JP2001522375A - Ｇａｂａ−ａ受容体リガンドとしての三環系ピリドン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ピリドン環の３位がエステルまたはチアゾール基で置換されたある種の三環系ピリジン−２−オン類似体は、ＧＡＢＡ_A受容体の選択的リガンドであって、具体的にはそのα２および／またはα３サブユニットに大きな親和性を有し、したがって、不安および痙攣を含む、中枢神経系の障害の治療および／または予防に有益である。

Description

【発明の詳細な説明】 ＧＡＢＡ−Ａ受容体リガンドとしての三環系ピリドン類似体 本発明は、置換ピリドン環ベースのある種の縮合三環系化合物、およびそれら の治療用途に関する。より詳細には、本発明は、ＧＡＢＡ_A受容体に対するリガ ンドであり、したがって心身に有害な精神状態の治療に有用である三環系ピリジ ン−２−オン類似体類に関する。 主な抑制性神経伝達物質であるガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容 体は、（１）リガンド制御イオンチャンネルスーパーファミリーのメンバーであ るＧＡＢＡ_A受容体類、および（２）Ｇ−タンパク結合受容体スーパーファミリ ーのメンバーである可能性のあるＧＡＢＡ_B受容体類の主に２種類に分けられる 。個々のＧＡＢＡ_A受容体サブユニットをコードする最初のｃＤＮＡがクローン 化されて以来、哺乳類のファミリーで知られるサブユニットのメンバーの数は、 少なくとも６種のαサブユニット、４種のβサブユニット、３種のγサブユニッ ト、１種のδサブユニット、１種のεサブユニットおよび２種のρサブユニット を含むまでに増加した。 ＧＡＢＡ_A受容体遺伝子ファミリーの多様性についての知識は、このリガンド 制御イオンチャンネルについてのわれわれの理解を大きく前進させたが、サブタ イプ多様性の領域においての識見はまだ初期の段階にある。αサブユニット、β サブユニットおよびγサブユニットは、一過性にｃＤＮＡを細胞内にトランスフ ェクトすることにより発現されるＧＡＢＡ_A受容体が完全な機能を発現するため の最小限の要素であることが判明した。前述のように、δ、εおよびρサブユニ ットも存在するが、これらはＧＡＢＡ_A受容体集団においては小範囲に存在する に過ぎない。 受容体サイズの研究および電子顕微鏡による視覚化の結果、本来のＧＡＢＡ_A 受容体は、他のリガンド制御イオンチャンネルファミリーのメンバーと同様、５ 量体で存在することが判っている。１７のレパートリーから少なくともそれぞれ １種のαサブユニット、βサブユニットおよびγサブユニットを選択すると、１ ０，０００を超える５量体サブユニットの組合せが可能になる。さらに、この計 算はイオンチャンネル周辺のサブユニットの配列に制約が無い場合に可能と思わ れる追加の順列を見過ごしている（すなわち、５つの異なるサブユニットから構 成 される受容体には１２０の可能な変形がある）。 数ある中でも、存在する受容体サブタイプ集合には、α１β２γ２、α２β２ ／３γ２、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／３、α６βγ２、α６ βδおよびα４βδが含まれる。α１サブユニットを含むサブタイプ集合は脳の 大部分の領域に存在し、ラットではＧＡＢＡ_A受容体の４０％を超えると考えら れている。α２およびα３サブユニットを含むサブタイプ集合は、ラットでは、 それぞれＧＡＢＡ_A受容体の約２５％および１７％を占めると考えられている。 α５サブユニットを含むサブタイプ集合は、主に海馬および皮質に見られ、ラッ トではＧＡＢＡ_A受容体の約４％に相当すると考えられている。 知られているすべてのＧＡＢＡ_A受容体の特徴的性質は、いくつかの調節部位 の存在であり、その１つはベンゾジアゼピン（以下、ＢＺ）結合部位である。Ｂ Ｚ結合部位はＧＡＢＡ_A受容体調節部位の中で最も研究されており、その部位を 通してジアゼパムおよびテマゼパムなどの抗不安薬が効果を発揮する。ＧＡＢＡ_A 受容体遺伝子ファミリーがクローン化される以前には、ベンゾジアゼピン結合 部位は、放射性リガンドの結合の研究に基づき、歴史的にＢＺ１およびＢＺ２の ２つのサブタイプに細分さ れていた。ＢＺ１サブタイプは、βサブユニットおよびγ２サブユニットと組み 合わされたα１サブユニットからなるＧＡＢＡ_A受容体と薬理学的に等価である ことが明らかになっている。これは、最も豊富にあるＧＡＢＡ_A受容体サブタイ プであり、脳における全ＧＡＢＡ_A受容体のほぼ半分に相当すると考えられてい る。 他の主な２つの集団はα２βγ２およびα３βγ２／３サブタイプである。こ れらを合わせると全ＧＡＢＡ_A受容体レパートリーのさらに約３５％を構成する 。この組合せは、前述の放射性リガンド結合により定義されたＢＺ２サブタイプ と薬理学的に等価と考えられるが、このＢＺ２サブタイプは、ある種のα５含有 サブタイプ集合も含むことがある。これらのサブタイプの生理学的役割は、十分 に選択的な作動薬または拮抗薬が知られていないため、これまで明らかになって いない。 今日、α１βγ２、α２βγ２若しくはα３βγ２サブユニットにＢＺ作動薬 として作用する薬剤は望ましい抗不安特性を有すると考えられている。ＢＺ作動 薬として作用するＧＡＢＡ_A受容体のベンゾジアゼピン結合部位のモジュレータ ーである化合物を、以後「ＧＡＢＡ_A受容体作動薬」と呼ぶ。α１選択的ＧＡＢ Ａ_A受容体作動薬アルビデム（ａｌｐｉｄｅｍ）およびゾ ルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）は催眠剤として臨床的に処方されているが、これ は、ＢＺ１結合部位に作用する既知の抗不安薬が関与する何らかの鎮静作用は、 少なくともα１サブユニットを含むＧＡＢＡ_A受容体を介していることを示唆し ている。したがって、α１よりもα２および／またはα３サブユニットと相互作 用しやすいＧＡＢＡ_A受容体作動薬は、不安の治療に有効であり、鎮静作用を引 き起こす傾向は軽減すると考えられる。また、α１の拮抗薬または逆作動薬は、 α１作動薬が原因となる鎮静作用または催眠を逆転するために用いることができ るであろう。 したがって、ＧＡＢＡ_A受容体の選択的リガンドである本発明の化合物は、中 枢神経系の様々な障害の治療および／または予防に有用である。このような障害 には、広場恐怖を伴うまたは欠くパニック異常症、恐慌障害歴のない広場恐怖症 、社会恐怖症を含む動物および他の恐怖症、強迫異常症、後トラウマストレス異 常症および急性ストレス異常症を含むストレス異常症、および一般的不安異常症 または物質誘発不安症などの不安症；神経症；痙攣；偏頭痛；抑鬱性または双極 性異常、例えば単回または再発性大抑鬱性障害、気分変調異常症、双極性Ｉおよ び 双極性ＩＩ躁病、および循環気質性異常症；精神分裂病を含む精神異常症；脳虚 血に起因する神経変性；注意不足活動亢進症；および、例えば、時差ぼけまたは 交替勤務の影響に苦しむ人における日周期リズムの障害が含まれる。 ＧＡＢＡ_A受容体の選択的なリガンドが有益である可能性のある障害には、さ らに疼痛および疼痛感；急性、遅延型および先行性嘔吐、具体的には化学療法ま たは放射線により誘発された嘔吐を含む嘔吐、ならびに術後の悪心および嘔吐； 例えば、対麻痺患者における筋肉痙攣または痙性；および聴力損失が含まれる。 ＧＡＢＡ_A受容体の選択的なリガンドは、麻酔または胃内視鏡検査を含む内視鏡 検査などの軽微な処置に先立つ前投薬としても有効である。 ＥＰ−Ａ−０１８３９９４は、筋肉弛緩、鎮静−催眠、抗不安および／または 抗痙攣作用を有すると述べられている二環系および三環系ピリドン誘導体類に関 する。しかし、ピリドン環の３位にエステルまたはチアゾール置換基を有する化 合物は開示されておらず、示唆もされていない。 本発明は、様々なＧＡＢＡ_A受容体サブタイプに望ましい結合性を有するある 種の三環系ピリジン−２−オン類似体類を提供 する。本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα２および／またはα３サブ ユニットのリガンドとして良好な親和性を有する。本発明の化合物は、α１サブ ユニットよりもα２および／またはα３サブユニットと相互作用しやすい。望ま しいことに、本発明の化合物は、α１サブユニットと比べ、α２および／または α３サブユニットに対する選択的有効性という点で機能的な選択性を示す。 本発明の化合物は、後述する分析法で測定したときに、α２および／またはα ３サブユニットに対し１００ｎＭ以下、通常は５０ｎＭ以下、理想的には１０ｎ Ｍ以下の結合親和性（Ｋ_i）を有するＧＡＢＡ_A受容体サブタイプリガンドである 。本発明の化合物は、α１サブユニットと比較して、少なくとも２倍、好ましく は少なくとも５倍、有利には少なくとも１０倍のα２および／またはα３サブユ ニットに対する選択的親和性を有する。しかし、α１サブユニットと比較したα ２および／またはα３サブユニットに対する結合親和性に関しては選択的でない 化合物も本発明の範囲に包含されるが、このような化合物は、α１サブユニット と比較したα２および／またはα３サブユニットに対する選択的有効性という点 で機能的選択性を示すことが望 ましい。 本発明は、式Ｉの化合物、またはその塩またはそのプロドラッグを提供し、 上式中、 Ｅは、−（ＣＨ₂）_n−を表し、 ｎは、１、２若しくは３であり、 ＸおよびＹのうち１つは、ＣＨ、窒素若しくはＮ⁺−Ｏ^-を表し、並びにもう１ つはＣＨを表し、 Ｒ¹は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルチアゾリル若しく はヒドロキシメチルチアゾリルを表し、 Ｒ²およびＲ³は独立に、水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリ フルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、−ＯＣＯＲ^a、−ＯＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＲ^a、− ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^a ＣＯ₂ Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、若しくは−ＣＯＮＲ^aＲ^bを表し、並びに、 Ｒ^aおよびＲ^bは独立に、水素、炭化水素若しくは複素環基を表す。 薬剤に使用する場合、式Ｉの化合物の塩は薬学的に許容される塩でなければな らない。しかし、他の塩も、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される 塩の調製に有用である。本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩には、例 えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マ レイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸また はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって生成できる 酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、その適当 な薬学的に許容される塩には、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属 塩、カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、および４級ア ンモニウム塩などの適当な有機リガンドと形成される塩が含まれる。 本明細書中で用いる「炭化水素」という用語は、１８個までの炭素原子、好ま しくは１５個までの炭素原子、好都合には １２個までの炭素原子を含む直鎖、分枝および環状基が含まれる。適当な炭化水 素基には、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、Ｃ_{2 〜6}アルキニル、Ｃ_{3 〜7}シク ロアルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル（Ｃ_{1 〜6}）アルキル、インダニル、アリール 、アリール（Ｃ_{1 〜6}）アルキル、アリール（Ｃ_{2 〜6}）アルケニルおよびアリール （Ｃ_{2 〜6}）アルキニルが含まれる。 本明細書中で用いる「複素環基」という表現は、１８個までの炭素原子、およ び好ましくは酸素、窒素およびイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原 子を含む環式基が含まれる。複素環基は、好ましくは１５個までの炭素原子、好 都合には１２個までの炭素原子を含み、炭素を介して結合していることが好まし い。適当な複素環基の例には、Ｃ_{3 〜7}ヘテロシクロアルキル、Ｃ_{3 〜7}ヘテロシク ロアルキル（Ｃ_{1 〜6}）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ_{1 〜6} ）アルキル基が含まれる。 適当なアルキル基には、１個から６個までの炭素原子を含む直鎖および分枝ア ルキル基が含まれる。代表的な例には、メチルおよびエチル基、および直鎖また は分枝のプロピル、ブチルおよびペンチル基が含まれる。具体的なアルキル基は 、メチル、 エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２ ，２−ジメチルプロピルである。「Ｃ_{1 〜6}アルコキシ」、「Ｃ_{1 〜6}アルキルアミ ノ」および「Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニル」などの派生表現は、相応に解釈された い。 適当なアルケニル基には、２個から６個の炭素原子を含む直鎖および分枝アル ケニル基が含まれる。代表的な例には、ビニル、アリルおよびジメチルアリル基 が含まれる。 適当なアルキニル基には、２個から６個の炭素原子を含む直鎖および分枝アル キニル基が含まれる。代表的な例には、エチニルおよびプロパルギル基が含まれ る。 適当なシクロアルキル基には、３個から７個の炭素原子を含む基が含まれる。 具体的なシクロアルキル基はシクロプロピルおよびシクロヘキシルである。 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル（Ｃ_{1 〜6}）アルキル基の代表例には、シクロプロピルメ チル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルが含まれる。 具体的なインダニル基には、インダン−１−イルおよびインダン−２−イルが 含まれる。 具体的なアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれ る。 具体的なアリール（Ｃ_{1 〜6}）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フ ェニルプロピルおよびナフチルメチルが含まれる。 具体的なアリール（Ｃ_{2 〜6}）アルケニル基はフェニルエテニルである。 具体的なアリール（Ｃ_{2 〜6}）アルキニル基はフェニルエチニルである。 適当なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ ニル、ピペラジニルおよびモルホリニル基が含まれる。 適当なヘテロアリール基には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピ リダジニル、ピリミジニル、ビラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジ ベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル 、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ ル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、 トリアゾリルおよびテトラゾリル基が含まれる。 本明細書中で用いる「ヘテロアリール（Ｃ_{1 〜6}）アルキル」という表現には、 フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリル メチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾ リルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリル エチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、 トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメ チル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニル メチルおよびイソキノリニルメチルが含まれる。 さらに、炭化水素および複素環基は、Ｃ_{1 〜6}アルキル、アダマンチル、フェニ ル、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}ハロアルキル、Ｃ_{1 〜6}ヒドロキシアルキル、Ｃ_{1 〜6}アミノ アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、アリールオキ シ、ケト、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_{2 〜6} アルコキシカルボニル、Ｃ_{2 〜6}アルコキシカルボニル（Ｃ_{1 〜6}）アルキル、Ｃ_{2 〜6} アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アミノカルボニル オキシ、ホルミル、Ｃ_{2 〜6}アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_{1 〜6}ア ル キルチオ、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルフィニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニル、アリール スルホニル、−ＮＲ^vＲ^w、−ＮＲ^vＣＯＲ^w、−ＮＲ^vＣＯ₂Ｒ^w、−ＮＲ^vＳＯ₂Ｒ^w 、−ＣＨ₂ＮＲ^vＳＯ₂Ｒ^w、−ＮＨＣＯＮＲ^vＲ^w、−ＣＯＮＲ^vＲ^w、−ＳＯ₂ＮＲ^v Ｒ^wおよび−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ^vＲ^wから選択される１つまたは複数の基によって任 意選択で置換されていてもよく、上式中、Ｒ^vおよびＲ^wは独立に、水素、Ｃ_{1 〜6} アルキル、アリール若しくはアリール（Ｃ_{1 〜6}）アルキルを表す。 本明細書中で用いる「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素および ヨウ素が含まれ、特にフッ素が含まれる。 本発明には、上式Ｉの化合物のプロドラッグが範囲に含まれる。通常、このよ うなプロドラッグは、式Ｉの化合物の機能的誘導体であり、ｉｎ ｖｉｖｏにお いて必要とされる式Ｉの化合物に容易に変換しうる。適当なプロドラッグ誘導体 を選択および調製するための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒ ｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記 載されている。 本発明の化合物が、少なくとも１つの不斉中心を有している場合には、鏡像異 性体類として存在する。本発明の化合物が、 ２つ以上の不斉中心を有している場合には、さらにジアステレオアイソマー類と して存在する。いかなる場合にも、このようなすべての異性体類およびそれらの どんな割合の混合物も本発明の範囲内に包含されることは理解されるであろう。 ＸおよびＹのうち１つが窒素で、他の１つがＣＨを表すのが適当である。 １つの具体的な実施形態においては、Ｘは窒素を表し、ＹはＣＨを表す。 もう１つの具体的な実施形態においては、ＸはＣＨを表し、Ｙは窒素を表す。 Ｒ¹の具体的なものには、４−メチルチアゾール−２−イルおよび４−ヒドロ キシメチルチアゾール−２−イルが含まれる。Ｒ¹の好ましいものは、４−メチ ルチアゾール−２−イルである。 置換基Ｒ²の適当なものには、水素、ハロゲン、アリール、アリール（Ｃ_{2 〜6} ）アルケニル、アリール（Ｃ_{2 〜6}）アルキニル、ヘテロアリール、アリールオキ シ、アリール（Ｃ_{1 〜6}）アルコキシおよびヘテロアリール（Ｃ_{1 〜6}）アルコキシ が含まれ、それそれの基は、任意に１つ以上の置換基で置換されていてもよい。 Ｒ²の典型的なものには、水素、ハロゲン、アリール、ア リール（Ｃ_{2 〜6}）アルケニル、アリール（Ｃ_{2 〜6}）アルキニル、ヘテロアリール 、アリールオキシおよびアリール（Ｃ_{1 〜6}）アルコキシが含まれ、それぞれの基 は、任意に１つ以上の置換基で置換されていてもよい。 Ｒ²の代表的なものには、水素、クロロ、ブロモ、フェニル、フェニルエテニ ル、フェニルエチニル、ピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、フェノキシ、ベ ンジルオキシおよびピリジニルメトキシが含まれ、それぞれの基は、任意に１つ 以上の置換基で置換されていてもよい。 通常、基Ｒ²は、非置換であっても、または１つまたは２つの置換基で置換さ れていてもよい。Ｒ²基上の代表的置換基には、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}ヒドロキシア ルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜3}アルキレンジオキシ、ホルミルおよびＣ_{1 〜6} アルキルチオが含まれる。 Ｒ²の具体的なものには、水素、クロロ、ブロモ、フェニル、フルオロフェニ ル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、メトキ シフェニル、ジメトキシフェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、（クロ ロ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（メトキシ）フェニル、メチレン ジオキシフェニル、ホルミルフェニル、メチルチオ−フェニル、フェニルエテニ ル、フェニルエチニル、ピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、フェノキシ、ベ ンジルオキシ、フルオロ−ベンジルオキシ、ブロモ−ベンジルオキシおよびピリ ジニルメトキシが含まれる。 置換基Ｒ³の適当なものには、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ ロメチル、アミノ、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、ジ（Ｃ_{1 〜6}）アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、アリール（Ｃ_{1 〜6}）アルコキシ、Ｃ_{2 〜6}アル キルカルボニルおよびＣ_{1 〜6}アルキルスルホニルが含まれる。Ｒ³の具体的なも のには、水素およびハロゲン、特に水素またはクロロ、通常は水素が含まれる。 本発明の具体的な下位分類の化合物は、式ＩＩの化合物、およびその塩および そのプロドラッグであり、 上式中、 Ｅは、上式Ｉに関する定義と同様であり、 Ｙ１は、ＣＨ若しくは窒素を表し、 Ｒ¹¹は、メチル若しくはヒドロキシメチルを表し、 Ｒ¹²は、水素、ハロゲン、アリール、アリール（Ｃ_{2 〜6}）アルケニル、アリー ル（Ｃ_{2 〜6}）アルキニル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ_{1 〜6} ）アルコキシ若しくはヘテロアリール（Ｃ_{1 〜6}）アルコキシを表し、それぞれの 基は、任意に１つ以上の置換基で置換されていてもよく、並びに、 Ｒ¹³は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_{1 〜6} アルキルアミノ、ジ（Ｃ_{1 〜6}）アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}ア ルコキシ、アリール（Ｃ_{1 〜6}）アルコキシ、Ｃ_{2 〜6}アルキルカルボニル若しくは Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルを表す。 本発明はまた、Ｒ¹²が、水素、ハロゲン、アリール、アリール（Ｃ_{2 〜6}）アル ケニル、アリール（Ｃ_{2 〜6}）アルキニル、ヘテロアリール、アリールオキシ若し くはアリール（Ｃ_{1 〜6}）アルコキシを表し、それぞれの基は、任意に１つ以上の 置換基で置換されていてもよく、Ｅ、Ｙ¹、Ｒ¹¹およびＲ¹³が、前の定 義と同じである、前に定義した式ＩＩの化合物、またはその塩またはそのプロド ラッグを提供する。 Ｒ¹¹の具体的なものは、メチルであり、チアゾール環の４位にあるのが好まし い。 通常、Ｒ¹²基は、非置換であっても、または１つ若しくは２つの置換基で置換 されていてもよい。 Ｒ¹²基上の適当な置換基の例には、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}ヒドロキシアルキル、Ｃ_{1 〜6} アルコキシ、Ｃ_{1 〜3}アルキレンジオキシ、ホルミルおよびＣ_{1 〜6}アルキルチ オが含まれる。代表的な置換基には、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、メ トキシ、メチレンジオキシ、ホルミルおよびメチルチオが含まれる。 Ｒ¹²の具体的なものには、水素、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニ ル、ジクロロフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、メトキシフェニル、ジメ トキシフェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、（クロロ）（フルオロ） フェニル、（クロロ）（メトキシ）フェニル（特に、３−クロロ−４−メトキシ フェニル）、メチレンジオキシフェニル、ホルミルフェニル、メチルチオ−フェ ニル、フェニルエテニル、フェニルエチニル、ピリジニル、ベンゾフリル、チエ ニル、フェノキシ、 ベンジルオキシ、フルオロ−ベンジルオキシ、ブロモ−ベンジルオキシおよびビ リジニルメトキシが含まれる。 Ｒ¹³の具体的なものには、水素およびハロゲン、特に水素若しくはクロロが含 まれる。Ｒ¹³の代表的なものは水素である。 本発明の範囲内にある具体的な化合物には、 １１−ベンジルオキシ−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６，７−ジ ヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン 、 １１−（４−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）− ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン −８−オン、 １１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール− ２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シ クロヘプテン−８−オン、 １１−（４−フルオロフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）− ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン −８−オン、 １１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２− イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ −ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン、 ４−［９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒド ロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−１１−イル］ ベンズアルデヒド、 １１−（２−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）− ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン −８−オン、 １１−（３−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）− ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン −８−オン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−フェニルエチニル−６，７− ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オ ン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−スチリル−６，７−ジヒドロ −５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ −ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン、 １１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール− ２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シ クロヘプテン−８−オン、 １１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール −２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］ シクロヘプテン−８−オン、 １１−（４−メチルスルフェニルフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２ −イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シク ロヘプテン−８−オン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−フェニル−６，７−ジヒドロ −５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン、 １１−（２，５−ジメトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イ ル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘ プテン−８−オン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−（チエン−３−イル）−６， ７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８ −オン、 １１−（３，５−ジクロロフェニル）−９−（４−メチルチア ゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−（チエン−２−イル）−６， ７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８ −オン、 １１−（２，４−ジメトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イ ル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘ プテン−８−オン、 １１−（ベンゾフラン−２−イル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル） −６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテ ン−８−オン、 １１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール −２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］ シクロヘプテン−８−オン、 １１−ベンジルオキシ−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６，７−ジ ヒドロ−５Ｈ−３，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン 、 １１−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−９−（４−メチルチアゾール−２−イ ル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ− ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン、 １１−ベンジルオキシ−９−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）− ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン −８−オン、 １−ベンジルオキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒ ドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン、 １−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７ ，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン 、 １０−ベンジルオキシ−８−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５Ｈ−ピリ ド［３，４−ａ］インドリジン−７−オン、 １−ベンジルオキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリド ［２，１−ａ］イソインドール−４−オン、 １−ベンジルオキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６，７−ジヒ ドロピリド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン、 ５−ベンジルオキシ−７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−９，１０−ジ ヒドロ−３，８ａ−ジアザフェナントレン −８−オン、 ５−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−９ ，１０−ジヒドロ−３，８ａ−ジアザフェナントレン−８−オン、 １１−（２−ブロモベンジルオキシ）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプ テン−８−オン、 １１−（４−フルオロベンジルオキシ）−９−（４−メチルチアゾール−２−イ ル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘ プテン−８−オン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−フェノキシ−６，７−ジヒド ロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン、 １１−（２，４−ジクロロフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプ テン−８−オン、 １１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−（４−メチルチアゾール− ２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シ クロヘプテン−８−オン、 １１−（２−クロロフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６ ，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン− ８−オン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−（ピリジン−３−イルメトキ シ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘ プテン−８−オン、 およびその塩およびそのプロドラッグが含まれる。 本発明は、不安の治療および／または予防のための方法であって、そのような 治療を必要とする患者に、有効量の、前に定義した式Ｉの化合物または薬学的に 許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。 さらに、本発明は、痙攣の治療および／または予防（例えば、てんかんまたは 関連する障害の患者における）のための方法であって、そのような治療を必要と する患者に、有効量の、前に定義した式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそ の塩を投与することを含む方法を提供する。 本発明の化合物のヒトＧＡＢＡ_A受容体のα３サブユニットに対する結合親和 性（Ｋ_i）は、後述の分析法によって容易に測定される。本発明の化合物のα３ サブユニット結合親和性 （Ｋ_i）は、理論的には１０ｎＭ以下であり、２ｎＭ以下が好ましく、１ｎＭ以 下がより好ましい。 本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα３サブユニットを発現する安定 的にトランスフェクトした組換え細胞系においてＧＡＢＡの２０％有効濃度（Ｅ Ｃ₂₀）での応答を、理論的には少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％ 、より好ましくは少なくとも６０％増強するものである。さらに、本発明の化合 物は、ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα１サブユニットを発現する安定にトランスフェ クトした組換え細胞系においてＧＡＢＡの２０％有効濃度での応答を、理論的に は高々３０％、好ましくは高々２０％が、より好ましくは高々１０％増強させる 程度である。 ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα３およびα１サブユニットを発現する安定的にトラ ンスフェクトした組換え細胞系におけるＧＡＢＡの２０％有効濃度での応答の増 強は、Ｗａｆｆｏｒｄ他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５０巻、６７０〜６ ７８ページ、１９９６年に記載されているプロトコールと類似の方法によって容 易に測定することができる。この方法は、安定にトランスフェクトした真核細胞 、通常、安定にトランスフェクトした マウスのＬｔｋ繊維芽細胞を用いて行われる。 本発明の化合物は、高架プラス迷路(ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ ｍａｚe) および条件付飲水抑制（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏ ｆ ｄｒｉｎｋｉｎｇ）テスト（Ｄａｗｓｏｎ他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃ ｏｌｏｇｙ、１２１巻、１０９〜１１７ページ、１９９５年を参照）における陽 性反応で明らかなように、抗不安作用を示す。さらに、本発明の化合物は、反応 感受性（鎖牽引（ｃｈａｉｎ−ｐｕｌｌｉｎｇ））テスト（Ｂａｙｌｅｙ他、Ｊ ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０巻、２０６〜２１３ページ、１９９ ６年を参照）から得られた妥当な結果から確認されるように、実質的に非鎮静性 である。 本発明の化合物は抗痙攣作用も示す。このことは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２７９巻、４９２〜５０１ページ、１９９６年でＢｒｉｓ ｔｏｗ他によって述べられたものと類似のプロトコールに従い、ラットおよびマ ウスにおけるペンチレンテトラゾール誘発性発作の阻止能力によって証明するこ とができる。 行動性効果をもたらすために、本発明の化合物は脳移行性で あることが理想である。言い換えれば、これらの化合物は、いわゆる「血液脳関 門」を通過する能力を持たなければならない。本発明の化合物は、経口経路によ る投与により、有益な治療作用を発揮する能力を持つことが好ましい。 本発明は、薬学的に許容される坦体と組み合わされた１つ以上の本発明の化合 物を含む医薬組成物も提供する。これらの組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、 散剤、顆粒剤、滅菌非経口水剤若しくは懸濁剤、計量噴射剤若しくは液体スプレ ー剤、点滴薬、アンプル剤、自動注入器具若しくは坐剤などの単位剤形であるこ とが好ましく、経口、非経口、鼻内、舌下若しくは直腸投与、または吸入若しく は吹き入れによる投与が好ましい。錠剤などの固体組成物を調製する場合には、 主要活性成分を医薬用坦体、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソル ビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸２カルシ ウム若しくはガム類などの従来の錠剤化成分、および水などの他の医薬用希釈剤 と混合し、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の均一な混合物を含 む固体プレフォーミュレーション組成物を生成させる。これらのプレフォーミュ レーション組成物を均一と呼ぶときには、錠剤、丸剤お よびカプセル剤などの有効性の等しい単位剤形に容易に組成物を細分化できるよ うに、活性成分が組成物全体にむらなく分散していることを意味する。次いで、 この固体プレフオーミュレーション組成物を、本発明の活性成分０．１から約５ ００ｍｇを含有する前述のタイプの単位剤形に細分化する。通常の単位剤形は、 活性成分１から１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１０ ０ｍｇを含有する。本新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングするかさも なければ調合し、持続的な作用という利点を有する剤形とすることができる。例 えば、錠剤または丸剤は、内側投与成分および外側投与成分を含むことができ、 後者は前者を包むような形をとる。胃における崩壊に抵抗するために役立ち、内 側の成分が変化することなく十二指腸まで通過するか、放出を遅延させることが できる腸溶層によって２つの成分を分離することができる。このような腸溶層ま たは腸溶コーティングには様々な材料を用いることが可能であり、このような材 料には、いくつかの酸ポリマー(ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ａｃｉｄ)、並びに酸ポリ マーとシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混 合物が含まれる。 経口または注射による投与のために本発明の新規組成物を含有させることがで きる液体剤形には、水剤、適当な香りを付けたシロップ剤、水性若しくは油性懸 濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油若しくは落花生油などの食用油を用いた香 りを付けた乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の医薬用賦形剤が含まれる。 水性懸濁剤に適当な分散化剤また懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アル ギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル ロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然ガム類が含 まれる。 不安の治療における適当な投与レベルは、１日当たり約０．０１から２５０ｍ ｇ／ｋｇで、１日当たり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇが好ましく、１日当た り約０．０５から５ｍｇ／ｋｇが特によい。この化合物は、１日１から４回の投 与計画で投与することができる。 本発明の化合物は、式ＩＩＩで表される化合物の環化を含む方法によって調製 することができる。 上式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が前の定義と同じで、Ｌ¹が容易に置換 可能な基である。 容易に置換可能な基Ｌ¹は、ハロゲン原子、例えばブロモが適当で、その場合 、環化は式ＩＩＩの化合物を通常ベンゼンなどの不活性溶媒中、１，１’−アゾ ビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのラジカル開始剤の存在下で水素化ト リブチルスズと処理することによって好都合に行われる。 式ＩＩＩの中間体は、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることにより 好適に調製することができる。 上式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＬ¹は、前の定義と同じで、Ｌ²は容 易に置換可能な基である。 容易に置換可能な基Ｌ²は、ハロゲン原子、例えばブロモが適当で、その場合 、化合物ＩＶとＶとの反応は、通常１，２−ジメトキシエタンおよびＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミドの混合物である溶媒系中、臭化リチウムの存在下で水素化ナ トリウムで処理することによって好都合に行われる。あるいは、容易に置換可能 な基Ｌ²は、ヒドロキシでもよく、その場合、化合物ＩＶとＶとの反応は、通常 ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の 存在下でトリフェニルホスフィンで処理することによって好都合に行われる。 これらの化合物が市販されていない場合には、式ＩＶおよびＶの出発材料は、 添付の実施例に記載したものと類似の方法、または当技術分野でよく知られた標 準の方法によって調製することができる。 適切な場合には、上記のプロセスで最初に得られた式Ｉのいずれの化合物も、 当技術分野で知られている技術により式Ｉの他の化合物に合成できることは理解 されるであろう。例えば、最初に得られたＲ²がベンジルオキシである式Ｉの化 合物は、ジクロロメタン中で三臭化ホウ素を用いて脱ベンジル化するステップと 、得られたヒドロキシ化合物をピリジンの存在下で無水 トリフルオロメタンスルホン酸で処理して対応するトリフラート誘導体を得るス テップと、前ステップの化合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（０）および炭酸ナトリウムの存在下で適当なアリールまたはアリール（Ｃ_{2 〜6} ）アルケニルボロン酸と反応させるか、若しくは塩化ビス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミドの存在下で適当なアリール（Ｃ_{2 〜6}）アルキンと反応させて式Ｉの所望 の生成物を得るステップとを含む段階的方法によって、Ｒ²がアリール、アリー ル（Ｃ_{2 〜6}）アルケニルまたはアリール（Ｃ_{2 〜6}）アルキニルである式Ｉの対応 する化合物に変換することができる。さらに、最初に得られたＲ²がベンジルオ キシを表す式Ｉの化合物は、前述の脱ベンジル化と、それに続き、得られたヒド ロキシ化合物を通常Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水素化ナトリ ウムの存在下に、例えば塩化３−ピコリルなどのハロゲン化ヘテロアリール（Ｃ_{1 〜6} ）アルキルといったアルキル化剤で処理することによって、Ｒ²がヘテロア リール（Ｃ_{1 〜6}）アルキルである式Ｉの対応する化合物に変換することができる 。 本発明の化合物を調製するための前述の方法が立体異性体の 混合物を与える場合には、これらの異性体を分取クロマトグラフィーなどの従来 の技術によって分離することができる。新規化合物はラセミ体として調製しても よく、又、個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的またはエナンチオ選択的合成、 あるいは分割によって調製してもよい。例えば、新規化合物は、分取ＨＰＬＣな どの標準的技術、若しくは（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／ま たは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性な酸との塩形成に よるジアステレオマー対の生成とそれに続く分別結晶化および遊離塩基の再生に よって各成分の鏡像異性体に分割することができる。新規化合物は、ジアステレ オマーエステル若しくはアミドの生成とそれに続く、クロマトグラフィによる分 離およびキラル補助剤の除去によって分割することもできる。 上記いずれの合成順序の間においても、いずれの感心のある分子上にある敏感 なまたは反応性の基を保護する必要があり、かつ／または望ましい。これは、Ｐ ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年；お よびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、 Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ ｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１年に記載された保護基な どの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当技術分野で知られて いる方法を用い、以後の好都合な段階で除去することができる。 以下の実施例は、本発明の化合物の調製を例示するものである。 本発明の化合物は、Ｌｔｋ細胞において安定に発現されたα２またはα３サブ ユニットを含むヒトＧＡＢＡ_A受容体のベンゾジアゼピン結合部位への［³Ｈ］− フルマゼニル（ｆｌｕｍａｚｅｎｉｌ）の結合を強力に阻害する。 試薬 ・リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）。 ・アッセイ用緩衝液：１０ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄、１００ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ ７． ４室温。 ・アッセイ用緩衝液に溶かした［³Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞の場 合１８ｎＭ；α２β３γ２細胞の場合１８ｎＭ；α３β３γ２細胞の場合１０ｎ Ｍ）。 ・アッセイ用緩衝液に溶かしたフルニトラゼパム１００μＭ。 ・アッセイ用緩衝液に再懸濁した細胞（１トレイ１０ｍｌ）。 細胞の採取 上清を細胞から取り除く。ＰＢＳ（約２０ｍｌ）を加える。細胞をかき取り、 ５０ｍｌの遠沈管に入れる。この手順をさらにＰＢＳ１０ｍｌを用いて繰り返し 、ほとんどの細胞が確実に取り除かれるようにする。卓上遠心分離器で３０００ ｒｐｍで２０分間遠心分離を行って細胞をペレット化し、次いで、所望ならば冷 凍する。ペレットは細胞トレイ（２５ｃｍ×２５ｃｍ）当たり１０ｍｌの緩衝液 に再懸濁する。 アッセイ 深めの９６穴プレートまたは試験管で行うことができる。それぞれの試験管は 、 ・アッセイ用緩衝液３００μｌ ・［³Ｈ］−フルマゼニル５０μｌ（最終濃度は、α１β３γ２細胞の場合１． ８ｎＭ；α２β３γ２細胞の場合１．８ｎＭ；α３β３γ２細胞の場合１．０ｎ Ｍ）。 ・緩衝液、または化合物を１０％ＤＭＳＯ（合計）に溶かす場合は溶媒坦体（例 えば、１０％ＤＭＳＯ）５０μｌ；試験化合物またはフルニトラゼパム（非特異 的結合の測定のため）、最 終濃度１０μＭ。 ・細胞１００μｌ、を含む。 アッセイ物を４０℃で１時間インキュベートし、次いで、Ｔｏｍｔｅｃまたは Ｂｒａｎｄｅｌ細胞採取器を用いてＧＦ／Ｂフィルタ上にろ過し、続いて氷冷し たアッセイ用緩衝液３ｍｌで３回洗浄する。フィルタを乾燥し、液体シンチレー ション計数法でカウントする。全結合に対して予想される値は、液体シンチレー ション計数法を用いた場合は、全カウントについて３０００〜４０００ｄｐｍ、 非特異的結合については２００ｄｐｍ未満であり、メルチレックス（ｍｅｌｔｉ ｌｅｘ）固体シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）でカウントする場合は、 全カウントについて１５００〜２０００ｄｐｍ、非特異的結合については２００ ｄｐｍ未満である。結合パラメータは、非線形最小二乗法回帰分析によって求め られ、それらを用いてそれぞれの試験化合物についての阻害定数Ｋ_iを計算する ことができる。 添付の実施例の化合物が上記分析法で試験され、すべての化合物がヒトＧＡＢ Ａ_A受容体のα２および／またはα３サブユニットからの［³Ｈ］−フルマゼニル の置換に対して１００ｎＭ 以下のＫ_i値を有することが分かった。 実施例１ １１−ベンジルオキシ−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６，７−ジ ヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン ステップ１：２−ベンジルオキシ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロペナー ル Ｃｒｏａｔ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、２３５ページ、１９６６年に報告された文 献手順の改良法によって調製した。五塩化リン（０．１３ｍｏｌ）を、２０〜３ ０℃でベンジルオキシアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．１３ｍｏｌ） に加えた。反応混合物を６０℃で７５分間加熱し、次いで０℃まで冷却した。反 応混合物をＤＭＦ（０．３９ｍｏｌ）で処理し、室温で４日間撹拌した。反応混 合物を１．０Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（２００ｍｌ）およびエーテル（２００ｍｌ） で希釈した。エーテル層を捨て、水層を８Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性とした 。水層を酢酸エチルおよびエーテルで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）、ろ過して真空で蒸発させた。得られた黒色の油をカラムクロマトグラ フィで精製すると、褐色の固体とし て生成物が得られた（０．０６ｍｏｌ、４３％）。δ_H（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣ ｌ₃）８．６２（１Ｈ、ｓ）、７．４４〜７．２６（５Ｈ、ｍ）、６．１８（１ Ｈ、ｓ）、４．９６（２Ｈ、ｓ）、３．０４（６Ｈ、ｓ）。 ステップ２：５−ベンジルオキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）− １Ｈ−ピリジン−２−オン ２−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセタミド（０．０１６ｍｏｌ）、 ２−ベンジルオキシ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロペナール（０．０１ ７ｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０３２ｍｏｌ）、メタノール（１．３ｍｌ ）およびＤＭＦ（１００ｍｌ）を７０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、５ ．０Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で酸性とし、水に注加した。得られた沈殿をろ過によっ て集め、乾燥すると、褐色の固体として生成物が得られた（１１．７ｍｍｏｌ、 ７３％）。δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）９．３８（１Ｈ、ｓ）、７．４７〜 ７．３４（７Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｓ）、５．２１（２Ｈ、ｓ）、２．６ ９（３Ｈ、Ｓ）。 ステップ３：５−ベンジルオキシ−１−［３−（３−ブロモピリジン−４−イル ）プロピル］−３−（４−メチルチアゾール −２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、８９１７ページ、１９９５年に報告さ れた手順の改良法によって調製した。５−ベンジルオキシ−３−（４−メチルチ アゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ （５ｍｌ）およびＤＭＥ（２０ｍｌ）に溶かした。反応混合物を０℃まで冷却し 、水素化ナトリウム（３．５ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、反応混合物を臭 化リチウム（６．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物 を、４−（３−ブロモプロピル）−３−ブロモピリジン（５．０ｍｍｏｌ）のＤ ＭＥ（５ｍｌ）溶液で処理し、次いで７５℃で６０時間加熱した。反応混合物を 冷却し、酸性とし、酢酸エチルで洗浄した。水層を塩基性とし、酢酸エチルで抽 出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）、ろ過して真空で蒸発させた。カラム クロマトグラフィにより精製すると、黄色い泡状の生成物が得られた（２．７４ ｍｍｏｌ、８２％）。δ_H（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．６５（１Ｈ、ｓ）、 ８．６０（１Ｈ、ｂｒｄ）、８．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１）、７．４０〜７ ．３３（５Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３）、７．０３（１Ｈ、 ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．１３（ ２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．４）、２．７９〜２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．５３（３Ｈ 、ｓ）、２．１７〜２．０４（２Ｈ、ｍ）。 ステップ４：１１−ベンジルオキシ−９−（４−メチルチアゾール−２−イル） −６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテ ン−８−オン ５−ベンジルオキシ−１−［３−（３−ブロモピリジン−４−イル）プロピル ］−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２ ．０ｍｍｏｌ）をベンゼンに溶かし、水素化トリブチルスズ（４．０ｍｍｏｌ） およびＡＩＢＮ（２．０ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間還流した。反応混合物を 真空で蒸発させ、残渣を２．０Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）および酢酸エチルに分配した 。水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸 エチル抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過して真空で蒸発させると粗 製の油が得られた。カラムクロマトグラフィによる精製で、閉環した生成物が得 られた（総収量約１．０ｍｍｏｌ、５０％）。δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃） ８．８３（１Ｈ、ｓ）、８．８１（１Ｈ、 ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０）、７．３７〜６．９９（７Ｈ、ｍ）、 ５．１７〜５．０９（２Ｈ、ｍ）、４．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６）、３． ０７〜２．９９（１Ｈ、ｍ）、２．５８〜２．３９（５Ｈ、ｍ）、２．１７〜２ ．０８（１Ｈ、ｍ）、１．９７〜１．８７（１Ｈ、 ｍ）。 実施例２ １１−（４−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）− ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン −８−オン ステップ１：１１−ヒドロキシ−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６ ，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン− ８−オン １１−ベンジルオキシ−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６，７− ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オ ンをジクロロメタンに溶かし０℃まで冷却した。３臭化ホウ素のジクロロメタン 溶液（２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を放置して室温まで温め た。反応混合物をメタノール、エーテルおよび４．０Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で処 理した。水層をエーテルで洗浄し、次いでＨＣｌ（ａｑ）で注意深く中和した。 水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、ろ過して蒸発させると、黄色の粉末として所望のフェノールが得られ た（収量約０．９ｍｍｏｌ、９０％）。δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．９ １（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、 ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）、７．０７（１Ｈ、ｓ）、 ５．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．５）、３．１８〜３．０９（１Ｈ、 ｍ）、２．８０〜２．７４（１Ｈ、ｍ）、２．６８〜２．５０（５Ｈ、ｍ）、２ ．２８（１Ｈ、ｓ）、２．０５〜２．００（１Ｈ、ｍ）。 ステップ２：９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−トリフルオロメ タンスルホニルオキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン 前記フェノール（１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）およびピリ ジン（２．６ｍｍｏｌ）に溶かし−７８℃まで冷却した。反応混合物をトリフル オロメタンスルホン酸無水物（２．２ｍｍｏｌ）で処理し、放置して室温まで温 めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム溶液および食塩水 で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過して真空で蒸発させた。フラッシュカラ ムクロマトグラフィで精製すると、黄色の粉末として所望のトリフレートが得ら れた（収量約１．２ｍｍｏｌ、７３％）。δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８． ７７（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｄ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、 ７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９）、７．１１（１Ｈ、ｓ）、５．２３（１Ｈ、 ｄｄ、Ｊ＝５．４、１３．４）、３．１７〜３．１０（１Ｈ、ｍ）、２．８８〜 ２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．５５（５Ｈ、ｍ）、２．１０〜２．０４ （１Ｈ、ｍ）。 ステップ３：１１−（４−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール− ２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シ クロヘプテン−８−オン 前記トリフレート（０．１１ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルボロン酸 （０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍｌ）および２．０Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃（ａｑ） に溶かした。新たに調製したＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（触媒量）を加え、反応混合物を 窒素雰囲気中、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルお よび２．０Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄し た。水層を塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を乾 燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過して真空で蒸発させると粗製の固体が得られた。フラ ッシュカラムクロマトグラフィで精製するか酢酸エチルですりつぶすと、生成物 が得られた。δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．４７ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０）、８．０５ （１Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０）、７．０５（１Ｈ、ｓ）、６ ．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６）、６．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６）、５．３ ０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、１３．５）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．１２〜 ３．０６（１Ｈ、ｍ）、２．８６〜２．７７（２Ｈ、ｍ）、２．６６〜２．５２ （４Ｈ、ｍ）、２．０８〜２．０２（１Ｈ、ｍ）。 実施例３ １１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール− ２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シ クロヘプテン−８−オン δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝５．０）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０）、 ７．０５（２Ｈ、２ｘｓ）、６．８４〜６．７１（２Ｈ、ｍ）、５．３０（１Ｈ 、ｄｄ、Ｊ＝５．５、１３．５）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．１５〜３．０６ （１Ｈ、ｍ）、２．９１〜２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．６０〜２．５２（４Ｈ、 ｍ）、２．０８〜２．０２（１Ｈ、ｍ）。 実施例４ １１−（４−フルオロフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）− ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン −８−オン δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝５．０）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０）、 ７．０６（１Ｈ、ｓ）、６．９８〜６．８９（４Ｈ、ｍ）、５．３１（１Ｈ、ｄ ｄ、Ｊ＝５．５、１３．５）、３．１５〜３．０６（１Ｈ、ｍ）、２．９１〜２ ．５２（６Ｈ、ｍ）、２．０８〜２．０２（１Ｈ、ｍ）。 実施例５ １１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２− イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロ ヘプテン−８−オン δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．４６（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝５．０）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．２６〜７．２０（３Ｈ、ｍ）、７ ．０５（１Ｈ、ｓ）、６．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、５．３１（１Ｈ、ｄ ｄ、Ｊ＝５．５、１３．５）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、３．１５〜３．０７（１ Ｈ、ｍ）、２．９２〜２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．６１〜２．５２（４Ｈ、ｍ） 、２．０６〜２．０２（１Ｈ、ｍ）、１．８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。 実施例６ ４−［９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒド ロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−１１−イル］ ベンズアルデヒド δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）９．９６（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｓ ）、８．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０）、８．００（１Ｈ、ｓ）、７．７５（２ Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９）、７．１９（２Ｈ、 ｄ、Ｊ＝８．４）、７．０７（１Ｈ、ｓ）、５．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５ 、１３．５）、３．１７〜３．０９（１Ｈ、ｍ）、２．９５〜２．７７（２Ｈ、 ｍ）、２．６７〜２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）、２．０６〜２ ．０２（１Ｈ、ｍ）。 実施例７ １１−（２−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）− ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン −８−オン δ_H（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）８．４１〜８．３９（２Ｈ、ｍ）、７． ９５（１Ｈ、ｓ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８）、７．２９〜７．２６（ ２Ｈ、ｍ）、７．１０〜６．９０（２Ｈ、ｂｒ、ｍ）、５．１３〜５．０８（１ Ｈ、ｍ）、３．０８〜２．８８（５Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．３５（５Ｈ、ｍ） 、２．０５〜２．００（１Ｈ、ｍ）。 実施例８ １１−（３−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）− ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン −８−オン δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝５．０）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９）、 ７．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９）、７．０５（１Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、 ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．５）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝７．６）、５．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、１３．５）、３．７０（３Ｈ 、ｓ）、３．１６〜３．０７（１Ｈ、ｍ）、２．９０〜２．７３（２Ｈ、ｍ）、 ２．６６〜２．５２（４Ｈ、ｍ）、２．０６〜２．０２（１Ｈ、ｍ）。 実施例９ ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−スチリル−６，７−ジヒドロ −５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０）、８．６ ２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０）、７．３７〜７．０７（９Ｈ、ｍ）、６．７８（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１）、５．２６（１Ｈ、ｄｄ）Ｊ＝５．５、１３．５）、３ ．１１〜３．０３（１Ｈ、ｍ）、２．８５〜２．７９（１Ｈ、ｍ）、２．６９〜 ２．５２（５Ｈ、ｍ）、２．０５〜２．００（１Ｈ、ｍ）。 実施例１０ ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ −ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．７８〜８．６０（３Ｈ、ｍ）、７．２５ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ７．４）、５．２４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．１９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．９ ０〜２．４０（６Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．１０〜２．００（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。 実施例１１ １１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール− ２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シ クロヘプテン−８−オン δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．７２（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝５．０）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９）、 ７．０５（１Ｈ、ｓ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２）、６．４７（１Ｈ、 ｓ）、６．４５（１Ｈ、ｓ）、５．９３（２Ｈ、ｓ）、５．３０（１Ｈ、ｄｄ、 Ｊ＝５．４、１３．６）、３．０８（１Ｈ、ｍ）、２．９０〜２．８４（１Ｈ、 ｍ）、２．８０〜２．７０（１Ｈ、ｍ）、２．５９〜２．５０（４Ｈ、ｍ）、２ ．００〜１．８８（１Ｈ、ｍ）。 実施例１２ １１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール −２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］ シクロヘプテン−８−オン ¹Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ２．０７（１Ｈ、ｍ）、２．５２ （３Ｈ、ｓ）、２．５０〜２．７０（１Ｈ、ｍ）、２．８１〜２．８５（２Ｈ、 ｍ）、３．１３（３Ｈ、ｂｓ）、 ３．９０（１Ｈ、ｂｓ）、５．３０〜５．３３（１Ｈ、ｍ）、６．４９（１Ｈ、 ｍ）、６．８９〜６．９２（１Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｓ）、７．２０〜７ ．２６（１Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｍ）、８．０８（１Ｈ、ｍ）、８．４３ （１Ｈ、ｍ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）。マススペクトルＥＳ⁺（Ｍ＋１）＝４３ ４。 実施例１３ １１−（４−メチルスルフェニルフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２ −イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シク ロヘプテン−８−オン ¹Ｈ ＮＭＲ ３６０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ２．０６（１Ｈ、ｍ）、２．４４ （３Ｈ、ｓ）、２．５２（３Ｈ、ｓ）、２．５６〜２．６０（１Ｈ、ｍ）、２． ７３〜２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．０９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝５．０、１３．４Ｈ ｚ）、５．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４３、１３．４）、６．９１（２Ｈ、ｄ 、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０８（３Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｍ）、８．０６ （１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ、ｓ） 。マススペクトルＥＳ⁺（Ｍ＋１）＝４３２。 実施例１４ ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−フェニル−６，７−ジヒドロ −５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン ¹Ｈ ＮＭＲ ３６０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ２．０４（１Ｈ、ｍ）、２．５２ （３Ｈ、ｓ）、２．５７〜２．６１（１Ｈ、ｍ）、２．７４〜２．９１（２Ｈ、 ｍ）、３．０７〜３．１５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝５．０、１３．４Ｈｚ）、５．３ ２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、１３．４Ｈｚ）、７．００〜７．０５（３Ｈ、ｍ ）、７．２１〜７．２６（４Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ 、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）。マススペクトルＥＳ⁺（Ｍ＋ １）＝３８６。 実施例１５ １１−（２，５−ジメトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イ ル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘ プテン−８−オン マススペクトルＥＳ⁺（Ｍ＋１）＝４４６。 実施例１６ ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−（チエン−３−イル）−６， ７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８ −オン ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３６０ＭＨｚ）δ２．００〜２．０５（１Ｈ、ｍ） 、２．５３（３Ｈ、ｓ）、２．５５〜２．６３（１Ｈ、ｍ）、２．７３〜２．８ ９（２Ｈ、ｍ）、３．１１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝５．０、１３．４Ｈｚ）、５．３ ０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、１３．４Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５． ０Ｈｚ）、７．０４（２Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｍ ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．７８ （１Ｈ、ｓ）。マススペクトルＥＳ⁺（Ｍ＋１）＝３９２。 実施例１７ １１−（３，５−ジクロロフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプ テン−８−オン マススペクトルＥＳ⁺（Ｍ＋１）＝４５４。 実施例１８ ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−（チエン−２−イル）−６， ７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８ −オン ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３６０ＭＨｚ）δ２．０４（１Ｈ、ｍ）、２．５３ （３Ｈ、ｓ）、２．５７（１Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．８９（２Ｈ、ｍ）、３． １１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝５．０、１３．４Ｈｚ）、５．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ ５．４、１３．４Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｍ）、７． ０６（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｍ）、８．２９（ １Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）。 マススペクトルＥＳ⁺（Ｍ＋１）＝３９２。 実施例１９ １１−（２，４−ジメトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イ ル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘ プテン−８−オン マススペクトルＥＳ⁺（Ｍ＋１）＝４４６。 実施例２０ １１−（ベンゾフラン−２−イル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル） −６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテ ン−８−オン マススペクトルＥＳ⁺（Ｍ＋１）＝４２６。 実施例２１ １１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール −２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］ シクロヘプテン−８−オン ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３６０ＭＨｚ）δ１．９９（１Ｈ、ｍ）、２．３４ （１Ｈ、ｍ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、２．５９（１Ｈ、ｍ）、２．９１〜３． ０３（１Ｈ、ｍ）、３．０４〜３．１４（３Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｓ）、 ５．０５（１Ｈ、ｍ）、６．６２〜６．６５（１Ｈ、ｍ）、６．６９〜７．１０ （１Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｓ）、７．４１〜７．４２（１Ｈ、ｍ）、７． ５９（１Ｈ、ｍ）、７．８８〜７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３７（１Ｈ、ｍ）、 ８．４４（１Ｈ、ｍ）。マススペクトルＥＳ⁺（Ｍ＋１）＝４３４。 実施例２２ １１−ベンジルオキシ−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６，７−ジ ヒドロ−５Ｈ−３，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．７３（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝５．０）、８．４０（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０）、 ７．２６〜７．００（６Ｈ、ｍ）、５．１５〜５．０６（２Ｈ、ｍ）、４．８１ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６）、３．０５〜２．９７（１Ｈ、ｍ）、２．６３〜２ ．４４（５Ｈ、ｍ）、２．１０〜１．８７（２Ｈ、ｍ）。 実施例２３ １１−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−９−（４−メチルチアゾール−２−イ ル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘ プテン−８−オン δ_H（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｓ ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７）、７．４０〜７．１０（７Ｈ、ｍ）、５ ．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７）、４．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７）、４ ．９１（１Ｈ、ｍ）、３．１３（１Ｈ、ｍ）、２．６８（１Ｈ、ｍ）、２．４９ （３ Ｈ、ｓ）、２．２０〜１．９０（３Ｈ、ｍ）。 実施例２４ １１−ベンジルオキシ−９−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）− ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン −８−オン、 δ_H（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）８．７４（１Ｈ、ｓ）、８．６５（１Ｈ、ｓ ）、８．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６）、７．５３〜７．１０（７Ｈ、ｍ）、５ ．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５）、４．９４（１Ｈ、ｍ）、４．８９（１Ｈ、 ｄ、Ｊ＝１１．５）、４．６９（２Ｈ、ｓ）、３．０２（１Ｈ、ｍ）、２．７９ （１Ｈ、ｍ）、２．２６（２Ｈ、ｍ）、１．９６（１Ｈ、ｍ）。 実施例２５ １−ベンジルオキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒ ドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．７２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．６３（１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．５）、７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．１８（４Ｈ、ｍ ）、７．０１（３Ｈ、ｍ）、５．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７、１３．１）、 ４．９７（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝１１．４）、４．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４）、３．０９（１Ｈ、ｄｔ 、Ｊ＝５．２、１３．１）、２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．５６（３Ｈ、ｍ）、２ ．４０（１Ｈ、ｍ）、２．２１（１Ｈ、ｍ）、１．９１（１Ｈ、ｍ）。 実施例２６ １−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７ ，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．７１（１Ｈ、ｓ）、７．２６（２Ｈ、ｍ ）、６．９７（２Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７）、６．８４（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４）、６．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７）、５．２６（１Ｈ、 ｄｄ、Ｊ＝５．５、１３．２）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．１３（１Ｈ、ｄｔ 、Ｊ＝５．０、１３．２）、２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ｍ）、２ ．５１（３Ｈ、ｍ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、１．９９（１Ｈ、ｍ）。 実施例２７ ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−フェニルエチニル−６，７− ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オ ン 実施例２、ステップ２で得られたトリフレート（０．１ｍｍｏｌ）、フェニル アセチレン（０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）、トリエチルアミン（１ ｍｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１）（１０ｍ ｇ）の溶液を、封管中、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）に注加し、酢酸エチルで洗浄した。水層を塩基性とし、酢酸エ チルで抽出した。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過して真空で 蒸発させた。粗製の固体をジクロロメタン−エーテルに溶かし、水、ｐＨ４の緩 衝溶液、重炭酸ナトリウム溶液および水で順次洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過 して蒸発させると約６０％の収率で固体として生成物が得られた。 δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）９．１７（１Ｈ、ｓ）、８．８６（１Ｈ、ｓ） 、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０）、７．３３〜７．２６（５Ｈ、ｍ）、７． ０７（１Ｈ、ｓ）、５．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、１３．５）、３．１６ 〜３．０７（１ Ｈ、ｍ）、２．９０〜２．７０（７Ｈ、ｍ）、２．０６〜２．０２（１Ｈ、ｍ） 。 実施例２８ １０−ベンジルオキシ−８−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５Ｈ−ピリ ド［３，４−ａ］インドリジン−７−オンステップ１：５−ベンジルオキシ−１ −（４−ブロモピリジン−３−イルメチル）−３−（４−メチルチアゾール−２ −イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン ５−ベンジルオキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリ ジン−２−オン（１．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−ヒドロキシメチルピリジ ン（１．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５ｍｍｏｌ）、アゾジカ ルボン酸ジエチル（１．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）を混ぜ、室温で ０．５時間撹拌した。反応混合物を酸性とし、エーテルで洗浄した。水層を塩基 性とし、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し て真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィで精製すると、黄色の泡状の所望 の生成物が得られた（０．５８ｍｍｏｌ、５８％）。 ステップ２：１０−ベンジルオキシ−８−（４−メチルチアゾール−２−イル） −５Ｈ−ピリド［３，４−ａ］インドリジン−７−オン 実施例１、ステップ４に記載した手順に従って調製した。δ_H（３６０ＭＨｚ ；ＣＤＣｌ₃）８．９２（１Ｈ、ｓ）、８．８９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．７０ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３）、７．５３〜７ ．４０（５Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、５．３５（４Ｈ、２ｘｓ）、２． ５７（３Ｈ、ｓ）。 実施例２９ １−ベンジルオキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリド ［２，１−ａ］イソインドール−４−オン δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．８０（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝６．７）、７．６２〜７．４０（８Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、５ ．３０（２Ｈ、ｓ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）。 実施例３０ １−ベンジルオキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６，７−ジヒ ドロピリド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン δ_H（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝６．８）、７．４０〜７．２６（８Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、５ ．０６（２Ｈ、ｓ）、４．４２（２Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６． ５、６．５）、２．５６（３Ｈ、ｓ）。 実施例３１ ５−ベンジルオキシ−７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−９，１０−ジ ヒドロ−３，８ａ−ジアザフェナントレン−８−オン δ_H（２５０ＭＨｚ；ｄ₄−ＭｅＯＨ）９．００（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ 、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４）、７．４８〜７．４５（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝９．４）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、６．８２〜６．７３（５Ｈ、ｍ）、４． ７４（２Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０）、２．７６〜２．６９（ ２Ｈ、ｍ）、２．０４（３Ｈ、ｓ）。 実施例３２ ５−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−９ ，１０−ジヒドロ−３，８ａ−ジアザフェナントレン−８−オン δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝４．９）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、７．２２〜７．１６（３Ｈ、ｍ）、７ ．０４（１Ｈ、ｓ）、６．９１〜６．８８（２Ｈ、ｍ）、４．４２（２Ｈ、ｔ、 Ｊ＝６．０）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０）、２ ．５１（３Ｈ、ｓ）。 実施例３３ １１−（２−ブロモベンジルオキシ）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプ テン−８−オン 実施例２、ステップ１の生成物（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶 かし、水素化ナトリウム（０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１０分後、反 応混合物を臭化２−ブロモベンジル（０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時 間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相をエーテルで抽 出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過して真空で蒸発させ た。カラムクロマトグラフィで精製すると、所望の生成物が得られた。δ_H（３ ６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．８３（２Ｈ、ｓｘ２）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝５．０）、 ７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６）、７．１７〜７．０７（５Ｈ、ｍ）、５．２ ０〜５．１５（２Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１２．１）、３．０９〜 ３．００（１Ｈ、ｍ）、２．６３〜２．４７（５Ｈ、ｍ）、２．３４〜２．２５ （１Ｈ、ｍ）、２．０５〜２．００（１Ｈ、ｍ）。 実施例３４ １１−（４−フルオロベンジルオキシ）−９−（４−メチルチアゾール−２−イ ル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘ プテン−８−オン δ_H（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）８．９０（２Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝５．０）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９）、７．０７（１Ｈ、ｓ）、 ６．９９〜６．９５（２Ｈ、ｍ）、６．８５〜６．８０（２Ｈ、ｍ）、５．１４ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．８、１３．５）、５．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６） 、４．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６）、３．０３（１Ｈ、ｍ）、２．６０〜２ ．５４（４Ｈ、ｍ）、２．４９〜２．４４（１Ｈ、ｍ）、２．２０〜２．１０（ １Ｈ、ｍ）、２．００〜１．８８（１Ｈ、ｍ）。 実施例３５ ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−フェノキシ−６，７−ジヒド ロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン ¹Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ２．０５〜２．０８（１Ｈ、ｍ） 、２．４９（３Ｈ、ｓ）、２．５９〜２．６６（２Ｈ、ｍ）、２．７６〜２．８ ４（１Ｈ、ｍ）、３．１３〜３．２３（１Ｈ、ｍ）、５．２３〜５．３０（１Ｈ 、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、６．９８〜７．０６（ ２Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．２８（３Ｈ、ｍ）、８．５８（２Ｈ、ｓ）、８．７ ８（１Ｈ、ｓ）。マススペクトルＥＳ⁺（Ｍ＋１）＝４０２。 実施例３６ １１−（２，４−ジクロロフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプ テン−８−オン マススペクトルＥＳ⁺（Ｍ＋１）＝４５４、４５６、４５８。 実施例３７ １１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−（４−メチルチアゾール− ２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シ クロヘプテン−８−オン マススペクトルＥＳ⁺（Ｍ＋１）＝４３８。 実施例３８ １１−（２−クロロフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６ ，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン− ８−オン マススペクトルＥＳ⁺（Ｍ＋１）＝４２０、４２２。 実施例３９ ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−（ピリジン−３−イルメトキ シ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘ プテン−８−オン ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした１１−ヒドロキシ−９−（４−メチルチアゾール −２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］ シクロヘプテン−８−オン（実施例２、ステップ１）（０．３１ｍｍｏｌ）を、 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ／ｗ分散として０．３７ｍｍｏｌ）で 処理し、５分間放置した。塩化３−ピコリル（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、一昼 夜撹拌放置して反応させた。希釈した（ＤＣＭ／Ｈ₂Ｏ）。有機層を洗浄（Ｈ₂Ｏ 、食塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して真空で蒸発させた。フラッシュシリカク ロマトグラフィで精製すると、泡状の生成物が得られた。マススペクトルＥＳ⁺ （Ｍ＋１）＝４１７。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/22 25/22 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 471/14 １０１ Ｃ０７Ｄ 471/14 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 モイス，クリストフアー・リチヤード イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ネイデイーン，アラン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 オーウエンズ，アンドリユー・ペイト イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ルイス，リチヤード・トーマス イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉで表される化合物であって、 上式中、 Ｅが、−（ＣＨ₂）_n−を表し、 ｎが、１、２または３であり、 ＸおよびＹのうち１つが、ＣＨ、窒素またはＮ⁺−Ｏ^-を表し、もう１つがＣＨ を表し、 Ｒ¹が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルチアゾリルまたは ヒドロキシメチルチアゾリルを表し、 Ｒ²およびＲ³が独立に、水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリ フルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、−ＯＣＯＲ^a、−ＯＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＲ^a、− ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^a ＣＯ₂ Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^aまたは−ＣＯＮＲ^aＲ^bを表し、Ｒ^aおよびＲ^bが独立 に、水素、炭化水素または複素環基を表す化合物、若しくはその塩またはそのプ ロドラッグ。 ２．式ＩＩで表される化合物であって、上式中、 Ｅが、請求の範囲第１項の定義と同じであり、 Ｙ¹が、ＣＨまたは窒素を表し、 Ｒ¹¹が、メチルまたはヒドロキシメチルを表し、 Ｒ¹²が、水素、ハロゲン、アリール、アリール（Ｃ_{2 〜6}）アルケニル、アリー ル（Ｃ_{2 〜6}）アルキニル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ_{1 〜6} ）アルコキシまたはヘテロアリール（Ｃ_{1 〜6}）アルコキシを表し、それぞれの基 が、任意に１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ¹³が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ チル、アミノ、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、ジ（Ｃ_{1 〜6}）アルキルアミノ、Ｃ_{1 〜6}ア ルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、アリール（Ｃ_{1 〜6}）アルコキシ、Ｃ_{2 〜6}アルキルカ ルボニルまたはＣ_{1 〜6}アルキルスルホニルを表す請求の範囲第１項に記載の化合 物、およびその塩およびそのプロドラッグ。 ３．１１−ベンジルオキシ−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６，７ −ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８− オン、 １１−（４−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）− ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン −８−オン、 １１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール− ２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シ クロヘプテン−８−オン、 １１−（４−フルオロフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）− ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン −８−オン、 １１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２− イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ −ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン、 ４−［９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒド ロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−１１−イル］ ベンズアルデヒド、 １１−（２−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）− ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン −８−オン、 １１−（３−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）− ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン −８−オン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−フェニルエチニル−６，７− ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オ ン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−スチリル−６，７−ジヒドロ −５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ −ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン、 １１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール− ２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シ クロヘプテン−８−オン、 １１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール −２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］ シクロヘプテン−８−オン、 １１−（４−メチルスルフェニルフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２ −イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シク ロヘプテン−８−オン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−フェニル−６，７−ジヒドロ −５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン、 １１−（２，５−ジメトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イ ル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘ プテン−８−オン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−（チエン−３−イル）−６， ７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８ −オン、 １１−（３，５−ジクロロフェニル）−９−（４−メチルチア ゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−（チエン−２−イル）−６， ７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８ −オン、 １１−（２，４−ジメトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イ ル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘ プテン−８−オン、 １１−（ベンゾフラン−２−イル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル） −６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテ ン−８−オン、 １１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−９−（４−メチルチアゾール −２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］ シクロヘプテン−８−オン、 １１−ベンジルオキシ−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６，７−ジ ヒドロ−５Ｈ−３，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン 、 １１−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−９−（４−メチルチアゾール−２−イ ル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ− ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン、 １１−ベンジルオキシ−９−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）− ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン −８−オン、 １−ベンジルオキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７，８−ジヒ ドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン、 １−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−７ ，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［１，２−ａ］アゼピン−４−オン 、 １０−ベンジルオキシ−８−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５Ｈ−ピリ ド［３，４−ａ］インドリジン−７−オン、 １−ベンジルオキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６Ｈ−ピリド ［２，１−ａ］イソインドール−４−オン、 １−ベンジルオキシ−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６，７−ジヒ ドロピリド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン、 ５−ベンジルオキシ−７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−９，１０−ジ ヒドロ−３，８ａ−ジアザフェナントレン −８−オン、 ５−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチルチアゾール−２−イル）−９ ，１０−ジヒドロ−３，８ａ−ジアザフェナントレン−８−オン、 １１−（２−ブロモベンジルオキシ）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプ テン−８−オン、 １１−（４−フルオロベンジルオキシ）−９−（４−メチルチアゾール−２−イ ル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘ プテン−８−オン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−フェノキシ−６，７−ジヒド ロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オンから 選択される化合物、およびその塩およびそのプロドラッグ。 ４．１１−（２，４−ジクロロフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２− イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロ ヘプテン−８−オン、 １１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−（４−メチルチアゾール− ２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２， ７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−８−オン、 １１−（２−クロロフェニル）−９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６ ，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン− ８−オン、 ９−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１１−（ピリジン−３−イルメトキ シ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−２，７ａ−ジアザジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘ プテン−８−オンから選択される化合物、およびその塩およびそのプロドラッグ 。 ５．薬学的に許容される担体とともに、請求の範囲第１項に定義した式Ｉの化合 物、または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを含む医薬組成物 。 ６．治療に使用するための請求の範囲第１項から第４項のいずれか一項に記載の 化合物。 ７．不安の治療および／または予防のための薬剤を製造するための請求の範囲第 １項から第４項のいずれか一項に記載の化合物の使用。 ８．痙攣の治療および／または予防のための薬剤を製造するための請求の範囲第 １項から第４項のいずれか一項に記載の化合物の使用。 ９．請求の範囲第１項に記載する化合物を調製する方法であって、式ＩＩＩの化 合物 （ここで、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、請求の範囲第１項の定義と同じ で、Ｌ¹は容易に置換可能な基）を環化するステップと、所望であればその後で 最初に得られた式Ｉの化合物を標準的方法によって式Ｉで表される他の化合物に 変換するステップとを含む方法。 １０．不安を治療および／または予防するための方法であって、そのような治療 を必要とする患者に、有効量の請求の範囲第１項に定義した式Ｉの化合物または 薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを投与することを含む方法。 １１．痙攣を治療および／または予防するための方法であって、そのような治療 を必要とする患者に、有効量の請求の範囲第１項に定義した式Ｉの化合物または 薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを投与することを含む方法。