液に窒素を吹き込みながら１５分間撹拌した。トリブチルフェニルス
ズ（９１μｌ）を添加し、混合物を窒素下、８０℃で９０分間撹拌した。溶液を
室温に放冷し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中の２５−５０％酢酸エチル
で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製する
と、３，８−ジフェニル−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン−２−オンが
白色固体（５０ｍｇ）として得られた。
【０１００】
【化１７】
【０１０１】 （ｉ）３，８−ジフェニル−２−（２−メチル−２Ｈ−〔１，２，４〕トリア ゾール−３−イルメトキシ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン ３，８−ジフェニル−１Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン−２−オン（４
０ｍｇ）、炭酸セシウム（１７４ｍｇ）及び３−（クロロメチル）−２−メチル
−２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール（欧州特許公開ＥＰ−Ａ−０１７００７３
に記載の条件を使用して調製）（２７ｍｇ）を一緒にＤＭＦ（４ｍｌ）中で窒素
下に室温で一夜撹拌した。水（２５ｍｌ）を添加し、生じた溶液をジクロロメタ
ン（３×２５ｍｌ）で洗浄した。集めた有機洗浄物を硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させるシリカゲ
ル分取薄層クロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物をジエチルエー
テル／エタノール／酢酸エチルから再結晶させると、３，８−ジフェニル−２−
（２−メチル−２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イルメトキシ）ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリダジンが白色固体（８ｍｇ）として得られた。標題化合物の
データ：ｍ．ｐ．２２２−２２３℃。
【０１０２】
【化１８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 31/18 31/18 43/00 １０１ 43/00 １０１ １１１ １１１ １２３ １２３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カストロ・ピネイロ，ホセ・ルイス イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ミツチンソン，アンドリユー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ストリート，レズリー・ジヨージフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB10 CC01 DD03 EE02 HH02 JJ03 KK02 PP09 QQ05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB09 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 NA15 ZA02 ZA05 ZA06 ZA12 ZA15 ZA16 ZA36 ZC39 ZC42 ZC55

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｚは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニ
    ル、Ｃ６−８ビシクロアルキル、アリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘ
    テロアリールまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノを表し、これらの基はいずれ
    も場合によっては置換されていてもよく、 Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジ
    ニルを表し、これらの基はいずれも場合によっては置換されていてもよく、 Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６ ）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表し、これらの基はい
    ずれも場合によっては置換されていてもよい〕 の化合物またはその塩またはプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 式ＩＩＡ： 【化２】 〔式中、 Ｚ及びＲ１は請求項１の定義と同義であり、 ｍは１または２であり、 Ｒ１２はアリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも場合に
    よっては置換されていてもよい〕 の化合物及びその塩及びプロドラッグ。
  3. 【請求項３】 式ＩＩＢ： 【化３】 〔式中、 Ｒ１は請求項１の定義と同義であり、 Ｑは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまた
    はフェニル環の残基を表し、 Ｒ３は水素、メチルまたはフルオロを表し、 Ｒ４はメチルまたはエチルを表す〕 で表される請求項２に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩。
  4. 【請求項４】 Ｑがフェニル環の残基を表すことを特徴とする請求項３に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１が、フェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェ
    ニルを表すことを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ３，８−ジフェニル−２−（２−メチル−２Ｈ−〔１，２，
    ４〕トリアゾール−３−イルメトキシ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジンから選
    択される化合物及びその塩及びプロドラッグ。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の式Ｉの化合物または医薬として許容される
    その塩またはそのプロドラッグを医薬として許容される担体と共に含む医薬組成
    物。
  8. 【請求項８】 病的神経状態の治療及び／または予防用医薬を製造するため
    の請求項１に記載の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩またはその
    プロドラッグの使用。
  9. 【請求項９】 式ＩＩＩの化合物（または、その２−ヒドロキシピリド〔２
    ，３−ｄ〕ピリダジン互変異性体）と式ＩＶの化合物： 【化４】 〔式中、 Ｚ、Ｒ１及びＲ２は請求項１の定義と同義であり、Ｌ１は適当な離脱基を表す
    〕とを反応させることから成る請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物または医薬として
    許容されるその塩またはそのプロドラッグを治療を要する患者に投与することか
    ら成る病的神経状態の治療及び／または予防方法。
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