ES2260623T3

ES2260623T3 - Derivados de imidazo-piridina como ligandos para receptores gaba.

Info

Publication number: ES2260623T3
Application number: ES03727692T
Authority: ES
Inventors: Simon Charles Goodacre; David James Hallett; Alexander Charles Humphries; Philip Jones; Sarah M. Kelly; Kevin John Merchant; Kevin William Moore; Michael Reader
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 2002-05-24
Filing date: 2003-05-23
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2023-05-23
Also published as: JP2005531582A; CA2486750A1; EP1511747B1; DE60304572T2; AU2003234022B2; WO2003099816A1; ATE323089T1; US20050165048A1; GB0212048D0; AU2003234022A1; DE60304572D1; EP1511747A1; US7279580B2

Abstract

Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que X1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-6), trifluorometilo o alcoxi(C1-6); X2 representa hidrógeno o halógeno; Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno, o un enlace -NH- u -OCH2-; Z representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente, o un grupo pirrolidinonilo; los sustituyentes opcionales en el grupo arilo o heteroarilo en Z son seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-6), trifluorometilo, alquenilo(C2-6), fenilo, hidroxi, alcoxi(C1-6), trifluorometoxi, oxi, metilenodioxi, alquilsulfonilo(C1-6), amino, diaminoalquilo(C1-6), pirazolilo, aminocarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo(C2-6) y -CRa=NORb, R1 representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb o -CRa=NORb; Ra y Rb representa independientemente hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico; arilo representa fenilo o naftilo; heteroarilo representa piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo; hidrocarburo representa alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3- 7)alquilo(C1-6), indanilo, arilo y arilalquilo(C1-6); grupos heterocíclicos representan heterocicloalquilo(C3- 7), heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), heteroarilo y heteroarilalquilo(C1-6); los grupos hidrocarburo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de alquilo(C1-6), adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-6), ariloxi, ceto, alquilenodioxi(C1-3), nitro, ciano,carboxi, alcoxicarbonilo(C2-6), alcoxicarbonil(C2-6)alquilo(C1-6), alquil(C2-6)carboniloxi, arilcarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilcarbonilo(C2-6), arilcarbonilo, alquiltio(C1-6), alquilsulfinilo(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), arilsulfonilo, -NRvRw, -NRvCORw, -NRvCO2Rw, -NRvSO2Rw, -CH2NRvSO2Rw, -NHCONRvRw, -CONRvRw, -SO2NRvRw y -CH2SO2NRvRw, en los cuales Rv y Rw representan independientemente hidrógeno, alquilo(C1-6), arilo o arilalquilo(C1-6); y heterocicloalquilo representa acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.

Description

Derivados imidazo-piridina como ligandos para receptores GABA.

La presente invención se refiere a una clase de derivados sustituidos de imidazo-piridina y a su uso en terapia. Más particularmente, este invención se refiere a análogos de 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina los cuales están sustituidos en la posición 3 por un anillo fenílico sustituido. Estos compuestos son ligandos para receptores de GABA_{A} y son por lo tanto útiles en la terapia de estados mentales deletéreos.

Los receptores para el neurotransmisor inhibidor principal, ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos clases principales: (1) receptores de GABA_{A}, los cuales son miembros de la superfamilia de canales iónicos de apertura regulada mediante ión; y (2) receptores de GABA_{B}, los cuales pueden ser miembros de la superfamilia de receptores ligados a proteínas G. Desde que los primeros cDNA que codifican subunidades del receptor de GABA_{A} individuales se clonaron el número de miembros conocidos de la familia de mamíferos ha crecido para incluir al menos seis subunidades \alpha, cuatro subunidades \beta, tres subunidades \gamma, una subunidad \delta, una subunidad \varepsilon y dos subunidades \rho.

Aunque el conocimiento de la diversidad de la familia de genes del receptor de GABA_{A} representa un paso adelante enorme en nuestra comprensión de este canal iónico de apertura regulada mediante ión, en vista de la extensión de diversidad de subtipos está aún en una fase temprana. Se ha indicado que una subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma constituye el requerimiento mínimo para formar un receptor de GABA_{A} totalmente funcional expresado por transfección transitoria de cDNA en células. Como se indicó anteriormente, existen también subunidades \delta, \varepsilon y \rho, pero están presentes sólo a una extensión menor en poblaciones de receptor de GABA_{A}.

Estudios de tamaño de receptor y visualización mediante microscopía electrónica concluyen que, como otros miembros de la familia de canales iónicos de apertura regulada mediante ligando, el receptor de GABA_{A} nativo existe en forma pentámera. La selección de al menos una subunidad \alpha, una \beta y una \gamma a partir de un repertorio de diecisiete permite la posible existencia de más de 10.000 combinaciones de subunidades pentámeras. Además, este cálculo pasa por alto las permutaciones adicionales que serían posibles si la disposición de subunidades alrededor del canal iónico no tienen ninguna restricción (es decir, serían posibles 120 variantes para un receptor compuesto de cinco subunidades diferentes).

Los acoplamientos de subtipos de receptor los cuales existen incluyen, entre muchos otros, \alpha1\beta2\gamma2, \alpha2\beta\gamma1, \alpha2\beta2/3\gamma2, \alpha3\beta\gamma2/3, \alpha4\beta\delta, \alpha5\beta3\gamma2/3, \alpha6\beta\gamma2 y \alpha6\beta\delta. Los acoplamientos de subtipos que contienen una subunidad \alpha1 están presentes en la mayoría de las áreas del cerebro y se piensa que dan cuenta de por encima del 40% de los receptores de GABA_{A} en la rata. Los acoplamientos de subtipos que contienen subunidades \alpha2 y \alpha3 respectivamente se piensa que dan cuenta de aproximadamente el 25% y aproximadamente el 17% de los receptores de GABA_{A} en la rata. Los acoplamientos de subtipos que contienen una subunidad \alpha5 se expresan predominantemente en el hipocampo y el córtex y se piensa que representan aproximadamente el 4% de los receptores de GABA_{A} en la rata.

Una propiedad característica de todos los receptores de GABA_{A} conocidos es la presencia de un número de sitios moduladores, uno de los cuales es el sitio de unión a benzodiazepinas (BZ). El sitio de unión a BZ es el más explorado de los sitios moduladores del receptor de GABA_{A}, y es el sitio a través del cual fármacos ansiolíticos tales como diazepam y temazepam ejercen su efecto. Antes del clonado de la familia de genes del receptor de GABA_{A}, el sitio de unión a benzodiazepinas se subdividió históricamente en dos subtipos, BZ1 y BZ2, sobre la base de los estudios de unión a radioligando. El subtipo BZ1 ha estado mostrando ser farmacológicamente equivalente a un receptor de GABA_{A} que comprende la subunidad \alpha1 en combinación con una subunidad \beta y \gamma2. Este es el subtipo más abundante de receptor de GABA_{A}, y se cree que representa casi la mitad de todos los receptores de GABA_{A} en el cerebro.

Dos poblaciones principales diferentes son los subtipos \alpha2\beta\gamma2 y \alpha3\beta\gamma2/3. Estos constituyen conjuntamente aproximadamente un 35% adicional del repertorio de receptores de GABA_{A} total. Esta combinación farmacológicamente parecer ser equivalente al subtipo BZ2 como se definió previamente mediante unión a radioligando, aunque el subtipo BZ2 puede incluir también ciertos ensamblajes de subtipos que contienen \alpha5. El papel fisiológico de estos subtipos ha estado confuso hasta ahora debido a que no se conocían suficientes agonistas o antagonistas selectivos.

Se cree ahora que los agentes que actúan como agonistas de BZ en los subtipos \alpha1\beta\gamma2, \alpha2\beta\gamma2 o \alpha3\beta\gamma2 poseerán propiedades ansiolíticas deseadas. Los compuestos los cuales son moduladores del sitio de unión de benzodiacepina del receptor de GABA_{A} actuando como agonistas BZ se refieren más adelante en este documento como "agonistas del receptor de GABA_{A}". Los agonistas de receptores de GABA_{A} selectivos de \alpha1 alpidem y zolpidem están clínicamente prescritos como agentes hipnóticos, sugiriendo que al menos algo de la sedación asociada con fármacos ansiolíticos conocidos los cuales actúan en el sitio de unión de BZ1 está mediada a través de receptores de GABA_{A} que contienen la subunidad \alpha1. De acuerdo con ello, se considera que los agonistas de receptor de GABA_{A} los cuales interaccionan más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con \alpha1 serán efectivos en el tratamiento de ansiedad con una propensión reducida a causar sedación. Además, agentes los cuales son agonistas inversos de la subunidad \alpha5 están probablemente para ser beneficiosos en potenciar la cognición, por ejemplo en sujetos que sufren de afecciones de demencia tales como enfermedad de Alzheimer. Además, agentes los cuales son antagonistas o agonistas inversos en \alpha1 se pueden emplear para sedación reversa o hipnosis causada mediante agonistas \alpha1.

\newpage

Los compuestos de la presente invención, siendo ligandos selectivos para receptores de GABA_{A}, son por lo tanto de uso en el tratamiento y/o prevención de una diversidad de trastornos del sistema nervioso central. Tales trastornos incluyen trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias a animales y otras fobias incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias; neurosis; convulsiones; migraña; trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo trastorno depresivo de un episodio individual o recurrente mayor, trastorno distímico, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastornos psicóticos incluyendo esquizofrenia; neurodegeneración que surge de isquemia cerebral; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; síndrome de Tourette; trastornos del habla, incluyendo tartamudeo; y trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo en sujetos que sufren de los efectos de desfase horario o trabajo por turnos.

Trastornos adicionales para los cuales pueden ser beneficiosos ligandos selectivos para receptores de GABA_{A} incluyendo dolor y nocicepción; émesis, incluyendo émesis aguda, retardada y anticipadora, en particular émesis inducida por quimioterapia o radiación, así como debilidad motora, y náuseas y vómito postoperatorios, trastornos alimentarios que incluyen anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; síndrome premenstrual; espasmo muscular o espasticidad, por ejemplo en pacientes parapléjicos; trastornos auditivos, incluyendo tinnitus y alteración auditiva relacionada con la edad; incontinencia urinaria; y los efectos de abuso o dependencia de sustancias, incluyendo síndrome de abstinencia de alcohol. Los ligandos selectivos para receptores de GABA_{A} pueden ser beneficiosos en potenciar la cognición, por ejemplo en sujetos que sufren de afecciones de demencia tales como enfermedad de Alzheimer; y pueden ser efectivos como premedicación previa a anestesia o procedimientos menores tales como endoscopia, incluyendo endoscopia gástrica.

Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos capaces de unirse al receptor de GABA_{A} humano.

El documento WO 01/90108 describe 3-fenilimidazopiridinas, el documento WO 00/78728 describe benzimidazoles y el documento WO 02/38568 describe imidazotriazinas, compuestos todos los cuales se describen como que son ligandos de receptor GABA_{A}. El documento EP 563001 describe anillos imidazol como bloqueantes de canales de calcio. Ninguno de esos documentos describe o sugiere la imidazo[1,2-a]piridina de la presente invención.

El documento WO 01/38326 describe una clase de derivados de 3-fenilimidazo[1,2-a]piridina los cuales están indicados para ser ligandos selectivos para receptores de GABA_{A}, que tiene en particular alta afinidad para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 de los mismos, y de acuerdo con ello para ser beneficiosos en el tratamiento y/o prevención de trastornos neurológicos, incluyendo ansiedad y convulsiones. Sin embargo, no hay discusión ni sugerencia alguna que sea publicación de sustitución con un átomo de flúor en la posición 8 del núcleo de la imidazo[1,2-a]piridina.

La presente invención proporciona una clase de derivados de imidazo-piridina los cuales poseen propiedades de unión deseables a diversos subtipos de receptores de GABA_{A}. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen buena afinidad como ligandos para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 del receptor de GABA_{A} humano. Los compuestos de esta invención pueden interaccionar más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la subunidad \alpha1; y/o pueden interaccionar más favorablemente con la subunidad \alpha5 que con la subunidad \alpha1.

Los compuestos de la presente invención son ligandos del subtipo de receptor de GABA_{A} que tienen una afinidad de unión (K_{i}) para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5, como se mide en el ensayo descrito más adelante en el presente documento, de 200 nM o menos, típicamente de 100 nM o menos, e idealmente de 20 nM o menos. Los compuestos de acuerdo con esta invención pueden poseer al menos una afinidad selectiva de al menos 2 veces, adecuadamente al menos 5 veces, y ventajosamente al menos 10 veces, para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 en relación a la subunidad \alpha1. Sin embargo, compuestos los cuales no son selectivos en términos de su afinidad de unión para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 en relación a la subunidad \alpha1 están también abarcados en el alcance de la presente invención; tales compuestos presentarán deseablemente selectividad funcional en términos de eficacia cero o débil (positiva o negativa) en la subunidad \alpha1 y (i) un perfil de agonista total o parcial en la subunidad \alpha2 y/o \alpha3, y/o (ii) un perfil de agonista inverso en la subunidad \alpha5.

Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención poseen ocupación de receptor remarcable a dosis bajas, y propiedades farmacocinéticas interesantes, notablemente en términos de biodisponibilidad oral y estabilidad metabólica potenciada.

\newpage

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal o profármaco del mismo:

1

en la que

X^{1} representa hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1-6}), trifluorometilo o alcoxi(C_{1-6});

X^{2} representa hidrógeno o halógeno;

Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno, o una unión -NH- u -OCH_{2}-;

Z representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente, o un grupo pirrolidinonilo;

los sustituyentes opcionales en el grupo arilo o heteroarilo en Z se seleccionan entre halógeno, ciano, nitro, alquilo(C_{1-6}), trifluorometilo, alquenilo(C_{2-6}), fenilo, hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), trifluorometoxi, oxi, metilenodioxi, alquilsulfonilo(C_{1-6}), amino, diaminoalquilo(C_{1-6}), pirazolilo, aminocarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo(C_{2-6}) y -CR^{a}= NOR^{b};

R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -OR^{a}, -SR^{a}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}COR^{b}, -NR^{a}CO_{2}R^{b}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a}, -CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b};

R^{a} y R^{b} representan independientemente hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico;

arilo representa fenilo o naftilo;

heteroarilo representa piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo;

hidrocarburo representa alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), cicloalquil(C_{3-7})alquilo(C_{1-6}), indanilo, arilo y arilalquilo(C_{1-6});

grupos heterocíclicos representan heterocicloalquilo(C_{3-7}), heterocicloalquil(C_{3-7})alquilo(C_{1-6}), heteroarilo y heteroarilalquilo(C_{1-6});

los grupos hidrocarburo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de alquilo(C_{1-6}), adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), ariloxi, ceto, alquilenodioxi(C_{1-3}), nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo(C_{2-6}), alcoxicarbonil(C_{2-6})alquilo(C_{1-6}), alquil(C_{2-6})carboniloxi, arilcarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilcarbonilo(C_{2-6}), arilcarbonilo, alquiltio(C_{1-6}), alquilsulfinilo(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}), arilsulfonilo, -NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w}, -NR^{v}CO_{2}R^{w}, -NR^{v}SO_{2}R^{w}, -CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w}, -NHCONR^{v}R^{w}, -CONR^{v}R^{w}, -SO_{2}NR^{v}R^{w} y -CH_{2}SO_{2}NR^{v}R^{w}, en los cuales R^{v} y R^{w} representan independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), arilo o arilalquilo(C_{1-6}); y

heterocicloalquilo representa acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.

La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula I como se representa anteriormente, o una sal o profármaco del mismo, en la que

Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno, o una unión -NH-;

Z representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; y

X^{1}, X^{2} y R^{1} son como se definen anteriormente.

El grupo arilo o heteroarilo Z en los compuestos de fórmula I anteriores puede estar insustituido, o sustituido mediante uno o más sustituyentes. Típicamente, el grupo Z estará insustituido, o sustituido mediante uno o dos sustituyentes. Adecuadamente, el grupo Z está insustituido o monosustituido.

Sustituyentes ilustrativos en el grupo Z incluyen halógeno, ciano, nitro, alquilo(C_{1-6}), trifluorometilo, alquenilo(C_{2-6}), fenilo, hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), trifluorometoxi, oxi, metilenodioxi, alquilsulfonilo(C_{1-6}), amino, diaminoalquilo(C_{1-6}), pirazolilo, aminocarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo(C_{2-6}) y -CR^{a}=NOR^{b}, en los que R^{a} y R^{b} son como se definen anteriormente.

Sustituyentes representativos en el grupo Z incluyen halógeno, ciano, alquilo(C_{1-6}), trifluorometilo, alquenilo(C_{2-6}), fenilo, alcoxi(C_{1-6}), trifluorometoxi, metilenodioxi, alquilsulfonilo(C_{1-6}), diaminoalquilo(C_{1-6}), pirazolilo, formilo y alcoxicarbonilo(C_{2-6}).

Sustituyentes típicos en el grupo Z incluyen halógeno, ciano, nitro, alquilo(C_{1-6}), hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), oxi, alquilsulfonilo(C_{1-6}), amino, aminocarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo(C_{2-6}) y -CR^{a}=NOR^{b}, en el que R^{a} y R^{b} son como se definen anteriormente.

Para usar en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácidos las cuales pueden, por ejemplo, formarse mezclando una disolución del compuesto de acuerdo con la invención con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, donde los compuestos de la invención llevan un resto ácido, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o de magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.

El término "hidrocarburo" como se usa en el presente documento incluye grupos de cadena lineal, ramificados y cíclicos que contienen hasta 18 átomos de carbono, adecuadamente hasta 15 átomos de carbono, y convenientemente hasta 12 átomos de carbono. Grupos hidrocarburo adecuados incluyen alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), cicloalquil(C_{3-7})alquilo(C_{1-6}), indanilo, arilo y arilalquilo(C_{1-6}).

La expresión "un grupo heterocíclico" como se usa en el presente documento incluye grupos cíclicos que contienen hasta 18 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado preferiblemente a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre. El grupo heterocíclico contiene adecuadamente hasta 15 átomos de carbono y convenientemente hasta 12 átomos de carbono, y está unido preferiblemente a través de carbono. Ejemplos de grupos heterocíclicos adecuados incluyen grupos heterocicloalquilo(C_{3-7}), heterocicloalquil(C_{3-7})alquilo(C_{1-6}), heteroarilo y heteroarilalquilo(C_{1-6}).

Grupos alquilo adecuados incluyen grupos alquilo que contienen grupos de cadena lineal y ramificados que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo de cadena lineal o ramificada, grupos butilo y grupos pentilo. Los grupos alquilo particulares son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo y 2,2-dimetilpropilo. Expresiones derivadas tales como "alcoxi(C_{1-6})", "aminoalquilo(C_{1-6})" y "alquilsulfonilo(C_{1-6})" son para construirse de acuerdo con ello.

Grupos alquenilo adecuados incluyen grupos de cadena lineal y ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen grupos vinilo, alilo y dimetilalilo.

Grupos alquenilo adecuados incluyen grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos típicos incluyen grupos etinilo y propargilo.

Grupos cicloalquilo adecuados incluyen grupos que contienen de 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo particulares son ciclopropilo y ciclohexilo.

Ejemplos típicos de grupos cicloalquil(C_{3-7})alquilo(C_{1-6}) incluyen ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.

Grupos indanilo particulares incluyen indan-1-ilo y indan-2-ilo.

Grupos arilo particulares incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.

Grupos arilalquilo(C_{1-6}) particulares incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.

Grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.

Grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

La expresión "heteroarilalquilo(C_{1-6})" como se usa en el presente documento incluye furilmetilo, furiletilo, tienilmetilo, tieniletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo y isoquinolinilmetilo.

Los grupos hidrocarburo y heterocíclicos pueden en cambio estar opcionalmente sustituidos mediante uno o más grupos seleccionados de alquilo(C_{1-6}), adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), ariloxi, ceto, alquilenodioxi(C_{1-3}), nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo(C_{2-6}), alcoxicarbonil(C_{2-6})alquilo(C_{1-6}), alquil(C_{2-6})carboniloxi, arilcarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilcarbonilo(C_{2-6}), arilcarbonilo, alquiltio(C_{1-6}), alquilsulfinilo(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}), arilsulfonilo, -NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w}, -NR^{v}CO_{2}R^{w}, -NR^{v}SO_{2}R^{w}, -CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w}, -NHCONR^{v}R^{w}, -CONR^{v}R^{w}, -SO_{2}NR^{v}R^{w} y -CH_{2}SO_{2}NR^{v}R^{w}, en los cuales R^{v} y R^{w} representan independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), arilo o arilalquilo(C_{1-6}).

El término "halógeno" como se usa en el presente documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente fluoro o cloro.

La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de fórmula I anteriores. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula I los cuales son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de fórmula I. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Donde los compuestos de acuerdo con la invención tienen al menos un centro asimétrico, pueden de acuerdo con ello existir como enantiómeros. Donde los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Se entenderá que todos los isómeros tales y mezclas de los mismos en cualquier proporción se abarcan dentro del alcance de la presente invención.

Valores adecuados para el sustituyente X^{1} incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxi; en particular hidrógeno o fluoro; y especialmente fluoro.

Valores típicos de X^{1} incluyen fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxi, especialmente fluoro.

Valores típicos de X^{2} incluyen hidrógeno y fluoro, especialmente hidrógeno.

En una realización preferida, Y representa un enlace químico.

En una realización alternativa, Y representa un enlace -OCH_{2}-.

En otra realización, Y representa un átomo de oxígeno.

En una realización adicional, Y representa una unión -NH-.

Adecuadamente, el sustituyente Z representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.

Valores seleccionados para el sustituyente Z incluyen fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. Valores adicionales de Z incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotienilo e indolilo, cualesquiera de los cuales grupos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. Además, Z puede representar pirrolidinonilo.

En una realización favorecida, Z representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, en particular fenilo monosustituido o disustituido. En otra realización favorecida, Z representa piridinilo opcionalmente sustituido, especialmente piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo insustituido, monosustituido o disustituido.

Ejemplos de sustituyentes ilustrativos en el grupo Z incluyen fluoro, cloro, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, vinilo, fenilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, oxi, metilenodioxi, metilsulfonilo, amino, dimetilamino, pirazolilo, aminocarbonilo, formilo, acetilo y -CH=NOH.

Ejemplos de sustituyentes específicos en el grupo Z incluyen fluoro, cloro, ciano, metilo, isopropilo, trifluorometilo, vinilo, fenilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilenodioxi, metanosulfonilo, dimetilamino, pirazolilo, formilo y acetilo.

Ejemplos de sustituyentes apropiados en el grupo Z incluyen fluoro, cloro, ciano, nitro, metilo, hidroxi, metoxi, oxi, metanosulfonilo, amino, aminocarbonilo, formilo, metoxicarbonilo y -CH=NOH.

Ejemplos de sustituyentes particulares en el grupo Z incluyen fluoro y ciano.

Valores ilustrativos de Z incluyen difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (cloro)(ciano)fenilo, nitrofenilo, isopropil-fenilo, (fluoro)(metil)fenilo, (cloro)(metil)fenilo, trifluorometil-fenilo, vinilfenilo, metoxifenilo, (fluoro)(metoxi)fenilo, (isopropil)(metoxi)fenilo, etoxifenilo, trifluorometoxi-fenilo, metilenodioxi-fenilo, metanosulfonil-fenilo, (fluoro)(metanosulfonil)-fenilo, dimetilamino-fenilo, pirazolil-fenilo, formilfenilo, acetilfenilo, piridinilo, fluoro-piridinilo, difluoro-piridinilo, (amino)(cloro)piridinilo, ciano-piridinilo, metil-piridinilo, hidroxi-piridinilo, metoxi-piridinilo, oxi-piridinilo, aminocarbonil-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, metoxi-pirimidinilo, pirazinilo, furilo, ciano-tienilo, aminocarbonil-tienilo, formilo-tienilo, metoxicarbonil-tienilo, tienil-CH=NOH, fenil-isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, metil-triazolilo, metil-tetrazolilo, quinolinilo, metil-quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo y pirrolidinonilo.

Valores representativos de Z incluyen difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (cloro)(ciano)fenilo, isopropil-fenilo, (fluoro)(metil)fenilo, (cloro)(metil)fenilo, trifluorometil-fenilo, vinilfenilo, metoxifenilo, (fluoro)(metoxi)fenilo, (isopropil)(metoxi)fenilo, etoxifenilo, trifluorometoxi-fenilo, metilenodioxi-fenilo, metanosulfonil-fenilo, (fluoro)(metanosulfonil)-fenilo, dimetilamino-fenilo, pirazolil-fenilo, formilofenilo, acetilfenilo, piridinilo, difluoro-piridinilo, ciano-piridinilo, metoxi-piridinilo, pirimidinilo, metoxi-pirimidinilo, furilo, fenil-isoxazolilo, pirrolilo, imidazolilo, metil-triazolilo, quinolinilo, metil-quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo y pirrolidinonilo.

Valores detallados de Z incluyen cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (cloro)(ciano)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, metanosulfonil-fenilo, piridinilo, fluoro-piridinilo, difluoro-piridinilo, (amino)(cloro)piridinilo, ciano-piridinilo, metil-piridinilo, hidroxi-piridinilo, metoxi-piridinilo, oxi-piridinilo, aminocarbonil-piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, ciano-tienilo, aminocarbonil-tienilo, formilo-tienilo, metoxicarbonil-tienilo, tienil-CH=NOH, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y metil-tetrazolilo.

Valores específicos de Z incluyen cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, piridinilo, difluoro-piridinilo y ciano-piridinilo.

En una realización, Z representa 2-cianofenilo.

En otra realización, Z representa 2-ciano-4-fluorofenilo.

En una realización adicional, Z representa 2-ciano-6-fluorofenilo.

En una realización adicional, Z representa piridin-3-ilo.

En una realización aún adicional, Z representa 3,5-difluoropiridin-2-ilo.

En una realización todavía adicional, Z representa 3-cianopiridin-2-ilo.

Típicamente, R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo,
-COR^{a}, -CO_{2}R^{a} o -CR^{a}=NOR^{b}.

Valores típicos de R^{a} incluyen hidrógeno y alquilo(C_{1-6}). Adecuadamente, R^{a} representa hidrógeno o metilo.

Valores típicos de R^{b} incluyen hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}) y diaminoalquil(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}). Adecuadamente, R^{b} representa hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Valores particulares de R^{b} incluyen hidrógeno, hidroxietilo y dimetilaminoetilo, especialmente hidrógeno o dimetilaminoetilo.

Valores adecuados de R^{1} incluyen hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), dihaloalquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), dihidroxialquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), dialcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), cianoalquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{2-6})carbonilalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), heteroarilo, alquil-heteroarilo(C_{1-6}), heteroarilalquilo(C_{1-6}), halógeno, ciano, trifluorometilo, formilo, alquilcarbonilo(C_{2-6}), alcoxicarbonilo(C_{2-6}) y -CR^{a}=NOR^{b}, en los cuales R^{a} y R^{b} son como se definen anteriormente.

Valores representativos de R^{1} incluyen hidrógeno, haloalquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), halógeno y trifluorometilo. Además, R^{1} puede representar adecuadamente alcoxicarbonilo(C_{2-6}).

Valores individuales de R^{1} incluyen hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (especialmente 1-hidroxietilo), fluoroetilo (especialmente 1-fluoroetilo), difluoroetilo (especialmente 1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (especialmente 1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), dihidroxipropilo (especialmente 1,2-dihidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), cianopropilo (especialmente 2-cianoprop-2-ilo), metoxicarbonilpropilo (especialmente 2-metoxicarbonilprop-2-ilo), terc-butilo, hidroxibutilo (especialmente 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo), ciclopropilo, piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{2}=NOR^{3}, en los cuales R^{2} representa hidrógeno o metilo, y R^{3} representa hidrógeno, hidroxietilo o dimetilaminoetilo.

Valores particulares de R^{1} incluyen hidrógeno, hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), cloro, trifluorometilo y metoxicarbonilo.

En una realización, R^{1} representa hidrógeno. En una realización favorecida, R^{1} representa 2-hidroxiprop-2-ilo. En otra realización, R^{1} representa 2-fluoroprop-2-ilo. En una realización adicional, R^{1} representa trifluorometilo. En una realización adicional, R^{1} representa cloro. En aún una realización adicional, R^{1} representa metoxicarbonilo.

Adecuadamente, R^{2} es hidrógeno.

Adecuadamente, R^{3} representa hidrógeno o dimetilaminoetilo, especialmente hidrógeno.

Una subclase particular de compuestos de acuerdo con la invención se representa por los compuestos de fórmula IIA, y sales y profármacos de la misma:

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2

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en la que

Z es como se define anteriormente;

X^{11} representa hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo o metoxi;

X^{12} representa hidrógeno o fluoro;

R^{11} representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), dihaloalquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), dihidroxialquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), dialcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), cianoalquilo(C_{1-6}), alcoxicarbonil(C_{2-6})alquilo
(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), heteroarilo, alquil-heteroarilo(C_{1-6}), heteroarilalquilo(C_{1-6}), halógeno, ciano, trifluorometilo, formilo, alquilcarbonilo(C_{2-6}), alcoxicarbonilo(C_{2-6}) o -CR^{4}=NOR^{5};

R^{4} representa hidrógeno o alquilo(C_{1-6}); y

R^{5} representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}) o diaminoalquilo(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}).

Valores adecuados de X^{11} incluyen hidrógeno y fluoro, especialmente fluoro.

Valores típicos de X^{11} incluyen fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxi.

Un valor particular de X^{11} es fluoro.

En una realización preferida, X^{12} representa hidrógeno. En otra realización, X^{12} representa fluoro.

Adecuadamente, R^{4} representa hidrógeno o metilo, especialmente hidrógeno.

Adecuadamente, R^{5} representa hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Valores particulares de R^{5} incluyen hidrógeno, hidroxietilo y dimetilaminoetilo. Típicamente, R^{5} representa hidrógeno o dimetilaminoetilo, especialmente hidrógeno.

Donde R^{11} representa heteroarilo, este grupo es adecuadamente piridinilo, furilo, tienilo u oxazolilo.

Donde R^{11} representa alquil-heteroarilo(C_{1-6}), este grupo es adecuadamente metiltiazolilo (por ejemplo 2-metiltiazol-5-ilo) o metiloxadiazolilo (por ejemplo 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo).

Donde R^{11} representa heteroarilalquilo(C_{1-6}), este grupo es adecuadamente imidazolilmetilo o triazolilmetilo.

Valores representativos de R^{11} incluyen hidrógeno, hidroxialquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), halógeno y trifluorometilo. Además, R^{11} puede representar adecuadamente alcoxicarbonilo(C_{2-6}).

Valores individuales de R^{11} incluyen hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (especialmente 1-hidroxietilo), fluoroetilo (especialmente 1-fluoroetilo), difluoroetilo (especialmente 1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (especialmente 1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), dihidroxipropilo (especialmente 1,2-dihidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), cianopropilo (especialmente 2-cianoprop-2-ilo), metoxicarbonilpropilo (especialmente 2-metoxicarbonilprop-2-ilo), terc-butilo, hidroxibutilo (especialmente 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo), ciclopropilo, piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{2}=NOR^{3}, en el cual R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente.

Valores particulares de R^{11} incluyen hidrógeno, hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), cloro, trifluorometilo y metoxicarbonilo.

En una realización, R^{11} representa hidrógeno. En una realización favorecida, R^{11} representa 2-hidroxiprop-2-ilo. En otra realización, R^{11} representa 2-fluoroprop-2-ilo. En una realización adicional, R^{11} representa trifluorometilo. En una realización adicional, R^{11} representa cloro. En aún una realización adicional, R^{11} representa metoxicarbonilo.

Un subgrupo representativo de los compuestos de fórmula IIA anteriores se representa mediante los compuestos de fórmula IIB, y sales y profármacos de los mismos:

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3

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en la que X^{11}, X^{12} y R^{11} son como se definen anteriormente; y

R^{6} representa hidrógeno o fluoro.

En una realización, R^{6} es hidrógeno.

En otra realización, R^{6} es fluoro, caso en el cual el átomo de flúor R^{6} está unido favorablemente al anillo fenilo en la posición 4-, 5- o 6- (en relación al grupo ciano en la posición 2).

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Otro subgrupo representativo de los compuestos de fórmula IIA anterior se representa mediante los compuestos de fórmula IIC, y sales y profármacos de los mismos:

4

en la que X^{11}, X^{12} y R^{11} son como se definen anteriormente; y

R^{7} representa hidrógeno, fluoro, ciano o metilo.

En una realización, R^{7} es hidrógeno.

En una realización adicional, R^{7} es fluoro.

En otra realización, R^{7} es ciano.

En una realización adicional, R^{7} es metilo.

Un subgrupo representativo adicional de los compuestos de fórmula IIA anterior se representa mediante los compuestos de fórmula IID, y sales y profármacos de los mismos:

5

en la que X^{11}, X^{12}, R^{7} y R^{11} son como se definen anteriormente; y

R^{8} representa hidrógeno o fluoro.

Adecuadamente, R^{8} representa hidrógeno.

En otra realización, R^{8} representa fluoro.

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Compuestos específicos dentro del alcance de la presente invención incluyen:

8-fluoro-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina;

2-[8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

7-cloro-8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina;

5'-[7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;

4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

2-{3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

6,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

2-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}nicotinonitrilo;

3,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

4-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

4,2'-difluoro-5'-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

5'-(7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo;

éster metílico del ácido 3-(2'-ciano-2,4'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;

4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

4'-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

3'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

2-{3-[3-(3,5-difluoropiridin-4-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

5,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

2'-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo;

4,4'-difluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

3-cloro-2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo;

1-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-ona;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(imidazol-1-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;

4,3'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;

3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

3-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina;

1-{2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-il}etanona;

2-[3-(2,4'-difluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-carbonitrilo;

1-{2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-il}etanona;

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-5'-isopropil-2'-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbaldehído;

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo;

2-[8-fluoro-3-(2,2',4'-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-vinilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;

2-[3-(2'-etoxi-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[3-(2,4'-difluoro-2'-metoxibifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo;

2-[3-(4'-dimetilamino-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;

2-[3-(2,3'-difluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[3-(3'-cloro-2-fluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metilquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipiridin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-[3-(3'-cloro-2,4'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[3-(3'-cloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;

2-[3-(2',4'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[3-(3',5'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[3-(3',4'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-metanosulfonilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[3-(2',3'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-{3-[3-(benzo[b]tien-7-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[2-fluoro-2'-(pirazol-1-il)bifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(3-fenilisoxazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(isoquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-[8-fluoro-3-(2,3',5'-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-isopropilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[8-fluoro-3-(2,3',4'-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(quinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-[3-(3'-cloro-2,2'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[3-(5'-cloro-2,2'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-carbonitrilo;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(fur-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;

2-{3-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-pirrol-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-{3-[3-(benzofur-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

2-[3-(2,2'-difluoro-4'-metoxibifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;

4,2'-difluoro-5'-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo;

6,2'-difluoro-5'-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo;

3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina;

2-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]nicotinonitrilo;

1-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]pirrolidin-2-ona;

3-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina;

2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;

8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina;

y sales y profármacos de los mismos.

También se proporciona mediante la presente invención un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de ansiedad el cual comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.

Se proporciona adicionalmente mediante la presente invención un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de convulsiones (por ejemplo en un paciente que sufre de epilepsia o un trastorno relacionado) el cual comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.

La afinidad de unión (K_{i}) de los compuestos de acuerdo con la presente invención para la subunidad \alpha3 del receptor de GABA_{A} humano es convenientemente como se mide en el ensayo descrito más adelante en el presente documento. La afinidad de unión de la subunidad \alpha3 (K_{i}) de los compuestos ansiolíticos de la invención es idealmente 50 nM o menos, preferiblemente 10 nM o menos, y más preferiblemente 5 nM o menos.

Los compuestos ansiolíticos de acuerdo con la presente invención facilitarán idealmente al menos un 40%, preferiblemente al menos un 50%, y más preferiblemente al menos un 60%, la potenciación de la respuesta de EC_{20} de GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas establemente que expresan la subunidad \alpha3 del receptor de GABA_{A} humano. Además, los compuestos de la invención facilitarán idealmente como mucho un 30%, preferiblemente como mucho un 20%, y más preferiblemente como mucho un 10%, la potenciación de la respuesta de EC_{20} de GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas establemente que expresan la subunidad \alpha1 del receptor de GABA_{A} humano.

La potenciación de la respuesta de EC_{20} de GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas establemente que expresan las subunidades \alpha3 y \alpha1 del receptor de GABA_{A} humano se pueden medir convenientemente mediante procedimientos análogos al protocolo descrito en Wafford et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678. El procedimiento se llevará a cabo adecuadamente utilizando cultivos de células eucariotas transfectadas establemente, típicamente de células fibroblásticas Ltk^{-} de ratón transfectado establemente.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden presentar actividad ansiolítica, como se puede demostrar mediante una respuesta positiva en el laberinto más elevado y supresión condicionada de las pruebas de bebida (cf. Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Además, los compuestos de la invención están probablemente para ser sustancialmente no sedantes, como se puede confirmar mediante un resultado apropiado obtenido de la prueba de sensibilidad a respuesta (tirada de la cadena) (cf. Bayley et al., J. Psychopharmacol., 1996, 10, 206-213).

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden presentar también actividad anticonvulsivante. Esto se puede demostrar mediante la capacidad para bloquear ataques de apoplejía inducidos en ratas y ratones, siguiendo un protocolo análogo al que se describe por Bristow et al. en J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501.

En otro aspecto, la presente invención proporcionó un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, incluyendo afecciones de demencia tales como enfermedad de Alzheimer, las cuales comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La potenciación de la cognición se puede mostrar probando los compuestos en el laberinto de agua de Morris como se comunica por McNamara y Skelton, Psychobiology, 1993, 21, 101-108. Detalles adicionales de metodología relevante se describen en el documento WO 96/25948.

Los trastornos cognitivos para los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser beneficiosos incluyen delirio, demencia, trastornos amnésicos, y déficits cognitivos, incluyendo déficits de memoria asociados con la edad, debidos a daño traumático, apoplejía, enfermedad de Parkinson y Síndrome de Down. Cualquiera de estas afecciones se puede atribuir al abuso o síndrome de abstinencia de sustancias. Ejemplos de demencia incluyen demencia del tipo Alzheimer con aparición temprana o tardía, y demencia vascular, cualquiera de las cuales puede no estar complicada o estar acompañada por delirio, alucinaciones o humor deprimido; y demencia debida a enfermedad provocada por HIV, traumatismo en la cabeza, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Creutzfeld-Jakob.

Con el fin de facilitar sus efectos comportamentales, los compuestos de la invención serán idealmente penetradores del cerebro; en otras palabras, estos compuestos serán capaces de cruzar la así llamada "barrera hematoencefálica". Preferiblemente, los compuestos de la invención serán capaces de ejercer su acción terapéutica benéfica tras su administración por vía oral.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizaciones en aerosol o líquidas medidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes de compresión convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de la preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está disperso uniformemente por toda la composición de tal forma que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contiene de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del ingrediente activo. Los comprimidos o píldoras de la composición novedosa se pueden recubrir o componerse de otra forma para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y un componente de dosificación externa, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica la cual sirve para resistir disgregación en el estómago y permite al componente interno pasar intacto dentro del duodeno o retrasarse en liberación. Se puede usar una diversidad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen una cantidad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar mediante administración oralmente o mediante inyección incluyen disoluciones acuosas, adecuadamente jarabes aromatizados, suspensiones acuosas o en aceite, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales tales como goma de tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

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En el tratamiento de trastornos neurológicos, un nivel de dosificación adecuado es aproximadamente 0,01-250 mg/kg por día, preferiblemente aproximadamente 0,05-100 mg/kg por día, y especialmente aproximadamente 0,05-5 mg/kg por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:

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en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z y R^{1} son como se definen anteriormente, L^{1} representa un grupo saliente adecuado, y M^{1} representa un resto de ácido borónico -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo pinacol, 1,3-propanodiol o neopentilglicol, o M^{1} representa -Sn(Alc)_{3} en el cual Alc representa un grupo alquilo(C_{1-6}), típicamente n-butilo; en presencia de un catalizador de metal de transición.

El grupo saliente L^{1} es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.

El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre compuestos III y IV es adecuadamente tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0). La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, ventajosamente en presencia de fosfato de potasio, yoduro de cobre(I), carbonato de sodio o carbonato de cesio. Alternativamente, el catalizador de metal de transición empleado puede ser dicloro[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio(II), caso en el cual la reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, ventajosamente en presencia de fosfato de potasio.

En un procedimiento alternativo, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI:

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en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z, R^{1}, L^{1} y M^{1} son como se definen anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre compuestos III y IV.

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En otro procedimiento, los compuestos de acuerdo con la presente invención en la cual Y representa un enlace químico se pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII:

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en las que X^{1}, X^{2}, Z, R^{1}, L^{1} y M^{1} son como se definen anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre compuestos III y IV.

En los compuestos de fórmula VI y VII anteriores, el grupo saliente L^{1} es típicamente trifluorometanosulfoniloxi (trifliloxi); o un átomo de halógeno, por ejemplo bromo o cloro.

El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre compuestos VII y VIII anteriores puede ser adecuadamente tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0), caso en el cual la reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano acuoso, típicamente en presencia de tri-terc-butilfosfina y fosfato de potasio.

Alternativamente, los compuestos de acuerdo con la presente invención en la cual Y representa un enlace químico se pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X:

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en las que X^{1}, X^{2}, Z, R^{1}, L^{1} y M^{1} son como se definen anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre compuestos III y IV.

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En un procedimiento adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención en la cual Y representa un átomo de oxígeno se pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI:

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en la que X^{1}, X^{2} y R^{1} son como se definen anteriormente.

La reacción se lleva a cabo convenientemente bajo condiciones básicas, por ejemplo usando hidruro sódico en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, típicamente a una temperatura elevada la cual puede estar en la región de 120ºC.

En un procedimiento adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención en la cual Y representa una unión -NH- se pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula X como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XII:

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en la que X^{1}, X^{2} y R^{1} son como se definen anteriormente.

En relación con la reacción entre compuestos X y XII, el grupo saliente L^{1} en los compuestos de fórmula X puede representar adecuadamente fluoro.

La reacción entre compuestos X y XII se lleva a cabo convenientemente calentando los reactivos, típicamente a una temperatura en la región de 120ºC, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida.

Donde M^{1} en los intermedios de fórmula IV y IX anteriores representa un resto de ácido borónico -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado por pinacol o neopentilglicol, el compuesto relevante IV o IX se puede preparar haciendo reaccionar bis(pinacolato)diboro o bis(neopentilglicolato)diborano respectivamente con un compuesto de fórmula VI o VII como se define anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición.

El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre bis(pinacolato)diboro o bis(neopentilglicolato)diborano y compuesto VI o VII es adecuadamente dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II). La reacción se lleva a cabo a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, opcionalmente en mezcla con dimetilsulfóxido, típicamente en presencia de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y/o acetato de potasio.

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Donde L^{1} en los intermedios de fórmula VII anteriores representa trifliloxi, el compuesto relevante VII se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto apropiado de fórmula XI como se define anteriormente con anhídrido tríflico, típicamente en presencia de piridina. Se pueden utilizar condiciones análogas para preparar un compuesto de fórmula VI en el que L^{1} representa trifliloxi a partir del precursor hidroxi correspondiente.

Los intermedios de fórmula XI anteriores se pueden preparar adecuadamente a partir del precursor metoxi-sustituido apropiado de fórmula XIII:

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en la que X^{1}, X^{2} y R^{1} son como se definen anteriormente; mediante tratamiento con tribromuro de boro, típicamente en cloroformo o diclorometano; o con bromuro de hidrógeno, típicamente en ácido acético a reflujo.

Los intermedios de fórmula XII y XIII anteriores se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III como se define anteriormente con el compuesto apropiado de fórmula XIV:

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en la que X^{1}, X^{2} y M^{1} son como se definen anteriormente, y Y^{1} representa amino o metoxi; en presencia de un catalizador de metal de transición; bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre compuestos III y IV. En particular, el catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre compuestos III y XIV es adecuadamente tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0), caso en el cual la reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,2-dimetoxietano acuoso, ventajosamente en presencia de carbonato de sodio.

Donde M^{1} en los intermedios de fórmula V anteriores representa -Sn(Alc)_{3} y Alc es como se define anteriormente, este compuesto se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III como se define anteriormente con un reactivo de fórmula (Alc)_{3}Sn-Hal, en el cual Hal representa un átomo de halógeno, típicamente cloro. La reacción se lleva a cabo convenientemente tratando compuesto III con cloruro de isopropilmagnesio, típicamente en un disolvente tal como tetrahidrofurano, con adición subsiguiente del reactivo estannilo (Alc)_{3}Sn-Hal.

Donde L^{1} en los intermedios de fórmula III anterior representa bromo, este compuesto se puede preparar mediante brominación del compuesto correspondiente de fórmula XV:

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en la que R^{1} es como se define anteriormente; típicamente mediante tratamiento con bromina en metanol, en presencia de acetato de sodio y opcionalmente también bromuro de potasio.

Los intermedios de fórmula XV se puede preparar haciendo reaccionar cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, o un derivado de acetal de los mismos, por ejemplo el dimetilacetal o dietilacetal de los mismos, con el compuesto requerido de fórmula XVI:

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en la que R^{1} es como se define anteriormente.

Donde cloroacetaldehído o bromoacetaldehído se utiliza como uno de los reactivos, la reacción se lleva a cabo convenientemente calentando los reactivos bajo condiciones básicas en un disolvente adecuado, por ejemplo metóxido de sódico o hidrogenocarbonato sódico en un alcanol inferior tal como metanol, etanol o isopropanol. Donde un derivado acetal de cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, por ejemplo el dimetilacetal o dietilacetal del mismo, se utiliza como uno de los reaccionantes, la reacción se efectúa convenientemente calentando los reactivos bajo condiciones ácidas, por ejemplo en ácido bromhídrico acuoso.

En un procedimiento aún adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVI como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XVII:

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en la que X^{1}, X^{2}, Y y Z son como se definen anteriormente, y L^{2} representa un grupo saliente adecuado; bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, o un derivado acetal del mismo, y compuesto XVI.

El grupo saliente L^{2} es adecuadamente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.

Los intermedios de fórmula XVI se pueden preparar haciendo reaccionar benzofenona imina con un compuesto de fórmula XVIII:

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en la que R^{1} es como se define anteriormente.

La reacción se lleva a cabo convenientemente calentando en un disolvente tal como tolueno, ventajosamente en presencia de una base tal como carbonato de cesio o terc-butoxido sódico, un catalizador de metal de transición tal como paladio(II) acetato o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP).

En un procedimiento todavía adicional, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que R^{1} representa un resto arilo o heteroarilo se puede preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIX con un compuesto de fórmula XX:

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en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z y M^{1} son como se definen anteriormente, R^{1a} representa un resto arilo o heteroarilo, y L^{3} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición.

El grupo saliente L^{3} es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro.

El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre compuestos XIX y XX es adecuadamente tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0), caso en el cual la reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida, típicamente en presencia de fosfato de potasio o en presencia de cloruro de litio y yoduro de cobre(I). Alternativamente, el metal de transición catalizador puede ser adecuadamente tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), caso en el cual la reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, típicamente en presencia de tri-terc-butilfosfina y carbonato de cesio.

Donde L^{3} en los compuestos de fórmula XX anteriores representa un átomo de halógeno, estos compuestos corresponden a compuestos de fórmula I como se definen anteriormente en los que R^{1} representa halógeno, y se pueden preparar por lo tanto mediante cualesquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.

Los compuestos de acuerdo con la invención en los cuales Y representa un enlace químico y Z representa pirrol-1-ilo se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII como se define anteriormente con 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como ácido acético.

Además, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XV como se define anteriormente en presencia de un catalizador de metal de transición.

El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre compuestos VI y XV es adecuadamente tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0), caso en el cual la reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, típicamente en presencia de carbonato de cesio.

Donde no están comercialmente disponibles, los materiales de partida de fórmulas VI, VIII, X, XIV, XVII, XVIII y XIX se pueden preparar mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos acompañantes, o mediante procedimientos estándar bien conocidos a partir de la técnica.

Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula I obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procedimientos anteriores puede, donde sea apropiado, elaborarse subsiguientemente en un compuesto adicional de fórmula I mediante técnicas conocidas a partir de la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -C(O-Alc^{1})_{2}R^{a} obtenido inicialmente, en el que Alc^{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}), típicamente metilo o etilo, se puede convertir en el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa -COR^{a} mediante hidrólisis con un ácido mineral, típicamente ácido clorhídrico acuoso. Un compuesto en el que R^{1} representa formilo se puede reducir con triacetoxiborohidruro sódico al compuesto correspondiente en el que R^{1} representa hidroximetilo. Un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa alcoxicarbonilo(C_{2-6}) se puede reducir con hidruro de litio aluminio al compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa hidroximetilo. Un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa hidroximetilo se puede oxidar al compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa formilo mediante tratamiento con dióxido de manganeso. El derivado de formilo obtenido de este modo se puede condensar con un derivado de hidroxilamina de fórmula H_{2}N-OR^{b} para proporcionar un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -CH=NOR^{b}. Además, un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -CH=NOH se puede tratar con trietilamina en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa ciano. Alternativamente, el compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa formilo se puede hacer reaccionar con un reactivo de Grignard de fórmula R^{a}MgBr para proporcionar un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -CH(OH)R^{a}, y este compuesto se puede oxidar a su vez usando dióxido de manganeso al compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa -COR^{a}. El último compuesto se puede condensar con un derivado de hidroxilamina de fórmula H_{2}N-OR^{b} para proporcionar un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -CR^{a}=NOR^{b}. Un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -CH(OH)R^{a} se puede convertir en el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa -CHFR^{a} mediante tratamiento con trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST). De forma similar, un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -COR^{a} se puede convertir en el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa -CF_{2}R^{a} mediante tratamiento con DAST. Un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa 2-hidroxiprop-2-ilo se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R^{1} representa 2-fluoroprop-2-ilo mediante tratamiento con HF/piridina. Un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa amino se puede convertir en el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa cloro mediante diazotización, usando nitrito de sodio, seguido por tratamiento con cloruro de cobre(I). Un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -COCH_{3} se puede tratar con tioacetamida en presencia de tribromuro de piridinio para suministrar el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa 2-metiltiazol-5-ilo. Además, un compuesto de fórmula I en el que R^{1} es formilo se puede tratar con isocianida de (p-tolilsulfonil)metilo (TosMIC) en presencia de carbonato de potasio para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa oxazol-5-ilo. Un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa hidroximetilo se puede tratar con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa bromometilo, el cual se puede hacer reaccionar después (típicamente in situ) con la sal sódica de imidazol o 1H-[1,2,4]triazol para proporcionar un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa imidazol-1-ilmetilo o [1,2,4]triazol-1-ilmetilo respectivamente; o con la sal sódica de 1H-[1,2,3]triazol para proporcionar una mezcla de compuestos de fórmula I en la que R^{1} representa [1,2,3]triazol-1-ilmetilo y [1,2,3]triazol-2-ilmetilo; o con morfolino para proporcionar un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa morfolin-4-ilmetilo. Un compuesto de fórmula I en el que Z está sustituido con metoxi se puede convertir al compuesto correspondiente en el que Z está sustituido con hidroxi mediante tratamiento con tribromuro de boro.

Donde se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado se puede separar de los mismos en una fase apropiada mediante procedimientos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina en conjunción con un sistema disolvente apropiado.

Donde los procedimientos anteriormente descritos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención ocasiona mezclas de estereómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos novedosos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales bien mediante síntesis enantioespecífica bien mediante resolución. Los compuestos novedosos pueden, por ejemplo, redisolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar mediante técnicas estándar tales como HPLC preparativa, o la formación de pares diastereómeros mediante formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos novedosos también se pueden poner en disolución mediante formación de ésteres diastereómeros o amidas diastereómeras, seguido por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral.

Durante cualquiera de las secuencias de síntesis anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas relativas. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3ª edición, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en una fase subsiguiente conveniente usando procedimientos conocidos a partir de la técnica.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos de acuerdo con la invención.

Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben potentemente la unión de [^{3}H]-flumazenilo al sitio de unión de las benzodiacepinas de receptores de GABA_{A} humanos que contienen la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 expresada establemente en células Ltk^{-}.

Reactivos

\bullet Medio salino tamponado con fosfato (PBS).

\bullet Tampón de ensayo: KH_{2}PO_{4} 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.

\bullet [^{3}H]-flumazenilo (18 nM para células \alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células \alpha2\beta3\gamma2; 10 nM para células \alpha3\beta3\gamma2; 10 nM para células \alpha5\beta3\gamma2) en tampón de ensayo.

\bullet Flunitrazepam 100 \muM en tampón de ensayo.

\bullet Células resuspendidas en tampón de ensayo (1 bandeja a 10 ml).

Cosechar Células

El sobrenadante se elimina de las células. Se añade PBS (aproximadamente 20 ml). Las células se raspan y sitúan en un tubo de centrífuga de 50 ml. El procedimiento se repite con 10 ml adicionales de PBS para asegurar que la mayoría de las células se elimina. Las células se sedimentan centrifugando durante 20 minutos a 3000 rpm en una centrífuga Benchtop, y después se congelan si se desea. Los sedimentos se resuspenden en 10 ml de tampón por bandeja (25 cm x 25 cm) de células.

Ensayo

Se puede llevar a cabo en placas de 96 pocillos profundas o en tubos. Cada tubo contiene:

\bullet 300 \mul de tampón de ensayo.

\bullet 50 \mul de [^{3}H]-flumazenilo (concentración final para \alpha1\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha2\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha3\beta3\gamma2: 1,0 nM; para \alpha5\beta3\gamma2: 1,0 nM).

\bullet 50 \mul de tampón o vehículo disolvente (por ejemplo DMSO al 10%) si se disuelven compuestos en DMSO al 10% (total); compuesto prueba o flunitrazepam (para determinar unión no específica), concentración final 10 \muM.

\bullet 100 \mul de células.

Los ensayos se incubaron durante 1 hora a 40ºC, después se filtraron usando bien un cosechador de células Tomtec o bien un cosechador de células Brandel sobre filtros GF/B seguidos por lavados 3 x 3 ml con tampón de ensayo enfriado con hielo. Los filtros se secan y se someten a cuantificación mediante contaje de centelleo líquido. Los valores esperados para unión total son 3000-4000 dpm para cuentas totales y menos de 200 dpm para cuentas no específicas si se usa contaje de centelleo líquido, o 1500-2000 dpm para cuentas totales y menos de 200 dpm para cuentas no específicas si se usa contaje con centelleo sólido de meltilex. Los parámetros de unión se determinaron mediante análisis de regresión por mínimos cuadrados no lineal, a partir del cual la constante de inhibición K_{i} se puede calcular para cada compuesto de prueba.

Los compuestos de los ejemplos acompañantes se probaron en el ensayo anterior, y se encontró que todos poseían un valor de K_{i} para el desplazamiento de [^{3}H]-flumazenilo a partir de la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 del receptor de GABA_{A} humano de 100 nM o menos.

Ejemplo 1 8-fluoro-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina

Se añadió n-butillitio (2,5 M en hexanos; 230 ml, 0,57 mol) a una disolución de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (pre-secado mediante eliminación azeotrópica de agua con tolueno) (63,8 g, 0,57 mol) en Et_{2}O (2,5 l) manteniendo la temperatura entre -20 y -30ºC. Después de agitar durante 1 hora, la temperatura se ajustó a -65ºC y una disolución de 3-fluoropiridina (50,0 g, 0,52 mol) en Et_{2}O (250 ml) se añadió gota a gota durante 10 minutos y la mezcla se agitó durante una hora adicional. Una disolución de hexacloroetano (136,5 g, 0,58 mol) en Et_{2}O (350 ml) ser añadió después gota a gota durante 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas, dejando a la temperatura elevarse a -40ºC. La reacción se desactivó mediante adición de disolución de NH_{4}Cl acuosa saturada (250 ml), se calentó a temperatura ambiente y se separó. La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 250 ml) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NH_{4}Cl acuoso saturado adicional (250 ml), se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se diluyó con isohexano (150 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 2 N (3 x 100 ml), seguido por ácido clorhídrico al 37% (3 x 50 ml). Los lavados ácidos se extrajeron después con isohexano (3 x 100 ml), se basificaron a pH 14 mediante adición cuidadosa de disolución de NaOH acuosa 4 N (500 ml) y se reextrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml). Las fracciones orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por destilación (bp 74-82ºC, 1 atm) para proporcionar 2-cloro-3-fluoropiridina como un aceite de color pajizo (42,6 g, 63%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,25-7,30 (1H, m), 7,47-7,51 (1H, m), 8,24 (1H, dd, J 0,8 y 4,7); m/z (ES^{+}) 132 (100%, [MH]^{+}).

Una mezcla de 2-cloro-3-fluoropiridina (21,0 g, 0,16 mol), benzofenona imina (32,3 g, 0,18 mol), Cs_{2}CO_{3} (73,0 g, 0,23 mol), BINAP (5,96 g, 9,6 mmol), acetato de paladio(II) (1,45 g, 6,4 mmol) y tolueno (370 ml) se calentó a 95ºC durante 42 horas, después se enfrió, filtró y el residuo se extrajo con tolueno adicional (2 x 210 ml). El filtrado se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (200 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (200 ml), se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío, proporcionando benzhidrilideno(3-fluoropiridin-2-il)amina en bruto como un aceite marrón (49,4 g) el cual se usó directamente sin purificación adicional: m/z (ES^{+}) 277 (100%, [MH]^{+}).

Una mezcla de benzhidrilideno(3-fluoropiridin-2-il)amina en bruto (49,4 g), 2-bromoacetaldehído dietilacetal (56 ml, 0,37 mol), ácido bromhídrico al 48% (20 ml) y agua (20 ml) se calentó a 90ºC durante 20 minutos. En el enfriamiento, la mezcla se diluyó con isopropanol (450 ml), se añadió prudentemente NaHCO_{3} (68 g), y la mezcla se filtró. El residuo se lavó con isopropanol adecuado (450 ml) y los productos orgánicos combinados se agitaron y calentaron a 50ºC durante 18 horas. En el enfriamiento, la disolución se concentró al vacío y se azeotropó con EtOAc (2 x 440 ml). La mezcla restante se resuspendió en EtOAc (400 ml), se filtró y el residuo se lavó con EtOAc adicional hasta que el filtrado fluyó transparente (1 l). El residuo de color naranja sólido se suspendió después entre agua (100 ml) y EtOAc (220 ml) y el pH de la fase acuosa se ajustó a 8-9 mediante adición de disolución de NaHCO_{3} acuosa (450 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 220 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron a vacío proporcionando 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina en bruto. La purificación se logró disolviendo el material en bruto en EtOAc (1 l) y extrayendo con ácido clorhídrico 2 N (5 x 50 ml). Los lavados con ácido se volvieron a extraer con EtOAc (3 x 100 ml), se ajustaron a pH 11-12 usando disolución de hidróxido de sodio 4 N y se re-extrajeron con EtOAc (5 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron a vacío para proporcionar 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (11,4 g, 76% a partir de 2-cloro-3-fluoropiridina): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,69-6,74 (1H, m), 6,84-6,87 (1H, m), 7,65-7,66 (2H, m), 7,97 (1H, dd, J 1,0 y 6,8); m/z (ES^{+}) 137 (100%, [MH]^{+}).

Una disolución de bromo en MeOH, saturada con KBr (0,86 M, 1,0 ml, 0,86 mmol) se añadió a una disolución enfriada, agitada de 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (118 mg, 0,86 mmol) y NaOAc (85 mg, 1,04 mmol) en metanol saturado con KBr (1,6 ml). Después de 2 minutos, la disolución se vertió en agua (50 ml) y la disolución amarilla resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron a vacío, produciendo 3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina como un sólido amarillo (155 mg, 83%), usado sin purificación adicional: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,86-6,91 (1H, m), 6,95-6,99 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,98 (1H, dd, J 0,8 y 6,7); m/z (ES^{+}) 217 (100%, [MH]^{+}), 215 (100).

Se combinaron 3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina, 3-[3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]piridina (preparada como se describe en el documento WO 01/90108), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (42 mg, 0,036 mmol), THF (3,6 ml) y disolución de Na_{2}CO_{3} acuosa 2 M y la mezcla agitada vigorosamente se calentó a 75ºC durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se fraccionó entre disolución de NaOH acuosa 1 N (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} adicional (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice; EtOH/EtOAc al 2%) para proporcionar la imidazopiridina del título como un sólido amorfo blanco (96 mg, 47%): \delta_{H} (400 MHz; DMSO) 6,93-6,98 (1H, m), 7,21-7,24 (1H, m), 7,51-7,54 (1H, m), 7,68-7,76 (2H, m), 7,82 (1H, t, J 1,6), 7,94 (1H, s), 8,01 (1H, t, J 1,6), 8,19-8,22 (1H, m), 8,54 (1H, dd, J 0,8 y 7,0), 8,62 (1H, dd, J 1,6 y 4,7), 9,02 (1H, dd, J 0,8 y 2,3); m/z (ES^{+}) 290 (30%, [MH]^{+}), 166 (100).

Ejemplo 2 2-[8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzeno (preparada de acuerdo al procedimiento de Groweiss en Org. Proc. Res. Dev., 2000, 4(1), 30-33) (66 g, 300 mmol), KOAc (58,9 g, 600 mmol), bis(pinacolato)diboro (83,8 g, 330 mmol) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (7,35 g, 9 mmol) en 1,4-dioxano (900 ml que contienen 18 ml de DMSO) se desgasificó con nitrógeno durante 1 hora después se trató a 90ºC durante 14 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, la torta de filtro se lavó con Et_{2}O y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se agitó con disolución de NaOH acuoso 2 N (1 l) durante 45 minutos y después se filtró. El filtrado se extrajo con Et_{2}O (2 x 750 ml) y los compuestos orgánicos se descartaron. El componente acuoso se enfrió a 0ºC después se trató con ácido clorhídrico al 36% (alrededor de 175 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos hasta pH 5. El precipitado resultante se dejó permanecer a 0ºC durante 2 horas después se filtró y lavó con agua enfriada con hielo. El sólido de color arena se secó a vacío (39996,6 pascales (300 mm de Hg)) sobre pentóxido de fósforo para proporcionar 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (76,1 g, 95%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (12H, s), 7,17 (1H, dd, J 9 y 9), 8,32 (1H, ddd, J 9, 5 y 3), 8,64 (1H, dd, J 5 y 3).

Se desgasificó una suspensión de 3-bromopiridina (19 g, 120 mmol), 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (40 g, 150 mmol) y KF (23 g, 396 mmol) en THF (600 ml) y agua (30 ml) con nitrógeno durante 10 minutos, después se trató con tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) (2,2 g, 2,4 mmol) seguido por tri-terc-butilfosfina (disolución 0,2 M en 1,4-dioxano; 2,4 ml, 0,48 mmol), y la reacción se agitó mecánicamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se calentó después a 50ºC durante 1 hora antes de enfriarse a temperatura ambiente. La reacción se vertió en disolución de NaOH acuosa 0,5 N enfriada con hielo y se agitó durante 1 hora. El producto sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se dejó secar bajo succión, después se lavó con isohexano y se secó para dar 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina como un sólido gris (26,2 g, contaminado con dibencilidenoacetona): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,37 (1H, t, J 9), 7,45 (1H, ddd, J 8, 5 y 1), 7,89-7,93 (1H, m), 8,28-8,33 (1H, m), 8,40 (1H, dd, J 7 y 3), 8,71 (1H, d, J 4), 8,84 (1H, s).

\newpage

Una suspensión de 3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina (26 g, 119 mmol) en EtOH (200 ml) y EtOAc (200 ml) se trató con PtO_{2} (1,35 g, 6 mmol) se expuso después a 344738 pascales (50 psi) de hidrógeno hasta que cesó la captación (alrededor de 3 horas). La reacción se filtró a través de papel de filtro de microfibra de vidrio y se concentró para dar 3-(2-fluoro-5-aminofenil)piridina (22,4 g) como un aceite oscuro el cual se solidificó en reposo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,65 (2H, s), 6,65-6,72 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J 9 y 9), 7,33-7,37 (1H, m), 7,84-7,86 (1H, m), 8,58 (1H, d, J 4), 8,76 (1H, m).

Se trató una disolución de 3-(2-fluoro-5-aminofenil)piridina (22,4 g, 119 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) con una disolución de ácido bromhídrico acuoso al 48% (500 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC antes de tratarse gota a gota durante 20 minutos con una disolución acuosa de NaNO_{2} (9,5 g, 137 mmol) en agua (30 ml) manteniendo la temperatura interna <5ºC. Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se añadió una disolución enfriada (0ºC) de CuBr (25,6 g, 179 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (150 ml) a la reacción la cual se agitó después a 0ºC durante 10 minutos antes de calentar a 50ºC durante 20 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua enfriada con hielo (500 ml), después se trató con disolución de hidróxido amónico al 33% acuosa enfriada con hielo hasta pH 8-9 (alrededor de 750 ml). Después de agitar durante 20 minutos el producto se extrajo en EtOAc (600 ml), los compuestos orgánicos se lavaron con agua, salmuera (300 ml), se secaron sobre NaSO_{4} anhidro, se filtraron y pre-adsorbieron sobre sílice. La purificación mediante cromatografía en columna [sílice; EtOAc/isohexano al 20-50% (que contiene MeOH al 1% y trietilamina al 1%)] proporcionó 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina como un sólido blanco (22 g, 73% para secuencia): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,09 (1H, dd, J 9 y 1), 7,37-7,40 (1H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,56-7,59 (1H, m), 7,83-7,86 (1H, m), 8,63-8,65 (1H, m), 8,77-8,79 (1H, m).

Se disolvieron 3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina (21 g, 83 mmol), KOAc (16,4 g, 167 mmol) y bis(pinacolato)diboro (23,3 g, 92 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml) y DMSO (5 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 1 hora. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II) diclorometano (2 g, 2,5 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la torta del filtro se lavó con Et_{2}O. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se agitó con disolución de NaOH acuosa 2 N enfriada en hielo (500 ml) durante 20 minutos. La mezcla acuosa se filtró y el filtrado se lavó con Et_{2}O (2 x 300 ml). Los compuestos orgánicos se descartaron y la fase acuosa se enfrió a 0ºC ajustándose el pH a 8 mediante adición de ácido clorhídrico al 36%. Esto dio un sólido gomoso, el cual se extrajo en Et_{2}O (500 ml). El producto sólido en la interfaz agua-Et_{2}O se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar ácido 4-fluoro-3-(piridin-3-il)borónico como un sólido de color carne (3,7 g): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,32 (1H, dd, J 11 y 8), 7,53 (1H, dd, J 8 y 5), 7,85-7,90 (1H, m), 7,97-8,02 (2H, m), 8,21 (2H, s), 8,61 (1H, d, J 4), 8,78 (1H, s).

Una mezcla de diisopropilamida de litio (2 M en heptano/THF/etilbenzeno, estabilizada con LiBr al 0,5% p/p; 1,9 ml, 3,8 mmol) y THF (3 ml) se enfrió a -78ºC y se añadió una disolución de 2-cloro-3-fluoropiridina (500 mg, 3,8 mmol) en THF (3 ml) gota a gota durante 1 minuto. Después de 2 horas, la acetona (pre-secada dos veces sobre tamices moleculares de 4 \ring{A} activados) se añadió gota a gota y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, después se desactivó con disolución de NH_{4}Cl acuosa saturada (10 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice; EtOAc/isohexano al 10-20%) para proporcionar 2-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)propan-2-ol (687 mg, 95%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,66 (6H, s), 7,53 (1H, m), 8,16 (1H, m); m/z (ES^{+}) 190 (100%, [MH]^{+}).

2-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)propan-2-ol (687 mg, 3,6 mmol) se convirtió en 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (240 mg, 34%) como se describe en el ejemplo 1: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,71 (6H, s), 7,14 (1H, t, J 6,8), 7,58-7,61 (2H, m), 7,91 (1H, d, J 7,1); m/z (ES^{+}) 195 (100%, [MH]^{+}).

Se brominó 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (1,00 g, 5,2 mmol) como se describe en el ejemplo 1, proporcionando 2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (637 mg, 45%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,72 (6H, s), 7,32 (1H, t, J 6,9), 7,59 (1H, s), 7,89 (1H, d, J 7,3); m/z (ES^{+}) 275 (100%, [MH]^{+}), 273 (100).

Se añadieron base de Hünig (0,44 ml, 3,8 mmol) y trifluorometano-sulfonato de trietilsililo (0,57 ml, 2,6 mmol) secuencialmente a una disolución fría (-78ºC), agitada de 2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (637 mg, 2,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (13 ml) y la disolución se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se fraccionó entre CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y agua (50 ml) y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró a través de un lecho de sílice corto (eluyente CH_{2}Cl_{2}) y se concentró para proporcionar 3-bromo-8-fluoro-7-[2-(trietilsililoxi)prop-2-il]imidazo[1,2-a]piridina (906 mg, cuant.): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 0,70 (6H, c, J 7,8), 0,99 (9H, t, J 7,8), 1,71 (6H, s), 7,32 (1H, t, J 6,9), 7,59 (1H, s), 7,88 (1H, d, J 7,3).

Se acopló 3-bromo-8-fluoro-7-[2-(trietilsililoxi)prop-2-il]imidazo[1,2-a]piridina con ácido 4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilborónico como se describe en el ejemplo 1 y después se desprotegió mediante tratamiento con una disolución etanólica de ácido clorhídrico al 37% (5 gotas en 2 ml de etanol). Después de 18 horas, la disolución se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 7,20 (1H, t, J 7,0), 7,26-7,44 (2H, m), 7,54-7,62 (2H, m), 7,71 (1H, s), 7,90-7,93 (2H, m), 8,05 (1H, d, J 7,3), 8,65-8,66 (1H, m), 8,85 (1H, s); m/z (ES^{+}) 366 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 3 2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se acoplaron una mezcla de 2-bromobenzonitrilo (34,6 g, 190 mmol) y 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (76,1 g, 285 mmol) como se describe en el ejemplo 2 para proporcionar 2'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo como un sólido beige (46 g, 100%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,37-7,42 (1H, m), 7,53 (1H, d, J 8), 7,59 (1H, td, J 8 y 1), 7,75 (1H, td, J 8 y 1), 7,83 (1H, dd, J 8 y 1), 8,35-8,39 (2H, m).

Una suspensión enfriada (0ºC) de 2'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo (24,2 g, 100 mmol) en EtOH (150 ml) y THF (150 ml) se trató con SnCl_{2}.2H_{2}O (67,7 g, 300 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trató con disolución de NaOH 2 N acuosa enfriada con hielo (750 ml). La suspensión resultante se agitó durante 60 minutos después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 400 ml). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un sólido rojo. La cristalización a partir de tolueno dio 5'-amino-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido color crema (16 g, 75%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,65 (2H, a), 6,67-6,73 (2H, m), 7,00 (1H, t, J 9), 7,44-7,49 (2H, m), 7,64 (1H, td, J 9 y 2), 7,75 (1H, dd, J 8 y 2); m/z (ES^{+}) 213 (100%, [MH]^{+}).

Se bromo-deaminó 5'-amino-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (7,85 g, 37 mmol) como se describe en el ejemplo 2 para proporcionar 5'-bromo-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco (6,5 g, 64%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,09-7,14 (1H, m), 7,45-7,57 (4H, m), 7,66 (1H, td, J 8 y 2), 7,77 (1H, dd, J 8 y 2).

Una mezcla de 5'-bromo-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (1,1 g, 4 mmol), KOAc (1,18 g, 12 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,17 g, 4,6 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano que contiene DMSO al 1% v/v (15 ml) y esta disolución se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió después aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (98 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la reacción se fraccionó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se pre-adsorbió sobre sílice. La purificación mediante cromatografía (sílice; EtOAc/isohexano 2-10%) proporcionó un aceite incoloro el cual cristalizó en reposo para suministrar 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco (1,3 g, 100%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,34 (12H, s), 7,21 (1H, dd, J 10 y 8), 7,45-7,52 (2H, m), 7,65 (1H, td, J 8 y 2), 7,74-7,78 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J 8 y 2), 7,88 (1H, ddd, J 8, 5 y 2).

Se acopló 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo con 3-bromo-8-fluoro-7-[2-(trietilsililoxi)-prop-2-il]imidazo[1,2-a]piridina como se describe en el ejemplo 1 y se desprotegió como se describe en el ejemplo 2 para proporcionar la imidazopiridina del título como un sólido blanco amorfo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,73 (6H, s), 7,20 (1H, t, J 7.0), 7,39 (1H, t, J 8,8), 7,54 (1H, dt, J 1,2 y 7,8), 7,59-7,64 (3H, m), 7,68-7,72 (2H, m), 7,83 (1H, d, J 6,8), 8,25 (1H, d, J 7,3); m/z (ES^{+}) 390 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 4 7-cloro-8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina

Una mezcla de diisopropilamida de litio (2 M en heptano/THF/etilbenzeno, estabilizado con LiBr a 0,5% p/p; 3,8 ml, 7,6 mmol) y THF (3 ml) se enfrió a -78ºC y una disolución de 2-cloro-3-fluoropiridina (1,0 g, 7,6 mmol) en THF (2 ml) se añadió gota a gota durante 1 minuto. Después de 2 horas, se añadió gota a gota una disolución de hexacloroetano (2,0 g, 8,4 mmol) en THF (3 ml) y agitando de forma continua durante 2 horas antes de desactivar con disolución NH_{4}Cl acuosa saturada (20 ml) y extracción del producto de reacción con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice; Et_{2}O/isohexano al 15%) para proporcionar 2,4-dicloro-3-fluoropiridina (795 mg, 63%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,34 (1H, t, J 5,1), 8,13 (1H, d, J 5,1); m/z (ES^{+}) 166 (100%, [MH]^{+}).

Se convirtió 2,4-dicloro-3-fluoropiridina (495 mg, 3,0 mmol) en 7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (225 mg, 44%) como se describe en el ejemplo 1: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,80 (1H, dd, J 5,9, 7,0), 7,63 (1H, dd, J 1,2, 2,7), 7,66 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J 1,2, 7,0); m/z (ES^{+}) 171 (100%, [MH]^{+}).

Se brominó 7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (115 mg, 0,67 mmol) como se describe en el ejemplo 1, proporcionando 3-bromo-7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (162 mg, 96%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,95 (1H, dd, J 5,9, 7,0), 7,64 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J 0,8, 7,0); m/z (ES^{+}) 249 (75%, [MH]^{+}), 251 (100), 253 (25).

Se acopló 3-bromo-7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (45 mg, 0,18 mmol) con ácido 4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilborónico (49 mg, 0,19 mmol), como se describe en el ejemplo 1, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (49 mg, 80%): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,10 (1H, t, J 7,0), 7,54-7,61 (2H, m), 7,77-7,81 (1H, m), 7,92 (1H, dd, J 2,3, 7,4), 7,94 (1H, s), 8,09-8,12 (1H, m), 8,52 (1H, dd, J 1,0, 7,2), 8,65-8,66 (1H, m), 8,88 (1H, s); m/z (ES^{+}) 342 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 5 5'-[7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 3-bromo-7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (70 mg, 0,28 mmol) con 2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrame-
til-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (109 mg, 0,34 mmol), como se describe en el ejemplo 1, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (72 mg, 71%): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,11 (1H, t, J 7,0), 7,60-7,70 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,85-7,89 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J 0,8, 7,8), 8,52 (1H, dd, J 1,0, 7,2); m/z (ES^{+}) 366 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 6 4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo a 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano como se describe en el ejemplo 2 para dar 4,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo como un sólido negro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,38-7,56 (4H, m), 8,33-8,40 (2H, m).

Se redujo 4,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 para dar 5'-amino-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,66 (2H, s), 6,66-6,70 (1H, m), 6,71-6,74 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J 9, 9), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m).

Se bromo-deaminó 5'-amino-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 para dar 5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido marrón pálido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,11 (1H, dd, J 9, 9), 7,37-7,58 (5H, m).

Una mezcla de 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (97 mg, 0,5 mmol), 5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (177 mg, 0,6 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (538 mg, 1,65 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (29 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas. En el enfriamiento, la mezcla se fraccionó entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron a vacío para dar un aceite naranja. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano (+1% de disolución de amoniaco 0,880) sobre un gradiente de metanol (1-3%). La recogida de fracciones apropiadas seguida por trituración con éter dietílico/isohexano (1:1, 5 ml) dio la imidazopiridina del título como un sólido amorfo blanquecino (67 mg, 33%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, d, J 1,1), 2,06-2,10 (1H, m), 7,20 (1H, t, J 7,0), 7,37-7,45 (2H, m), 7,52-7,64 (4H, m), 7,70 (1H, s), 8,22 (1H, d, J 7,0); m/z (ES^{+}) 408 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 7 2-{3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

A una mezcla desgasificada de 3,5-difluoro-2,4,6-tribromopiridina (4,26 g, 12,1 mmol), 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (2,80 g, 10,4 mmol), carbonato de sodio acuoso (10 ml de una disolución 2M) y tetrahidrofurano (40 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,67 g). La mezcla se agitó después a 55ºC durante 48 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se fraccionó después entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y evaporó y el residuo se cromatografió en gel de sílice que eluía con isohexano sobre un gradiente de diclorometano (20-40%) para proporcionar 2,4-dibromo-3,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina como un sólido (1,21 g): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,37 (1H, t, J 9 Hz), 8,38 (1H, m), 8,55 (1H, dd, J 6, 3).

A 2,4-dibromo-3,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina (1,20 g, 2,91 mmol) disuelta en diclorometano (30 ml) se añadió trietilamina (3 ml) y etanol (80 ml) seguidos por paladio al 10% sobre carbono (0,536 g). La mezcla se agitó después bajo una atmósfera de gas hidrógeno a 310264,2 pascales (45 psi) hasta que se indicó la reacción completa mediante TLC (0,25-3,5 horas). El catalizador se eliminó mediante filtración a través de papel de filtro de microfibra de vidrio (GF/A) y el disolvente se destiló a presión reducida para proporcionar 3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenilamina la cual se usó subsiguientemente sin purificación adicional: m/z (ES^{+}) 225 (MH^{+}).

A la 3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenilamina anteriormente preparada se añadió 1,4-dioxano (5 ml) y bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (15 ml). La disolución se enfrió a -10ºC y se añadió una disolución de nitrito de sodio (0,252 g) en agua (1 ml) gota a gota con agitación a una velocidad tal como para mantener una temperatura interna por debajo de -5ºC. La mezcla se agitó después durante 1 hora adicional a <0ºC antes de que se añadiera una disolución de bromuro de cobre(I) (1,283 g) en bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (5 ml) lentamente con agitación para mantener una temperatura de reacción por debajo de 10ºC. Esta mezcla se agitó después a 10ºC durante 1 hora, a temperatura ambiente 1 hora adicional y después se calentó a 35ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió después en un baño de agua helada y se añadió hidróxido de sodio acuoso 4N (41 ml) lentamente con agitación, seguido por amoniaco acuoso al 30% (15 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter dietílico al 10% en isohexano, para proporcionar 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina (0,48 g) como un sólido incoloro: m/z (ES^{+}) 288, 290 (MH^{+}).

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (97 mg, 0,5 mmol) con 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina (173 mg, 0,6 mmol), como se describe en el ejemplo 6, proporcionando la imidazopiridina como un sólido amorfo blanquecino (35 mg, 17%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,03 (1H, s), 7,19 (1H, m), 7,33-7,39 (2H, m), 7,60-7,64 (1H, m), 7,71 (1H, s), 7,77 (1H, dd, J 6,7, 2,5), 8,08 (1H, d, J 7,4), 8,49 (1H, d, J 2,1); m/z (ES^{+}) 402 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 8 6,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Una mezcla de 2,3-difluorobenzonitrilo (19,0 g, 137 mmol) y etanol (200 ml) pre-saturado con gas amoniaco se calentó a 140ºC en un autoclave durante 8 horas (presión terminal 1378952 pascales (200 psi)). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en agua (400 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 300 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (250 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. La trituración con isohexano (150 ml) proporcionó 2-amino-3-fluorobenzonitrilo (9,8 g, 50%) como un sólido blanquecino: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 4,47 (2H, s), 6,65-6,71 (1H, m), 7,14-7,20 (2H, m).

Se bromo-deaminó 2-amino-3-fluorobenzonitrilo (9,8 g, 71,9 mmol) como se describe en el ejemplo 2 para proporcionar 2-bromo-3-fluorobenzonitrilo como un sólido marrón pálido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,62-7,68 (1H, m), 7,74-7,85 (1H, ddd, J 9, 9, 1), 7,74-7,85 (1H, ddd, J 8, 1, 1).

Se acopló 2-bromo-3-fluorobenzonitrilo (2,50 g, 12,5 mmol) a 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano como se describe en el ejemplo 2 para dar 6,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo como un sólido negro: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,40-7,44 (1H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 7,59-7,67 (2H, m), 8,37-8,44 (2H, m).

Se redujo 6,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo (3,25 g, 12,5 mmol) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 para dar 5'-amino-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido marrón: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,74 (2H, s), 6,68 (1H, m), 6,73-6,77 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J 9, 9), 7,37-7,49 (2H, m), 7,56-7,65 (1H, m).

Se bromo-deaminó 5'-amino-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como se describe en el ejemplo 2 para suministrar 5'-bromo-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido marrón pálido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,13 (1H, dd, J 9, 9), 7,37-7,49 (2H, ddd, J 9, 9, 1), 7,57-7,62 (4H, m).

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (97 mg, 0,5 mmol) con 5'-bromo-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (177 mg, 0,6 mmol), como se describe en el ejemplo 6, proporcionando la imidazopiridina del título como un sólido amorfo blanco (90 mg, 44%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,73 (6H, d, J 0,6), 2,05-2,08 (1H, m), 7,19 (1H, t, J 7.0), 7,38-7,68 (6H, m), 7,71 (1H, s), 8,22 (1H, d, J 7,0); m/z (ES^{+}) 408 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 9 2-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}nicotinonitrilo

Se acopló 2-cloronicotinonitrilo (0,80 g, 5,8 mmol) a 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (2 g, 7,49 mmol) usando el procedimiento en el ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano dio 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-nicotinonitrilo como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 8,97 (1H, dd, J 5, 2), 8,56 (1H, dd, J 6, 3), 8,40-8,45 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J 8, 2), 7,55 (1H, dd, J 8, 5), 7,43 (1H, dd, J 9, 9); m/z (ES^{+}) 244 (M^{+}+H).

Se redujo 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)nicotinonitrilo (1,2 g, 4,9 mmol) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 1% dio 2-(5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo como un aceite naranja: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 8,88 (1H, dd, J 5, 2), 8,07 (1H, dd, J 8, 2), 7,42 (1H, dd, J 8, 5), 7,04 (1H, dd, J 9, 9), 6,85 (1H, dd, J 6, 3), 6,76-6,81 (1H, m); m/z (ES^{+}) 214 (M^{+}+H).

Se bromo-deaminó 2-(5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo (1,0 g, 4,7 mmol) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 2 para dar 2-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo como un polvo blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 8,92 (1H, dd, J 5, 1), 8,10 (1H, dd, J 8, 2), 7,74 (1H, dd, J 6, 2), 7,59-7,64 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J 8, 5), 7,15 (1H, dd, J 9, 9).

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (97 mg, 0,5 mmol) con 2-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo (177 mg, 0,6 mmol), como se describe en el ejemplo 6, proporcionando la imidazopiridina como un sólido amorfo blanquecino (60 mg, 31%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, d, J 0,7), 2,07 (1H, s), 7,20 (1H, t, J 7,0), 7,42 (1H, t, J 9,1), 7,51 (1H, dd, J 7,7, 4,9), 7,66-7,70 (1H, m), 7,73 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J 6,7, 2,1), 8,13-8,16 (2H, m), 8,95 (1H, dd, J 4,9, 1,8); m/z (ES^{+}) 391 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 10 3,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Una mezcla de 2,6-difluorobenzonitrilo (19,0 g, 137 mmol) y etanol (200 ml) pre-saturado con gas de amoniaco se calentó a 140ºC en un autoclave durante 6 horas (presión terminal 1378952 pascales (200 psi)). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad y se trituró con agua (200 ml). El sólido se filtró y se dejó secar al aire para proporcionar 2-amino-6-fluorobenzonitrilo (18,0 g, 97%) como un sólido blanquecino: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 4,53 (3H, s), 6,44-6,52 (2H, m), 7,24-7,30 (1H, m).

Se disolvió 2-amino-6-fluorobenzonitrilo (18,0 g, 132 mmol) 1,4-dioxano caliente (20 ml), se añadió ácido bromhídrico al 48% (200 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC antes de la adición gota a gota de nitrito de sodio (10,5 g, 152 mmol) en agua (20 ml) durante 1,5 horas. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 horas después se vertió sobre una disolución enfriada (0ºC) de bromuro de cobre(I) (56,8 g, 396 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (50 ml). La disolución se agitó a 0ºC durante 15 minutos calentado después a 50ºC durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (1200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con disolución de amoniaco acuosa al 10% (400 ml), agua (400 ml) y salmuera (500 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite naranja. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (2-4%), dio 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo (18,5 g, 70%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,17-7,23 (1H, ddd, J 8, 8 y 1), 7,44-7,52 (2H, m).

Se acoplaron 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo y 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2 para proporcionar 3,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo como un sólido negro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,32-7,44 (3H, m), 7,71-7,77 (1H, m), 8,35-8,41 (2H, m).

Se redujo 3,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2 para dar 5'-amino-3,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido marrón: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,74 (2H, s), 6,66-6,75 (2H, m), 7,01 (1H, dd, J 9 y 9), 7,19-7,30 (2H, m), 7,59-7,65 (1H, m).

Se bromo-deaminó 5'-amino-3,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2 para dar 5'-bromo-3,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,13 (1H, dd, J 9 y 9), 7,27-7,30 (2H, m), 7,53-7,59 (2H, m), 7,64-7,69 (1H, m).

5'-Bromo-3,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo se convirtió, siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2, en 3,2'-difluoro-5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo, un aceite marrón que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (6H, s), 3,77 (4H, s), 7,17-7,25 (2H, m), 7,30 (1H, d, J 8), 7,59-7,65 (1H, m), 7,81-7,91 (2H, m).

Se acoplaron 3-bromo-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina (0,10 g, 0,36 mmol) y 3,2'-difluoro-5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (0,16 g, 0,47 mmol) siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1 para proporcionar 3,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido amorfo blanco (110 mg, 74%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,73 (6H, s), 2,10 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J 7 y 7), 7,30 (1H, dd, J 8 y 8), 7,38-7,44 (2H, m), 7,61-7,72 (4H, m), 8,23 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 408 (M^{+}+H).

Ejemplo 11 4-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se acoplaron 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo y ácido 3-nitrofenilborónico tras el procedimiento en el ejemplo 2 para proporcionar 4-fluoro-3'-nitro-bifenil-2-carbonitrilo como un sólido negro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,39-7,48 (2H, m), 7,52-7,64 (1H, m), 7,71 (1H, dd, J 8 y 8), 7,89 (1H, d, J 8), 8,33-8,37 (2H, m).

Se redujo 4-fluoro-3'-nitrobifenil-2-carbonitrilo siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2 para dar 3'-amino-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido marrón: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,76 (1H, ddd, J 8, 2 y 2), 6,80 (1H, dd, J 2 y 2), 6,87 (1H, ddd, J 8, 1 y 1), 7,27 (1H, dd, J 8 y 8), 7,35 (1H, ddd, J 8, 8 y 3), 7,41-7,51 (2H, m).

Se bromo-deaminó 3'-amino-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2 para dar 3'-bromo-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,35-7,40 (2H, m), 7,46-7,50 (3H, m), 7,59 (1H, dd, J 2 y 1), 7,64 (1H, dd, J 2 y 2).

Se convirtió 3'-bromo-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo, siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2, en 4-fluoro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo, un aceite marrón que cristalizó en reposo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,36 (12H, s), 7,32-7,37 (1H, m), 7,43-7,54 (3H, m), 7,63-7,68 (1H, m), 7,88-7,90 (2H, m).

Se acoplaron 3-bromo-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina (0,10 g, 0,36 mmol) y 4-fluoro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (0,15 g, 0,47 mmol) siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1 para proporcionar 4-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco amorfo (75 mg, 53%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,09 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J 7 y 7), 7,30 (1H, ddd, J 8, 8 y 3), 7,49-7,58 (3H, m), 7,64-7,66 (2H, m), 7,73-7,75 (2H, m), 8,33 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 390 (M^{+}+H).

Ejemplo 12 4,2'-difluoro-5'-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo

Se convirtió 5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo en 4,2'-difluoro-5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2. Esto produjo un aceite marrón que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (6H, s), 3,76 (4H, s), 7,20 (1H, dd, J 10 y 8), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J 8 y 2), 7,85-7,90 (1H, m).

Se acoplaron 3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (0,10 g, 0,47 mmol) y 4,2'-difluoro-5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (0,28 g, 0,83 mmol) siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1 para proporcionar 4,2'-difluoro-5'-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco amorfo (90 mg, 55%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,79-6,83 (1H, m), 6,94 (1H, dd, J 8 y 8), 7,73-7,46 (2H, m), 7,53-7,65 (4H, m), 7,73 (1H, s), 8,25 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 350 (M^{+}+H).

Ejemplo 13 5'-(7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 3-bromo-7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (45 mg, 0,18 mmol) con 4,2'-difluoro-5'(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (49 mg, 0,19 mmol), como se describe en el ejemplo 1, para proporcionar 5'-(7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido amorfo blanco (49 mg, 71%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,86 (1H, dd, J 7 y 7), 7,35-7,44 (2H, m), 7,58-7,64 (4H, m), 7,71 (1H, s), 8,20 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 384 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 14 Éster metílico del ácido 3-(2'-ciano-2,4'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico

Una mezcla de diisopropilamida de litio (2M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno - estabilizado con bis-(diisopropilamida) de magnesio, 16,7 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) se enfrió a -78ºC y una disolución preenfriada (-78ºC) de 2-cloro-3-fluoropiridina (4,0 g, 30,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió gota a gota durante 20 minutos. Después de 3 horas, el dióxido de carbono se hizo burbujear a través de la mezcla de reacción fría durante 20 minutos. La reacción se calentó después a -30ºC durante 1 hora calentándose después a 0ºC. La mezcla se desactivó mediante la adición de agua (75 ml). La fase acuosa se lavó con éter dietílico (100 ml), después el pH de la disolución se ajustó a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 2N. El precipitado blanco resultante se madura durante 18 horas después se filtra y se deja secar al aire, lo cual proporcionó ácido 2-cloro-3-fluoroisonicotiníco como un sólido blanco (4,22 g, 79%): \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,80 (1H, dd, J 5 y 5), 8,39 (1H, d, J 5), 14,20 (1H, s).

Se suspendió ácido 2-cloro-3-fluoroisonicotínico (3,30 g, 18,8 mmol) en cloruro de tionilo (40 ml) y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se secó por medio de eliminación azeotrópica de agua con tolueno (100 ml) para proporcionar un aceite amarillo pálido. El aceite se disolvió en diclorometano (20 ml) y se enfrió a 0ºC antes de que se añada gota a gota metanol (2,42 g, 75,3 mmol) a la disolución durante 15 minutos. En adición completa la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El disolvente se evaporó y la mezcla se fraccionó entre agua (75 ml) y diclorometano (100 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (100 ml), las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (75 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar éster metílico del ácido 2-cloro-3-fluoroisonicotínico (3,32 g, 93%) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,99 (3H, s), 7,70 (1H, dd, J 5 y 5), 8,31 (1H, d, J 5).

El éster metílico del ácido 2-cloro-3-fluoroisonicotínico (3,32 g, 17,5 mmol) se convirtió en éster metílico del ácido 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (1,4 g, 41%) como se describe en el ejemplo 1.

Se brominó éster metílico del ácido 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (0,19 g, 1,0 mmol) como se describe en el ejemplo 1, proporcionando éster metílico del ácido 3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (195 mg, 71%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 4,00 (3H, s), 7,32 (1H, t, J 6,9), 7,43 (1H, dd, J 7 y 6), 8,19 (1H, s), 8,37 (1H, d, J 7).

Se acoplaron éster metílico del ácido 3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (0,10 g, 0,37 mmol) y 4,2'-difluoro-5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (0,15 g, 0,44 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 para proporcionar éster metílico del ácido 3-(2'-ciano-2,4'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (79 mg, 53%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 4,00 (3H, s), 7,35 (1H, dd, J 7 y 7), 7,34-7,46 (2H, m), 7,53-7,66 (4H, m), 7,85 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 408 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 15 4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se disolvió 4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
(0,10 g, 0,245 mmol) en HF/piridina al 70% (2 ml) y diclorometano (1 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se añadió lentamente a agua y se extrajo con acetato de etilo (75 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar un aceite incoloro. El aceite se purificó mediante cartucho de sílice eluyendo con diclorometano. Recoger las fracciones adecuadas seguidas por evaporación proporcionó un sólido blanco. El sólido se purificó adicionalmente mediante cromatografía HPLC preparativa eluyendo con un sistema isocrático (MeCN al 40%/H_{2}O al 50% + TFA al 0,1%). La recogida de fracciones apropiadas, evaporación y trituración con éter dietílico dio 4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo (31 mg, 31%) como un sólido blanco: \delta_{H} (500 MHz, CDCl_{3}) 1,83 (6H, d, J 23), 7,06 (1H, dd, J 7 y 7), 7,38-7,45 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J 8 y 3), 7,57-7,64 (3H, m), 7,72 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 410 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 16 4'-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 4'-fluoro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-2-carbonitrilo (preparado como se describe en el documento WO 02/074773) como se describe en el ejemplo 1 para dar 4'-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanquecino (217 mg, 56%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,15 (1H, s), 7,22 (1H, t, J 7), 7,40 (1H, t, J 9), 7,48-7,73 (5H, m), 7,79-7,81 (2H, m), 8,06 (1H, dd, J 7 y 2); m/z (ES^{+}) 390 [MH^{+}].

Ejemplo 17 3'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 3'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (preparado como se describe en el documento WO 02/074773) como se describe en el ejemplo 1 para dar 3'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanquecino (200 mg, 51%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,13 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,27-7,29 (1H, m), 7,34-7,37 (1H, m), 7,51-7,58 (3H, m), 7,69-7,73 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J 8 y 1), 8,39 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 390 [MH^{+}].

Ejemplo 18 2-{3-[3-(3,5-difluoropiridin-4-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se bromo-deaminó 3-(3,5-difluoropiridin-4-il)-4-fluorofenilamina, siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, para dar 4-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina como un sólido amarillo (180 mg, 54%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,14 (1H, t, J 9), 7,55 (1H, dd, J 6 y 2), 7,58-7,63 (1H, m), 8,47 (2H, s).

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 4-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina como se describe en el ejemplo 6 para dar 2-{3-[3-(3,5-difluoropiridin-4-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (80 mg, 40%): \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 1,57 (6H, s), 7,22 (1H, t, J 7), 7,66 (1H, t, J 9), 7,83 (1H, s), 7,94 (2H, dd, J 6 y 2), 8,37 (1H, d, J 7), 8,75 (2H, s); m/z (ES^{+}) 402 [MH^{+}].

Ejemplo 19 5,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 5'-bromo-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (preparado como se describe en el documento WO 02/38568) como se describe en el ejemplo 6 para dar 5,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanco (90 mg, 43%): \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 1,58 (6H, s), 7,21 (1H, m), 7,54-7,65 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J 10 y 3), 7,84-7,89 (3H, m), 8,15 (1H, dd, J 9 y 6), 8,49 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 408 [MH^{+}].

Ejemplo 20 2'-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a ácido 2'-ciano-2-fluorobifenil-3-borónico (preparado como se describe en el documento WO 02/38568) como se describe en el ejemplo 1 para dar 2'-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanquecino (55 mg, 30%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,36 (6H, d, J 1), 7,83 (1H, t, J 7), 8,03-8,26 (5H, m), 8,32-8,36 (1H, m), 8,39 (1H, s), 8,44 (1H, d, J 8), 8,69 (1H, c, J 4); m/z (ES^{+}) 390 [MH^{+}].

Ejemplo 21 3'-[8-Fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo

3-bromo-2,4-difluorofenilamina y 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo se acoplaron juntos como se describe en el ejemplo 2 para dar 3'-amino-6,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanquecino (400 mg, 25%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,88 (2H, s), 7,41-7,46 (1H, m), 7,50-7,56 (1H, m), 7,61 (1H, dd, J 7 y 1).

3'-Amino-6,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo se convirtió en 3'-bromo-6,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo, como se describe en el ejemplo 2, para dar un sólido amarillo pálido (150 mg, 30%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,99-7,04 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,55-7,72 (3H, m).

2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol se acopló a 3'-bromo-6,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo como se describe en el ejemplo 6 para dar 3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo como un sólido blanquecino (17 mg, 10%): \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 1,58 (6H, s), 5,56 (1H, s), 7,23 (1H, t, J 7), 7,61 (1H, t, J 8), 7,84-7,87 (3H, m), 7,95-8,01 (2H, m), 8,08 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 426 [MH^{+}].

Ejemplo 22 4,4'-difluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 3'-bromo-4,4'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (preparado de la misma manera que en el ejemplo 2) como se describe en el ejemplo 6 para dar 4,4'-difluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo (sal de trifluoroacetato) como un sólido blanquecino (23 mg, 6%); m/z (ES^{+}) 408 [MH^{+}].

Ejemplo 23 3-cloro-2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo

Se preparó 5'-bromo-3-cloro-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo (2,2 g, 66%) del mismo modo que en el ejemplo 2 (3,0 g, 99%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,09 (1H, dd, J 7 y 6), 7,09 (1H, m), 7,49-7,52 (3H, m), 7,68 (1H, s), 7,75-7,76 (1H, m).

Se acoplaron 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol y 5'-bromo-3-cloro-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo en la misma manera que en el ejemplo 6 para dar 3-cloro-2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo como un sólido blanquecino (20 mg, 7%): \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 1,59 (6H, s), 7,33 (1H, t, J 7), 7,63 (1H, dd, J 11 y 9), 7,80-7,89 (2H, m), 7,96 (1H, dd, J 7 y 2), 8,03 (1H, s), 8,11-8,14 (2H, m), 8,53 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 424 [MH^{+}].

Ejemplo 24 1-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-ona

Una disolución de 5-bromo-2-fluoroanilina (10 g, 52 mmol) en tolueno (150 ml) se trató con cloruro de 4-bromobutirilo (6,1 ml, 52 mmol) y después se calentó a 100ºC durante 14 horas. La reacción se enfrió después se lavó con agua, carbonato de sodio al 10%, HCl 1N y agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El sólido canela resultante se trituró con éter al 5% en isohexano y se recogió mediante filtración para proporcionar 4-bromo-N-(5-bromo-2-fluorofenil)butiramida. Este sólido se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (150 ml) después se trató con hidruro de sodio (1,4 g de una dispersión al 60% en aceite) añadido en partes durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 60 minutos, se enfrió y se trató con metanol (10 ml). La reacción se diluyó con agua (1500 ml) y se extrajo con éter (2 x 400 ml). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (x 3), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se preadsorbieron sobre sílice. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (20-50%), dio 1-(5-bromo-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (9,1 g, 67%) como un sólido de color pajizo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,17-2,25 (2H, m), 2,55-2,59 (2H, m), 3,80-3,84 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J 10,5 y 9), 7,33-7,37 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J 7 y 2,5).

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 1-(5-bromo-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona como se describe en el ejemplo 6 para dar 1-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}pi-
rrolidin-2-ona como un sólido amarillo pálido (114 mg, 31%): m/z (ES^{+}) 372 [MH^{+}].

Ejemplo 25 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(imidazol-1-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-imidazol como se describe en el ejemplo 6 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-(3-imidazol-1-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido amarillo pálido (83 mg, 24%): m/z (ES^{+}) 355 [MH^{+}].

Ejemplo 26 4,3'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo

Una suspensión de 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo (30,0 g, 150 mmol), bis(pinacolato)diboro (41,9 g, 165 mmol) y acetato de potasio (29,4 g, 300 mmol) en 1,4-dioxano (375 ml) y DMSO (30 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 1 hora. Se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II) diclorometano (3,7 g, 4,5 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 18 horas. La mezcla enfrió a temperatura ambiente después se diluyó con éter dietílico (300 ml) y se filtró a través de un papel de filtro de microfibra de vidrio. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con disolución de hidróxido de sodio 2 N enfriada con hielo (250 ml) y la mezcla se dejó agitar durante 15 minutos. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (200 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó a 5 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml), la fase orgánica se combinó, se lavó con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para dar 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (36,5 g, 98%) como un sólido marrón el cual cristaliza en reposo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (12H, s), 7,25-7,30 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J 3 y 8), 7,91 (1H, dd, J 6 y 8).

Se suspendieron 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (0,99 g, 4,0 mmol) y 1,3-dibromo-5-fluorobenceno (1,52 g, 6,0 mmol) en 1,2-dimetoxietano (8 ml) y disolución de carbonato de sodio 2N (4 ml) y se desgasificaron durante 30 minutos antes de la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Con la adición completa se añadió la mezcla a 65ºC durante 20 horas. La mezcla se fraccionó entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml), la fase orgánica se separó y lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó sobre sílice. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice, eluyendo con isohexano en un gradiente de éter dietílico (5-100%). La combinación de las fracciones deseadas y la evaporación dieron 3'-bromo-4,5'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (110 mg, 9%) como un sólido blanco: \delta_{H} (500 MHz, CDCl_{3}) 7,53-7,55 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,69-7,76 (3H, m), 8,03 (1H, dd, J 9 y 2).

Se acoplaron 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (58 mg, 0,3 mmol) y 3'-bromo-4,5'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (106 mg, 0,36 mmol) siguiendo el procedimiento en el ejemplo 6 para proporcionar 4,3'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-bifenil-2-carbonitrilo (25 mg, 20%) como un sólido blanco: \delta_{H} (500 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,07 (1H, s), 7,22-7,26 (2H, m), 7,35 (1H, d, J 9), 7,39-7,45 (1H, m), 7,51-7,57 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 408 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 27 3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo

Una suspensión de 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo (10,0 g, 50 mmol), fluoruro de potasio (9,59 g, 165 mmol) y ácido 2,6-difluorofenilborónico (9,87 g, 62,5 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) y agua (15 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 30 minutos. Se añadieron tris(dibencilidinoacetona)-dipaladio(0) (916 mg, 1.0 mmol) y tri-terc-butilfosfina (disolución en hexano al 10% p/p en hexano, 0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución negra se lavó con disolución de hidróxido de sodio 1N (2 x 100 ml), y la fase acuosa se reextrajo con éter dietílico (100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se filtró a través de un papel de filtro de microfibra de vidrio después se evaporó para dar un sólido naranja. El sólido se suspendió en 2-propanol (120 ml) y se calentó a 70ºC para ayudar a la disolución. La disolución se dejó enfriar a temperatura ambiente después se añadió agua (120 ml) gota a gota durante 1 hora. El sólido se filtró y lavó con 2-propanol/agua (1:1, 30 ml) después se secó bajo agitación para dar 4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo (9,92 g, 85%) como un sólido gris: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,06 (2H, t, J 8), 7,38-7,52 (4H, m).

A una suspensión de 4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo (5,0 g, 21,4 mmol) y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (3,37 g, 11,8 mmol) en acetonitrilo (45 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (3,15 g, 32,2 mmol). La suspensión se calentó a 70ºC y la disolución resultante se agitó durante 7 horas después se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (45 ml) gota a gota a la disolución durante 15 minutos. Las fases se dejaron establecerse y el producto cristalizó rápidamente. La suspensión se dejó agitar durante 0,5 horas después se filtró, se lavó con acetonitrilo/agua 1:1 (10 ml) y se dejó secar al aire, lo cual dio 3'-bromo-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo (6,3 g, 94%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,97-7,08 (1H, m), 7,38-7,54 (2H, m), 7,62-7,68 (1H, m).

Se acoplaron 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol (194 mg, 1,0 mmol) y 3'-bromo-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo (343 mg, 1,1 mmol) siguiendo el procedimiento en el ejemplo 6 para proporcionar 3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo (155 mg, 36%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,07 (1H, s), 7,19-7,26 (2H, m), 7,41-7,49 (1H, m), 7,54-7,65 (3H, m), 7,73 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J 7 y 7); m/z (ES^{+}) 426 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 28 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Una disolución enfriada (-20ºC) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (28 ml, 165 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml) se trató con n-butillitio (63 ml de una disolución 2,5 M en hexanos, 157,5 mmol). Esta mezcla se enfrió después a -78ºC. Se añadió después 1-bromo-4-fluorobenceno (16,5 ml, 150 mmol) puro y gota a gota durante 10 minutos y se continuó agitando a -78ºC durante 3 horas. Se añadió después triisopropilborato (40 ml, 172,5 mmol) y se continuó agitando a -78ºC durante 30 minutos antes de retirar el baño de enfriamiento. Cuando la temperatura interna de la reacción alcanzó -4ºC, se añadió ácido clorhídrico 5N (75 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora se eliminó la mayoría del tetrahidrofurano y la mezcla se fraccionó entre éter (500 ml) y ácido clorhídrico 1N (500 ml). Los compuestos orgánicos se extrajeron después con hidróxido sódico 2N (400 ml) y los compuestos orgánicos se descartaron. La fase acuosa se enfrió en un baño enfriado en hielo y se añadió gota a gota ácido clorhídrico 5N (150 ml) durante 15 minutos. El sólido blanco resultante se recogió y secó a vacío para proporcionar ácido 5-bromo-2-fluorobencenoborónico (25 g, 76%).

Se trató una disolución de ácido 5-bromo-2-fluorobencenoborónico (25 g, 114 mmol) en tetrahidrofurano con peróxido de hidrógeno (7,8 ml de una disolución en agua al 35% en peso) después con hidróxido sódico (1,4 ml de una disolución 4N en agua). Una exoterma suave causó que la temperatura interna alcanzara 40ºC. Esta mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 14 horas después se trató con dióxido de manganeso (200 mg) y la agitación se continuó durante 90 minutos antes de filtrar la reacción (papel de filtro GF/A). El filtrado se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se fraccionó entre éter (400 ml) y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con más agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la evaporación hasta sequedad proporcionaron 5-bromo-2-fluorofenol (19,7 g, 90%) como un sólido incoloro: \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 6,93-6,97 (1H, m), 7,09-7,14 (2H, m), 10,36 (1H, a).

Una disolución enfriada con hielo de 5-bromo-2-fluorofenol (1,91 g, 10 mmol), (1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)metanol (1,24 g, 11 mmol) y trifenilfosfina (3,93 g, 15 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se trató gota a gota con azodicarboxilato de diisopropilo (3,03 g, 15 mmol) durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se añadió ácido acético glacial (1 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío después se fraccionó entre acetato de etilo y disolución de hidróxido sódico 0,01 N. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para dar un aceite. Este aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (20-50%). Las fracciones que contienen producto se concentraron y el residuo resultante se trituró con éter al 10% en isoxano para suministrar 4-(5-bromo-2-fluorofenoximetil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol como un sólido blanco (1,9 g, 66%): \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 4,06 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,10-7,20 (2H, m), 7,55-7,70 (1H, m), 8,19 (1H, s).

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 4-(5-bromo-2-fluorofenoximetil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol como se describe en el ejemplo 6 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino: \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 1,58 (6H, s), 4,07 (3H, s), 5,35 (2H, s), 5,55 (1H, s), 7,16-7,23 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J 11 y 9), 7,65 (1H, dd, J 8 y 2), 7,76 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,43 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 400 [MH^{+}].

Ejemplo 29 3-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina

A una disolución de 1-bromo-4-fluoro-2-metilsulfanilbenceno en diclorometano se añadió ácido meta-cloroperben-
zoico. Después de agitar durante toda una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con disolución de sulfito sódico y disolución de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó o concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna seca sobre gel de sílice, eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (0-50%), para dar 1-bromo-4-fluoro-2-metanosulfonilbenceno como un sólido blanco (9 g, 80%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,30 (3H, s), 7,20-7,24 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J 9 y 5), 7,95 (1H, dd, J 8 y 3).

1-Bromo-4-fluoro-2-metanosulfonilbenceno se convirtió en 5'-bromo-4,2'-difluoro-2-metanosulfonilbifenilo de la misma manera que en el ejemplo 2 para dar un aceite amarillo (4,5 g, 72%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,90 (3H, s), 7,05 (1H, t, J 9), 7,36-7,40 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J 7 y 3), 7,52-7,57 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J 8 y 3).

2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol se acopló a 5'-bromo-4,2'-difluoro-2-metanosulfonilbifenilo como se describe en el ejemplo 6 para dar 3-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina como un sólido blanquecino (149 mg, 33%): \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 1,57 (6H, s), 3,11 (3H, s), 5,54 (1H, s), 7,20 (1H, t, J 7), 7,49 (1H, t, J 9), 7,65-7,79 (5H, m), 7,96 (1H, dd, J 9 y 3), 8,40 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 461 [MH^{+}].

Ejemplo 30 1-{2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-il}etanona

Se acoplaron 2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol y ácido 3-cloro-4-fluorobencenoborónico juntos como se describe en el ejemplo 1 para dar 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanco (7,10 g, 85%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,08 (1H, s), 7,21 (1H, t, J 7), 7,31 (1H, t, J 9), 7,40-7,44 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J 7 y 2), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 323 [MH^{+}].

Se situaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol, ácido 4-acetilbencenoborónico y fosfato de potasio en un tubo seco con 1,4-dioxano/agua (3:1) y éste se calentó a 70ºC bajo nitrógeno. Se mezclaron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), tri-terc-butilfosfina (0,2 M en 1,4-dioxano) y 1,4-dioxano (0,5 ml) en un vial, y esta mezcla se añadió a la reacción caliente por medio de jeringuilla. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70ºC durante 12 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente después se fraccionó entre diclorometano y ácido clorhídrico 2N. La fase acuosa se filtró a través de papel de filtro de microfibra de vidrio y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en metanol y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido (\sim25 mg/ml), se filtró a través de papel de filtro de microfibra de vidrio y se purificó mediante LC-MS. Se combinaron y evaporaron fracciones apropiadas para dar 1-{2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-il}etanona como un sólido blanquecino (6 mg, 5%); m/z (ES^{+}) 407 [MH^{+}].

Ejemplo 31 2-[3-(2,4'-difluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol (100 mg, 0,36 mmol) y ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico (83 mg, 0,54 mmol) usando el procedimiento en el ejemplo 30 para proporcionar 2-[3-(2,4'-difluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol (83 mg, 58%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,04 (1H, s), 2,26 (3H, s), 6,95-7,05 (2H, m), 7,15-7,33 (3H, m), 7,40 (1H, dd, J 7 y 2), 7,51-7,56 (1H, m), 7,69 (1H, s), 8,06 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 397 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 32 2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-carbonitrilo

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol (100 mg, 0,36 mmol) y ácido 3-cianofenilborónico (79 mg, 0,54 mmol) usando el procedimiento en el ejemplo 30 para proporcionar 2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-carbonitrilo (112 mg, 80%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,02 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J 7 y 7), 7,37 (1H, dd, J 9 y 9), 7,54-7,63 (3H, m), 7,70-7,73 (2H, m), 7,82 (1H, d, J 9), 7,89 (1H, s), 8,04 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 390 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 33 1-{2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-il}etanona

Se acoplaron 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-acetilbencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 1-{2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-il}etanona como un sólido blanquecino (14 mg, 11%): m/z (ES^{+}) 407 [MH^{+}].

Ejemplo 34 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-5'-isopropil-2'-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y 5-isopropil-2-metoxibencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-5'-isopropil-2'-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 6%): m/z (ES^{+}) 437 [MH^{+}].

Ejemplo 35 2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbaldehído

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 4-formilobencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbaldehído como un sólido blanquecino (100 mg, 83%): m/z (ES^{+}) 393 [MH^{+}].

Ejemplo 36 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 4-trifluorometilbencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (10 mg, 7%): m/z (ES^{+}) 433 [MH^{+}].

Ejemplo 37 2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 4-cianobencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo como un sólido blanquecino (12 mg, 10%): m/z (ES^{+}) 390 [MH^{+}].

Ejemplo 38 2-[8-fluoro-3-(2,2',4'-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2,4-difluorobencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2,2',4'-trifluorobifenil-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (3 mg, 2%): \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 1,56 (6H, s), 7,18-7,23 (2H, m), 7,34 (1H, t, J 8), 7,51 (1H, t, J 9), 7,61-7,69 (2H, m), 7,73-7,77 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 401 [MH^{+}].

Ejemplo 39 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-trifluorometoxibencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (4 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 449 [MH^{+}].

Ejemplo 40 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2-trifluorometilbencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (4 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 433 [MH^{+}].

Ejemplo 41 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-vinilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y 4-vinilbencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-vinilbifenil-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (3 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 391 [MH^{+}].

Ejemplo 42 2-[3-(2'-etoxi-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2-etoxibencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(2'-etoxi-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (6 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 409 [MH^{+}].

Ejemplo 43 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2-trifluorometoxibencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 6%): m/z (ES^{+}) 449 [MH^{+}].

Ejemplo 44 2-[3-(2,4'-difluoro-2'-metoxibifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y 4-fluoro-2-metoxibencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(2,4'-difluoro-2'-metoxi-bifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 413 [MH^{+}].

Ejemplo 45 2,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y 4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-3-fluoro-benzonitrilo de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo como un sólido blanquecino (9 mg, 9%): \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 1,56 (6H, s), 7,27 (1H, t, J 7), 7,60 (1H, t, J 9), 7,81-7,92 (5H, m), 8,05 (1H, d, J 10), 8,47 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 408 [MH^{+}].

Ejemplo 46 2-[3-(4'-dimetilamino-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 4-(N,N-dimetila-
mino)bencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(4'-dimetilamino-2-fluoro-bifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (19 mg, 10%): m/z (ES^{+}) 408 [MH^{+}].

Ejemplo 47 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido indol-5-boróni-
co-éster terc-butilílico del ácido-1-carboxílico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar éster terc-butilílico del ácido 5-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-indol-1-carboxílico. El residuo se disolvió en metanol, y se añadió el carbonato de potasio. La reacción se calentó a 50ºC durante toda una noche. La reacción se fraccionó entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido y se purificó mediante HPLC preparativa para producir 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (9 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 404 [MH^{+}].

Ejemplo 48 2-[3-(2,3'-difluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-fluoro-2-metilbencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(2,3'-difluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 7%): m/z (ES^{+}) 397 [MH^{+}].

Ejemplo 49 2-[3-(3'-cloro-2-fluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-cloro-2-metilbencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(3'-cloro-2-fluoro-2'-metil-bifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 413 [MH^{+}].

Ejemplo 50 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2-metoxipirimidina-5-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxi-pirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 421 [MH^{+}].

\newpage

Ejemplo 51 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido pirimidina-5-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (7 mg, 6%): m/z (ES^{+}) 367 [MH^{+}].

Ejemplo 52 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metilquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2-metilquinolina-5-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metil-quinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 430 [MH^{+}].

Ejemplo 53 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipiridin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2-metoxipiridina-5-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipiridin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 7%): m/z (ES^{+}) 396 [MH^{+}].

Ejemplo 54 2-[3-(3'-cloro-2,4'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-cloro-4-fluorobencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(3'-cloro-2,4'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 6%): m/z (ES^{+}) 417 [MH^{+}].

Ejemplo 55 2-[3-(3'-cloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-clorobencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(3'-cloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 399 [MH^{+}].

Ejemplo 56 2-[3-(2',4'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2,4-diclorobencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(2',4'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (4 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 434 [MH^{+}].

Ejemplo 57 2-[3-(3',5'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3,5-diclorobencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(3',5'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (3 mg, 2%): m/z (ES^{+}) 434 [MH^{+}].

Ejemplo 58 2-[3-(3',4'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3,4-diclorobencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(3',4'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (4 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 434 [MH^{+}].

Ejemplo 59 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-metanosulfonilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 4-metanosulfonilbencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-metanosulfonilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 6%): m/z (ES^{+}) 443 [MH^{+}].

Ejemplo 60 2-[3-(2',3'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2,3-diclorobencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(2',3'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (3 mg, 2%): m/z (ES^{+}) 434 [MH^{+}].

Ejemplo 61 2-{3-[3-(benzo[b]tien-7-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido benzo[b]tiofeno-7-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{3-[3-(benzo[b]tien-7-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (4 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 421 [MH^{+}].

Ejemplo 62 2-{8-fluoro-3-[2-fluoro-2'-(pirazol-1-il)bifenil-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2-(pirazol-1-il)bencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[2-fluoro-2'-(pirazol-1-il)bifenil-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 431 [MH^{+}].

Ejemplo 63 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(3-fenilisoxazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-fenilisoxazol-5-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(3-fenilisoxazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (6 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 432 [MH^{+}].

Ejemplo 64 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(isoquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido isoquinolina-5-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(isoquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (7 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 416 [MH^{+}].

Ejemplo 65 2-[8-fluoro-3-(2,3',5'-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3,5-difluorobencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2,3',5'-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 401 [MH^{+}].

Ejemplo 66 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-isopropilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-isopropilbencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-isopropilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (7 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 406 [MH^{+}].

Ejemplo 67 2-[8-fluoro-3-(2,3',4'-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3,4-difluorobencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2,3',4'-trifluorobifenil-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (6 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 401 [MH^{+}].

Ejemplo 68 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(quinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido quinolina-5-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(quinolin-5-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (7 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 416 [MH^{+}].

Ejemplo 69 2-[3-(3'-cloro-2,2'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-cloro-2-fluorobencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(3'-cloro-2,2'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 417 [MH^{+}].

Ejemplo 70 2-[3-(5'-cloro-2,2'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y 2-(5-cloro-2-fluorofenil)-5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinano de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(5'-cloro-2,2'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (6 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 417 [MH^{+}].

Ejemplo 71 4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-carbonitrilo

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y 5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluoro-benzonitrilo de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-carbonitrilo como un sólido blanquecino (9 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 408 [MH^{+}].

Ejemplo 72 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(fur-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido furan-2-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(fur-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (6 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 355 [MH^{+}].

Ejemplo 73 2-{3-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido benzo[1,3]dioxol-5-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{3-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-fluoro-fenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 409 [MH^{+}].

Ejemplo 74 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 3-trifluorometilbencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (7 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 433 [MH^{+}].

Ejemplo 75 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-pirrol-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido pirrol-2-boróni-
co-éster 1-terc-butílico del ácido 1-dicarboxílico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-pirrol-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (9 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 354 [MH^{+}].

Ejemplo 76 2-{3-[3-(benzofur-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido benzofuran-2-borónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{3-[3-(benzofuran-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (6 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 405 [MH^{+}].

Ejemplo 77 2-[3-(2,2'-difluoro-4'-metoxibifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y 2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(2,2'-difluoro-4'-metoxibifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (5 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 413 [MH^{+}].

Ejemplo 78 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol

Se acoplaron 2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol y ácido 2-metoxibencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (8 mg, 7%): m/z (ES^{+}) 395 [MH^{+}].

Ejemplo 79 4,2'-difluoro-5'-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo

Una mezcla de 2-cloro-3-fluoro-4-trifluorometilpiridina (3,50 g, 17,5 mmol), imina benzofenona (3,50 g, 19,3 mmol), acetato de paladio(II) (0,158 g, 0,70 mmol), carbonato de cesio (8,00 g, 24,6 mmol) y BINAP (0,66 g, 1,05 mmol) se suspendió en tolueno (35 ml) y se desgasificó con nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se calentó después a 115ºC durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno (100 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para dar un aceite naranja. El aceite se disolvió en propan-2-ol (60 ml), se añadió ácido clorhídrico 5N (10 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hidrogenocarbonato sódico sólido (7,14 g, 85 mmol) parte a parte durante 10 minutos, seguido por adición de cloroacetaldehído (2,75 g, 35,08 mmol). En la adición completa la mezcla se calentó a 95ºC durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de un papel de filtro de microfibra de vidrio, el sólido se lavó con etanol (30 ml) y el filtrado se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se extrajo con ácido clorhídrico 5N (2 x 75 ml). Los compuestos orgánicos se filtraron y después se lavaron con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase acuosa se hizo básica después mediante la adición de hidrogenocarbonato sódico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y evaporaron para dar un aceite marrón. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice eluyendo con diclorometano sobre un gradiente de metanol (0-2%). Recoger fracciones apropiadas dio 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina (1,5 g, 42%) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,92 (1H, dd, J 7 y 7), 7,75 (1H, d, J 3), 7,80 (1H, d, J 3), 8,04 (1H, d, J 7).

Se acoplaron 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina (102 mg, 0,5 mmol) y 5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (221 mg, 0,75 mmol) siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 6 para proporcionar 4,2'-difluoro-5'-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo (93 mg, 45%) como un sólido blanquecino: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,00 (1H, dd, J 7 y 6), 7,40-7,47 (2H, m), 7,55 (1H, dd, J 8 y 3), 7,57-7,65 (3H, m), 7,86 (1H, s), 8,34 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 418 (100%, [MH]^{+}).

\newpage

Ejemplo 80 6,2'-difluoro-5'-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo

Se acoplaron 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina (102 mg, 0,5 mmol) y 5'-bromo-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (221 mg, 0,75 mmol) siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 6 para proporcionar 6,2'-difluoro-5'-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo (65 mg, 31%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,99 (1H, dd, J 7 y 6), 7,41-7,51 (2H, m), 7,54-7,60 (1H, m), 7,62-7,69 (3H, m), 7,87 (1H, s), 8,33 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 418 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 81 3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina

Se acoplaron 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina (102 mg, 0,5 mmol) y 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina (216 mg, 0,75 mmol) siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 6 para proporcionar 3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina (65 mg, 32%) como un sólido blanquecino: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,97 (1H, dd,J 7 y 6), 7,35-7,42 (2H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J 7 y 2), 7,87 (1H, s), 8,16 (1H, d, J 7), 8,49 (1H, d, J 2); m/z (ES^{+}) 412 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 82 2-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]nicotinonitrilo

Se acoplaron 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina (102 mg, 0,5 mmol) y 2-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo (208 mg, 0,75 mmol) siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 6 para proporcionar 2-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-nicotinonitrilo (91 mg, 45%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,98 (1H, dd, J 7 y 6), 7,44-7,54 (2H, m), 7,67-7,72 (1H, m), 7,79 (1H, dd, J 7 y 2), 7,88 (1H, s), 8,15 (1H, dd, J 7 y 2), 8,24 (1H, d, J 7), 8,95 (1H, d, J 2); m/z (ES^{+}) 401 (100%, [MH]^{+}).

Ejemplo 83 1-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]pirrolidin-2-ona

Se acopló 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina a 1-(5-bromo-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona como se describe en el ejemplo 6 para dar 1-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]pirrolidin-2-ona como un sólido blanco (90 mg, 24%): m/z (ES^{+}) 382 [MH^{+}].

Ejemplo 84 3-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina

Se convirtió 5'-bromo-4,2'-difluoro-2-metanosulfonilbifenilo en 2-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,33 (12H, s), 2,87 (3H, s), 7,14 (1H, dd, J 8 y 2), 7,37 (2H, dd, J 7 y 2), 7,76 (1H, dd, J 8 y 2), 7,86-7,93 (2H, m).

Se brominó 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina de la misma manera que en el ejemplo 1 para dar 3-bromo-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina como un sólido blanquecino (2,2 g, 66%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,09 (1H, dd, J 7 y 6), 7,79 (1H, s), 8,04 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 283 [MH^{+}].

Se acopló 3-bromo-8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina a 2-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano como se describe en el ejemplo 1 para dar 3-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina como un sólido blanco (147 mg, 42%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,91 (3H, s), 6,99 (1H, dd, J 7 y 6), 7,35-7,47 (3H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 7,85 (1H, s), 7,98-8,01 (1H, m), 8,48 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 471 [MH^{+}].

Ejemplo 85 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol

Se preparó 3-(5-bromo-2-fluorofenoximetil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol como se describe en el ejemplo 28: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 4,01 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,96-6,99 (1H, m), 7,09-7,13 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J 5 y 2), 7,88 (1H, s); m/z (ES^{+}) 288 [MH^{+}].

Se acopló 2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol a 3-(5-bromo-2-fluorofenoximetil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol como se describe en el ejemplo 6 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (169 mg, 43%): \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 1,58 (6H, d, J 1), 3,94 (3H, s), 5,53 (2H, s), 5,55 (1H, s), 7,21-7,29 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J 11 y 9), 7,68 (1H, dd, J 8 y 2), 7,76 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,42 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 400 [MH^{+}].

Ejemplo 86 8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina

Se acopló 8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina a 4-(5-bromo-2-fluorofenoximetil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol como se describe en el ejemplo 6 para dar 8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina como un sólido blanquecino: \delta_{H} (400 MHz, d_{6}-DMSO) 4,07 (3H, s), 5,53 (2H, s), 7,14 (1H, dd, J 7 y 7), 7,29-7,31 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J 11 y 8), 7,73 (1H, dd, J 8 y 2), 8,06 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,62 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 410 [MH^{+}].

Claims

1. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

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19

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en la que

X^{2} representa hidrógeno o halógeno;

Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno, o un enlace -NH- u -OCH_{2}-;

los sustituyentes opcionales en el grupo arilo o heteroarilo en Z son seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo(C_{1-6}), trifluorometilo, alquenilo(C_{2-6}), fenilo, hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), trifluorometoxi, oxi, metilenodioxi, alquilsulfonilo(C_{1-6}), amino, diaminoalquilo(C_{1-6}), pirazolilo, aminocarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo(C_{2-6}) y -CR^{a}=NO
R^{b},

R^{a} y R^{b} representa independientemente hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico;

arilo representa fenilo o naftilo;

\newpage

2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 representado mediante fórmula IIA, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

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20

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en la que

Z es como se define en la reivindicación 1;

X^{11} representa hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo o metoxi;

X^{12} representa hidrógeno o fluoro;

R^{4} representa hidrógeno o alquilo(C_{1-6}); y

R^{5} representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}) o diaminoalquil(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}).

3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 representado por fórmula IIB, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

21

en la que X^{11}, X^{12} y R^{11} son como se definen en la reivindicación 2; y

R^{6} representa hidrógeno o fluoro.

4. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 representado por fórmula IIC, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

22

R^{7} representa hidrógeno, fluoro, ciano o metilo.

5. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 representado por fórmula IID, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

23

en la que X^{11}, X^{12} y R^{11} son como de definen en la reivindicación 2;

R^{7} es como se define en la reivindicación 4; y

R^{8} representa hidrógeno o fluoro.

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6. Un compuesto seleccionado de:

8-fluoro-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina;

7-cloro-8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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7. Un compuesto seleccionado de:

4,2'-difluoro-5'-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. El uso de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos neurológicos.

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, la cual comprende:

(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:

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24

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en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z y R^{1} son como se definen en la reivindicación 1, L^{1} representa un grupo saliente, adecuado, y M^{1} representa un resto de ácido borónico -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, o M^{1} representa -Sn(Alc)_{3} en el cual Alc representa un grupo alquilo(C_{1-6}), en presencia de un catalizador de metal de transición; o

\newpage

(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI:

25

en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z y R^{1} son como se definen en la reivindicación 1, y L^{1} y M^{1} son como se definen anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; o

(C) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII:

26

en las que X^{1}, X^{2}, Z y R^{1} son como se definen en la reivindicación 1, y L^{1} y M^{1} son como se definen anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; o

(D) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula X:

27

en la que X^{1}, X^{2}, Z y R^{1} son como se definen en la reivindicación 1, y L^{1} y M^{1} son como se definen anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; o

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(E) hacer reaccionar un compuesto de fórmula X como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XI:

28

en la que X^{1}, X^{2} y R^{1} son como se definen en la reivindicación 1; o

(F) hacer reaccionar un compuesto de fórmula X como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XII:

29

en la que X^{1}, X^{2} y R^{1} son como se definen en la reivindicación 1; o

(G) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVI:

30

en la que R^{1} es como se define en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula XVII:

31

en la que X^{1}, X^{2}, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1, y L^{2} representa un grupo saliente adecuado; o

(H) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIX con un compuesto de fórmula XX:

32

en las que X^{1}, X^{2}, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1, M^{1} es como se define anteriormente, R^{1a} representa un resto arilo o heteroarilo, y L^{3} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición; o

(J) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII como se define anteriormente con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano; o

(K) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XV:

33

en la que R^{1} es como se define en la reivindicación 1; en presencia de un catalizador de metal de transición; y

(L) subsiguientemente, si se requiere, convertir un compuesto de fórmula I obtenido inicialmente en un compuesto adicional de fórmula I mediante procedimientos estándar.