ES2249598T3

ES2249598T3 - Derivados de imidazo-triazina como ligandos para receptores gaba.

Info

Publication number: ES2249598T3
Application number: ES02747567T
Authority: ES
Inventors: William Robert Carling; David James Hallett; Michael Geoffrey Neil Russell; Leslie Joseph Street
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 2001-07-16
Filing date: 2002-07-08
Publication date: 2006-04-01
Anticipated expiration: 2022-07-08
Also published as: ATE310002T1; US20030216395A1; GB0117277D0; PE20030432A1; US20030055060A1; AU2002317957B2; US6696444B2; DE60207416T2; JP2004536862A; CA2451445A1; JP4373780B2; EP1409488A1; US6617326B2; EP1409488B1; WO2003008418A1; DE60207416D1

Abstract

Un compuesto de formula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que X1 representa hidrógeno o fluoro; R11 representa hidrógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo (C1-6), dihalo-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), heteroarilo, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-6, formilo, alquil C2-6-carbonilo, alcoxi C2-6-carbonilo o - CR4=NOR5; R4 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo (C1-6) o di-alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6); y R6 representa fluoro.

Description

Derivados de imidazo-triazina como ligandos para receptores GABA.

La presente invención se refiere a una clase de derivados de imidazo-triazina sustituidos y a su uso en terapia. Mas particularmente, esta invención se refiere a análogos de imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina que están sustituidos en la posición 7 mediante un anillo de fenilo sustituido. Estos compuestos son ligandos para receptores GABA_{A} y por lo tanto son útiles en la terapia de estados mentales perjudiciales.

Los receptores para el principal neurotransmisor inhibidor, ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos clases principales: (1) receptores GABA_{A}, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos abiertos por ligando; y (2) receptores GABA_{B} que pueden ser miembros de la superfamilia del receptor unido a la proteína G. Como los primeros ADNc que codifican a las subunidades del receptor GABA_{A} individuales se clonaron, el número de miembros conocidos de la familia de mamíferos ha crecido hasta incluir al menos 6 subunidades \alpha, 4 subunidades \beta, 3 subunidades \gamma, una subunidad \delta, una subunidad \varepsilon y dos subunidades \rho.

Aunque conocer diversas familias génicas del receptor GABA_{A} representa un gran avance a la hora de entender estos canales iónicos abiertos por ligando, profundizar en el grado de diversidad de subtipos sigue estando en una etapa inicial. Se ha indicado que una subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma constituyen el requerimiento mínimo para formar un receptor GABA_{A} completamente funcional expresado mediante ADNc transitoriamente transfectados en células. Como se ha indicado anteriormente, también existen subunidades \delta, \varepsilon y \rho, pero están presentes únicamente en menor grado en las poblaciones de receptores GABA_{A}.

Los estudios sobre el tamaño del receptor y la visualización mediante microscopio electrónico concluyen que, como otros miembros de la familia de canales iónicos abiertos por ligando, el receptor GABA_{A} nativo existe en forma pentamérica. La selección de al menos una subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma de un grupo de diecisiete permite la posible existencia de mas de 10.000 combinaciones de subunidades pentaméricas. Además, este cálculo examina las permutaciones adicionales que serían posibles si la disposición de subunidades alrededor de los canales iónicos no tuviera restricciones (es decir, puede haber 120 variantes posibles para un receptor compuesto por 5 subunidades diferentes).

Los grupos de subtipos de receptores que existen incluyen, entre muchos otros, \alpha1\beta2\gamma2, \alpha2\beta\gamma1, \alpha2\beta2/3\gamma2,
\alpha3\beta\gamma2/3, \alpha4\beta\delta, \alpha5\beta3\gamma2/3, \alpha6\beta\gamma2 y \alpha6\beta\delta. Los grupos de subtipos que contiene una subunidad \alpha1 están presentes en la mayoría de las regiones del cerebro y se cree que suponen más del 40% de los receptores GABA_{A} en la rata. Se cree que los grupos de subtipos que contienen subunidades \alpha2 y \alpha3 respectivamente suponen aproximadamente el 25% y 17% de receptores GABA_{A} en la rata. Los grupos de subtipos que contienen una subunidad \alpha5 se expresan principalmente en el hipocampo y en la corteza y se cree que representan aproximadamente el 4% de los receptores GABA_{A} en la rata.

Una propiedad característica de todos los receptores GABA_{A} conocidos es la presencia de un número de sitios moduladores, uno de los cuales es el sitio de unión a benzodiazepina (BZ). El sitio de unión a BZ es el más examinado de los sitios moduladores del receptor GABA_{A} y es el sitio a través del cual los fármacos ansiolíticos tales como diazepam y temazepam ejercen su efecto. Antes de la clonación de la familia génica del receptor GABA_{A}, el sitio de unión a benzodiazepina se subdividió históricamente en dos subtipos, BZ1 y BZ2, en función de los sitios de unión a radioligando. Se ha demostrado que el subtipo BZ1 es farmacológicamente equivalente a un receptor GABA_{A} que comprende la subunidad \alpha1 en combinación con una subunidad \beta y \gamma2. Este es el subtipo del receptor GABA_{A} más abundante, y se cree que representa casi la mitad de todos los receptores GABA_{A} en el cerebro.

Otras dos poblaciones importantes son los subtipos \alpha2\beta\gamma2 y \alpha3\beta\gamma2/3. Todos juntos constituyen aproximadamente más del 35% del repertorio de receptores GABA_{A} total. Farmacológicamente, esta combinación parece ser equivalente al subtipo BZ2 como se ha definido anteriormente mediante la unión a radioligando, aunque el subtipo BZ2 también puede incluir ciertos grupos de subtipos que contienen \alpha5. Hasta hora el papel fisiológico de estos subtipos no ha estado claro porque no se conocen suficientes agonistas y antagonistas selectivos.

En la actualidad se cree que los agentes que actúan como agonistas de BZ en los subtipos \alpha1\beta\gamma2, \alpha2\beta\gamma o \alpha3\beta\gamma2 tendrán propiedades ansiolíticas deseables. Los compuestos que son moduladores del sitio de unión a benzodiazepina del receptor GABA_{A} actuando como agonistas BZ se denominan en lo sucesivo "agonistas de receptor GABA_{A}". Los agonistas del receptor GABA_{A} \alpha1-selectivos alpidem y zolpidem se prescriben clínicamente como agentes hipnóticos, lo que sugiere que al menos algo de la sedación asociada con fármacos ansiolíticos conocidos que actúan en el sitio de unión a BZ1 se media a través de receptores GABA_{A} que contienen la subunidad \alpha1. Por consiguiente, se considera que los agonistas del receptor GABA_{A} que interactúan más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la subunidad \alpha1 serán eficaces en el tratamiento de la ansiedad con una propensión reducida a provocar sedación. Además, los agentes que son antagonistas o agonistas inversos en \alpha1 deben emplearse para invertir la sedación o hipnosis provocada por agonistas \alpha1.

Los compuestos de la presente invención, que son ligandos selectivos para receptores GABA_{A} se usan por lo tanto en el tratamiento y/o prevención de diversos trastornos del sistema nervioso central. Tales trastornos incluyen trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias a animales y otras fobias incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático y agudo, y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias; neurosis; convulsiones; migrañas; trastornos depresivos y bipolares, por ejemplo trastorno depresivo mayor de un único episodio o recurrente, trastorno sistémico, trastornos maniacos bipolar I y bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastornos psicóticos incluyendo esquizofrenia; neurodegeneración que surge a partir de una isquemia cerebral; trastorno de déficit de atención e hiperactividad; trastornos del habla, incluyendo tartamudeo; y trastornos del ritmo cardíaco, por ejemplo en sujetos que padecen los efectos del síndrome de desfase horario o un cambio de trabajo.

Otros trastornos para los que los ligandos selectivos para receptores GABA_{A} pueden ser beneficiosos incluyen dolor y nocicepción; emesis, incluyendo emesis aguda retrasada y anticipada, en particular emesis inducida por quimioterapia o radiación, así como náuseas por movimiento y náuseas post-operatorias y vómitos; trastornos de la alimentación incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; síndrome premenstrual; espasmos musculares o espasticidad , por ejemplo en pacientes parapléjicos; trastornos auditivos, incluyendo tinnitus y deterioro auditivo relacionado con la edad; incontinencia urinaria; y los efectos del abuso y dependencia de sustancias, incluyendo abstinencia del alcohol. Los ligandos selectivos para receptores GABA_{A} también pueden ser eficaces como premedicación antes de la anestesia o de procedimientos menores tales como endoscopia, incluyendo endoscopia gástrica.

Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos que pueden unirse al receptor GABA_{A} humano.

La presente invención proporciona una clase de derivados de imidazo-triazina que poseen propiedades de unión deseables en diversos subtipos del receptor GABA_{A}. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen buena afinidad como ligandos por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 del receptor GABA_{A} humano. Los compuestos de esta invención pueden interactuar de forma más favorable con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la subunidad \alpha1. De forma deseable, los compuestos de la invención mostrarán selectividad funcional en cuando a una eficacia selectiva para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 con respecto a la subunidad \alpha1.

Los compuestos de la presente invención son ligandos del subtipo del receptor GABA_{A} que tienen una afinidad de unión (K_{i}) por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3, medida en el ensayo descrito mas adelante en este documento, de 200 nM o menos, típicamente de 100 nM o menos, y de forma ideal de 20 nM o menos. Los compuestos de acuerdo con esta invención pueden tener una afinidad selectiva de al menos 2 veces, de forma adecuada de al menos 5 veces y de forma ventajosa de al menos 10 veces por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 con respecto a la subunidad \alpha1. Sin embargo, los compuestos que no son selectivos en cuanto a su afinidad de unión por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 con respecto a la subunidad \alpha1 también se abarcan dentro del alcance de la presente invención; tales compuestos mostrarán de forma deseable selectividad funcional en cuanto a eficacia cero o débil (positiva o negativa) en la subunidad \alpha1 y un perfil agonista completo o parcial en la subunidad \alpha2 y/o \alpha3.

El documento US 3.422.194 describe dihidrodifenilimidazo[1,2-b] como triazinas para el tratamiento de la depresión.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

1

en la que

X^{1} representa hidrógeno o fluoro;

R^{11} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo (C_{1-6}), dihalo-alquilo (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), heteroarilo, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, formilo, alquil C_{2-6}-carbonilo, alcoxi C_{2-6}-carbonilo o -CR^{4}=NOR^{5};

R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo (C_{1-6}) o di-alquil (C_{1-6})-amino-alquilo (C_{1-6}); y

R^{6} representa fluoro.

Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.

Los grupos alquilo adecuados incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal o ramificada. Son grupos alquilo particulares metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo y 2,2-dimetilpropilo. Por consiguiente, se construirán expresiones derivadas tales como "alcoxi C_{1-6}".

Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

El término "halógeno" como se usa en este documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente fluoro o cloro.

Cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen al menos un centro asimétrico, pueden existir por tanto en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir además en forma de diastereoisómeros. Se entenderá que todos estos isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción se abarcan dentro el del alcance de la presente invención.

En una realización, X^{1} representa hidrógeno. En otra realización, X^{1} representa fluoro.

Adecuadamente, R^{4} representa hidrógeno o metilo.

Adecuadamente, R^{5} representa hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Los valores particulares de R^{5} incluyen hidrógeno, hidroxietilo y dimetilaminoetilo.

Cuando R^{11} representa heteroarilo, este grupo es adecuadamente furilo.

Los valores ilustrativos de R^{11} incluyen hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, difluoroetilo, hidroxietilo, fluoropropilo, hidroxipropilo, terc-butilo, furilo, cloro, metoxi, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{2}=NOR^{3}, donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.

Los valores específicos de R^{11} incluyen hidrógeno, metilo, difluoroetilo (especialmente 1,1-difluoroetilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), terc-butilo y trifluorometilo.

En una realización, R^{11} representa metilo. En otra realización, R^{11} representa trifluorometilo. En una realización más, R^{11} representa 2-hidroxiprop-2-ilo. En una realización adicional, R^{11} representa 2-fluoroprop-2-ilo.

El átomo de flúor R^{6} se une favorablemente al anillo fenilo en la posición 4, 5 ó 6 (con respecto al grupo ciano en la posición 2), preferiblemente en la posición 6.

Los compuestos específicos dentro del alcance de la presente invención incluyen:

4,2'-difluoro-5'-[3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo;

5,2'-difluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)-bifenil-2-carbonitrilo;

4,2'-difluoro-5'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo;

4-fluoro-3'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]-bifenil-2-carbonitrilo;

6,2'-difluoro-5'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La afinidad de unión (K_{i}) de los compuestos de acuerdo con la presente invención por la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A} humano es convenientemente como se mide en el ensayo descrito mas adelante en este documento. La afinidad de unión por la subunidad \alpha3 (K_{i}) de los compuestos de la invención es idealmente de 50 nM o menos, preferiblemente de 10 nM o menos, y mas preferiblemente de 5 nM o menos.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención suscitarán de forma ideal al menos un 40%, preferiblemente al menos un 50%, y más preferiblemente al menos un 60%, de la potenciación de la respuesta CE_{50} de GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas de forma estable que expresan la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A} humano. Además, los compuestos de la invención suscitarán de forma ideal al menos un 30%, preferiblemente al menos un 20%, y mas preferiblemente al menos un 10% de la potenciación de la respuesta CE_{20} de GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas de forma estable que expresan la subunidad \alpha1 del receptor GABA_{A} humano.

La potenciación de la respuesta CE_{20} de GABA en líneas celulares transfectadas de forma estable que expresan las subunidades \alpha3 y \alpha1 del receptor GABA_{A} humano pueden medirse convenientemente mediante procedimientos análogos al protocolo descrito en Wafford y col., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678. El procedimiento se realizará de forma adecuada utilizando cultivos de células eucariotas transfectadas de forma estable, típicamente de fibroblastos Ltk^{-} de ratón transfectados de forma estable.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención muestran actividad ansiolítica, como puede demostrarse mediante una respuesta positiva en el ensayo de laberinto elevado en cruz y ensayo de suspensión condicionado de la bebida (cf. Dawson y col, Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Además, los compuestos de la invención no son sustancialmente sedantes, como puede confirmarse mediante un resultado apropiado obtenido del ensayo de sensibilidad de respuesta (atracción de cadena) (cf. Baley y col., J. Psychopharmacol., 1996, 10, 206-213).

Los compuestos de acuerdo con la presente invención también pueden mostrar actividad anticonvulsiva. Esto puede demostrarse mediante la capacidad para bloquear ataques inducidos por pentilentetrazol en ratas y ratones, siguiendo un protocolo análogo al descrito por Bristol y col. en J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 592-501.

Para suscitar sus efectos de comportamiento, los compuestos de la invención serán de forma ideal penetradores del cerebro; es decir, estos compuestos podrán atravesar la denominada "barrera ematoencefálica". Preferiblemente, los compuestos de la invención podrán ejercer su acción terapéutica beneficiosa siguiendo la administración por vía
oral.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención junto con un vehículo farmacéuticamente asociado. Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol medido o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos de auto inyección o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes de compresión convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a esas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa regularmente a través de la composición de forma que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Después esta composición de preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contiene de 0,1 aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria típicas contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 o 100 mg, del ingrediente activo. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o pueden estar compuestos de otra forma para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externa, estando este último en forma de una envuelta sobre el anterior. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirve para resistir a la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto en el duodeno o se retrase en la liberación. Pueden usarse diversos materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales diversos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración por vía oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirolidona o gelatina.

En el tratamiento de la ansiedad, un nivel adecuado de dosificación es de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg al día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg al día, y especialmente de aproximadamente 0,05 a 5 mg/kg al día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III:

\vskip1.000000\baselineskip

2

\vskip1.000000\baselineskip

en la que X^{1}, R^{11} y R^{6} son como se han definido anteriormente, L^{1} representa un grupo saliente adecuado, y M^{1} representa un resto ácido bórico -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo pinacol o neopentilglicol, o M^{1} representa -Sn(Alk)_{3} donde Alk representa un grupo alquilo C_{1-6}, típicamente n-butilo; en presencia de un catalizador de metal de transición.

Típicamente, el grupo saliente L^{1} es un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.

El catalizador de metal de transición para uso en la reacción entre los compuestos II y III es adecuadamente tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0). La reacción se realiza convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, ventajosamente en presencia de fosfato potásico, carbonato sódico o yoduro de cobre (I). Como alternativa, el catalizador de metal de transición empleado puede ser dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), en cuyo caso la reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, típicamente en presencia de fosfato potásico.

En un procedimiento alternativo, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V:

\vskip1.000000\baselineskip

3

\vskip1.000000\baselineskip

en la que X^{1}, R^{11}, R^{6}, L^{1} y M^{1} son como se han definido anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos II y III.

Cuando M^{1} en los intermedios de fórmula III y IV anteriores representa un resto ácido bórico -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado con pinacol o neopentilglicol, el compuesto pertinente III o IV puede prepararse haciendo reaccionar bis(pinacolato)diboro o bis(neopentil glicolato)diborano respectivamente con un compuesto de fórmula VI o VII:

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

en la que X^{1}, R^{11} y R^{6} son como se han definido anteriormente, y L^{2} representa hidroxi o un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición.

Cuando L^{2} representa un grupo saliente, éste es típicamente trifluorometanosulfoniloxi (trifliloxi); o un átomo de halógeno tal como bromo.

El catalizador de metal de transición para uso en la reacción entre bis(pinacolato)diboro o bis(neopentil glicolato)diborano y el compuesto VI o VII es adecuadamente dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio (II). La reacción se realiza convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, opcionalmente mezclado con dimetilsulfóxido, típicamente en presencia de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y/o acetato potásico.

Cuando L^{2} en los intermedios de la fórmula VII anterior representa trifliloxi, el compuesto pertinente puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula VII en la que L^{2} es hidroxi con N-feniltriflilimida, típicamente en presencia de trietilamina; o con anhídrido tríflico, típicamente en presencia de piridina. Pueden utilizarse condiciones análogas para convertir un intermedio de la fórmula VI anterior en la que L^{2} representa hidroxi en el compuesto correspondiente en el que L^{2} representa trifliloxi.

Los intermedios de la fórmula VII anterior en la que L^{2} es hidroxi pueden prepararse adecuadamente a partir del precursor sustituido con metoxi apropiado de fórmula VIII:

\vskip1.000000\baselineskip

5

\vskip1.000000\baselineskip

en la que X^{1} y R^{11} son como se han definido anteriormente; por tratamiento con tribromuro de boro, típicamente en cloroformo; o con bromuro de hidrógeno, típicamente en ácido acético a reflujo.

Los intermedios de la fórmula VIII anterior pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II que se ha definido anteriormente con el compuesto apropiado de fórmula IX:

\vskip1.000000\baselineskip

6

\vskip1.000000\baselineskip

en la que X^{1} y M^{1} son como se han definido anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos II y III.

Cuando L^{1} en los intermedios de la fórmula II anterior representa bromo, este compuesto puede prepararse por bromación del compuesto correspondiente de fórmula X:

\vskip1.000000\baselineskip

7

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{11} es como se ha definido anteriormente; típicamente por tratamiento con bromo en ácido acético, en presencia de acetato sódico y opcionalmente también bromuro potásico.

Los intermedios de fórmula X pueden prepararse haciendo reaccionar bromoacetaldehído con el compuesto requerido de fórmula XI:

\vskip1.000000\baselineskip

8

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{11} es como se ha definido anteriormente.

La reacción se realiza convenientemente calentando los reactivos en 1,2-dimetoxietano, o un alcanol inferior tal como metanol y/o etanol, a una temperatura típicamente en el intervalo de 60-80ºC.

En otro procedimiento más, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI definido anteriormente con un compuesto de fórmula XII:

9

en la que X^{1} y R^{6} son como se han definido anteriormente, y L^{3} representa un grupo saliente adecuado; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre bromoacetaldehído y el compuesto XI.

El grupo saliente L^{3} es adecuadamente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.

En otro procedimiento más, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que X^{1} representa hidrógeno y R^{11} representa un resto heteroarilo pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIII con un compuesto de fórmula XIV:

10

en la que R^{6} es como se ha definido anteriormente, R^{1a} representa un resto heteroarilo, y L^{4} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición.

El grupo saliente L^{4} es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro.

El catalizador de metal de transición para uso en la reacción entre los compuestos XIII y XIV es adecuadamente tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0), en cuyo caso la reacción se realiza convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, típicamente en presencia de tri-terc-butilfosfina y carbonato de cesio.

Cuando L^{4} en los compuestos de la fórmula XIV anterior representa un átomo de halógeno, estos compuestos corresponden a los compuestos de fórmula I definidos anteriormente en la que R^{11} representa halógeno, y por lo tanto pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.

Cuando no están disponibles en el mercado, los materiales de partida de fórmula V, IX, XI y XII pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos, o mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.

Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula I obtenido inicialmente de cualquiera de los procedimientos anteriores puede elaborarse posteriormente, cuando se apropiado, en otro compuesto de fórmula I mediante técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en la que R^{11} representa alcoxi C_{2-6}-carbonilo obtenido inicialmente puede reducirse con hidruro de litio y aluminio en el correspondiente compuesto de fórmula I en la que R^{11} representa hidroximetilo. Después, este último compuesto puede oxidarse dando el compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{11} representa formilo por tratamiento con dióxido de manganeso. El derivado formilo obtenido de esta manera puede condensarse con un derivado hidroxilamina de fórmula H_{2}N-OR^{5} proporcionando un compuesto de fórmula I en la que R^{11} representa -CH=NOR^{5}, Como alternativa, el compuesto de fórmula I en la que R^{11} representa formilo puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard de fórmula R^{a}MgBr, en la que R^{a} representa alquilo C_{1-5}, proporcionando un compuesto de fórmula I en la que R^{11} representa -CH(OH)R^{a}, y a su vez este compuesto puede oxidarse usando dióxido de manganeso dando el compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{11} representa -COR^{a}. Después, este último compuesto puede condensarse con un derivado hidroxilamina de fórmula H_{2}N-OR^{5}, proporcionando un compuesto de fórmula I en la que R^{11} representa -CR^{a}=NOR^{5},

Cuando se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado puede separarse de la misma en una etapa apropiada mediante procedimientos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema disolvente apropiado.

Cuando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, éstos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los nuevos compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los nuevos compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas convencionales tales como HPLC preparativa, o la formación de pares diastereoméricos por formación de la sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los nuevos compuestos también pueden resolverse por formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral.

Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas concernientes. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, 1991. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.

Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de acuerdo con la invención.

Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben potentemente la unión de [^{3}H]-flumazenilo al sitio de unión a benzodiazepina de los receptores GABA_{A} humanos que contienen la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 expresada de forma estable en células Ltk^{-}.

Reactivos

\bullet: Solución salina tamponada con fosfato (PBS)

\bullet: Tampón de ensayo: KH_{2}PO_{4} 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.

\bullet: [^{3}H]-Flumazenilo (18 nM para células \alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células \alpha2\beta3\gamma2; 10 nM para células \alpha3\beta3\gamma2) en tampón de ensayo.

\bullet: Flunitrazepam 100 \muM en tampón de ensayo.

\bullet: Células resuspendidas en tampón de ensayo (1 bandeja a 100 ml).

Recogida de células

El sobrenadante se retira de las células. Se añade PBS (aproximadamente 20 ml). Las células se raspan y se colocan en un tubo de centrífuga de 50 ml. El procedimiento se repite con 10 ml más de PBS para asegurarse de que se retiran la mayoría de las células. Las células se sedimentan mediante centrifugación durante 20 minutos a 3000 rpm en una centrifuga de sobremesa, y después se congela si se desea. Los sedimentos se resuspenden en 10 ml de tampón por bandeja (25cm x 25cm) de células.

Ensayo

Puede realizarse en placas de 96 pocillos profundos o en tubos. Cada tubo contiene:

\bullet: 300 \mul de tampón de ensayo.

\bullet: 50 \mul de [^{3}H]-flumazenilo (concentración final para \alpha1\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha2\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha3\beta3\gamma2: 1,0 nM).

\bullet: 50 \mul de tampón o vehículo disolvente (por ejemplo DMSO al 10%) si los compuestos se disuelven en DMSO al 10% (total); compuesto de ensayo o flunitrazepam (para determinar la unión no especifica), 10 \muM de concentración final.

\bullet: 100 \mul de células.

Los ensayos se incuban durante 1 hora a 40ºC, después se filtran usando un recolector de células Tomtec o Brandel en filtros GF/B seguido de 3 x 3 ml de lavados con tampón de ensayo enfriado con hielo. Los filtros se secan y se contabilizan mediante recuento por escintilación de líquidos. Los valores esperados para la unión total son de 3000-4000 dpm para los recuentos totales y menores de 200 dpm para la unión no especifica si se usa el recuento por escintilación de líquidos, o de 1500-2000 dpm para los recuentos totales y menores de 200 dpm para la unión especifica si se contabilizan con escintilador sólido meltilex. Los parámetros de unión se determinan mediante análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineal, a partir de lo cual puede calcularse la constante de inhibición K_{i} para cada compuesto de ensayo.

Los compuestos de los ejemplos adjuntos se ensayaron en el ensayo anterior, y se descubrió que todos tenían un valor de K_{i} para el desplazamiento de [^{3}H]-flumazenilo de la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 del receptor GABA_{A} humano de 100 nM o menos.

Ejemplo preparativo A

7-Bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina a) 3-Amino-5-trifluorometil-1,2,4-triazina

A una solución agitada de acetato sódico trihidrato (22,62 g, 166,2 mmol) en agua (80 ml) se le añadió 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacetona (21,57 g, 79,9 mmol). La solución se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 30 min y después se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de añadir bicarbonato de aminoguanidina sólido (10,88 g, 79,9 mmol). La solución de color amarillo pálido resultante (pH 5) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se añadió una solución acuosa 4 N de NaOH (40 ml, 160 mmol) provocando la aparición de un precipitado. La mezcla (pH 10) se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 39 h más. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a 60ºC al vacío, dando 6,96 g de una mezcla de dos isómeros en una relación 28:72. Ésta se purificó además por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 30%/isohexano) y después se recristalizó en etanol, proporcionando 3,53 g (27%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,00 (2H, s a), 9,08 (1H, s).

b) 3-Trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina

Una mezcla agitada de bromoacetaldehído dietil acetal (2,30 ml, 14,8 mmol) en ácido bromhídrico concentrado (0,73 ml) y agua (0,73 ml) se calentó a reflujo durante 2 h y después se vertió en etanol (25 ml). La solución se neutralizó a pH 7 con carbonato ácido sódico sólido y después se filtró. Al filtrado se le añadió 3-amino-5-trifluorometil-1,2,4-triazina (1,0079 g, 6,14 mmol) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 20 h y después a 80ºC durante 23 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 35-50%/isohexano), dando 0,2593 g (22%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (1H, d, J 0,8 Hz), 8,30 (1H, d, J 0,9 Hz), 8,73 (1H, s).

c) 7-Bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina

A una solución de 3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,2211 g, 1,18 mmol) en ácido acético (6 ml) se le añadieron acetato sódico (0,1470 g, 1,79 mmol) y después bromo (90,8 \mul, 1,76 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, después se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase acuosa (pH 9) se extrajo además con acetato de etilo (100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 25%/isohexano), proporcionando 0,2073 g (66%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,30 (1H, s), 8,83 (1H, s).

Ejemplo preparativo B

2-(2-Fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano

Una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (A. Groweiss, Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 30-33) (50,10 g, 0,228 mol), acetato potásico secado (44,70 g, 0,455 mol) y bis(pinacolato)diboro (59,16 g, 0,233 mol) en 1,4-dioxano (539 ml) y dimetilsulfóxido (11 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 1 h. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (5,58 g, 6,83 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 18,5 h, añadiendo más bis(pinacolato)diboro (7,34 g, 0,029 mol) después de 2,5 h. Después de dejar enfriar, la mezcla se filtró a través de papel de fibra de vidrio y el sólido se lavó con un poco de diclorometano. Los filtrados combinados se evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre NaOH acuoso 2 M (800 ml) y éter dietílico (800 ml). Después, la fase acuosa se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico concentrado (120 ml), haciendo que precipitara un sólido. Después de dejar en el frigorífico durante 3 días, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, dejando 54,82 g (90%) de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano: ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,33 (12H, s), 7,48 (1H, m), 8,40-8,45 (2H, m).

\newpage

Ejemplo preparativo C

3-(1-Fluoro-1-metiletil)-7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina, sal diclorhidrato a) 3-Metil-3-fluoro-2-butanona

Ésta se preparó a partir de 3-bromo-3-metil-2-butanona como se describe por Fry y Migron (Tetrahedron Lett., 1979, 3357-3360), dando, después de la destilación usando una columna Vigreux, un rendimiento del 47% de una mezcla 94:6 del compuesto del título y 3-metil-3-buten-2-ona en forma de un aceite incoloro: p.e. 74-6ºC; ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (6H, d, J 21,5 Hz), 2,28 (3H, d, J 5,0 Hz).

b) 1,1-Dibromo-3-fluoro-3-metil-2-butanona

A una solución agitada de 3-metil-3-fluoro-2-butanona (0,1031 g, 0,990 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió tribromuro de piridinio sólido (0,7035 g, 1,98 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla se diluyó con diclorometano (5 ml), se lavó con hidrogenosulfito sódico acuoso diluido (10 ml), después con NaCl acuoso saturado (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a bajo vacío sin calor. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [gel de sílice, Et_{2}O al 5%/éter de petróleo (40-60ºC)], proporcionando 0,1869 g (72%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,65 (6H, d, J 21,5 Hz), 6,51 (1H, d, J 1,5 Hz).

c) 3-Amino-5-(1-fluoro-1-metiletil)-1,2,4-triazina

Ésta se preparó en un rendimiento del 45% en forma de un único isómero mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo A, etapa a, con la excepción de que se usó 1,1-dibromo-3-fluoro-3-metil-2-butanona en lugar de 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacetona: ^{1}H RMN (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,63 (6H, d, J 8,0 Hz), 7,32 (2H, s a), 8,73 (1H, d, J 1,0 Hz); MS (ES^{+}) m/z 157 [M+H]^{+}.

d) 3-(1-Fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina

Una mezcla agitada de bromoacetaldehído dietil acetal (1,20 ml, 7,73 mmol) en ácido bromhídrico concentrado (0,38 ml) y agua (0,38 ml) se calentó a reflujo durante 40 min, y después se vertió en etanol (3 ml). La solución se neutralizó a pH 7 con carbonato ácido sódico sólido y después se filtró, lavando el sólido con más etanol (3 ml). Al filtrado se le añadió 3-amino-5-(1-fluoro-1-metiletil)-1,2,4-triazina (1,0046 g, 6,43 mmol) y la mezcla se agitó a 70-80ºC durante 17 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, de EtOAc al 70%/isohexano a MeOH al 15%/EtOAc y después EtOAc al 20%/CH_{2}Cl_{2}), dando 0,2000 g (17%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,82 (6H, d, J 22,1 Hz), 7,97 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,99 (1H, d, J 1,2 Hz), 8,69 (1H, d, J 1,0 Hz).

e) 7-Bromo-3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina

Se preparó con un rendimiento del 92% mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo A, etapa c, con la excepción de que se usó 3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina en lugar de 3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,82 (6H, d, J 22,1 Hz), 7,99 (1H, s), 8,81 (1H, d, J 1,1 Hz).

f) 3-(1-Fluoro-1-metiletil)-7-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina, sal diclorhidrato

A una solución de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (A. Groweiss, Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 30-33) en tetrahidrofurano (75 ml) y etanol (75 ml) se le añadió cloruro de estaño (II) dihidrato y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con una solución 2 N de hidróxido sódico enfriada con hielo (200 ml). La suspensión resultante se agitó durante 30 min y después se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, dando 3-bromo-4-fluorofenilamina (7,92 g, 92%) en forma de un aceite amarillo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,53 (2H, s), 6,53-6,57 (1H, m), 6,83-6,85 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J 9, 9 Hz).

Una mezcla de 3-bromo-4-fluorofenilamina (7,92 g, 41,7 mmol), dietil(3-piridil)borano (6,74 g, 45,9 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,96 g, 0,83 mmol) y carbonato potásico (17,26 g, 125 mmol) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) y agua (15 ml) se calentó a 80ºC durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (400 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 0%-20%/CH_{2}Cl_{2}) dio 4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilamina (3,64 g, 46%) en forma de un aceite incoloro que solidificó con reposo, proporcionando un sólido blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,65 (2H, s), 6,65-6,72 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 7,33-7,37 (1H, m), 7,84-7,86 (1H, m), 8,58 (1H, d, J 4 Hz), 8,76 (1H, m).

Una solución caliente de 4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilamina (3,64 g, 19,3 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se trató con una solución de ácido bromhídrico acuoso al 48% (100 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC antes de tratarse gota a gota durante 20 min con una solución de nitrito sódico (1,53 g, 22,2 mmol) en agua (4 ml). Después de agitar a 0ºC durante 2 h, a la reacción se le añadió una solución enfriada (0ºC) de bromuro de cobre (I) (8,31 g, 57,9 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (30 ml) que se agitó a 0ºC durante 10 min y después se calentó a 50ºC durante 20 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en amoniaco concentrado enfriado con hielo (500 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (500 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío, dando un aceite oscuro. La purificación por cromatografía ultrarrápida seca en columna (gel de sílice, EtOAc al 10-30%/isohexano) dio 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (3,1 g, 64%) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,09 (1H, dd, J 9, 1 Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,56-7,59 (1H, m), 7,83-7,86 (1H, m), 8,63-8,65 (1H, m), 8,77-8,79 (1H, m).

Se disolvieron 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (3,1 g, 12,3 mmol), acetato potásico (3,62 g, 36,9 mmol) y bis(pinacolato)diboro (3,75 g, 14,8 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y dimetilsulfóxido (0,8 ml) y la mezcla se desgasificó con N_{2} durante 15 min. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (300 mg, 0,37 mmol) y la mezcla calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre éter dietílico (200 ml) y ácido clorhídrico 2 N (50 ml). Los extractos orgánicos se desecharon y la fase acuosa se ajustó a pH 8 mediante la adición de una solución 4 N de hidróxido sódico y se extrajo con éter dietílico (2 x 500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se pre-adsorbió en sílice. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, EtOAc al 25%/isohexano) dio 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina (2,64 g, 72%) en forma de un aceite amarillo que cristalizó con reposo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (12H, s), 7,20 (1H, dd, J 10, 8 Hz), 7,35-7,39 (1H, m), 7,81-7,91 (3H, m), 8,61 (1H, dd, J 5, 2 Hz), 8,82 (1H, s).

Una mezcla agitada de 7-bromo-3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina (0,1059 g, 0,409 mmol) y 3-[2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piridina (0,1832 g, 0,612 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2 ml) y Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M (0,613 ml, 1,23 mmol) se desgasificó burbujeando a través de nitrógeno durante 15 min. Después, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,4 mg, 0,020 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (10 ml) y la fase acuosa se extrajo además con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc), produciendo 0,1047 g (73%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. Se preparó la sal clorhidrato en éter dietílico: p.f. 113-126ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,81 (6H, d, J 22,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J 10,6, 8,6 Hz), 8,03 (1H, dd, J 7,8, 5,5 Hz), 8,36 (1H, m), 8,43 (1H, dd, J 7,4, 2,3 Hz), 8,63 (1H, dd, J 7,4, 1,2 Hz), 8,67 (1H, s), 8,91 (1H, d, J 4,3 Hz), 9,07 (1H, d, J 0,8 Hz), 9,16 (1H, s); EM (EN^{+}) m/z 352 [M+H]^{+}. Anál. Encontrado: C, 51,65; H, 4,48; N, 15,28%. Requerido para C_{19}H_{15}F_{2}N_{5}.2HCl.0,07C_{4}H_{10}O.H_{2}O: C, 51,75; H, 4,44; N, 15,65%.

Ejemplo 1 4,2'-Difluoro-5'-[3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo

Una mezcla de 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo (20 g, 100 mmol), 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (del Ejemplo B) (34,7 g, 130 mmol) y fluoruro potásico (19,2 g, 330 mmol) en tetrahidrofurano (350 ml) y agua (20 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 30 min y después se trató con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (1,83 g, 2 mmol) seguido de tri-terc-butilfosfina (4 ml de una solución 0,2 M en 1,4-dioxano, 0,8 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de calentarse a 50ºC durante 18 h. La suspensión oscura resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con hidróxido sódico 0,5 M (2,5 l) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó con succión, proporcionando 4,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo en forma de un sólido negro (28,1 g, >100%) contaminado con dibencilidenacetona: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38-7,56 (4H, m), 8,33-8,40 (2H, m).

Una suspensión de 4,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo (26 g, 100 mmol) en etanol (180 ml) y acetato de etilo (180 ml) se trató con óxido de platino (IV) (1,02 g, 4,5 mmol) y después se agitó en una atmósfera de hidrógeno (275,790 kPa (40 psi)) durante 1 h. [La reacción fue muy exotérmica y la solución completa se produjo aproximadamente por el incremento de la temperatura]. El catalizador se retiró por filtración a través de un papel de filtro de microfibra de vidrio [si está presente cualquier producto cristalino la torta de filtro se lava con diclorometano] y el filtrado se evaporó a sequedad, proporcionando 5'-amino-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo en forma de un sólido de color paja (23 g, 100%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,66 (2H, s), 6,66-6,70 (1H, m), 6,71-6,74 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m).

Se disolvió 5'-amino-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (23 g, 100 mmol) en 1,4-dioxano caliente (20 ml) y después se trató con una solución enfriada (5ºC) de ácido bromhídrico (200 ml de una solución al 48% en agua). La suspensión resultante se enfrió a 2ºC (temperatura interna) antes de añadir una solución de nitrito sódico (6,9 g, 100 mmol) en agua (14 ml) a tal velocidad que la temperatura interna no superase los 4ºC. Cuando se completó la adición, la reacción se agitó a <4ºC durante 1 h antes de verter la reacción en una solución enfriada (5ºC) de bromuro de cobre (I) (21,5 g, 150 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (75 ml). La mezcla oscura resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 min y después se calentó a 50ºC durante 40 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (1 l) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, después se lavaron con hidróxido amónico al 10% (500 ml), agua (500 ml) y salmuera (400 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y evaporación a sequedad dieron un aceite pardo que cristalizó con reposo. La purificación de este residuo por cromatografía ultrarrápida seca (gel de sílice, EtOAc al 2-4%/isohexano) proporcionó 5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo en forma de un sólido blanco (27,5 g, 94%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,11 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 7,37-7,58 (5H, m).

Una mezcla de 5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (1,26 g, 4,3 mmol), acetato potásico (1,26 g, 12,8 mmol) y bis(neopentil glicolato)diboro (1,07 g, 4,7 mmol) en 1,4-dioxano que contenía dimetilsulfóxido al 2% v/v (20 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Después, se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (105 mg, 0,13 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró para retirar los extractos inorgánicos y la torta de filtro se lavó con éter dietílico. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se agitó con una solución 2 N de hidróxido sódico enfriada con hielo (50 ml) durante 45 min. Esta mezcla básica se lavó con éter dietílico y los extractos orgánicos se desecharon. El pH de la fase acuosa se ajustó a 5 con ácido clorhídrico al 36% y después se extrajo con éter dietílico (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, dando 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4,2'-difluoro-bifenil-2-carbonitrilo en forma de un aceite pardo que cristalizó con reposo (1,15 g, 82%): ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (6H, s), 3,76 (4H, s), 7,20 (1H, dd, J 10, 8 Hz), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,85-7,90 (1H, m).

Se acopló 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo a 7-bromo-3-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina con un rendimiento del 77% usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo C, etapa f, dando un sólido amarillo: p.f. 156-159ºC (EtOAc-isohexano); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,84 (6H, d, J 22,0 Hz), 7,36-7,46 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J 7,8, 2,7 Hz), 7,57-7,60 (1H, m), 8,10-8,16 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,79 (1H, d, J 1,2 Hz); EM (EN^{+}) m/z 394 [M+H]^{+}. Anál. Encontrado: C, 64,07; H, 3,66; N, 17,60%. Requerido para C_{21}H_{14}F_{3}N_{5}: C, 64,12; H, 3,59; N, 17,80%.

Ejemplo 2 5,2'-Difluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)-bifenil-2-carbonitrilo a) 5,2'-Difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo

Una suspensión de 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (2,50 g, 12,5 mmol), fluoruro potásico (2,40 g, 41,3 mmol) y 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (4,67 g, 17,5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 30 min. Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y tri-terc-butilfosfina (solución 0,2 M en 1,4-dioxano, 3,7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después a 50ºC durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión oscura resultante se vertió en una solución 0,5 M de hidróxido sódico (500 ml) y se agitó vigorosamente durante 2 h. El sólido oscuro se recogió por filtración, se lavó con agua (100 ml) e isohexano (50 ml) y se dejó secar al aire, dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo/negro: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25-7,33 (2H, m), 7,40-7,44 (1H, m), 7,86 (1H, dd, J 9, 6 Hz), 8,35-8,42 (2H, m).

b) 5'-Amino-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo

Se trató 5,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo (3,25 g, 12,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (20 ml) con cloruro de estaño (II) dihidrato (9,86 g, 43,8 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se evaporó y el residuo se agitó con una solución 2 N de hidróxido sódico (40 ml) durante 2 h. La suspensión resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,68 (2H, s), 6,67-6,76 (2H, m), 7,02 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 7,12-7,27 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J 9, 6 Hz).

c) 5'-Bromo-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo

Se disolvió 5'-amino-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (2,87 g, 12,5 mmol) en 1,4-dioxano caliente (4 ml), se añadió ácido bromhídrico acuoso al 48% (40 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC antes de la adición gota a gota de nitrito sódico (0,86 g, 12,5 mmol) en agua (1,5 ml) durante 20 min. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 h y después se vertió en una solución enfriada (0ºC) de bromuro de cobre (I) (5,38 g, 37,5 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (10 ml). La solución se agitó a 0ºC durante 15 min y después se calentó a 50ºC durante 20 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa al 10% de amoniaco (200 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron, dando un sólido negro. La purificación por cromatografía [gel de sílice, EtOAc al 2-6%/isohexano (que contenía metanol al 0,5%)] dio el compuesto del título en forma de un sólido pardo pálido: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,13 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 7,19-7,23 (2H, m), 7,52-7,60 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J 8, 5 Hz).

d) 5'-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo

Una mezcla de 5'-bromo-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (2,48 g, 8,43 mmol), acetato potásico (2,48 g, 25,3 mmol) y bis(neopentil glicolato)diboro (2,48 g, 11,0 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) que contenía dimetilsulfóxido (0,8 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 20 min. Después, se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (200 mg, 0,25 mmol) y la reacción se calentó a 90ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se repartió entre hidróxido sódico 2 N (75 ml) y éter dietílico (100 ml) y los extractos orgánicos se desecharon. El extracto acuoso se hizo ácido (pH 5) con ácido clorhídrico al 36% y después se extrajo con éter dietílico (2 x 75 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (50 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó, dando 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo en forma de un aceite pardo que cristalizó tras un periodo de reposo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (6H, s), 3,77 (4H, s), 7,15-7,24 (3H, m), 7,77 (1H, dd, J 9, 6 Hz), 7,83 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,87-7,91 (1H, m).

Se acopló 7-bromo-3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina con 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-
5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo C, dando 68,7 mg (46%) de 5,2'-difluoro-5'-(3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)bifenil-2-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo: p.f. 200-201ºC; ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25-7,34 (2H, m), 7,44 (1H, t, J 8,9 Hz), 7,87 (1H, dd, J 5,4, 8,6 Hz), 8,18-8,26 (2H, m), 8,63 (1H, s), 8,82 (1H, s); EM (EN^{+}) m/z 401, Anál. Encontrado: C, 55,98; H, 2,13; N, 17,49%. Requerido para C_{19}H_{8}F_{5}N_{5}.0,3H_{2}O: C, 56,11; H, 2,13; N, 17,22%.

Ejemplo 3 4,2'-Difluoro-5'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo a) 1,1-Dibromo-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ona

A una solución agitada de 3-metil-3-hidroxi-2-butanona (40 g, 0,392 mol) en diclorometano anhidro (2,2 l) en atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones tribromuro de piridinio sólido (250,4 g, 0,784 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Después, la mezcla se lavó con hidrogenosulfito sódico acuoso diluido (500 ml), después con NaCl acuoso saturado (500 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 31,4 g (31%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,54 (6H, s), 2,45 (1H, s a), 6,62 (1H, s).

b) 2-(3-Amino-[1,2,4]triazin-5-il)propan-2-ol y 2-(3-amino-[1,2,4]triazin-6-il)propan-2-ol

A una solución agitada de acetato sódico trihidrato (32,9 g, 0,342 mol) en agua (90 ml) se le añadió 1,1-dibromo-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ona (29,6 g, 0,114 mol). La solución se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 30 min y después se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de añadir bicarbonato de aminoguanidina sólido (15,54 g, 0,114 mol). La solución de color amarillo pálido resultante (pH 5) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, después se añadió una solución acuosa 4 N de NaOH (56,9 ml, 0,228 mol) y la mezcla (pH 10) se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 14 h más. La solución se extrajo continuamente con diclorometano caliente durante un período de 24 h. Después de este tiempo, el disolvente se evaporó, dejando un residuo que se trituró con éter dietílico, dando un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a 60ºC al vacío, dando 8,17 g (47%) de una mezcla de dos isómeros en una relación 60:40 siendo el 2-(3-amino-[1,2,4]triazin-5-il)propan-2-ol requerido el producto principal: RMN (360 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (mayoritario) y 1,47 (minoritario) (6H, s), 5,30 (mayoritario) y 5,43 (minoritario) (1H, s a), 7,01 (mayoritario) y 7,06 (minoritario) (2H, s a), 8,43 (mayoritario) y 8,80 (minoritario) (1H, s); EM (EN^{+}) m/z 155 [M+H]^{+}.

c) 2-(Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol

Una mezcla agitada de bromoacetaldehído dietil acetal (16,5 ml, 0,106 mol) en ácido bromhídrico concentrado (4,13 ml) y agua (4,13 ml) se calentó a reflujo durante 40 min y después se vertió en etanol (175 ml). La solución se neutralizó a pH 7 con carbonato ácido sódico sólido y después se filtró, lavando el sólido con más etanol (30 ml). Al filtrado se le añadió una mezcla 60:40 de 2-(3-amino-[1,2,4]triazin-5-il)propan-2-ol y 2-(3-amino-[1,2,4]triazin-6-il)propan-2-ol (8,17 g, 0,053 mol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 6 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se trituró con diclorometano caliente y se filtró. El sólido que se recogió, se trituró con acetona caliente y se volvió a recoger por filtración, dejando un sólido blanco (14 g). El sólido se disolvió en agua (30 ml) y se extrajo continuamente con diclorometano caliente durante un período de 24 h. La fase orgánica se separó y se concentró al vacío, dejando un aceite amarillo espeso (3 g) que favoreció el isómero requerido en una relación de 4:1. El producto requerido se obtuvo en forma pura por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}), dando 2,12 g (23%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,69 (6H, s), 3,69 (1H, s a), 7,93 (2H, s), 8,70 (1H, s).

d) 2-(7-Bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol

Éste se preparó con un rendimiento del 75% mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo A, etapa c, con la excepción de que se usó 2-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol en lugar de 3-trifluorometilimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,70 (6H, s), 3,12 (1H, s a), 7,95 (1H, s), 8,80 (1H, s).

e) 4,2'-Difluoro-5'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (véase el Ejemplo 1) a 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol con un rendimiento del 54% usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo C, etapa f, dando un sólido amarillo: p.f. 215ºC; ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (6H, s), 3,27 (1H, s a), 7,35-7,59 (4H, m), 8,09-8,15 (2H, m), 8,26 (1H, s), 8,78 (1H, s); EM (EN^{+}) m/z 392 [M+H]^{+}. Anál. Encontrado: C, 64,38; H, 3,88; N, 17,66%. Requerido para C_{21}H_{15}F_{2}N_{5}O: C, 64,45; H, 3,86; N, 17,89%.

Ejemplo 4 4-Fluoro-3'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]-bifenil-2-carbonitrilo

Se acoplaron 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo y ácido 3-nitrofenilbórico siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 1, proporcionando 4-fluoro-3'-nitro-bifenil-2-carbonitrilo en forma de un sólido negro: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39-7,48 (2H, m), 7,52-7,64 (1H, m), 7,71 (1H, dd, J 8, 8 Hz), 7,89 (1H, d, J 8 Hz), 8,33-8,37 (2H, m).

Se redujo 4-fluoro-3'-nitrobifenil-2-carbonitrilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, dando 3'-amino-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo en forma de un sólido pardo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,76 (1H, ddd, J 8, 2, 2 Hz), 6,80 (1H, dd, J 2, 2 Hz), 6,87 (1H, ddd, J 8, 1, 1 Hz), 7,27 (1H, dd, J 8, 8 Hz), 7,35 (1H, ddd, J 8, 8, 3 Hz), 7,41-7,51 (2H, m).

Se bromo-desaminó 3'-amino-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 1, dando 3'-bromo-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35-7,40 (2H, m), 7,46-7,50 (3H, m), 7,59 (1H, dd, J 2, 1 Hz), 7,64 (1H, dd, J 2, 2 Hz).

Se convirtió 3'-bromo-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo en 4-fluoro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 1, proporcionando un aceite pardo que cristalizó con reposo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (12H, s), 7,32-7,37 (1H, m), 7,43-7,54 (3H, m), 7,63-7,68 (1H, m), 7,88-7,90 (2H, m).

Se acopló 4-fluoro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo a 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)-propan-2-ol con un rendimiento del 32% usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo C, etapa f, dando un sólido amarillo: p.f. 175ºC; ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (6H, s), 3,25 (1H, s a), 7,41-7,67 (5H, m), 8,01 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,78 (1H, s); EM (EN^{+}) m/z 374 [M+H]^{+}. Anál. Encontrado: C, 67,38; H, 4,27; N, 18,51%. Requerido para C_{21}H_{16}FN_{5}O: C, 67,55; H, 4,32; N, 18,76%.

Ejemplo 5 6,2'-Difluoro-5'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo

Una mezcla de 2,3-difluorobenzonitrilo (19,0 g, 137 mmol) y etanol (200 ml) pre-saturado con gas amoniaco se calentó a 140ºC en un autoclave durante 8 h (presión terminal 1378,95 kPa (200 psi)). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en agua (400 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (250 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. La trituración con isohexano (150 ml) proporcionó 2-amino-3-fluorobenzonitrilo (9,8 g, 50%) en forma de un sólido blanquecino: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,47 (2H, s), 6,65-6,71 (1H, m), 7,14-7,20 (2H, m).

Se bromo-desaminó 2-amino-3-fluorobenzonitrilo (9,8 g, 71,9 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 1, proporcionando 2-bromo-3-fluorobenzonitrilo en forma de un sólido pardo pálido: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62-7,68 (1H, m), 7,74-7,85 (1H, ddd, J 9, 9, 1 Hz), 7,74-7,85 (1H, ddd, J 8, 1, 1 Hz).

Se acopló 2-bromo-3-fluorobenzonitrilo (2,50 g, 12,5 mmol) a 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano como se ha descrito en el Ejemplo 1, dando 6,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo en forma de un sólido negro: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,44 (1H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 7,59-7,67 (2H, m), 8,37-8,44 (2H, m).

Se redujo 6,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo (3,25 g, 12,5 mmol) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, dando 5'-amino-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo en forma de un aceite pardo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,74 (2H, s), 6,68 (1H, m), 6,73-6,77 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 7,37-7,49 (2H, m), 7,56-7,65 (1H, m).

Se bromo-desaminó 5'-amino-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como se ha descrito en el Ejemplo 1, proporcionando 5'-bromo-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo en forma de un sólido pardo pálido: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,13 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 7,37-7,49 (2H, ddd, J 9, 9, 1 Hz), 7,57-7,62 (4H, m).

Se convirtió 5'-bromo-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo en 6,2'-difluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Esto dio un aceite pardo que cristalizó con reposo: ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,34 (12H, s), 7,21 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,38-7,51 (2H, m), 7,57-7,59 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,90-7,94 (1H, m).

\newpage

Se acopló 6,2'-difluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-2-carbonitrilo a 2-(7-bromoimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-il)propan-2-ol con un rendimiento del 32% usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo C, etapa f, dando un sólido amarillo: p.f. 206ºC; ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,71 (6H, s), 3,28 (1H, s a), 7,37-7,66 (4H, m), 8,15 (2H, m), 8,26 (1H, s), 8,78 (1H, s); EM (EN^{+}) m/z 392 [M+H]^{+}. Anál. Encontrado: C, 64,66; H, 3,93, N, 17,71%. Requerido para C_{21}H_{15}F_{2}N_{5}O: C, 64,45; H, 3,86; N, 17,89%.

Claims

1. Un compuesto de formula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

11

en la que

X^{1} representa hidrógeno o fluoro;

R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo (C_{1-6}) o

di-alquil (C_{1-6})-amino-alquilo (C_{1-6}); y

R^{6} representa fluoro.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el átomo de flúor R^{6} se une al anillo de fenilo en la posición 6 (con respecto al grupo ciano en la posición 2).

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en el que X^{1} representa fluoro.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{11} representa 2-hidroxiprop-2-ilo.

5. Un compuesto seleccionado entre:

y sales farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de formula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. El uso de un compuesto de formula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de afecciones neurológicas adversas.

8. 6,2'-Difluoro-5'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende 6,2'-difluoro-5'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de 6,2'-difluoro-5'-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la ansiedad.