ES2260623T3 - Derivados de imidazo-piridina como ligandos para receptores gaba. - Google Patents
Derivados de imidazo-piridina como ligandos para receptores gaba.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que X1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-6), trifluorometilo o alcoxi(C1-6); X2 representa hidrógeno o halógeno; Y representa un enlace químico, un átomo de oxígeno, o un enlace -NH- u -OCH2-; Z representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente, o un grupo pirrolidinonilo; los sustituyentes opcionales en el grupo arilo o heteroarilo en Z son seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo(C1-6), trifluorometilo, alquenilo(C2-6), fenilo, hidroxi, alcoxi(C1-6), trifluorometoxi, oxi, metilenodioxi, alquilsulfonilo(C1-6), amino, diaminoalquilo(C1-6), pirazolilo, aminocarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo(C2-6) y -CRa=NORb, R1 representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb o -CRa=NORb; Ra y Rb representa independientemente hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico; arilo representa fenilo o naftilo; heteroarilo representa piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo; hidrocarburo representa alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), cicloalquil(C3- 7)alquilo(C1-6), indanilo, arilo y arilalquilo(C1-6); grupos heterocíclicos representan heterocicloalquilo(C3- 7), heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), heteroarilo y heteroarilalquilo(C1-6); los grupos hidrocarburo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de alquilo(C1-6), adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C1-6), ariloxi, ceto, alquilenodioxi(C1-3), nitro, ciano,carboxi, alcoxicarbonilo(C2-6), alcoxicarbonil(C2-6)alquilo(C1-6), alquil(C2-6)carboniloxi, arilcarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilcarbonilo(C2-6), arilcarbonilo, alquiltio(C1-6), alquilsulfinilo(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), arilsulfonilo, -NRvRw, -NRvCORw, -NRvCO2Rw, -NRvSO2Rw, -CH2NRvSO2Rw, -NHCONRvRw, -CONRvRw, -SO2NRvRw y -CH2SO2NRvRw, en los cuales Rv y Rw representan independientemente hidrógeno, alquilo(C1-6), arilo o arilalquilo(C1-6); y heterocicloalquilo representa acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
Description
Derivados imidazo-piridina como
ligandos para receptores GABA.
La presente invención se refiere a una clase de
derivados sustituidos de imidazo-piridina y a su uso
en terapia. Más particularmente, este invención se refiere a
análogos de
8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina los
cuales están sustituidos en la posición 3 por un anillo fenílico
sustituido. Estos compuestos son ligandos para receptores de
GABA_{A} y son por lo tanto útiles en la terapia de estados
mentales deletéreos.
Los receptores para el neurotransmisor inhibidor
principal, ácido gamma-aminobutírico (GABA), se
dividen en dos clases principales: (1) receptores de GABA_{A}, los
cuales son miembros de la superfamilia de canales iónicos de
apertura regulada mediante ión; y (2) receptores de GABA_{B}, los
cuales pueden ser miembros de la superfamilia de receptores ligados
a proteínas G. Desde que los primeros cDNA que codifican subunidades
del receptor de GABA_{A} individuales se clonaron el número de
miembros conocidos de la familia de mamíferos ha crecido para
incluir al menos seis subunidades \alpha, cuatro subunidades
\beta, tres subunidades \gamma, una subunidad \delta, una
subunidad \varepsilon y dos subunidades \rho.
Aunque el conocimiento de la diversidad de la
familia de genes del receptor de GABA_{A} representa un paso
adelante enorme en nuestra comprensión de este canal iónico de
apertura regulada mediante ión, en vista de la extensión de
diversidad de subtipos está aún en una fase temprana. Se ha indicado
que una subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad
\gamma constituye el requerimiento mínimo para formar un receptor
de GABA_{A} totalmente funcional expresado por transfección
transitoria de cDNA en células. Como se indicó anteriormente,
existen también subunidades \delta, \varepsilon y \rho, pero
están presentes sólo a una extensión menor en poblaciones de
receptor de GABA_{A}.
Estudios de tamaño de receptor y visualización
mediante microscopía electrónica concluyen que, como otros miembros
de la familia de canales iónicos de apertura regulada mediante
ligando, el receptor de GABA_{A} nativo existe en forma pentámera.
La selección de al menos una subunidad \alpha, una \beta y una
\gamma a partir de un repertorio de diecisiete permite la posible
existencia de más de 10.000 combinaciones de subunidades pentámeras.
Además, este cálculo pasa por alto las permutaciones adicionales que
serían posibles si la disposición de subunidades alrededor del canal
iónico no tienen ninguna restricción (es decir, serían posibles 120
variantes para un receptor compuesto de cinco subunidades
diferentes).
Los acoplamientos de subtipos de receptor los
cuales existen incluyen, entre muchos otros,
\alpha1\beta2\gamma2, \alpha2\beta\gamma1,
\alpha2\beta2/3\gamma2, \alpha3\beta\gamma2/3,
\alpha4\beta\delta, \alpha5\beta3\gamma2/3,
\alpha6\beta\gamma2 y \alpha6\beta\delta. Los
acoplamientos de subtipos que contienen una subunidad \alpha1
están presentes en la mayoría de las áreas del cerebro y se piensa
que dan cuenta de por encima del 40% de los receptores de GABA_{A}
en la rata. Los acoplamientos de subtipos que contienen subunidades
\alpha2 y \alpha3 respectivamente se piensa que dan cuenta de
aproximadamente el 25% y aproximadamente el 17% de los receptores de
GABA_{A} en la rata. Los acoplamientos de subtipos que contienen
una subunidad \alpha5 se expresan predominantemente en el
hipocampo y el córtex y se piensa que representan aproximadamente el
4% de los receptores de GABA_{A} en la rata.
Una propiedad característica de todos los
receptores de GABA_{A} conocidos es la presencia de un número de
sitios moduladores, uno de los cuales es el sitio de unión a
benzodiazepinas (BZ). El sitio de unión a BZ es el más explorado
de los sitios moduladores del receptor de GABA_{A}, y es el sitio
a través del cual fármacos ansiolíticos tales como diazepam y
temazepam ejercen su efecto. Antes del clonado de la familia de
genes del receptor de GABA_{A}, el sitio de unión a
benzodiazepinas se subdividió históricamente en dos subtipos, BZ1 y
BZ2, sobre la base de los estudios de unión a radioligando. El
subtipo BZ1 ha estado mostrando ser farmacológicamente equivalente a
un receptor de GABA_{A} que comprende la subunidad \alpha1 en
combinación con una subunidad \beta y \gamma2. Este es el
subtipo más abundante de receptor de GABA_{A}, y se cree que
representa casi la mitad de todos los receptores de GABA_{A} en el
cerebro.
Dos poblaciones principales diferentes son los
subtipos \alpha2\beta\gamma2 y \alpha3\beta\gamma2/3.
Estos constituyen conjuntamente aproximadamente un 35% adicional del
repertorio de receptores de GABA_{A} total. Esta combinación
farmacológicamente parecer ser equivalente al subtipo BZ2 como se
definió previamente mediante unión a radioligando, aunque el subtipo
BZ2 puede incluir también ciertos ensamblajes de subtipos que
contienen \alpha5. El papel fisiológico de estos subtipos ha
estado confuso hasta ahora debido a que no se conocían suficientes
agonistas o antagonistas selectivos.
Se cree ahora que los agentes que actúan como
agonistas de BZ en los subtipos \alpha1\beta\gamma2,
\alpha2\beta\gamma2 o \alpha3\beta\gamma2 poseerán
propiedades ansiolíticas deseadas. Los compuestos los cuales son
moduladores del sitio de unión de benzodiacepina del receptor de
GABA_{A} actuando como agonistas BZ se refieren más adelante en
este documento como "agonistas del receptor de GABA_{A}". Los
agonistas de receptores de GABA_{A} selectivos de \alpha1
alpidem y zolpidem están clínicamente prescritos como agentes
hipnóticos, sugiriendo que al menos algo de la sedación asociada con
fármacos ansiolíticos conocidos los cuales actúan en el sitio de
unión de BZ1 está mediada a través de receptores de GABA_{A} que
contienen la subunidad \alpha1. De acuerdo con ello, se considera
que los agonistas de receptor de GABA_{A} los cuales interaccionan
más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con
\alpha1 serán efectivos en el tratamiento de ansiedad con una
propensión reducida a causar sedación. Además, agentes los cuales
son agonistas inversos de la subunidad \alpha5 están probablemente
para ser beneficiosos en potenciar la cognición, por ejemplo en
sujetos que sufren de afecciones de demencia tales como enfermedad
de Alzheimer. Además, agentes los cuales son antagonistas o
agonistas inversos en \alpha1 se pueden emplear para sedación
reversa o hipnosis causada mediante agonistas \alpha1.
\newpage
Los compuestos de la presente invención, siendo
ligandos selectivos para receptores de GABA_{A}, son por lo tanto
de uso en el tratamiento y/o prevención de una diversidad de
trastornos del sistema nervioso central. Tales trastornos incluyen
trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin
agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias
a animales y otras fobias incluyendo fobias sociales, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo
trastorno postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastorno de
ansiedad generalizado o inducido por sustancias; neurosis;
convulsiones; migraña; trastornos depresivos o bipolares, por
ejemplo trastorno depresivo de un episodio individual o recurrente
mayor, trastorno distímico, trastornos maníacos bipolar I y bipolar
II, y trastorno ciclotímico; trastornos psicóticos incluyendo
esquizofrenia; neurodegeneración que surge de isquemia cerebral;
trastorno de hiperactividad con déficit de atención; síndrome de
Tourette; trastornos del habla, incluyendo tartamudeo; y trastornos
del ritmo circadiano, por ejemplo en sujetos que sufren de los
efectos de desfase horario o trabajo por turnos.
Trastornos adicionales para los cuales pueden
ser beneficiosos ligandos selectivos para receptores de GABA_{A}
incluyendo dolor y nocicepción; émesis, incluyendo émesis aguda,
retardada y anticipadora, en particular émesis inducida por
quimioterapia o radiación, así como debilidad motora, y náuseas y
vómito postoperatorios, trastornos alimentarios que incluyen
anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; síndrome premenstrual; espasmo
muscular o espasticidad, por ejemplo en pacientes parapléjicos;
trastornos auditivos, incluyendo tinnitus y alteración auditiva
relacionada con la edad; incontinencia urinaria; y los efectos de
abuso o dependencia de sustancias, incluyendo síndrome de
abstinencia de alcohol. Los ligandos selectivos para receptores de
GABA_{A} pueden ser beneficiosos en potenciar la cognición, por
ejemplo en sujetos que sufren de afecciones de demencia tales como
enfermedad de Alzheimer; y pueden ser efectivos como premedicación
previa a anestesia o procedimientos menores tales como endoscopia,
incluyendo endoscopia gástrica.
Además, los compuestos de acuerdo con la
presente invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos
para detectar compuestos capaces de unirse al receptor de GABA_{A}
humano.
El documento WO 01/90108 describe
3-fenilimidazopiridinas, el documento WO 00/78728
describe benzimidazoles y el documento WO 02/38568 describe
imidazotriazinas, compuestos todos los cuales se describen como que
son ligandos de receptor GABA_{A}. El documento EP 563001 describe
anillos imidazol como bloqueantes de canales de calcio. Ninguno de
esos documentos describe o sugiere la
imidazo[1,2-a]piridina de la presente invención.
El documento WO 01/38326 describe una clase de
derivados de
3-fenilimidazo[1,2-a]piridina los
cuales están indicados para ser ligandos selectivos para receptores
de GABA_{A}, que tiene en particular alta afinidad para la
subunidad \alpha2 y/o \alpha3 de los mismos, y de acuerdo con
ello para ser beneficiosos en el tratamiento y/o prevención de
trastornos neurológicos, incluyendo ansiedad y convulsiones. Sin
embargo, no hay discusión ni sugerencia alguna que sea publicación
de sustitución con un átomo de flúor en la posición 8 del núcleo de
la imidazo[1,2-a]piridina.
La presente invención proporciona una clase de
derivados de imidazo-piridina los cuales poseen
propiedades de unión deseables a diversos subtipos de receptores de
GABA_{A}. Los compuestos de acuerdo con la presente invención
tienen buena afinidad como ligandos para la subunidad \alpha2 y/o
\alpha3 y/o \alpha5 del receptor de GABA_{A} humano. Los
compuestos de esta invención pueden interaccionar más favorablemente
con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la subunidad
\alpha1; y/o pueden interaccionar más favorablemente con la
subunidad \alpha5 que con la subunidad \alpha1.
Los compuestos de la presente invención son
ligandos del subtipo de receptor de GABA_{A} que tienen una
afinidad de unión (K_{i}) para la subunidad \alpha2 y/o
\alpha3 y/o \alpha5, como se mide en el ensayo descrito más
adelante en el presente documento, de 200 nM o menos, típicamente de
100 nM o menos, e idealmente de 20 nM o menos. Los compuestos de
acuerdo con esta invención pueden poseer al menos una afinidad
selectiva de al menos 2 veces, adecuadamente al menos 5 veces, y
ventajosamente al menos 10 veces, para la subunidad \alpha2 y/o
\alpha3 y/o \alpha5 en relación a la subunidad \alpha1. Sin
embargo, compuestos los cuales no son selectivos en términos de su
afinidad de unión para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o
\alpha5 en relación a la subunidad \alpha1 están también
abarcados en el alcance de la presente invención; tales compuestos
presentarán deseablemente selectividad funcional en términos de
eficacia cero o débil (positiva o negativa) en la subunidad
\alpha1 y (i) un perfil de agonista total o parcial en la
subunidad \alpha2 y/o \alpha3, y/o (ii) un perfil de agonista
inverso en la subunidad \alpha5.
Además, los compuestos de acuerdo con la
presente invención poseen ocupación de receptor remarcable a dosis
bajas, y propiedades farmacocinéticas interesantes, notablemente en
términos de biodisponibilidad oral y estabilidad metabólica
potenciada.
\newpage
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I, o una sal o profármaco del mismo:
en la
que
X^{1} representa hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1-6}), trifluorometilo o
alcoxi(C_{1-6});
X^{2} representa hidrógeno o halógeno;
Y representa un enlace químico, un átomo de
oxígeno, o una unión -NH- u -OCH_{2}-;
Z representa un grupo arilo o heteroarilo
sustituido opcionalmente, o un grupo pirrolidinonilo;
los sustituyentes opcionales en el grupo arilo o
heteroarilo en Z se seleccionan entre halógeno, ciano, nitro,
alquilo(C_{1-6}), trifluorometilo,
alquenilo(C_{2-6}), fenilo, hidroxi,
alcoxi(C_{1-6}), trifluorometoxi, oxi,
metilenodioxi, alquilsulfonilo(C_{1-6}),
amino, diaminoalquilo(C_{1-6}), pirazolilo,
aminocarbonilo, formilo,
alcoxicarbonilo(C_{2-6}) y -CR^{a}=
NOR^{b};
R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un
grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro,
-OR^{a}, -SR^{a}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a},
-SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}COR^{b},
-NR^{a}CO_{2}R^{b}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a},
-CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b};
R^{a} y R^{b} representan independientemente
hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico;
arilo representa fenilo o naftilo;
heteroarilo representa piridinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo,
benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo,
indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo;
hidrocarburo representa
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-7}),
cicloalquil(C_{3-7})alquilo(C_{1-6}),
indanilo, arilo y arilalquilo(C_{1-6});
grupos heterocíclicos representan
heterocicloalquilo(C_{3-7}),
heterocicloalquil(C_{3-7})alquilo(C_{1-6}),
heteroarilo y
heteroarilalquilo(C_{1-6});
los grupos hidrocarburo y heterocíclico están
opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de
alquilo(C_{1-6}), adamantilo, fenilo,
halógeno, haloalquilo(C_{1-6}),
aminoalquilo(C_{1-6}), trifluorometilo,
hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), ariloxi, ceto,
alquilenodioxi(C_{1-3}), nitro, ciano,
carboxi, alcoxicarbonilo(C_{2-6}),
alcoxicarbonil(C_{2-6})alquilo(C_{1-6}),
alquil(C_{2-6})carboniloxi,
arilcarboniloxi, aminocarboniloxi,
alquilcarbonilo(C_{2-6}), arilcarbonilo,
alquiltio(C_{1-6}),
alquilsulfinilo(C_{1-6}),
alquilsulfonilo(C_{1-6}), arilsulfonilo,
-NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w}, -NR^{v}CO_{2}R^{w},
-NR^{v}SO_{2}R^{w}, -CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w},
-NHCONR^{v}R^{w}, -CONR^{v}R^{w}, -SO_{2}NR^{v}R^{w}
y -CH_{2}SO_{2}NR^{v}R^{w}, en los cuales R^{v} y R^{w}
representan independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo o
arilalquilo(C_{1-6}); y
heterocicloalquilo representa acetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o
tiomorfolinilo.
La presente invención proporciona también un
compuesto de fórmula I como se representa anteriormente, o una sal o
profármaco del mismo, en la que
Y representa un enlace químico, un átomo de
oxígeno, o una unión -NH-;
Z representa un grupo arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido; y
X^{1}, X^{2} y R^{1} son como se definen
anteriormente.
El grupo arilo o heteroarilo Z en los compuestos
de fórmula I anteriores puede estar insustituido, o sustituido
mediante uno o más sustituyentes. Típicamente, el grupo Z estará
insustituido, o sustituido mediante uno o dos sustituyentes.
Adecuadamente, el grupo Z está insustituido o monosustituido.
Sustituyentes ilustrativos en el grupo Z
incluyen halógeno, ciano, nitro,
alquilo(C_{1-6}), trifluorometilo,
alquenilo(C_{2-6}), fenilo, hidroxi,
alcoxi(C_{1-6}), trifluorometoxi, oxi,
metilenodioxi, alquilsulfonilo(C_{1-6}),
amino, diaminoalquilo(C_{1-6}), pirazolilo,
aminocarbonilo, formilo,
alcoxicarbonilo(C_{2-6}) y
-CR^{a}=NOR^{b}, en los que R^{a} y R^{b} son como se
definen anteriormente.
Sustituyentes representativos en el grupo Z
incluyen halógeno, ciano, alquilo(C_{1-6}),
trifluorometilo, alquenilo(C_{2-6}),
fenilo, alcoxi(C_{1-6}), trifluorometoxi,
metilenodioxi, alquilsulfonilo(C_{1-6}),
diaminoalquilo(C_{1-6}), pirazolilo,
formilo y alcoxicarbonilo(C_{2-6}).
Sustituyentes típicos en el grupo Z incluyen
halógeno, ciano, nitro, alquilo(C_{1-6}),
hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), oxi,
alquilsulfonilo(C_{1-6}), amino,
aminocarbonilo, formilo,
alcoxicarbonilo(C_{2-6}) y
-CR^{a}=NOR^{b}, en el que R^{a} y R^{b} son como se
definen anteriormente.
Para usar en medicina, las sales de los
compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables.
Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los
compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales
farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables
adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de
adición de ácidos las cuales pueden, por ejemplo, formarse mezclando
una disolución del compuesto de acuerdo con la invención con una
disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico,
ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o
ácido fosfórico. Además, donde los compuestos de la invención llevan
un resto ácido, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de
sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales
de calcio o de magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos
adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.
El término "hidrocarburo" como se usa en el
presente documento incluye grupos de cadena lineal, ramificados y
cíclicos que contienen hasta 18 átomos de carbono, adecuadamente
hasta 15 átomos de carbono, y convenientemente hasta 12 átomos de
carbono. Grupos hidrocarburo adecuados incluyen
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-7}),
cicloalquil(C_{3-7})alquilo(C_{1-6}),
indanilo, arilo y arilalquilo(C_{1-6}).
La expresión "un grupo heterocíclico" como
se usa en el presente documento incluye grupos cíclicos que
contienen hasta 18 átomos de carbono y al menos un heteroátomo
seleccionado preferiblemente a partir de oxígeno, nitrógeno y
azufre. El grupo heterocíclico contiene adecuadamente hasta 15
átomos de carbono y convenientemente hasta 12 átomos de carbono, y
está unido preferiblemente a través de carbono. Ejemplos de grupos
heterocíclicos adecuados incluyen grupos
heterocicloalquilo(C_{3-7}),
heterocicloalquil(C_{3-7})alquilo(C_{1-6}),
heteroarilo y
heteroarilalquilo(C_{1-6}).
Grupos alquilo adecuados incluyen grupos alquilo
que contienen grupos de cadena lineal y ramificados que contienen de
1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos típicos incluyen grupos metilo y
etilo, y grupos propilo de cadena lineal o ramificada, grupos butilo
y grupos pentilo. Los grupos alquilo particulares son metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo y
2,2-dimetilpropilo. Expresiones derivadas tales como
"alcoxi(C_{1-6})",
"aminoalquilo(C_{1-6})" y
"alquilsulfonilo(C_{1-6})" son para
construirse de acuerdo con ello.
Grupos alquenilo adecuados incluyen grupos de
cadena lineal y ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono.
Los ejemplos típicos incluyen grupos vinilo, alilo y
dimetilalilo.
Grupos alquenilo adecuados incluyen grupos
alquinilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 2 a 6
átomos de carbono. Ejemplos típicos incluyen grupos etinilo y
propargilo.
Grupos cicloalquilo adecuados incluyen grupos
que contienen de 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo
particulares son ciclopropilo y ciclohexilo.
Ejemplos típicos de grupos
cicloalquil(C_{3-7})alquilo(C_{1-6})
incluyen ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.
Grupos indanilo particulares incluyen
indan-1-ilo y
indan-2-ilo.
Grupos arilo particulares incluyen fenilo y
naftilo, preferiblemente fenilo.
Grupos
arilalquilo(C_{1-6}) particulares incluyen
bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
Grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen
grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo y tiomorfolinilo.
Grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos
piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo,
benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo,
benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y
tetrazolilo.
La expresión
"heteroarilalquilo(C_{1-6})" como se
usa en el presente documento incluye furilmetilo, furiletilo,
tienilmetilo, tieniletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo,
tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo,
oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo,
tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo,
tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo,
pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo y
isoquinolinilmetilo.
Los grupos hidrocarburo y heterocíclicos pueden
en cambio estar opcionalmente sustituidos mediante uno o más grupos
seleccionados de alquilo(C_{1-6}),
adamantilo, fenilo, halógeno,
haloalquilo(C_{1-6}),
aminoalquilo(C_{1-6}), trifluorometilo,
hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), ariloxi, ceto,
alquilenodioxi(C_{1-3}), nitro, ciano,
carboxi, alcoxicarbonilo(C_{2-6}),
alcoxicarbonil(C_{2-6})alquilo(C_{1-6}),
alquil(C_{2-6})carboniloxi,
arilcarboniloxi, aminocarboniloxi,
alquilcarbonilo(C_{2-6}), arilcarbonilo,
alquiltio(C_{1-6}),
alquilsulfinilo(C_{1-6}),
alquilsulfonilo(C_{1-6}), arilsulfonilo,
-NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w}, -NR^{v}CO_{2}R^{w},
-NR^{v}SO_{2}R^{w}, -CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w},
-NHCONR^{v}R^{w}, -CONR^{v}R^{w}, -SO_{2}NR^{v}R^{w}
y -CH_{2}SO_{2}NR^{v}R^{w}, en los cuales R^{v} y R^{w}
representan independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo o
arilalquilo(C_{1-6}).
El término "halógeno" como se usa en el
presente documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente
fluoro o cloro.
La presente invención incluye dentro de su
alcance profármacos de los compuestos de fórmula I anteriores. En
general, tales profármacos serán derivados funcionales de los
compuestos de fórmula I los cuales son fácilmente convertibles in
vivo en el compuesto requerido de fórmula I. Procedimientos
convencionales para la selección y preparación de derivados de
profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of
Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Donde los compuestos de acuerdo con la invención
tienen al menos un centro asimétrico, pueden de acuerdo con ello
existir como enantiómeros. Donde los compuestos de acuerdo con la
invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir
adicionalmente como diastereómeros. Se entenderá que todos los
isómeros tales y mezclas de los mismos en cualquier proporción se
abarcan dentro del alcance de la presente invención.
Valores adecuados para el sustituyente X^{1}
incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxi;
en particular hidrógeno o fluoro; y especialmente fluoro.
Valores típicos de X^{1} incluyen fluoro,
cloro, metilo, trifluorometilo y metoxi, especialmente fluoro.
Valores típicos de X^{2} incluyen hidrógeno y
fluoro, especialmente hidrógeno.
En una realización preferida, Y representa un
enlace químico.
En una realización alternativa, Y representa un
enlace -OCH_{2}-.
En otra realización, Y representa un átomo de
oxígeno.
En una realización adicional, Y representa una
unión -NH-.
Adecuadamente, el sustituyente Z representa un
grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Valores seleccionados para el sustituyente Z
incluyen fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo y tetrazolilo, cualquiera de los cuales puede estar
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. Valores
adicionales de Z incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo,
benzotienilo e indolilo, cualesquiera de los cuales grupos puede
estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. Además,
Z puede representar pirrolidinonilo.
En una realización favorecida, Z representa un
grupo fenilo opcionalmente sustituido, en particular fenilo
monosustituido o disustituido. En otra realización favorecida, Z
representa piridinilo opcionalmente sustituido, especialmente
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo o
piridin-4-ilo insustituido,
monosustituido o disustituido.
Ejemplos de sustituyentes ilustrativos en el
grupo Z incluyen fluoro, cloro, ciano, nitro, metilo, isopropilo,
trifluorometilo, vinilo, fenilo, hidroxi, metoxi, etoxi,
trifluorometoxi, oxi, metilenodioxi, metilsulfonilo, amino,
dimetilamino, pirazolilo, aminocarbonilo, formilo, acetilo y
-CH=NOH.
Ejemplos de sustituyentes específicos en el
grupo Z incluyen fluoro, cloro, ciano, metilo, isopropilo,
trifluorometilo, vinilo, fenilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi,
metilenodioxi, metanosulfonilo, dimetilamino, pirazolilo, formilo y
acetilo.
Ejemplos de sustituyentes apropiados en el grupo
Z incluyen fluoro, cloro, ciano, nitro, metilo, hidroxi, metoxi,
oxi, metanosulfonilo, amino, aminocarbonilo, formilo,
metoxicarbonilo y -CH=NOH.
Ejemplos de sustituyentes particulares en el
grupo Z incluyen fluoro y ciano.
Valores ilustrativos de Z incluyen
difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo,
(cloro)(fluoro)fenilo, cianofenilo,
(ciano)(fluoro)fenilo, (cloro)(ciano)fenilo,
nitrofenilo, isopropil-fenilo,
(fluoro)(metil)fenilo, (cloro)(metil)fenilo,
trifluorometil-fenilo, vinilfenilo, metoxifenilo,
(fluoro)(metoxi)fenilo, (isopropil)(metoxi)fenilo,
etoxifenilo, trifluorometoxi-fenilo,
metilenodioxi-fenilo,
metanosulfonil-fenilo,
(fluoro)(metanosulfonil)-fenilo,
dimetilamino-fenilo,
pirazolil-fenilo, formilfenilo, acetilfenilo,
piridinilo, fluoro-piridinilo,
difluoro-piridinilo,
(amino)(cloro)piridinilo, ciano-piridinilo,
metil-piridinilo,
hidroxi-piridinilo,
metoxi-piridinilo, oxi-piridinilo,
aminocarbonil-piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, metoxi-pirimidinilo, pirazinilo,
furilo, ciano-tienilo,
aminocarbonil-tienilo,
formilo-tienilo,
metoxicarbonil-tienilo,
tienil-CH=NOH, fenil-isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
triazolilo, metil-triazolilo,
metil-tetrazolilo, quinolinilo,
metil-quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo,
benzotienilo, indolilo y pirrolidinonilo.
Valores representativos de Z incluyen
difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo,
(cloro)(fluoro)fenilo, cianofenilo,
(ciano)(fluoro)fenilo, (cloro)(ciano)fenilo,
isopropil-fenilo, (fluoro)(metil)fenilo,
(cloro)(metil)fenilo, trifluorometil-fenilo,
vinilfenilo, metoxifenilo, (fluoro)(metoxi)fenilo,
(isopropil)(metoxi)fenilo, etoxifenilo,
trifluorometoxi-fenilo,
metilenodioxi-fenilo,
metanosulfonil-fenilo,
(fluoro)(metanosulfonil)-fenilo,
dimetilamino-fenilo,
pirazolil-fenilo, formilofenilo, acetilfenilo,
piridinilo, difluoro-piridinilo,
ciano-piridinilo, metoxi-piridinilo,
pirimidinilo, metoxi-pirimidinilo, furilo,
fenil-isoxazolilo, pirrolilo, imidazolilo,
metil-triazolilo, quinolinilo,
metil-quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo,
benzotienilo, indolilo y pirrolidinonilo.
Valores detallados de Z incluyen cianofenilo,
(ciano)(fluoro)fenilo, (cloro)(ciano)fenilo,
nitrofenilo, metoxifenilo, metanosulfonil-fenilo,
piridinilo, fluoro-piridinilo,
difluoro-piridinilo,
(amino)(cloro)piridinilo, ciano-piridinilo,
metil-piridinilo,
hidroxi-piridinilo,
metoxi-piridinilo, oxi-piridinilo,
aminocarbonil-piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, ciano-tienilo,
aminocarbonil-tienilo,
formilo-tienilo,
metoxicarbonil-tienilo,
tienil-CH=NOH, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y
metil-tetrazolilo.
Valores específicos de Z incluyen cianofenilo,
(ciano)(fluoro)fenilo, piridinilo,
difluoro-piridinilo y
ciano-piridinilo.
En una realización, Z representa
2-cianofenilo.
En otra realización, Z representa
2-ciano-4-fluorofenilo.
En una realización adicional, Z representa
2-ciano-6-fluorofenilo.
En una realización adicional, Z representa
piridin-3-ilo.
En una realización aún adicional, Z representa
3,5-difluoropiridin-2-ilo.
En una realización todavía adicional, Z
representa
3-cianopiridin-2-ilo.
Típicamente, R^{1} representa hidrógeno,
hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano,
trifluorometilo,
-COR^{a}, -CO_{2}R^{a} o -CR^{a}=NOR^{b}.
-COR^{a}, -CO_{2}R^{a} o -CR^{a}=NOR^{b}.
Valores típicos de R^{a} incluyen hidrógeno y
alquilo(C_{1-6}). Adecuadamente, R^{a}
representa hidrógeno o metilo.
Valores típicos de R^{b} incluyen hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
hidroxialquilo(C_{1-6}) y
diaminoalquil(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}).
Adecuadamente, R^{b} representa hidrógeno, metilo, etilo,
hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Valores particulares de R^{b}
incluyen hidrógeno, hidroxietilo y dimetilaminoetilo, especialmente
hidrógeno o dimetilaminoetilo.
Valores adecuados de R^{1} incluyen hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
haloalquilo(C_{1-6}),
dihaloalquilo(C_{1-6}),
hidroxialquilo(C_{1-6}),
dihidroxialquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}),
dialcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}),
cianoalquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{2-6})carbonilalquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo(C_{3-7}), heteroarilo,
alquil-heteroarilo(C_{1-6}),
heteroarilalquilo(C_{1-6}), halógeno,
ciano, trifluorometilo, formilo,
alquilcarbonilo(C_{2-6}),
alcoxicarbonilo(C_{2-6}) y
-CR^{a}=NOR^{b}, en los cuales R^{a} y R^{b} son como se
definen anteriormente.
Valores representativos de R^{1} incluyen
hidrógeno, haloalquilo(C_{1-6}),
hidroxialquilo(C_{1-6}), halógeno y
trifluorometilo. Además, R^{1} puede representar adecuadamente
alcoxicarbonilo(C_{2-6}).
Valores individuales de R^{1} incluyen
hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo,
metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (especialmente
1-hidroxietilo), fluoroetilo (especialmente
1-fluoroetilo), difluoroetilo (especialmente
1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (especialmente
1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo
(especialmente
2-hidroxiprop-2-ilo),
dihidroxipropilo (especialmente
1,2-dihidroxiprop-2-ilo),
fluoropropilo (especialmente
2-fluoroprop-2-ilo),
cianopropilo (especialmente
2-cianoprop-2-ilo),
metoxicarbonilpropilo (especialmente
2-metoxicarbonilprop-2-ilo),
terc-butilo, hidroxibutilo (especialmente
1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo),
ciclopropilo, piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo,
triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo, formilo, acetilo,
metoxicarbonilo y -CR^{2}=NOR^{3}, en los cuales R^{2}
representa hidrógeno o metilo, y R^{3} representa hidrógeno,
hidroxietilo o dimetilaminoetilo.
Valores particulares de R^{1} incluyen
hidrógeno, hidroxipropilo (especialmente
2-hidroxiprop-2-ilo),
fluoropropilo (especialmente
2-fluoroprop-2-ilo),
cloro, trifluorometilo y metoxicarbonilo.
En una realización, R^{1} representa
hidrógeno. En una realización favorecida, R^{1} representa
2-hidroxiprop-2-ilo.
En otra realización, R^{1} representa
2-fluoroprop-2-ilo.
En una realización adicional, R^{1} representa trifluorometilo. En
una realización adicional, R^{1} representa cloro. En aún una
realización adicional, R^{1} representa metoxicarbonilo.
Adecuadamente, R^{2} es hidrógeno.
Adecuadamente, R^{3} representa hidrógeno o
dimetilaminoetilo, especialmente hidrógeno.
Una subclase particular de compuestos de acuerdo
con la invención se representa por los compuestos de fórmula IIA, y
sales y profármacos de la misma:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Z es como se define anteriormente;
X^{11} representa hidrógeno, fluoro, cloro,
metilo, trifluorometilo o metoxi;
X^{12} representa hidrógeno o fluoro;
R^{11} representa hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
haloalquilo(C_{1-6}),
dihaloalquilo(C_{1-6}),
hidroxialquilo(C_{1-6}),
dihidroxialquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}),
dialcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}),
cianoalquilo(C_{1-6}),
alcoxicarbonil(C_{2-6})alquilo
(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), heteroarilo, alquil-heteroarilo(C_{1-6}), heteroarilalquilo(C_{1-6}), halógeno, ciano, trifluorometilo, formilo, alquilcarbonilo(C_{2-6}), alcoxicarbonilo(C_{2-6}) o -CR^{4}=NOR^{5};
(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), heteroarilo, alquil-heteroarilo(C_{1-6}), heteroarilalquilo(C_{1-6}), halógeno, ciano, trifluorometilo, formilo, alquilcarbonilo(C_{2-6}), alcoxicarbonilo(C_{2-6}) o -CR^{4}=NOR^{5};
R^{4} representa hidrógeno o
alquilo(C_{1-6}); y
R^{5} representa hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
hidroxialquilo(C_{1-6}) o
diaminoalquilo(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}).
Valores adecuados de X^{11} incluyen hidrógeno
y fluoro, especialmente fluoro.
Valores típicos de X^{11} incluyen fluoro,
cloro, metilo, trifluorometilo y metoxi.
Un valor particular de X^{11} es fluoro.
En una realización preferida, X^{12}
representa hidrógeno. En otra realización, X^{12} representa
fluoro.
Adecuadamente, R^{4} representa hidrógeno o
metilo, especialmente hidrógeno.
Adecuadamente, R^{5} representa hidrógeno,
metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Valores
particulares de R^{5} incluyen hidrógeno, hidroxietilo y
dimetilaminoetilo. Típicamente, R^{5} representa hidrógeno o
dimetilaminoetilo, especialmente hidrógeno.
Donde R^{11} representa heteroarilo, este
grupo es adecuadamente piridinilo, furilo, tienilo u oxazolilo.
Donde R^{11} representa
alquil-heteroarilo(C_{1-6}),
este grupo es adecuadamente metiltiazolilo (por ejemplo
2-metiltiazol-5-ilo)
o metiloxadiazolilo (por ejemplo
3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo).
Donde R^{11} representa
heteroarilalquilo(C_{1-6}), este grupo es
adecuadamente imidazolilmetilo o triazolilmetilo.
Valores representativos de R^{11} incluyen
hidrógeno, hidroxialquilo(C_{1-6}),
fluoroalquilo(C_{1-6}), halógeno y
trifluorometilo. Además, R^{11} puede representar adecuadamente
alcoxicarbonilo(C_{2-6}).
Valores individuales de R^{11} incluyen
hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo,
metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (especialmente
1-hidroxietilo), fluoroetilo (especialmente
1-fluoroetilo), difluoroetilo (especialmente
1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (especialmente
1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo
(especialmente
2-hidroxiprop-2-ilo),
dihidroxipropilo (especialmente
1,2-dihidroxiprop-2-ilo),
fluoropropilo (especialmente
2-fluoroprop-2-ilo),
cianopropilo (especialmente
2-cianoprop-2-ilo),
metoxicarbonilpropilo (especialmente
2-metoxicarbonilprop-2-ilo),
terc-butilo, hidroxibutilo (especialmente
1-hidroxi-2-metilprop-2-ilo),
ciclopropilo, piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo,
triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo, formilo, acetilo,
metoxicarbonilo y -CR^{2}=NOR^{3}, en el cual R^{2} y R^{3}
son como se definen anteriormente.
Valores particulares de R^{11} incluyen
hidrógeno, hidroxipropilo (especialmente
2-hidroxiprop-2-ilo),
fluoropropilo (especialmente
2-fluoroprop-2-ilo),
cloro, trifluorometilo y metoxicarbonilo.
En una realización, R^{11} representa
hidrógeno. En una realización favorecida, R^{11} representa
2-hidroxiprop-2-ilo.
En otra realización, R^{11} representa
2-fluoroprop-2-ilo.
En una realización adicional, R^{11} representa trifluorometilo.
En una realización adicional, R^{11} representa cloro. En aún una
realización adicional, R^{11} representa metoxicarbonilo.
Un subgrupo representativo de los compuestos de
fórmula IIA anteriores se representa mediante los compuestos de
fórmula IIB, y sales y profármacos de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{11}, X^{12} y
R^{11} son como se definen anteriormente;
y
R^{6} representa hidrógeno o fluoro.
En una realización, R^{6} es hidrógeno.
En otra realización, R^{6} es fluoro, caso en
el cual el átomo de flúor R^{6} está unido favorablemente al
anillo fenilo en la posición 4-, 5- o 6- (en relación al grupo ciano
en la posición 2).
\newpage
Otro subgrupo representativo de los compuestos
de fórmula IIA anterior se representa mediante los compuestos de
fórmula IIC, y sales y profármacos de los mismos:
en la que X^{11}, X^{12} y
R^{11} son como se definen anteriormente;
y
R^{7} representa hidrógeno, fluoro, ciano o
metilo.
En una realización, R^{7} es hidrógeno.
En una realización adicional, R^{7} es
fluoro.
En otra realización, R^{7} es ciano.
En una realización adicional, R^{7} es
metilo.
Un subgrupo representativo adicional de los
compuestos de fórmula IIA anterior se representa mediante los
compuestos de fórmula IID, y sales y profármacos de los mismos:
en la que X^{11}, X^{12},
R^{7} y R^{11} son como se definen anteriormente;
y
R^{8} representa hidrógeno o fluoro.
Adecuadamente, R^{8} representa hidrógeno.
En otra realización, R^{8} representa
fluoro.
\newpage
Compuestos específicos dentro del alcance de la
presente invención incluyen:
8-fluoro-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina;
2-[8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
7-cloro-8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina;
5'-[7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;
4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2-{3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
6,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}nicotinonitrilo;
3,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
4-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
4,2'-difluoro-5'-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
5'-(7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo;
éster metílico del ácido
3-(2'-ciano-2,4'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;
4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
4'-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
3'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2-{3-[3-(3,5-difluoropiridin-4-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
5,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo;
4,4'-difluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
3-cloro-2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo;
1-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-ona;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(imidazol-1-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;
4,3'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
3-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina;
1-{2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-il}etanona;
2-[3-(2,4'-difluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-carbonitrilo;
1-{2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-il}etanona;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-5'-isopropil-2'-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbaldehído;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo;
2-[8-fluoro-3-(2,2',4'-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-vinilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;
2-[3-(2'-etoxi-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(2,4'-difluoro-2'-metoxibifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo;
2-[3-(4'-dimetilamino-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;
2-[3-(2,3'-difluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(3'-cloro-2-fluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metilquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipiridin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-[3-(3'-cloro-2,4'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(3'-cloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;
2-[3-(2',4'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(3',5'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(3',4'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-metanosulfonilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(2',3'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-{3-[3-(benzo[b]tien-7-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[2-fluoro-2'-(pirazol-1-il)bifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(3-fenilisoxazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(isoquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2,3',5'-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-isopropilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2,3',4'-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(quinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-[3-(3'-cloro-2,2'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(5'-cloro-2,2'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-carbonitrilo;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(fur-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;
2-{3-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-pirrol-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-{3-[3-(benzofur-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-[3-(2,2'-difluoro-4'-metoxibifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
4,2'-difluoro-5'-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo;
6,2'-difluoro-5'-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo;
3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina;
2-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]nicotinonitrilo;
1-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]pirrolidin-2-ona;
3-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina;
y sales y profármacos de los mismos.
También se proporciona mediante la presente
invención un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de
ansiedad el cual comprende administrar a un paciente en necesidad de
tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I
como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo o un profármaco del mismo.
Se proporciona adicionalmente mediante la
presente invención un procedimiento para el tratamiento y/o
prevención de convulsiones (por ejemplo en un paciente que sufre de
epilepsia o un trastorno relacionado) el cual comprende administrar
a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva
de un compuesto de fórmula I como se define anteriormente o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.
La afinidad de unión (K_{i}) de los compuestos
de acuerdo con la presente invención para la subunidad \alpha3 del
receptor de GABA_{A} humano es convenientemente como se mide en el
ensayo descrito más adelante en el presente documento. La afinidad
de unión de la subunidad \alpha3 (K_{i}) de los compuestos
ansiolíticos de la invención es idealmente 50 nM o menos,
preferiblemente 10 nM o menos, y más preferiblemente 5 nM o
menos.
Los compuestos ansiolíticos de acuerdo con la
presente invención facilitarán idealmente al menos un 40%,
preferiblemente al menos un 50%, y más preferiblemente al menos un
60%, la potenciación de la respuesta de EC_{20} de GABA en líneas
celulares recombinantes transfectadas establemente que expresan la
subunidad \alpha3 del receptor de GABA_{A} humano. Además, los
compuestos de la invención facilitarán idealmente como mucho un 30%,
preferiblemente como mucho un 20%, y más preferiblemente como mucho
un 10%, la potenciación de la respuesta de EC_{20} de GABA en
líneas celulares recombinantes transfectadas establemente que
expresan la subunidad \alpha1 del receptor de GABA_{A}
humano.
La potenciación de la respuesta de EC_{20} de
GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas establemente
que expresan las subunidades \alpha3 y \alpha1 del receptor de
GABA_{A} humano se pueden medir convenientemente mediante
procedimientos análogos al protocolo descrito en Wafford et al.,
Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678. El
procedimiento se llevará a cabo adecuadamente utilizando cultivos de
células eucariotas transfectadas establemente, típicamente de
células fibroblásticas Ltk^{-} de ratón transfectado
establemente.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden presentar actividad ansiolítica, como se puede
demostrar mediante una respuesta positiva en el laberinto más
elevado y supresión condicionada de las pruebas de bebida (cf.
Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121,
109-117). Además, los compuestos de la invención
están probablemente para ser sustancialmente no sedantes, como se
puede confirmar mediante un resultado apropiado obtenido de la
prueba de sensibilidad a respuesta (tirada de la cadena) (cf. Bayley
et al., J. Psychopharmacol., 1996, 10,
206-213).
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden presentar también actividad anticonvulsivante. Esto
se puede demostrar mediante la capacidad para bloquear ataques de
apoplejía inducidos en ratas y ratones, siguiendo un protocolo
análogo al que se describe por Bristow et al. en J. Pharmacol.
Exp. Ther., 1996, 279, 492-501.
En otro aspecto, la presente invención
proporcionó un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de
trastornos cognitivos, incluyendo afecciones de demencia tales como
enfermedad de Alzheimer, las cuales comprenden administrar a un
paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un
compuesto de fórmula I como se define anteriormente o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La potenciación de la cognición se puede mostrar
probando los compuestos en el laberinto de agua de Morris como se
comunica por McNamara y Skelton, Psychobiology, 1993,
21, 101-108. Detalles adicionales de
metodología relevante se describen en el documento WO 96/25948.
Los trastornos cognitivos para los cuales los
compuestos de la presente invención pueden ser beneficiosos incluyen
delirio, demencia, trastornos amnésicos, y déficits cognitivos,
incluyendo déficits de memoria asociados con la edad, debidos a daño
traumático, apoplejía, enfermedad de Parkinson y Síndrome de Down.
Cualquiera de estas afecciones se puede atribuir al abuso o síndrome
de abstinencia de sustancias. Ejemplos de demencia incluyen demencia
del tipo Alzheimer con aparición temprana o tardía, y demencia
vascular, cualquiera de las cuales puede no estar complicada o estar
acompañada por delirio, alucinaciones o humor deprimido; y demencia
debida a enfermedad provocada por HIV, traumatismo en la cabeza,
enfermedad de Parkinson o enfermedad de
Creutzfeld-Jakob.
Con el fin de facilitar sus efectos
comportamentales, los compuestos de la invención serán idealmente
penetradores del cerebro; en otras palabras, estos compuestos serán
capaces de cruzar la así llamada "barrera hematoencefálica".
Preferiblemente, los compuestos de la invención serán capaces de
ejercer su acción terapéutica benéfica tras su administración por
vía oral.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención
en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación
unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos,
gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles,
pulverizaciones en aerosol o líquidas medidas, gotas, ampollas,
dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración
oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para
administración mediante inhalación o insuflación. Para preparar
composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo
principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo
ingredientes de compresión convencionales tales como almidón de
maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato
de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes
farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de
preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un
compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones
de la preformulación como homogéneas, se quiere decir que el
ingrediente activo está disperso uniformemente por toda la
composición de tal forma que la composición se puede subdividir
fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas
tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de
preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación
unitaria del tipo descrito anteriormente que contiene de 0,1 a
aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente
invención. Las formas de dosificación unitaria contienen de 1 a 100
mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del ingrediente
activo. Los comprimidos o píldoras de la composición novedosa se
pueden recubrir o componerse de otra forma para proporcionar una
forma de dosificación que proporciona la ventaja de la acción
prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un
componente de dosificación interna y un componente de dosificación
externa, estando el último en forma de una envoltura sobre el
primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa
entérica la cual sirve para resistir disgregación en el estómago y
permite al componente interno pasar intacto dentro del duodeno o
retrasarse en liberación. Se puede usar una diversidad de materiales
para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales
incluyen una cantidad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos
poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y
acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las cuales las
composiciones novedosas de la presente invención se pueden
incorporar mediante administración oralmente o mediante inyección
incluyen disoluciones acuosas, adecuadamente jarabes aromatizados,
suspensiones acuosas o en aceite, y emulsiones aromatizadas con
aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite
de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y
vehículos farmacéuticos similares. Agentes dispersantes o de
suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas
sintéticas o naturales tales como goma de tragacanto, goma arábiga,
alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona o gelatina.
\newpage
En el tratamiento de trastornos neurológicos, un
nivel de dosificación adecuado es aproximadamente
0,01-250 mg/kg por día, preferiblemente
aproximadamente 0,05-100 mg/kg por día, y
especialmente aproximadamente 0,05-5 mg/kg por día.
Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces
por día.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención se pueden preparar mediante un procedimiento el cual
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un
compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z y
R^{1} son como se definen anteriormente, L^{1} representa un
grupo saliente adecuado, y M^{1} representa un resto de ácido
borónico -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo
formado con un diol orgánico, por ejemplo pinacol,
1,3-propanodiol o neopentilglicol, o M^{1}
representa -Sn(Alc)_{3} en el cual Alc representa un
grupo alquilo(C_{1-6}), típicamente
n-butilo; en presencia de un catalizador de metal de
transición.
El grupo saliente L^{1} es típicamente un
átomo de halógeno, por ejemplo bromo.
El catalizador de metal de transición de uso en
la reacción entre compuestos III y IV es adecuadamente
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0).
La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura
elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida,
1,4-dioxano o tetrahidrofurano, ventajosamente en
presencia de fosfato de potasio, yoduro de cobre(I),
carbonato de sodio o carbonato de cesio. Alternativamente, el
catalizador de metal de transición empleado puede ser
dicloro[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio(II),
caso en el cual la reacción se lleva a cabo convenientemente a una
temperatura elevada en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida, ventajosamente en presencia de fosfato
de potasio.
En un procedimiento alternativo, los compuestos
de acuerdo con la presente invención se pueden preparar mediante un
procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula V con un compuesto de fórmula VI:
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en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z,
R^{1}, L^{1} y M^{1} son como se definen anteriormente; en
presencia de un catalizador de metal de transición; bajo condiciones
análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre
compuestos III y
IV.
\newpage
En otro procedimiento, los compuestos de acuerdo
con la presente invención en la cual Y representa un enlace químico
se pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula
VIII:
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\vskip1.000000\baselineskip
en las que X^{1}, X^{2}, Z,
R^{1}, L^{1} y M^{1} son como se definen anteriormente; en
presencia de un catalizador de metal de transición; bajo condiciones
análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre
compuestos III y
IV.
En los compuestos de fórmula VI y VII
anteriores, el grupo saliente L^{1} es típicamente
trifluorometanosulfoniloxi (trifliloxi); o un átomo de halógeno, por
ejemplo bromo o cloro.
El catalizador de metal de transición de uso en
la reacción entre compuestos VII y VIII anteriores puede ser
adecuadamente
tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0),
caso en el cual la reacción se lleva a cabo convenientemente a una
temperatura elevada en un disolvente tal como
1,4-dioxano acuoso, típicamente en presencia de
tri-terc-butilfosfina y fosfato de potasio.
Alternativamente, los compuestos de acuerdo con
la presente invención en la cual Y representa un enlace químico se
pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula
X:
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\vskip1.000000\baselineskip
en las que X^{1}, X^{2}, Z,
R^{1}, L^{1} y M^{1} son como se definen anteriormente; en
presencia de un catalizador de metal de transición bajo condiciones
análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre
compuestos III y
IV.
\newpage
En un procedimiento adicional, los compuestos de
acuerdo con la presente invención en la cual Y representa un átomo
de oxígeno se pueden preparar mediante un procedimiento el cual
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un
compuesto de fórmula XI:
en la que X^{1}, X^{2} y
R^{1} son como se definen
anteriormente.
La reacción se lleva a cabo convenientemente
bajo condiciones básicas, por ejemplo usando hidruro sódico en un
disolvente tal como N,N-dimetilformamida, típicamente a una
temperatura elevada la cual puede estar en la región de 120ºC.
En un procedimiento adicional, los compuestos de
acuerdo con la presente invención en la cual Y representa una unión
-NH- se pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula X como se define
anteriormente con un compuesto de fórmula XII:
en la que X^{1}, X^{2} y
R^{1} son como se definen
anteriormente.
En relación con la reacción entre compuestos X y
XII, el grupo saliente L^{1} en los compuestos de fórmula X puede
representar adecuadamente fluoro.
La reacción entre compuestos X y XII se lleva a
cabo convenientemente calentando los reactivos, típicamente a una
temperatura en la región de 120ºC, en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida.
Donde M^{1} en los intermedios de fórmula IV y
IX anteriores representa un resto de ácido borónico
-B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado por
pinacol o neopentilglicol, el compuesto relevante IV o IX se puede
preparar haciendo reaccionar bis(pinacolato)diboro o
bis(neopentilglicolato)diborano respectivamente con un
compuesto de fórmula VI o VII como se define anteriormente; en
presencia de un catalizador de metal de transición.
El catalizador de metal de transición de uso en
la reacción entre bis(pinacolato)diboro o
bis(neopentilglicolato)diborano y compuesto VI o VII
es adecuadamente
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II).
La reacción se lleva a cabo a una temperatura elevada en un
disolvente tal como 1,4-dioxano, opcionalmente en
mezcla con dimetilsulfóxido, típicamente en presencia de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y/o
acetato de potasio.
\newpage
Donde L^{1} en los intermedios de fórmula VII
anteriores representa trifliloxi, el compuesto relevante VII se
puede preparar haciendo reaccionar el compuesto apropiado de fórmula
XI como se define anteriormente con anhídrido tríflico, típicamente
en presencia de piridina. Se pueden utilizar condiciones análogas
para preparar un compuesto de fórmula VI en el que L^{1}
representa trifliloxi a partir del precursor hidroxi
correspondiente.
Los intermedios de fórmula XI anteriores se
pueden preparar adecuadamente a partir del precursor
metoxi-sustituido apropiado de fórmula XIII:
en la que X^{1}, X^{2} y
R^{1} son como se definen anteriormente; mediante tratamiento con
tribromuro de boro, típicamente en cloroformo o diclorometano; o con
bromuro de hidrógeno, típicamente en ácido acético a
reflujo.
Los intermedios de fórmula XII y XIII anteriores
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III
como se define anteriormente con el compuesto apropiado de fórmula
XIV:
en la que X^{1}, X^{2} y
M^{1} son como se definen anteriormente, y Y^{1} representa
amino o metoxi; en presencia de un catalizador de metal de
transición; bajo condiciones análogas a aquellas descritas
anteriormente para la reacción entre compuestos III y IV. En
particular, el catalizador de metal de transición de uso en la
reacción entre compuestos III y XIV es adecuadamente
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0),
caso en el cual la reacción se lleva a cabo convenientemente a una
temperatura elevada en un disolvente tal como
1,2-dimetoxietano acuoso, ventajosamente en
presencia de carbonato de
sodio.
Donde M^{1} en los intermedios de fórmula V
anteriores representa -Sn(Alc)_{3} y Alc es como se
define anteriormente, este compuesto se puede preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula III como se define anteriormente
con un reactivo de fórmula (Alc)_{3}Sn-Hal,
en el cual Hal representa un átomo de halógeno, típicamente cloro.
La reacción se lleva a cabo convenientemente tratando compuesto III
con cloruro de isopropilmagnesio, típicamente en un disolvente tal
como tetrahidrofurano, con adición subsiguiente del reactivo
estannilo (Alc)_{3}Sn-Hal.
Donde L^{1} en los intermedios de fórmula III
anterior representa bromo, este compuesto se puede preparar mediante
brominación del compuesto correspondiente de fórmula XV:
en la que R^{1} es como se define
anteriormente; típicamente mediante tratamiento con bromina en
metanol, en presencia de acetato de sodio y opcionalmente también
bromuro de
potasio.
Los intermedios de fórmula XV se puede preparar
haciendo reaccionar cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, o un
derivado de acetal de los mismos, por ejemplo el dimetilacetal o
dietilacetal de los mismos, con el compuesto requerido de fórmula
XVI:
en la que R^{1} es como se define
anteriormente.
Donde cloroacetaldehído o bromoacetaldehído se
utiliza como uno de los reactivos, la reacción se lleva a cabo
convenientemente calentando los reactivos bajo condiciones básicas
en un disolvente adecuado, por ejemplo metóxido de sódico o
hidrogenocarbonato sódico en un alcanol inferior tal como metanol,
etanol o isopropanol. Donde un derivado acetal de cloroacetaldehído
o bromoacetaldehído, por ejemplo el dimetilacetal o dietilacetal del
mismo, se utiliza como uno de los reaccionantes, la reacción se
efectúa convenientemente calentando los reactivos bajo condiciones
ácidas, por ejemplo en ácido bromhídrico acuoso.
En un procedimiento aún adicional, los
compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar
mediante un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula XVI como se define anteriormente con un
compuesto de fórmula XVII:
en la que X^{1}, X^{2}, Y y Z
son como se definen anteriormente, y L^{2} representa un grupo
saliente adecuado; bajo condiciones análogas a aquellas descritas
anteriormente para la reacción entre cloroacetaldehído o
bromoacetaldehído, o un derivado acetal del mismo, y compuesto
XVI.
El grupo saliente L^{2} es adecuadamente un
átomo de halógeno, por ejemplo bromo.
Los intermedios de fórmula XVI se pueden
preparar haciendo reaccionar benzofenona imina con un compuesto de
fórmula XVIII:
en la que R^{1} es como se define
anteriormente.
La reacción se lleva a cabo convenientemente
calentando en un disolvente tal como tolueno, ventajosamente en
presencia de una base tal como carbonato de cesio o
terc-butoxido sódico, un catalizador de metal de transición
tal como paladio(II) acetato o
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), y
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil
(BINAP).
En un procedimiento todavía adicional, los
compuestos de acuerdo con la presente invención en los que R^{1}
representa un resto arilo o heteroarilo se puede preparar mediante
un procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula XIX con un compuesto de fórmula XX:
en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z y
M^{1} son como se definen anteriormente, R^{1a} representa un
resto arilo o heteroarilo, y L^{3} representa un grupo saliente
adecuado; en presencia de un catalizador de metal de
transición.
El grupo saliente L^{3} es típicamente un
átomo de halógeno, por ejemplo cloro.
El catalizador de metal de transición de uso en
la reacción entre compuestos XIX y XX es adecuadamente
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0),
caso en el cual la reacción se lleva a cabo convenientemente a una
temperatura elevada en un disolvente tal como
N,N-dimetilacetamida, típicamente en presencia de fosfato de
potasio o en presencia de cloruro de litio y yoduro de
cobre(I). Alternativamente, el metal de transición
catalizador puede ser adecuadamente
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), caso en
el cual la reacción se efectúa convenientemente a una temperatura
elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano,
típicamente en presencia de tri-terc-butilfosfina y carbonato
de cesio.
Donde L^{3} en los compuestos de fórmula XX
anteriores representa un átomo de halógeno, estos compuestos
corresponden a compuestos de fórmula I como se definen anteriormente
en los que R^{1} representa halógeno, y se pueden preparar por lo
tanto mediante cualesquiera de los procedimientos descritos
anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con
la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención en
los cuales Y representa un enlace químico y Z representa
pirrol-1-ilo se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII como se define
anteriormente con
2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano. La
reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada
en un disolvente tal como ácido acético.
Además, los compuestos de acuerdo con la
invención se pueden preparar mediante un procedimiento el cual
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI como se define
anteriormente con un compuesto de fórmula XV como se define
anteriormente en presencia de un catalizador de metal de
transición.
El catalizador de metal de transición de uso en
la reacción entre compuestos VI y XV es adecuadamente
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0),
caso en el cual la reacción se efectúa convenientemente a una
temperatura elevada en un disolvente tal como
1,4-dioxano, típicamente en presencia de carbonato
de cesio.
Donde no están comercialmente disponibles, los
materiales de partida de fórmulas VI, VIII, X, XIV, XVII, XVIII y
XIX se pueden preparar mediante procedimientos análogos a aquellos
descritos en los ejemplos acompañantes, o mediante procedimientos
estándar bien conocidos a partir de la técnica.
Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula
I obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procedimientos
anteriores puede, donde sea apropiado, elaborarse subsiguientemente
en un compuesto adicional de fórmula I mediante técnicas conocidas a
partir de la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en el
que R^{1} representa
-C(O-Alc^{1})_{2}R^{a} obtenido
inicialmente, en el que Alc^{1} es
alquilo(C_{1}-C_{6}), típicamente metilo
o etilo, se puede convertir en el compuesto correspondiente de
fórmula I en el que R^{1} representa -COR^{a} mediante
hidrólisis con un ácido mineral, típicamente ácido clorhídrico
acuoso. Un compuesto en el que R^{1} representa formilo se puede
reducir con triacetoxiborohidruro sódico al compuesto
correspondiente en el que R^{1} representa hidroximetilo. Un
compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa
alcoxicarbonilo(C_{2-6}) se puede reducir
con hidruro de litio aluminio al compuesto correspondiente de
fórmula I en el que R^{1} representa hidroximetilo. Un compuesto
de fórmula I en el que R^{1} representa hidroximetilo se puede
oxidar al compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1}
representa formilo mediante tratamiento con dióxido de manganeso. El
derivado de formilo obtenido de este modo se puede condensar con un
derivado de hidroxilamina de fórmula
H_{2}N-OR^{b} para proporcionar un compuesto de
fórmula I en el que R^{1} representa -CH=NOR^{b}. Además, un
compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -CH=NOH se puede
tratar con trietilamina en presencia de
1,1'-carbonildiimidazol para proporcionar un
compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa
ciano. Alternativamente, el compuesto de fórmula I en el que R^{1}
representa formilo se puede hacer reaccionar con un reactivo de
Grignard de fórmula R^{a}MgBr para proporcionar un compuesto de
fórmula I en el que R^{1} representa -CH(OH)R^{a},
y este compuesto se puede oxidar a su vez usando dióxido de
manganeso al compuesto correspondiente de fórmula I en el que
R^{1} representa -COR^{a}. El último compuesto se puede
condensar con un derivado de hidroxilamina de fórmula
H_{2}N-OR^{b} para proporcionar un compuesto de
fórmula I en el que R^{1} representa -CR^{a}=NOR^{b}. Un
compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa
-CH(OH)R^{a} se puede convertir en el compuesto
correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa
-CHFR^{a} mediante tratamiento con trifluoruro de
(dietilamino)azufre (DAST). De forma similar, un compuesto
de fórmula I en el que R^{1} representa -COR^{a} se puede
convertir en el compuesto correspondiente de fórmula I en el que
R^{1} representa -CF_{2}R^{a} mediante tratamiento con DAST.
Un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa
2-hidroxiprop-2-ilo
se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que
R^{1} representa
2-fluoroprop-2-ilo
mediante tratamiento con HF/piridina. Un compuesto de fórmula I en
el que R^{1} representa amino se puede convertir en el compuesto
correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa cloro
mediante diazotización, usando nitrito de sodio, seguido por
tratamiento con cloruro de cobre(I). Un compuesto de fórmula
I en el que R^{1} representa -COCH_{3} se puede tratar con
tioacetamida en presencia de tribromuro de piridinio para
suministrar el compuesto correspondiente de fórmula I en el que
R^{1} representa
2-metiltiazol-5-ilo.
Además, un compuesto de fórmula I en el que R^{1} es formilo se
puede tratar con isocianida de (p-tolilsulfonil)metilo
(TosMIC) en presencia de carbonato de potasio para proporcionar el
compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa
oxazol-5-ilo. Un compuesto de
fórmula I en el que R^{1} representa hidroximetilo se puede tratar
con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina para proporcionar el
compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa
bromometilo, el cual se puede hacer reaccionar después (típicamente
in situ) con la sal sódica de imidazol o
1H-[1,2,4]triazol para proporcionar un compuesto de
fórmula I en el que R^{1} representa
imidazol-1-ilmetilo o
[1,2,4]triazol-1-ilmetilo
respectivamente; o con la sal sódica de
1H-[1,2,3]triazol para proporcionar una mezcla de
compuestos de fórmula I en la que R^{1} representa
[1,2,3]triazol-1-ilmetilo y
[1,2,3]triazol-2-ilmetilo; o
con morfolino para proporcionar un compuesto de fórmula I en el que
R^{1} representa
morfolin-4-ilmetilo. Un compuesto
de fórmula I en el que Z está sustituido con metoxi se puede
convertir al compuesto correspondiente en el que Z está sustituido
con hidroxi mediante tratamiento con tribromuro de boro.
Donde se obtiene una mezcla de productos a
partir de cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente
para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el
producto deseado se puede separar de los mismos en una fase
apropiada mediante procedimientos convencionales tales como HPLC
preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo,
sílice y/o alúmina en conjunción con un sistema disolvente
apropiado.
Donde los procedimientos anteriormente descritos
para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención
ocasiona mezclas de estereómeros, estos isómeros se pueden separar
mediante técnicas convencionales tales como cromatografía
preparativa. Los compuestos novedosos se pueden preparar en forma
racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales bien
mediante síntesis enantioespecífica bien mediante resolución. Los
compuestos novedosos pueden, por ejemplo, redisolverse en sus
enantiómeros componentes mediante técnicas estándar mediante
técnicas estándar tales como HPLC preparativa, o la formación de
pares diastereómeros mediante formación de sal con un ácido
ópticamente activo, tal como ácido
(-)-di-p-toluoil-d-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluoil-l-tartárico,
seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base
libre. Los compuestos novedosos también se pueden poner en
disolución mediante formación de ésteres diastereómeros o amidas
diastereómeras, seguido por separación cromatográfica y eliminación
del auxiliar quiral.
Durante cualquiera de las secuencias de síntesis
anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos
sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas relativas. Esto
se puede conseguir por medio de grupos protectores, tales como
aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry,
ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley
& Sons, 3ª edición, 1999. Los grupos protectores se pueden
eliminar en una fase subsiguiente conveniente usando procedimientos
conocidos a partir de la técnica.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con esta invención
inhiben potentemente la unión de
[^{3}H]-flumazenilo al sitio de unión de las
benzodiacepinas de receptores de GABA_{A} humanos que contienen la
subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 expresada
establemente en células Ltk^{-}.
\bullet Medio salino tamponado con fosfato
(PBS).
\bullet Tampón de ensayo: KH_{2}PO_{4} 10
mM, KCl 100 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.
\bullet [^{3}H]-flumazenilo
(18 nM para células \alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células
\alpha2\beta3\gamma2; 10 nM para células
\alpha3\beta3\gamma2; 10 nM para células
\alpha5\beta3\gamma2) en tampón de ensayo.
\bullet Flunitrazepam 100 \muM en tampón de
ensayo.
\bullet Células resuspendidas en tampón de
ensayo (1 bandeja a 10 ml).
El sobrenadante se elimina de las células. Se
añade PBS (aproximadamente 20 ml). Las células se raspan y sitúan en
un tubo de centrífuga de 50 ml. El procedimiento se repite con 10 ml
adicionales de PBS para asegurar que la mayoría de las células se
elimina. Las células se sedimentan centrifugando durante 20 minutos
a 3000 rpm en una centrífuga Benchtop, y después se congelan si se
desea. Los sedimentos se resuspenden en 10 ml de tampón por bandeja
(25 cm x 25 cm) de células.
Se puede llevar a cabo en placas de 96 pocillos
profundas o en tubos. Cada tubo contiene:
\bullet 300 \mul de tampón de ensayo.
\bullet 50 \mul de
[^{3}H]-flumazenilo (concentración final para
\alpha1\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha2\beta3\gamma2:
1,8 nM; para \alpha3\beta3\gamma2: 1,0 nM; para
\alpha5\beta3\gamma2: 1,0 nM).
\bullet 50 \mul de tampón o vehículo
disolvente (por ejemplo DMSO al 10%) si se disuelven compuestos en
DMSO al 10% (total); compuesto prueba o flunitrazepam (para
determinar unión no específica), concentración final 10 \muM.
\bullet 100 \mul de células.
Los ensayos se incubaron durante 1 hora a 40ºC,
después se filtraron usando bien un cosechador de células Tomtec o
bien un cosechador de células Brandel sobre filtros GF/B seguidos
por lavados 3 x 3 ml con tampón de ensayo enfriado con hielo. Los
filtros se secan y se someten a cuantificación mediante contaje de
centelleo líquido. Los valores esperados para unión total son
3000-4000 dpm para cuentas totales y menos de 200
dpm para cuentas no específicas si se usa contaje de centelleo
líquido, o 1500-2000 dpm para cuentas totales y
menos de 200 dpm para cuentas no específicas si se usa contaje con
centelleo sólido de meltilex. Los parámetros de unión se
determinaron mediante análisis de regresión por mínimos cuadrados no
lineal, a partir del cual la constante de inhibición K_{i} se
puede calcular para cada compuesto de prueba.
Los compuestos de los ejemplos acompañantes se
probaron en el ensayo anterior, y se encontró que todos poseían un
valor de K_{i} para el desplazamiento de
[^{3}H]-flumazenilo a partir de la subunidad
\alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 del receptor de GABA_{A}
humano de 100 nM o menos.
Se añadió n-butillitio (2,5 M en hexanos;
230 ml, 0,57 mol) a una disolución de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(pre-secado mediante eliminación azeotrópica de agua
con tolueno) (63,8 g, 0,57 mol) en Et_{2}O (2,5 l) manteniendo la
temperatura entre -20 y -30ºC. Después de agitar durante 1 hora, la
temperatura se ajustó a -65ºC y una disolución de
3-fluoropiridina (50,0 g, 0,52 mol) en Et_{2}O
(250 ml) se añadió gota a gota durante 10 minutos y la mezcla se
agitó durante una hora adicional. Una disolución de hexacloroetano
(136,5 g, 0,58 mol) en Et_{2}O (350 ml) ser añadió después gota a
gota durante 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de
-60ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas, dejando a la temperatura
elevarse a -40ºC. La reacción se desactivó mediante adición de
disolución de NH_{4}Cl acuosa saturada (250 ml), se calentó a
temperatura ambiente y se separó. La fase acuosa se extrajo con
Et_{2}O (2 x 250 ml) y los compuestos orgánicos combinados se
lavaron con NH_{4}Cl acuoso saturado adicional (250 ml), se
secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron a vacío. El
residuo se diluyó con isohexano (150 ml) y se lavó con ácido
clorhídrico 2 N (3 x 100 ml), seguido por ácido clorhídrico al 37%
(3 x 50 ml). Los lavados ácidos se extrajeron después con isohexano
(3 x 100 ml), se basificaron a pH 14 mediante adición cuidadosa de
disolución de NaOH acuosa 4 N (500 ml) y se reextrajeron con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml). Las fracciones orgánicas se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó
por destilación (bp 74-82ºC, 1 atm) para
proporcionar
2-cloro-3-fluoropiridina
como un aceite de color pajizo (42,6 g, 63%): \delta_{H} (400
MHz, CDCl_{3}) 7,25-7,30 (1H, m),
7,47-7,51 (1H, m), 8,24 (1H, dd, J 0,8 y
4,7); m/z (ES^{+}) 132 (100%, [MH]^{+}).
Una mezcla de
2-cloro-3-fluoropiridina
(21,0 g, 0,16 mol), benzofenona imina (32,3 g, 0,18 mol),
Cs_{2}CO_{3} (73,0 g, 0,23 mol), BINAP (5,96 g, 9,6 mmol),
acetato de paladio(II) (1,45 g, 6,4 mmol) y tolueno (370 ml)
se calentó a 95ºC durante 42 horas, después se enfrió, filtró y el
residuo se extrajo con tolueno adicional (2 x 210 ml). El filtrado
se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (200 ml) y NaHCO_{3} acuoso
saturado (200 ml), se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a
vacío, proporcionando
benzhidrilideno(3-fluoropiridin-2-il)amina
en bruto como un aceite marrón (49,4 g) el cual se usó directamente
sin purificación adicional: m/z (ES^{+}) 277 (100%,
[MH]^{+}).
Una mezcla de
benzhidrilideno(3-fluoropiridin-2-il)amina
en bruto (49,4 g), 2-bromoacetaldehído dietilacetal
(56 ml, 0,37 mol), ácido bromhídrico al 48% (20 ml) y agua (20 ml)
se calentó a 90ºC durante 20 minutos. En el enfriamiento, la mezcla
se diluyó con isopropanol (450 ml), se añadió prudentemente
NaHCO_{3} (68 g), y la mezcla se filtró. El residuo se lavó con
isopropanol adecuado (450 ml) y los productos orgánicos combinados
se agitaron y calentaron a 50ºC durante 18 horas. En el
enfriamiento, la disolución se concentró al vacío y se azeotropó con
EtOAc (2 x 440 ml). La mezcla restante se resuspendió en EtOAc (400
ml), se filtró y el residuo se lavó con EtOAc adicional hasta que el
filtrado fluyó transparente (1 l). El residuo de color naranja
sólido se suspendió después entre agua (100 ml) y EtOAc (220 ml) y
el pH de la fase acuosa se ajustó a 8-9 mediante
adición de disolución de NaHCO_{3} acuosa (450 ml). Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 220
ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}
anhidro y se concentraron a vacío proporcionando
8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina en
bruto. La purificación se logró disolviendo el material en bruto en
EtOAc (1 l) y extrayendo con ácido clorhídrico 2 N (5 x 50 ml). Los
lavados con ácido se volvieron a extraer con EtOAc (3 x 100 ml), se
ajustaron a pH 11-12 usando disolución de hidróxido
de sodio 4 N y se re-extrajeron con EtOAc (5 x 100
ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron a vacío para
proporcionar
8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (11,4
g, 76% a partir de
2-cloro-3-fluoropiridina):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,69-6,74 (1H,
m), 6,84-6,87 (1H, m), 7,65-7,66
(2H, m), 7,97 (1H, dd, J 1,0 y 6,8); m/z (ES^{+})
137 (100%, [MH]^{+}).
Una disolución de bromo en MeOH, saturada con
KBr (0,86 M, 1,0 ml, 0,86 mmol) se añadió a una disolución enfriada,
agitada de
8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (118
mg, 0,86 mmol) y NaOAc (85 mg, 1,04 mmol) en metanol saturado con
KBr (1,6 ml). Después de 2 minutos, la disolución se vertió en agua
(50 ml) y la disolución amarilla resultante se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron a vacío,
produciendo
3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina
como un sólido amarillo (155 mg, 83%), usado sin purificación
adicional: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
6,86-6,91 (1H, m), 6,95-6,99 (1H,
m), 7,65 (1H, s), 7,98 (1H, dd, J 0,8 y 6,7); m/z
(ES^{+}) 217 (100%, [MH]^{+}), 215 (100).
Se combinaron
3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina,
3-[3-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)fenil]piridina
(preparada como se describe en el documento WO 01/90108),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (42 mg,
0,036 mmol), THF (3,6 ml) y disolución de Na_{2}CO_{3} acuosa 2
M y la mezcla agitada vigorosamente se calentó a 75ºC durante 16
horas. Después de enfriar, la mezcla se fraccionó entre disolución
de NaOH acuosa 1 N (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} adicional (20 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se
concentraron a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (sílice; EtOH/EtOAc al 2%) para
proporcionar la imidazopiridina del título como un sólido amorfo
blanco (96 mg, 47%): \delta_{H} (400 MHz; DMSO)
6,93-6,98 (1H, m), 7,21-7,24 (1H,
m), 7,51-7,54 (1H, m), 7,68-7,76
(2H, m), 7,82 (1H, t, J 1,6), 7,94 (1H, s), 8,01 (1H, t,
J 1,6), 8,19-8,22 (1H, m), 8,54 (1H, dd,
J 0,8 y 7,0), 8,62 (1H, dd, J 1,6 y 4,7), 9,02 (1H,
dd, J 0,8 y 2,3); m/z (ES^{+}) 290 (30%,
[MH]^{+}), 166 (100).
Una mezcla de
2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzeno
(preparada de acuerdo al procedimiento de Groweiss en Org. Proc.
Res. Dev., 2000, 4(1), 30-33) (66 g, 300
mmol), KOAc (58,9 g, 600 mmol), bis(pinacolato)diboro
(83,8 g, 330 mmol) y aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
diclorometano (7,35 g, 9 mmol) en 1,4-dioxano (900
ml que contienen 18 ml de DMSO) se desgasificó con nitrógeno durante
1 hora después se trató a 90ºC durante 14 horas. La reacción se
enfrió a temperatura ambiente, se filtró, la torta de filtro se lavó
con Et_{2}O y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se
agitó con disolución de NaOH acuoso 2 N (1 l) durante 45 minutos y
después se filtró. El filtrado se extrajo con Et_{2}O (2 x 750 ml)
y los compuestos orgánicos se descartaron. El componente acuoso se
enfrió a 0ºC después se trató con ácido clorhídrico al 36%
(alrededor de 175 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos hasta
pH 5. El precipitado resultante se dejó permanecer a 0ºC durante 2
horas después se filtró y lavó con agua enfriada con hielo. El
sólido de color arena se secó a vacío (39996,6 pascales (300 mm de
Hg)) sobre pentóxido de fósforo para proporcionar
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(76,1 g, 95%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (12H, s),
7,17 (1H, dd, J 9 y 9), 8,32 (1H, ddd, J 9, 5 y 3),
8,64 (1H, dd, J 5 y 3).
Se desgasificó una suspensión de
3-bromopiridina (19 g, 120 mmol),
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(40 g, 150 mmol) y KF (23 g, 396 mmol) en THF (600 ml) y agua (30
ml) con nitrógeno durante 10 minutos, después se trató con
tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0)
(2,2 g, 2,4 mmol) seguido por tri-terc-butilfosfina
(disolución 0,2 M en 1,4-dioxano; 2,4 ml, 0,48
mmol), y la reacción se agitó mecánicamente a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla se calentó después a 50ºC durante 1
hora antes de enfriarse a temperatura ambiente. La reacción se
vertió en disolución de NaOH acuosa 0,5 N enfriada con hielo y se
agitó durante 1 hora. El producto sólido se recogió mediante
filtración, se lavó con agua, se dejó secar bajo succión, después se
lavó con isohexano y se secó para dar
3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina
como un sólido gris (26,2 g, contaminado con dibencilidenoacetona):
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,37 (1H, t, J 9), 7,45
(1H, ddd, J 8, 5 y 1), 7,89-7,93 (1H, m),
8,28-8,33 (1H, m), 8,40 (1H, dd, J 7 y 3),
8,71 (1H, d, J 4), 8,84 (1H, s).
\newpage
Una suspensión de
3-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina
(26 g, 119 mmol) en EtOH (200 ml) y EtOAc (200 ml) se trató con
PtO_{2} (1,35 g, 6 mmol) se expuso después a 344738 pascales (50
psi) de hidrógeno hasta que cesó la captación (alrededor de 3
horas). La reacción se filtró a través de papel de filtro de
microfibra de vidrio y se concentró para dar
3-(2-fluoro-5-aminofenil)piridina
(22,4 g) como un aceite oscuro el cual se solidificó en reposo:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,65 (2H, s),
6,65-6,72 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J 9 y 9),
7,33-7,37 (1H, m), 7,84-7,86 (1H,
m), 8,58 (1H, d, J 4), 8,76 (1H, m).
Se trató una disolución de
3-(2-fluoro-5-aminofenil)piridina
(22,4 g, 119 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) con una
disolución de ácido bromhídrico acuoso al 48% (500 ml). La
suspensión resultante se enfrió a 0ºC antes de tratarse gota a gota
durante 20 minutos con una disolución acuosa de NaNO_{2} (9,5 g,
137 mmol) en agua (30 ml) manteniendo la temperatura interna
<5ºC. Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se añadió una
disolución enfriada (0ºC) de CuBr (25,6 g, 179 mmol) en ácido
bromhídrico acuoso al 48% (150 ml) a la reacción la cual se agitó
después a 0ºC durante 10 minutos antes de calentar a 50ºC durante 20
minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
agua enfriada con hielo (500 ml), después se trató con disolución
de hidróxido amónico al 33% acuosa enfriada con hielo hasta pH
8-9 (alrededor de 750 ml). Después de agitar durante
20 minutos el producto se extrajo en EtOAc (600 ml), los compuestos
orgánicos se lavaron con agua, salmuera (300 ml), se secaron sobre
NaSO_{4} anhidro, se filtraron y pre-adsorbieron
sobre sílice. La purificación mediante cromatografía en columna
[sílice; EtOAc/isohexano al 20-50% (que contiene
MeOH al 1% y trietilamina al 1%)] proporcionó
3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina
como un sólido blanco (22 g, 73% para secuencia): \delta_{H}
(360 MHz, CDCl_{3}) 7,09 (1H, dd, J 9 y 1),
7,37-7,40 (1H, m), 7,46-7,51 (1H,
m), 7,56-7,59 (1H, m), 7,83-7,86
(1H, m), 8,63-8,65 (1H, m),
8,77-8,79 (1H, m).
Se disolvieron
3-(5-bromo-2-fluorofenil)piridina
(21 g, 83 mmol), KOAc (16,4 g, 167 mmol) y
bis(pinacolato)diboro (23,3 g, 92 mmol) en
1,4-dioxano (250 ml) y DMSO (5 ml) y la mezcla se
desgasificó con nitrógeno durante 1 hora. Se añadió aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II)
diclorometano (2 g, 2,5 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante
18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la
torta del filtro se lavó con Et_{2}O. El filtrado se evaporó a
sequedad y el residuo se agitó con disolución de NaOH acuosa 2 N
enfriada en hielo (500 ml) durante 20 minutos. La mezcla acuosa se
filtró y el filtrado se lavó con Et_{2}O (2 x 300 ml). Los
compuestos orgánicos se descartaron y la fase acuosa se enfrió a 0ºC
ajustándose el pH a 8 mediante adición de ácido clorhídrico al 36%.
Esto dio un sólido gomoso, el cual se extrajo en Et_{2}O (500 ml).
El producto sólido en la interfaz agua-Et_{2}O se
recogió mediante filtración y se secó para proporcionar ácido
4-fluoro-3-(piridin-3-il)borónico
como un sólido de color carne (3,7 g): \delta_{H} (400 MHz,
DMSO) 7,32 (1H, dd, J 11 y 8), 7,53 (1H, dd, J 8 y 5),
7,85-7,90 (1H, m), 7,97-8,02 (2H,
m), 8,21 (2H, s), 8,61 (1H, d, J 4), 8,78 (1H, s).
Una mezcla de diisopropilamida de litio (2 M en
heptano/THF/etilbenzeno, estabilizada con LiBr al 0,5% p/p; 1,9 ml,
3,8 mmol) y THF (3 ml) se enfrió a -78ºC y se añadió una disolución
de
2-cloro-3-fluoropiridina
(500 mg, 3,8 mmol) en THF (3 ml) gota a gota durante 1 minuto.
Después de 2 horas, la acetona (pre-secada dos veces
sobre tamices moleculares de 4 \ring{A} activados) se añadió gota
a gota y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, después
se desactivó con disolución de NH_{4}Cl acuosa saturada (10 ml) y
se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío. El material en bruto se
purificó mediante cromatografía en columna (sílice; EtOAc/isohexano
al 10-20%) para proporcionar
2-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)propan-2-ol
(687 mg, 95%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,66 (6H, s),
7,53 (1H, m), 8,16 (1H, m); m/z (ES^{+}) 190 (100%,
[MH]^{+}).
2-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)propan-2-ol
(687 mg, 3,6 mmol) se convirtió en
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
(240 mg, 34%) como se describe en el ejemplo 1: \delta_{H} (360
MHz, CDCl_{3}) 1,71 (6H, s), 7,14 (1H, t, J 6,8),
7,58-7,61 (2H, m), 7,91 (1H, d, J 7,1);
m/z (ES^{+}) 195 (100%, [MH]^{+}).
Se brominó
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
(1,00 g, 5,2 mmol) como se describe en el ejemplo 1, proporcionando
2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
(637 mg, 45%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,72 (6H, s),
7,32 (1H, t, J 6,9), 7,59 (1H, s), 7,89 (1H, d, J
7,3); m/z (ES^{+}) 275 (100%, [MH]^{+}), 273
(100).
Se añadieron base de Hünig (0,44 ml, 3,8 mmol) y
trifluorometano-sulfonato de trietilsililo (0,57
ml, 2,6 mmol) secuencialmente a una disolución fría (-78ºC), agitada
de
2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
(637 mg, 2,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (13 ml) y la disolución se
calentó a temperatura ambiente. La mezcla se fraccionó entre
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y agua (50 ml) y la fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró a través de un lecho de sílice
corto (eluyente CH_{2}Cl_{2}) y se concentró para proporcionar
3-bromo-8-fluoro-7-[2-(trietilsililoxi)prop-2-il]imidazo[1,2-a]piridina
(906 mg, cuant.): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 0,70 (6H, c,
J 7,8), 0,99 (9H, t, J 7,8), 1,71 (6H, s), 7,32 (1H,
t, J 6,9), 7,59 (1H, s), 7,88 (1H, d, J 7,3).
Se acopló
3-bromo-8-fluoro-7-[2-(trietilsililoxi)prop-2-il]imidazo[1,2-a]piridina
con ácido
4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilborónico
como se describe en el ejemplo 1 y después se desprotegió mediante
tratamiento con una disolución etanólica de ácido clorhídrico al 37%
(5 gotas en 2 ml de etanol). Después de 18 horas, la disolución se
concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna en
sílice, para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amorfo blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, s),
7,20 (1H, t, J 7,0), 7,26-7,44 (2H, m),
7,54-7,62 (2H, m), 7,71 (1H, s),
7,90-7,93 (2H, m), 8,05 (1H, d, J 7,3),
8,65-8,66 (1H, m), 8,85 (1H, s); m/z
(ES^{+}) 366 (100%, [MH]^{+}).
Se acoplaron una mezcla de
2-bromobenzonitrilo (34,6 g, 190 mmol) y
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(76,1 g, 285 mmol) como se describe en el ejemplo 2 para
proporcionar
2'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido beige (46 g, 100%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 7,37-7,42 (1H, m), 7,53 (1H, d, J
8), 7,59 (1H, td, J 8 y 1), 7,75 (1H, td, J 8 y 1),
7,83 (1H, dd, J 8 y 1), 8,35-8,39 (2H,
m).
Una suspensión enfriada (0ºC) de
2'-fluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
(24,2 g, 100 mmol) en EtOH (150 ml) y THF (150 ml) se trató con
SnCl_{2}.2H_{2}O (67,7 g, 300 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se eliminó a
vacío y el residuo se trató con disolución de NaOH 2 N acuosa
enfriada con hielo (750 ml). La suspensión resultante se agitó
durante 60 minutos después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 400
ml). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua,
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se
concentraron para dar un sólido rojo. La cristalización a partir de
tolueno dio
5'-amino-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido color crema (16 g, 75%): \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 3,65 (2H, a), 6,67-6,73 (2H, m), 7,00
(1H, t, J 9), 7,44-7,49 (2H, m), 7,64 (1H,
td, J 9 y 2), 7,75 (1H, dd, J 8 y 2); m/z
(ES^{+}) 213 (100%, [MH]^{+}).
Se bromo-deaminó
5'-amino-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(7,85 g, 37 mmol) como se describe en el ejemplo 2 para proporcionar
5'-bromo-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco (6,5 g, 64%): \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,09-7,14 (1H, m),
7,45-7,57 (4H, m), 7,66 (1H, td, J 8 y 2),
7,77 (1H, dd, J 8 y 2).
Una mezcla de
5'-bromo-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo
(1,1 g, 4 mmol), KOAc (1,18 g, 12 mmol) y
bis(pinacolato)diboro (1,17 g, 4,6 mmol) se disolvió
en 1,4-dioxano que contiene DMSO al 1% v/v (15 ml) y
esta disolución se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Se
añadió después aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
diclorometano (98 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC
durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la
reacción se fraccionó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
pre-adsorbió sobre sílice. La purificación mediante
cromatografía (sílice; EtOAc/isohexano 2-10%)
proporcionó un aceite incoloro el cual cristalizó en reposo para
suministrar
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco (1,3 g, 100%): \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,34 (12H, s), 7,21 (1H, dd, J 10 y 8),
7,45-7,52 (2H, m), 7,65 (1H, td, J 8 y 2),
7,74-7,78 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J 8 y 2),
7,88 (1H, ddd, J 8, 5 y 2).
Se acopló
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
con
3-bromo-8-fluoro-7-[2-(trietilsililoxi)-prop-2-il]imidazo[1,2-a]piridina
como se describe en el ejemplo 1 y se desprotegió como se describe
en el ejemplo 2 para proporcionar la imidazopiridina del título como
un sólido blanco amorfo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,73
(6H, s), 7,20 (1H, t, J 7.0), 7,39 (1H, t, J 8,8),
7,54 (1H, dt, J 1,2 y 7,8), 7,59-7,64 (3H,
m), 7,68-7,72 (2H, m), 7,83 (1H, d, J 6,8),
8,25 (1H, d, J 7,3); m/z (ES^{+}) 390 (100%,
[MH]^{+}).
Una mezcla de diisopropilamida de litio (2 M en
heptano/THF/etilbenzeno, estabilizado con LiBr a 0,5% p/p; 3,8 ml,
7,6 mmol) y THF (3 ml) se enfrió a -78ºC y una disolución de
2-cloro-3-fluoropiridina
(1,0 g, 7,6 mmol) en THF (2 ml) se añadió gota a gota durante 1
minuto. Después de 2 horas, se añadió gota a gota una disolución de
hexacloroetano (2,0 g, 8,4 mmol) en THF (3 ml) y agitando de forma
continua durante 2 horas antes de desactivar con disolución
NH_{4}Cl acuosa saturada (20 ml) y extracción del producto de
reacción con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío. El material en bruto se
purificó mediante cromatografía en columna (sílice;
Et_{2}O/isohexano al 15%) para proporcionar
2,4-dicloro-3-fluoropiridina
(795 mg, 63%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,34 (1H, t,
J 5,1), 8,13 (1H, d, J 5,1); m/z (ES^{+}) 166
(100%, [MH]^{+}).
Se convirtió
2,4-dicloro-3-fluoropiridina
(495 mg, 3,0 mmol) en
7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina
(225 mg, 44%) como se describe en el ejemplo 1: \delta_{H} (400
MHz, CDCl_{3}) 6,80 (1H, dd, J 5,9, 7,0), 7,63 (1H, dd,
J 1,2, 2,7), 7,66 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J 1,2, 7,0);
m/z (ES^{+}) 171 (100%, [MH]^{+}).
Se brominó
7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina
(115 mg, 0,67 mmol) como se describe en el ejemplo 1, proporcionando
3-bromo-7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina
(162 mg, 96%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,95 (1H, dd,
J 5,9, 7,0), 7,64 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J 0,8, 7,0);
m/z (ES^{+}) 249 (75%, [MH]^{+}), 251 (100), 253
(25).
Se acopló
3-bromo-7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina
(45 mg, 0,18 mmol) con ácido
4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenilborónico
(49 mg, 0,19 mmol), como se describe en el ejemplo 1, para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco
(49 mg, 80%): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,10 (1H, t, J
7,0), 7,54-7,61 (2H, m), 7,77-7,81
(1H, m), 7,92 (1H, dd, J 2,3, 7,4), 7,94 (1H, s),
8,09-8,12 (1H, m), 8,52 (1H, dd, J 1,0, 7,2),
8,65-8,66 (1H, m), 8,88 (1H, s); m/z
(ES^{+}) 342 (100%, [MH]^{+}).
Se acopló
3-bromo-7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina
(70 mg, 0,28 mmol) con
2'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrame-
til-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (109 mg, 0,34 mmol), como se describe en el ejemplo 1, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (72 mg, 71%): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,11 (1H, t, J 7,0), 7,60-7,70 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,85-7,89 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J 0,8, 7,8), 8,52 (1H, dd, J 1,0, 7,2); m/z (ES^{+}) 366 (100%, [MH]^{+}).
til-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo (109 mg, 0,34 mmol), como se describe en el ejemplo 1, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (72 mg, 71%): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,11 (1H, t, J 7,0), 7,60-7,70 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,85-7,89 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J 0,8, 7,8), 8,52 (1H, dd, J 1,0, 7,2); m/z (ES^{+}) 366 (100%, [MH]^{+}).
Se acopló
2-bromo-5-fluorobenzonitrilo
a
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
como se describe en el ejemplo 2 para dar
4,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido negro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
7,38-7,56 (4H, m), 8,33-8,40 (2H,
m).
Se redujo
4,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 para dar
5'-amino-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,66 (2H, s),
6,66-6,70 (1H, m), 6,71-6,74 (1H,
m), 7,00 (1H, dd, J 9, 9), 7,33-7,38 (1H,
m), 7,44-7,49 (1H, m).
Se bromo-deaminó
5'-amino-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2 para dar
5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido marrón pálido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
7,11 (1H, dd, J 9, 9), 7,37-7,58 (5H, m).
Una mezcla de
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
(97 mg, 0,5 mmol),
5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
(177 mg, 0,6 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (538 mg, 1,65 mmol) en
1,4-dioxano (3 ml) se desgasificó con nitrógeno
durante 30 minutos. Se añadió
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(29 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 48
horas. En el enfriamiento, la mezcla se fraccionó entre acetato de
etilo (100 ml) y agua (100 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron
con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron y concentraron a vacío para dar un
aceite naranja. El aceite se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano
(+1% de disolución de amoniaco 0,880) sobre un gradiente de metanol
(1-3%). La recogida de fracciones apropiadas seguida
por trituración con éter dietílico/isohexano (1:1, 5 ml) dio la
imidazopiridina del título como un sólido amorfo blanquecino (67 mg,
33%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, d, J
1,1), 2,06-2,10 (1H, m), 7,20 (1H, t, J 7,0),
7,37-7,45 (2H, m), 7,52-7,64 (4H,
m), 7,70 (1H, s), 8,22 (1H, d, J 7,0); m/z (ES^{+})
408 (100%, [MH]^{+}).
A una mezcla desgasificada de
3,5-difluoro-2,4,6-tribromopiridina
(4,26 g, 12,1 mmol),
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(2,80 g, 10,4 mmol), carbonato de sodio acuoso (10 ml de una
disolución 2M) y tetrahidrofurano (40 ml) se añadió
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,67 g).
La mezcla se agitó después a 55ºC durante 48 horas bajo una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se fraccionó después
entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y evaporó
y el residuo se cromatografió en gel de sílice que eluía con
isohexano sobre un gradiente de diclorometano
(20-40%) para proporcionar
2,4-dibromo-3,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina
como un sólido (1,21 g): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,37
(1H, t, J 9 Hz), 8,38 (1H, m), 8,55 (1H, dd, J 6,
3).
A
2,4-dibromo-3,5-difluoro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridina
(1,20 g, 2,91 mmol) disuelta en diclorometano (30 ml) se añadió
trietilamina (3 ml) y etanol (80 ml) seguidos por paladio al 10%
sobre carbono (0,536 g). La mezcla se agitó después bajo una
atmósfera de gas hidrógeno a 310264,2 pascales (45 psi) hasta que se
indicó la reacción completa mediante TLC (0,25-3,5
horas). El catalizador se eliminó mediante filtración a través de
papel de filtro de microfibra de vidrio (GF/A) y el disolvente se
destiló a presión reducida para proporcionar
3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenilamina
la cual se usó subsiguientemente sin purificación adicional:
m/z (ES^{+}) 225 (MH^{+}).
A la
3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenilamina
anteriormente preparada se añadió 1,4-dioxano (5
ml) y bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (15 ml). La disolución se
enfrió a -10ºC y se añadió una disolución de nitrito de sodio (0,252
g) en agua (1 ml) gota a gota con agitación a una velocidad tal como
para mantener una temperatura interna por debajo de -5ºC. La mezcla
se agitó después durante 1 hora adicional a <0ºC antes de que se
añadiera una disolución de bromuro de cobre(I) (1,283 g) en
bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (5 ml) lentamente con agitación
para mantener una temperatura de reacción por debajo de 10ºC. Esta
mezcla se agitó después a 10ºC durante 1 hora, a temperatura
ambiente 1 hora adicional y después se calentó a 35ºC durante 30
minutos. La mezcla de reacción se enfrió después en un baño de agua
helada y se añadió hidróxido de sodio acuoso 4N (41 ml) lentamente
con agitación, seguido por amoniaco acuoso al 30% (15 ml). La mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se
evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con éter dietílico al 10% en isohexano, para proporcionar
2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina
(0,48 g) como un sólido incoloro: m/z (ES^{+}) 288, 290
(MH^{+}).
Se acopló
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
(97 mg, 0,5 mmol) con
2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina
(173 mg, 0,6 mmol), como se describe en el ejemplo 6, proporcionando
la imidazopiridina como un sólido amorfo blanquecino (35 mg, 17%):
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,03 (1H, s),
7,19 (1H, m), 7,33-7,39 (2H, m),
7,60-7,64 (1H, m), 7,71 (1H, s), 7,77 (1H, dd,
J 6,7, 2,5), 8,08 (1H, d, J 7,4), 8,49 (1H, d,
J 2,1); m/z (ES^{+}) 402 (100%,
[MH]^{+}).
Una mezcla de
2,3-difluorobenzonitrilo (19,0 g, 137 mmol) y etanol
(200 ml) pre-saturado con gas amoniaco se calentó a
140ºC en un autoclave durante 8 horas (presión terminal 1378952
pascales (200 psi)). La mezcla se dejó enfriar a temperatura
ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en agua
(400 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 300 ml). Los
compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (300 ml) y
salmuera (250 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y se evaporaron. La trituración con isohexano (150 ml)
proporcionó
2-amino-3-fluorobenzonitrilo
(9,8 g, 50%) como un sólido blanquecino: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 4,47 (2H, s), 6,65-6,71 (1H, m),
7,14-7,20 (2H, m).
Se bromo-deaminó
2-amino-3-fluorobenzonitrilo
(9,8 g, 71,9 mmol) como se describe en el ejemplo 2 para
proporcionar
2-bromo-3-fluorobenzonitrilo
como un sólido marrón pálido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
7,62-7,68 (1H, m), 7,74-7,85 (1H,
ddd, J 9, 9, 1), 7,74-7,85 (1H, ddd, J
8, 1, 1).
Se acopló
2-bromo-3-fluorobenzonitrilo
(2,50 g, 12,5 mmol) a
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
como se describe en el ejemplo 2 para dar
6,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido negro: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
7,40-7,44 (1H, m), 7,47-7,52 (1H,
m), 7,59-7,67 (2H, m), 8,37-8,44
(2H, m).
Se redujo
6,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
(3,25 g, 12,5 mmol) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2
para dar
5'-amino-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido marrón: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,74
(2H, s), 6,68 (1H, m), 6,73-6,77 (1H, m), 7,02 (1H,
dd, J 9, 9), 7,37-7,49 (2H, m),
7,56-7,65 (1H, m).
Se bromo-deaminó
5'-amino-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como se describe en el ejemplo 2 para suministrar
5'-bromo-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido marrón pálido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
7,13 (1H, dd, J 9, 9), 7,37-7,49 (2H, ddd,
J 9, 9, 1), 7,57-7,62 (4H, m).
Se acopló
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
(97 mg, 0,5 mmol) con
5'-bromo-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
(177 mg, 0,6 mmol), como se describe en el ejemplo 6, proporcionando
la imidazopiridina del título como un sólido amorfo blanco (90 mg,
44%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,73 (6H, d, J
0,6), 2,05-2,08 (1H, m), 7,19 (1H, t, J
7.0), 7,38-7,68 (6H, m), 7,71 (1H, s), 8,22 (1H, d,
J 7,0); m/z (ES^{+}) 408 (100%,
[MH]^{+}).
Se acopló 2-cloronicotinonitrilo
(0,80 g, 5,8 mmol) a
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(2 g, 7,49 mmol) usando el procedimiento en el ejemplo 2. La
purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
diclorometano dio
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-nicotinonitrilo
como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 8,97
(1H, dd, J 5, 2), 8,56 (1H, dd, J 6, 3),
8,40-8,45 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J 8, 2),
7,55 (1H, dd, J 8, 5), 7,43 (1H, dd, J 9, 9);
m/z (ES^{+}) 244 (M^{+}+H).
Se redujo
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)nicotinonitrilo
(1,2 g, 4,9 mmol) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo
2. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo
con diclorometano que contiene metanol al 1% dio
2-(5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
como un aceite naranja: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 8,88
(1H, dd, J 5, 2), 8,07 (1H, dd, J 8, 2), 7,42 (1H, dd,
J 8, 5), 7,04 (1H, dd, J 9, 9), 6,85 (1H, dd, J
6, 3), 6,76-6,81 (1H, m); m/z (ES^{+}) 214
(M^{+}+H).
Se bromo-deaminó
2-(5-amino-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
(1,0 g, 4,7 mmol) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 2
para dar
2-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
como un polvo blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 8,92 (1H,
dd, J 5, 1), 8,10 (1H, dd, J 8, 2), 7,74 (1H, dd,
J 6, 2), 7,59-7,64 (1H, m), 7,48 (1H, dd,
J 8, 5), 7,15 (1H, dd, J 9, 9).
Se acopló
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
(97 mg, 0,5 mmol) con
2-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
(177 mg, 0,6 mmol), como se describe en el ejemplo 6, proporcionando
la imidazopiridina como un sólido amorfo blanquecino (60 mg, 31%):
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (6H, d, J 0,7),
2,07 (1H, s), 7,20 (1H, t, J 7,0), 7,42 (1H, t, J
9,1), 7,51 (1H, dd, J 7,7, 4,9), 7,66-7,70
(1H, m), 7,73 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J 6,7, 2,1),
8,13-8,16 (2H, m), 8,95 (1H, dd, J 4,9, 1,8);
m/z (ES^{+}) 391 (100%, [MH]^{+}).
Una mezcla de
2,6-difluorobenzonitrilo (19,0 g, 137 mmol) y etanol
(200 ml) pre-saturado con gas de amoniaco se calentó
a 140ºC en un autoclave durante 6 horas (presión terminal 1378952
pascales (200 psi)). La mezcla se dejó enfriar a temperatura
ambiente, se evaporó hasta sequedad y se trituró con agua (200 ml).
El sólido se filtró y se dejó secar al aire para proporcionar
2-amino-6-fluorobenzonitrilo
(18,0 g, 97%) como un sólido blanquecino: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 4,53 (3H, s), 6,44-6,52 (2H, m),
7,24-7,30 (1H, m).
Se disolvió
2-amino-6-fluorobenzonitrilo
(18,0 g, 132 mmol) 1,4-dioxano caliente (20 ml), se
añadió ácido bromhídrico al 48% (200 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC
antes de la adición gota a gota de nitrito de sodio (10,5 g, 152
mmol) en agua (20 ml) durante 1,5 horas. La mezcla resultante se
agitó a 0ºC durante 1,5 horas después se vertió sobre una disolución
enfriada (0ºC) de bromuro de cobre(I) (56,8 g, 396 mmol) en
ácido bromhídrico al 48% (50 ml). La disolución se agitó a 0ºC
durante 15 minutos calentado después a 50ºC durante 20 minutos. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (1200
ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). Los compuestos
orgánicos combinados se lavaron con disolución de amoniaco acuosa al
10% (400 ml), agua (400 ml) y salmuera (500 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar
un aceite naranja. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice, eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo
(2-4%), dio
2-bromo-6-fluorobenzonitrilo
(18,5 g, 70%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,17-7,23 (1H, ddd, J 8, 8 y 1),
7,44-7,52 (2H, m).
Se acoplaron
2-bromo-6-fluorobenzonitrilo
y
2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2 para proporcionar
3,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido negro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
7,32-7,44 (3H, m), 7,71-7,77 (1H,
m), 8,35-8,41 (2H, m).
Se redujo
3,2'-difluoro-5'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2 para dar
5'-amino-3,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido marrón: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 3,74
(2H, s), 6,66-6,75 (2H, m), 7,01 (1H, dd, J 9
y 9), 7,19-7,30 (2H, m), 7,59-7,65
(1H, m).
Se bromo-deaminó
5'-amino-3,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2 para dar
5'-bromo-3,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,13
(1H, dd, J 9 y 9), 7,27-7,30 (2H, m),
7,53-7,59 (2H, m), 7,64-7,69 (1H,
m).
5'-Bromo-3,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
se convirtió, siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2, en
3,2'-difluoro-5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo,
un aceite marrón que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,03 (6H, s), 3,77 (4H, s), 7,17-7,25
(2H, m), 7,30 (1H, d, J 8), 7,59-7,65 (1H,
m), 7,81-7,91 (2H, m).
Se acoplaron
3-bromo-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina
(0,10 g, 0,36 mmol) y
3,2'-difluoro-5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
(0,16 g, 0,47 mmol) siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1 para
proporcionar
3,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido amorfo blanco (110 mg, 74%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,73 (6H, s), 2,10 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J 7 y
7), 7,30 (1H, dd, J 8 y 8), 7,38-7,44 (2H,
m), 7,61-7,72 (4H, m), 8,23 (1H, d, J 7);
m/z (ES^{+}) 408 (M^{+}+H).
Se acoplaron
2-bromo-5-fluorobenzonitrilo
y ácido 3-nitrofenilborónico tras el procedimiento
en el ejemplo 2 para proporcionar
4-fluoro-3'-nitro-bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido negro: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
7,39-7,48 (2H, m), 7,52-7,64 (1H,
m), 7,71 (1H, dd, J 8 y 8), 7,89 (1H, d, J 8),
8,33-8,37 (2H, m).
Se redujo
4-fluoro-3'-nitrobifenil-2-carbonitrilo
siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2 para dar
3'-amino-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido marrón: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 6,76
(1H, ddd, J 8, 2 y 2), 6,80 (1H, dd, J 2 y 2), 6,87
(1H, ddd, J 8, 1 y 1), 7,27 (1H, dd, J 8 y 8), 7,35
(1H, ddd, J 8, 8 y 3), 7,41-7,51 (2H, m).
Se bromo-deaminó
3'-amino-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo
siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2 para dar
3'-bromo-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
7,35-7,40 (2H, m), 7,46-7,50 (3H,
m), 7,59 (1H, dd, J 2 y 1), 7,64 (1H, dd, J 2 y
2).
Se convirtió
3'-bromo-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo,
siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2, en
4-fluoro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo,
un aceite marrón que cristalizó en reposo: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,36 (12H, s), 7,32-7,37 (1H, m),
7,43-7,54 (3H, m), 7,63-7,68 (1H,
m), 7,88-7,90 (2H, m).
Se acoplaron
3-bromo-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina
(0,10 g, 0,36 mmol) y
4-fluoro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
(0,15 g, 0,47 mmol) siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1 para
proporcionar
4-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco amorfo (75 mg, 53%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,09 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J 7 y
7), 7,30 (1H, ddd, J 8, 8 y 3), 7,49-7,58
(3H, m), 7,64-7,66 (2H, m),
7,73-7,75 (2H, m), 8,33 (1H, d, J 7);
m/z (ES^{+}) 390 (M^{+}+H).
Se convirtió
5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
en
4,2'-difluoro-5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2. Esto produjo un
aceite marrón que cristalizó en reposo: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,03 (6H, s), 3,76 (4H, s), 7,20 (1H, dd, J 10 y
8), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,50
(2H, m), 7,81 (1H, dd, J 8 y 2), 7,85-7,90
(1H, m).
Se acoplaron
3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina
(0,10 g, 0,47 mmol) y
4,2'-difluoro-5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
(0,28 g, 0,83 mmol) siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1 para
proporcionar
4,2'-difluoro-5'-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco amorfo (90 mg, 55%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 6,79-6,83 (1H, m), 6,94 (1H, dd,
J 8 y 8), 7,73-7,46 (2H, m),
7,53-7,65 (4H, m), 7,73 (1H, s), 8,25 (1H, d,
J 7); m/z (ES^{+}) 350 (M^{+}+H).
Se acopló
3-bromo-7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina
(45 mg, 0,18 mmol) con
4,2'-difluoro-5'(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
(49 mg, 0,19 mmol), como se describe en el ejemplo 1, para
proporcionar
5'-(7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido amorfo blanco (49 mg, 71%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 6,86 (1H, dd, J 7 y 7),
7,35-7,44 (2H, m), 7,58-7,64 (4H,
m), 7,71 (1H, s), 8,20 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+})
384 (100%, [MH]^{+}).
Una mezcla de diisopropilamida de litio (2M en
heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno - estabilizado con
bis-(diisopropilamida) de magnesio, 16,7 ml) y tetrahidrofurano (30
ml) se enfrió a -78ºC y una disolución preenfriada (-78ºC) de
2-cloro-3-fluoropiridina
(4,0 g, 30,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió gota a gota
durante 20 minutos. Después de 3 horas, el dióxido de carbono se
hizo burbujear a través de la mezcla de reacción fría durante 20
minutos. La reacción se calentó después a -30ºC durante 1 hora
calentándose después a 0ºC. La mezcla se desactivó mediante la
adición de agua (75 ml). La fase acuosa se lavó con éter dietílico
(100 ml), después el pH de la disolución se ajustó a 2 mediante la
adición de ácido clorhídrico 2N. El precipitado blanco resultante se
madura durante 18 horas después se filtra y se deja secar al aire,
lo cual proporcionó ácido
2-cloro-3-fluoroisonicotiníco
como un sólido blanco (4,22 g, 79%): \delta_{H} (360 MHz, DMSO)
7,80 (1H, dd, J 5 y 5), 8,39 (1H, d, J 5), 14,20 (1H,
s).
Se suspendió ácido
2-cloro-3-fluoroisonicotínico
(3,30 g, 18,8 mmol) en cloruro de tionilo (40 ml) y se calentó a
reflujo durante 2,5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se
secó por medio de eliminación azeotrópica de agua con tolueno (100
ml) para proporcionar un aceite amarillo pálido. El aceite se
disolvió en diclorometano (20 ml) y se enfrió a 0ºC antes de que se
añada gota a gota metanol (2,42 g, 75,3 mmol) a la disolución
durante 15 minutos. En adición completa la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El disolvente se
evaporó y la mezcla se fraccionó entre agua (75 ml) y diclorometano
(100 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano
(100 ml), las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera
(75 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y
se evaporaron para dar éster metílico del ácido
2-cloro-3-fluoroisonicotínico
(3,32 g, 93%) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (360
MHz, CDCl_{3}) 3,99 (3H, s), 7,70 (1H, dd, J 5 y 5), 8,31
(1H, d, J 5).
El éster metílico del ácido
2-cloro-3-fluoroisonicotínico
(3,32 g, 17,5 mmol) se convirtió en éster metílico del ácido
8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico
(1,4 g, 41%) como se describe en el ejemplo 1.
Se brominó éster metílico del ácido
8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico
(0,19 g, 1,0 mmol) como se describe en el ejemplo 1, proporcionando
éster metílico del ácido
3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico
(195 mg, 71%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 4,00 (3H, s),
7,32 (1H, t, J 6,9), 7,43 (1H, dd, J 7 y 6), 8,19 (1H,
s), 8,37 (1H, d, J 7).
Se acoplaron éster metílico del ácido
3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico
(0,10 g, 0,37 mmol) y
4,2'-difluoro-5'-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
(0,15 g, 0,44 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 para
proporcionar éster metílico del ácido
3-(2'-ciano-2,4'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico
(79 mg, 53%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 4,00 (3H, s), 7,35 (1H, dd, J 7 y 7),
7,34-7,46 (2H, m), 7,53-7,66 (4H,
m), 7,85 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+})
408 (100%, [MH]^{+}).
Se disolvió
4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
(0,10 g, 0,245 mmol) en HF/piridina al 70% (2 ml) y diclorometano (1 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se añadió lentamente a agua y se extrajo con acetato de etilo (75 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar un aceite incoloro. El aceite se purificó mediante cartucho de sílice eluyendo con diclorometano. Recoger las fracciones adecuadas seguidas por evaporación proporcionó un sólido blanco. El sólido se purificó adicionalmente mediante cromatografía HPLC preparativa eluyendo con un sistema isocrático (MeCN al 40%/H_{2}O al 50% + TFA al 0,1%). La recogida de fracciones apropiadas, evaporación y trituración con éter dietílico dio 4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo (31 mg, 31%) como un sólido blanco: \delta_{H} (500 MHz, CDCl_{3}) 1,83 (6H, d, J 23), 7,06 (1H, dd, J 7 y 7), 7,38-7,45 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J 8 y 3), 7,57-7,64 (3H, m), 7,72 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 410 (100%, [MH]^{+}).
(0,10 g, 0,245 mmol) en HF/piridina al 70% (2 ml) y diclorometano (1 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se añadió lentamente a agua y se extrajo con acetato de etilo (75 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar un aceite incoloro. El aceite se purificó mediante cartucho de sílice eluyendo con diclorometano. Recoger las fracciones adecuadas seguidas por evaporación proporcionó un sólido blanco. El sólido se purificó adicionalmente mediante cromatografía HPLC preparativa eluyendo con un sistema isocrático (MeCN al 40%/H_{2}O al 50% + TFA al 0,1%). La recogida de fracciones apropiadas, evaporación y trituración con éter dietílico dio 4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo (31 mg, 31%) como un sólido blanco: \delta_{H} (500 MHz, CDCl_{3}) 1,83 (6H, d, J 23), 7,06 (1H, dd, J 7 y 7), 7,38-7,45 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J 8 y 3), 7,57-7,64 (3H, m), 7,72 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 410 (100%, [MH]^{+}).
Se acopló
2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
a
4'-fluoro-3'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-2-carbonitrilo
(preparado como se describe en el documento WO 02/074773) como se
describe en el ejemplo 1 para dar
4'-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanquecino (217 mg, 56%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,15 (1H, s), 7,22 (1H, t, J 7),
7,40 (1H, t, J 9), 7,48-7,73 (5H, m),
7,79-7,81 (2H, m), 8,06 (1H, dd, J 7 y 2);
m/z (ES^{+}) 390 [MH^{+}].
Se acopló
2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
a
3'-fluoro-5'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bifenil-2-carbonitrilo
(preparado como se describe en el documento WO 02/074773) como se
describe en el ejemplo 1 para dar
3'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanquecino (200 mg, 51%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,13 (1H, s), 7,24 (1H, s),
7,27-7,29 (1H, m), 7,34-7,37 (1H,
m), 7,51-7,58 (3H, m), 7,69-7,73
(1H, m), 7,76 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J 8 y 1), 8,39 (1H, d,
J 7); m/z (ES^{+}) 390 [MH^{+}].
Se bromo-deaminó
3-(3,5-difluoropiridin-4-il)-4-fluorofenilamina,
siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, para dar
4-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina
como un sólido amarillo (180 mg, 54%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 7,14 (1H, t, J 9), 7,55 (1H, dd, J 6 y 2),
7,58-7,63 (1H, m), 8,47 (2H, s).
Se acopló
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
a
4-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina
como se describe en el ejemplo 6 para dar
2-{3-[3-(3,5-difluoropiridin-4-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido blanquecino (80 mg, 40%): \delta_{H} (360 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,57 (6H, s), 7,22 (1H, t,
J 7), 7,66 (1H, t, J 9), 7,83 (1H, s), 7,94 (2H, dd,
J 6 y 2), 8,37 (1H, d, J 7), 8,75 (2H, s); m/z
(ES^{+}) 402 [MH^{+}].
Se acopló
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
a
5'-bromo-5,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
(preparado como se describe en el documento WO 02/38568) como se
describe en el ejemplo 6 para dar
5,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanco (90 mg, 43%): \delta_{H} (360 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,58 (6H, s), 7,21 (1H, m),
7,54-7,65 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J 10 y 3),
7,84-7,89 (3H, m), 8,15 (1H, dd, J 9 y 6),
8,49 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 408 [MH^{+}].
Se acopló
2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
a ácido
2'-ciano-2-fluorobifenil-3-borónico
(preparado como se describe en el documento WO 02/38568) como se
describe en el ejemplo 1 para dar
2'-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanquecino (55 mg, 30%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 2,36 (6H, d, J 1), 7,83 (1H, t, J 7),
8,03-8,26 (5H, m), 8,32-8,36 (1H,
m), 8,39 (1H, s), 8,44 (1H, d, J 8), 8,69 (1H, c, J
4); m/z (ES^{+}) 390 [MH^{+}].
3-bromo-2,4-difluorofenilamina
y
3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
se acoplaron juntos como se describe en el ejemplo 2 para dar
3'-amino-6,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanquecino (400 mg, 25%): \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 6,88 (2H, s), 7,41-7,46 (1H, m),
7,50-7,56 (1H, m), 7,61 (1H, dd, J 7 y
1).
3'-Amino-6,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
se convirtió en
3'-bromo-6,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo,
como se describe en el ejemplo 2, para dar un sólido amarillo pálido
(150 mg, 30%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3})
6,99-7,04 (1H, m), 7,44-7,49 (1H,
m), 7,55-7,72 (3H, m).
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
se acopló a
3'-bromo-6,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
como se describe en el ejemplo 6 para dar
3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
como un sólido blanquecino (17 mg, 10%): \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,58 (6H, s), 5,56 (1H, s),
7,23 (1H, t, J 7), 7,61 (1H, t, J 8),
7,84-7,87 (3H, m), 7,95-8,01 (2H,
m), 8,08 (1H, dd, J 7 y 3); m/z (ES^{+}) 426
[MH^{+}].
Se acopló
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
a
3'-bromo-4,4'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
(preparado de la misma manera que en el ejemplo 2) como se describe
en el ejemplo 6 para dar
4,4'-difluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo
(sal de trifluoroacetato) como un sólido blanquecino (23 mg, 6%);
m/z (ES^{+}) 408 [MH^{+}].
Se preparó
5'-bromo-3-cloro-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo
(2,2 g, 66%) del mismo modo que en el ejemplo 2 (3,0 g, 99%):
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,09 (1H, dd, J 7 y 6),
7,09 (1H, m), 7,49-7,52 (3H, m), 7,68 (1H, s),
7,75-7,76 (1H, m).
Se acoplaron
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
y
5'-bromo-3-cloro-2'-fluorobifenil-4-carbonitrilo
en la misma manera que en el ejemplo 6 para dar
3-cloro-2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo
como un sólido blanquecino (20 mg, 7%): \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,59 (6H, s), 7,33 (1H, t,
J 7), 7,63 (1H, dd, J 11 y 9),
7,80-7,89 (2H, m), 7,96 (1H, dd, J 7 y 2),
8,03 (1H, s), 8,11-8,14 (2H, m), 8,53 (1H, d,
J 7); m/z (ES^{+}) 424 [MH^{+}].
Una disolución de
5-bromo-2-fluoroanilina
(10 g, 52 mmol) en tolueno (150 ml) se trató con cloruro de
4-bromobutirilo (6,1 ml, 52 mmol) y después se
calentó a 100ºC durante 14 horas. La reacción se enfrió después se
lavó con agua, carbonato de sodio al 10%, HCl 1N y agua, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío.
El sólido canela resultante se trituró con éter al 5% en isohexano y
se recogió mediante filtración para proporcionar
4-bromo-N-(5-bromo-2-fluorofenil)butiramida.
Este sólido se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra
(150 ml) después se trató con hidruro de sodio (1,4 g de una
dispersión al 60% en aceite) añadido en partes durante 5 minutos. La
mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 60 minutos, se enfrió y se
trató con metanol (10 ml). La reacción se diluyó con agua (1500 ml)
y se extrajo con éter (2 x 400 ml). Los compuestos orgánicos se
combinaron, se lavaron con agua (x 3), salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se preadsorbieron sobre
sílice. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con isohexano en
un gradiente de acetato de etilo (20-50%), dio
1-(5-bromo-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
(9,1 g, 67%) como un sólido de color pajizo: \delta_{H} (400
MHz, CDCl_{3}) 2,17-2,25 (2H, m),
2,55-2,59 (2H, m), 3,80-3,84 (2H,
m), 7,20 (1H, dd, J 10,5 y 9), 7,33-7,37 (1H,
m), 7,59 (1H, dd, J 7 y 2,5).
Se acopló
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
a
1-(5-bromo-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
como se describe en el ejemplo 6 para dar
1-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}pi-
rrolidin-2-ona como un sólido amarillo pálido (114 mg, 31%): m/z (ES^{+}) 372 [MH^{+}].
rrolidin-2-ona como un sólido amarillo pálido (114 mg, 31%): m/z (ES^{+}) 372 [MH^{+}].
Se acopló
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
a
1-(5-bromo-2-fluorofenil)-1H-imidazol
como se describe en el ejemplo 6 para dar
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-(3-imidazol-1-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido amarillo pálido (83 mg, 24%): m/z (ES^{+})
355 [MH^{+}].
Una suspensión de
2-bromo-5-fluorobenzonitrilo
(30,0 g, 150 mmol), bis(pinacolato)diboro (41,9 g, 165
mmol) y acetato de potasio (29,4 g, 300 mmol) en
1,4-dioxano (375 ml) y DMSO (30 ml) se desgasificó
con nitrógeno durante 1 hora. Se añadió aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II)
diclorometano (3,7 g, 4,5 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC
durante 18 horas. La mezcla enfrió a temperatura ambiente después se
diluyó con éter dietílico (300 ml) y se filtró a través de un papel
de filtro de microfibra de vidrio. El disolvente se evaporó y el
residuo se trató con disolución de hidróxido de sodio 2 N enfriada
con hielo (250 ml) y la mezcla se dejó agitar durante 15 minutos. La
fase acuosa se extrajo con éter dietílico (200 ml). El pH de la fase
acuosa se ajustó a 5 mediante la adición de ácido clorhídrico
concentrado. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 200
ml), la fase orgánica se combinó, se lavó con agua (150 ml) y
salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró
y se evaporó para dar
5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
(36,5 g, 98%) como un sólido marrón el cual cristaliza en reposo:
\delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (12H, s),
7,25-7,30 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J 3 y 8),
7,91 (1H, dd, J 6 y 8).
Se suspendieron
5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo
(0,99 g, 4,0 mmol) y
1,3-dibromo-5-fluorobenceno
(1,52 g, 6,0 mmol) en 1,2-dimetoxietano (8 ml) y
disolución de carbonato de sodio 2N (4 ml) y se desgasificaron
durante 30 minutos antes de la adición de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Con la
adición completa se añadió la mezcla a 65ºC durante 20 horas. La
mezcla se fraccionó entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml),
la fase orgánica se separó y lavó con salmuera (50 ml), se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó sobre
sílice. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
en columna sobre sílice, eluyendo con isohexano en un gradiente de
éter dietílico (5-100%). La combinación de las
fracciones deseadas y la evaporación dieron
3'-bromo-4,5'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
(110 mg, 9%) como un sólido blanco: \delta_{H} (500 MHz,
CDCl_{3}) 7,53-7,55 (1H, m), 7,67 (1H, s),
7,69-7,76 (3H, m), 8,03 (1H, dd, J 9 y
2).
Se acoplaron
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
(58 mg, 0,3 mmol) y
3'-bromo-4,5'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
(106 mg, 0,36 mmol) siguiendo el procedimiento en el ejemplo 6 para
proporcionar
4,3'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-bifenil-2-carbonitrilo
(25 mg, 20%) como un sólido blanco: \delta_{H} (500 MHz,
CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,07 (1H, s), 7,22-7,26
(2H, m), 7,35 (1H, d, J 9), 7,39-7,45 (1H,
m), 7,51-7,57 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,35 (1H, d,
J 7); m/z (ES^{+}) 408 (100%,
[MH]^{+}).
Una suspensión de
2-bromo-5-fluorobenzonitrilo
(10,0 g, 50 mmol), fluoruro de potasio (9,59 g, 165 mmol) y ácido
2,6-difluorofenilborónico (9,87 g, 62,5 mmol) en
tetrahidrofurano (120 ml) y agua (15 ml) se desgasificó con
nitrógeno durante 30 minutos. Se añadieron
tris(dibencilidinoacetona)-dipaladio(0)
(916 mg, 1.0 mmol) y tri-terc-butilfosfina (disolución en
hexano al 10% p/p en hexano, 0,5 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución negra se lavó
con disolución de hidróxido de sodio 1N (2 x 100 ml), y la fase
acuosa se reextrajo con éter dietílico (100 ml). La fase orgánica
combinada se lavó con salmuera (50 ml), se filtró a través de un
papel de filtro de microfibra de vidrio después se evaporó para dar
un sólido naranja. El sólido se suspendió en
2-propanol (120 ml) y se calentó a 70ºC para ayudar
a la disolución. La disolución se dejó enfriar a temperatura
ambiente después se añadió agua (120 ml) gota a gota durante 1 hora.
El sólido se filtró y lavó con 2-propanol/agua (1:1,
30 ml) después se secó bajo agitación para dar
4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
(9,92 g, 85%) como un sólido gris: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 7,06 (2H, t, J 8), 7,38-7,52 (4H,
m).
A una suspensión de
4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
(5,0 g, 21,4 mmol) y
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína
(3,37 g, 11,8 mmol) en acetonitrilo (45 ml) se añadió ácido
sulfúrico concentrado (3,15 g, 32,2 mmol). La suspensión se calentó
a 70ºC y la disolución resultante se agitó durante 7 horas después
se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua
(45 ml) gota a gota a la disolución durante 15 minutos. Las fases se
dejaron establecerse y el producto cristalizó rápidamente. La
suspensión se dejó agitar durante 0,5 horas después se filtró, se
lavó con acetonitrilo/agua 1:1 (10 ml) y se dejó secar al aire, lo
cual dio
3'-bromo-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
(6,3 g, 94%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 6,97-7,08 (1H, m),
7,38-7,54 (2H, m), 7,62-7,68 (1H,
m).
Se acoplaron
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
(194 mg, 1,0 mmol) y
3'-bromo-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
(343 mg, 1,1 mmol) siguiendo el procedimiento en el ejemplo 6 para
proporcionar
3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo
(155 mg, 36%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,07 (1H, s), 7,19-7,26
(2H, m), 7,41-7,49 (1H, m),
7,54-7,65 (3H, m), 7,73 (1H, s), 7,93 (1H, dd,
J 7 y 7); m/z (ES^{+}) 426 (100%,
[MH]^{+}).
Una disolución enfriada (-20ºC) de
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (28 ml, 165 mmol) en
tetrahidrofurano (400 ml) se trató con n-butillitio (63 ml de
una disolución 2,5 M en hexanos, 157,5 mmol). Esta mezcla se enfrió
después a -78ºC. Se añadió después
1-bromo-4-fluorobenceno
(16,5 ml, 150 mmol) puro y gota a gota durante 10 minutos y se
continuó agitando a -78ºC durante 3 horas. Se añadió después
triisopropilborato (40 ml, 172,5 mmol) y se continuó agitando a
-78ºC durante 30 minutos antes de retirar el baño de enfriamiento.
Cuando la temperatura interna de la reacción alcanzó -4ºC, se añadió
ácido clorhídrico 5N (75 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora se
eliminó la mayoría del tetrahidrofurano y la mezcla se fraccionó
entre éter (500 ml) y ácido clorhídrico 1N (500 ml). Los compuestos
orgánicos se extrajeron después con hidróxido sódico 2N (400 ml) y
los compuestos orgánicos se descartaron. La fase acuosa se enfrió en
un baño enfriado en hielo y se añadió gota a gota ácido clorhídrico
5N (150 ml) durante 15 minutos. El sólido blanco resultante se
recogió y secó a vacío para proporcionar ácido
5-bromo-2-fluorobencenoborónico
(25 g, 76%).
Se trató una disolución de ácido
5-bromo-2-fluorobencenoborónico
(25 g, 114 mmol) en tetrahidrofurano con peróxido de hidrógeno (7,8
ml de una disolución en agua al 35% en peso) después con hidróxido
sódico (1,4 ml de una disolución 4N en agua). Una exoterma suave
causó que la temperatura interna alcanzara 40ºC. Esta mezcla se dejó
agitar a temperatura ambiente durante 14 horas después se trató con
dióxido de manganeso (200 mg) y la agitación se continuó durante 90
minutos antes de filtrar la reacción (papel de filtro GF/A). El
filtrado se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se
fraccionó entre éter (400 ml) y agua. Los compuestos orgánicos se
lavaron con más agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro. La filtración y la evaporación hasta sequedad
proporcionaron
5-bromo-2-fluorofenol
(19,7 g, 90%) como un sólido incoloro: \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 6,93-6,97 (1H,
m), 7,09-7,14 (2H, m), 10,36 (1H, a).
Una disolución enfriada con hielo de
5-bromo-2-fluorofenol
(1,91 g, 10 mmol),
(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)metanol
(1,24 g, 11 mmol) y trifenilfosfina (3,93 g, 15 mmol) en
tetrahidrofurano (50 ml) se trató gota a gota con azodicarboxilato
de diisopropilo (3,03 g, 15 mmol) durante 10 minutos. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y
después se añadió ácido acético glacial (1 ml). La mezcla de
reacción se concentró a vacío después se fraccionó entre acetato de
etilo y disolución de hidróxido sódico 0,01 N. Los compuestos
orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentraron para dar un aceite. Este aceite
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
isohexano en un gradiente de acetato de etilo
(20-50%). Las fracciones que contienen producto se
concentraron y el residuo resultante se trituró con éter al 10% en
isoxano para suministrar
4-(5-bromo-2-fluorofenoximetil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol
como un sólido blanco (1,9 g, 66%): \delta_{H} (360 MHz,
d_{6}-DMSO) 4,06 (3H, s), 5,25 (2H, s),
7,10-7,20 (2H, m), 7,55-7,70 (1H,
m), 8,19 (1H, s).
Se acopló
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
a
4-(5-bromo-2-fluorofenoximetil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol
como se describe en el ejemplo 6 para dar
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido blanquecino: \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,58 (6H, s), 4,07 (3H, s),
5,35 (2H, s), 5,55 (1H, s), 7,16-7,23 (2H, m), 7,37
(1H, dd, J 11 y 9), 7,65 (1H, dd, J 8 y 2), 7,76 (1H,
s), 8,21 (1H, s), 8,43 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+})
400 [MH^{+}].
A una disolución de
1-bromo-4-fluoro-2-metilsulfanilbenceno
en diclorometano se añadió ácido
meta-cloroperben-
zoico. Después de agitar durante toda una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con disolución de sulfito sódico y disolución de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó o concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna seca sobre gel de sílice, eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (0-50%), para dar 1-bromo-4-fluoro-2-metanosulfonilbenceno como un sólido blanco (9 g, 80%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,30 (3H, s), 7,20-7,24 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J 9 y 5), 7,95 (1H, dd, J 8 y 3).
zoico. Después de agitar durante toda una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con disolución de sulfito sódico y disolución de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó o concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna seca sobre gel de sílice, eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (0-50%), para dar 1-bromo-4-fluoro-2-metanosulfonilbenceno como un sólido blanco (9 g, 80%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,30 (3H, s), 7,20-7,24 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J 9 y 5), 7,95 (1H, dd, J 8 y 3).
1-Bromo-4-fluoro-2-metanosulfonilbenceno
se convirtió en
5'-bromo-4,2'-difluoro-2-metanosulfonilbifenilo
de la misma manera que en el ejemplo 2 para dar un aceite amarillo
(4,5 g, 72%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,90 (3H, s),
7,05 (1H, t, J 9), 7,36-7,40 (2H, m), 7,49
(1H, dd, J 7 y 3), 7,52-7,57 (1H, m), 7,94
(1H, dd, J 8 y 3).
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
se acopló a
5'-bromo-4,2'-difluoro-2-metanosulfonilbifenilo
como se describe en el ejemplo 6 para dar
3-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina
como un sólido blanquecino (149 mg, 33%): \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,57 (6H, s), 3,11 (3H, s),
5,54 (1H, s), 7,20 (1H, t, J 7), 7,49 (1H, t, J 9),
7,65-7,79 (5H, m), 7,96 (1H, dd, J 9 y 3),
8,40 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 461 [MH^{+}].
Se acoplaron
2-(3-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
y ácido
3-cloro-4-fluorobencenoborónico
juntos como se describe en el ejemplo 1 para dar
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanco (7,10 g, 85%): \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,08 (1H, s), 7,21 (1H, t, J 7),
7,31 (1H, t, J 9), 7,40-7,44 (1H, m), 7,60
(1H, dd, J 7 y 2), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, d, J 7);
m/z (ES^{+}) 323 [MH^{+}].
Se situaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol,
ácido 4-acetilbencenoborónico y fosfato de potasio
en un tubo seco con 1,4-dioxano/agua (3:1) y éste se
calentó a 70ºC bajo nitrógeno. Se mezclaron
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0),
tri-terc-butilfosfina (0,2 M en 1,4-dioxano)
y 1,4-dioxano (0,5 ml) en un vial, y esta mezcla se
añadió a la reacción caliente por medio de jeringuilla. La mezcla de
reacción resultante se calentó a 70ºC durante 12 horas. La reacción
se dejó enfriar a temperatura ambiente después se fraccionó entre
diclorometano y ácido clorhídrico 2N. La fase acuosa se filtró a
través de papel de filtro de microfibra de vidrio y se evaporó a
sequedad. El residuo se disolvió en metanol y se evaporó a sequedad.
El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido (\sim25 mg/ml), se
filtró a través de papel de filtro de microfibra de vidrio y se
purificó mediante LC-MS. Se combinaron y evaporaron
fracciones apropiadas para dar
1-{2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-il}etanona
como un sólido blanquecino (6 mg, 5%); m/z (ES^{+}) 407
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
(100 mg, 0,36 mmol) y ácido
4-fluoro-2-metilfenilborónico
(83 mg, 0,54 mmol) usando el procedimiento en el ejemplo 30 para
proporcionar
2-[3-(2,4'-difluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
(83 mg, 58%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,04 (1H, s), 2,26 (3H, s),
6,95-7,05 (2H, m), 7,15-7,33 (3H,
m), 7,40 (1H, dd, J 7 y 2), 7,51-7,56 (1H,
m), 7,69 (1H, s), 8,06 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+})
397 (100%, [MH]^{+}).
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
(100 mg, 0,36 mmol) y ácido 3-cianofenilborónico
(79 mg, 0,54 mmol) usando el procedimiento en el ejemplo 30 para
proporcionar
2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-carbonitrilo
(112 mg, 80%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 1,74 (6H, s), 2,02 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J 7 y
7), 7,37 (1H, dd, J 9 y 9), 7,54-7,63 (3H,
m), 7,70-7,73 (2H, m), 7,82 (1H, d, J 9),
7,89 (1H, s), 8,04 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 390
(100%, [MH]^{+}).
Se acoplaron
2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 3-acetilbencenoborónico de la misma manera
que en el ejemplo 30 para dar
1-{2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-il}etanona
como un sólido blanquecino (14 mg, 11%): m/z (ES^{+}) 407
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y
5-isopropil-2-metoxibencenoborónico
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-5'-isopropil-2'-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (8 mg, 6%): m/z (ES^{+}) 437
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 4-formilobencenoborónico de la misma manera
que en el ejemplo 30 para dar
2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbaldehído
como un sólido blanquecino (100 mg, 83%): m/z (ES^{+}) 393
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 4-trifluorometilbencenoborónico de la misma
manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (10 mg, 7%): m/z (ES^{+}) 433
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 4-cianobencenoborónico de la misma manera
que en el ejemplo 30 para dar
2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo
como un sólido blanquecino (12 mg, 10%): m/z (ES^{+}) 390
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 2,4-difluorobencenoborónico de la misma
manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[8-fluoro-3-(2,2',4'-trifluorobifenil-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (3 mg, 2%): \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,56 (6H, s),
7,18-7,23 (2H, m), 7,34 (1H, t, J 8), 7,51
(1H, t, J 9), 7,61-7,69 (2H, m),
7,73-7,77 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J 7 y 3);
m/z (ES^{+}) 401 [MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 3-trifluorometoxibencenoborónico de la misma
manera que en el ejemplo para dar
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (4 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 449
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 2-trifluorometilbencenoborónico de la misma
manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (4 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 433
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y 4-vinilbencenoborónico de la misma manera que en
el ejemplo 30 para dar
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-vinilbifenil-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (3 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 391
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 2-etoxibencenoborónico de la misma manera
que en el ejemplo 30 para dar
2-[3-(2'-etoxi-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (6 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 409
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 2-trifluorometoxibencenoborónico de la misma
manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (8 mg, 6%): m/z (ES^{+}) 449
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y
4-fluoro-2-metoxibencenoborónico
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[3-(2,4'-difluoro-2'-metoxi-bifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 413
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y
4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-3-fluoro-benzonitrilo
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo
como un sólido blanquecino (9 mg, 9%): \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,56 (6H, s), 7,27 (1H, t,
J 7), 7,60 (1H, t, J 9), 7,81-7,92
(5H, m), 8,05 (1H, d, J 10), 8,47 (1H, d, J 7);
m/z (ES^{+}) 408 [MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 4-(N,N-dimetila-
mino)bencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(4'-dimetilamino-2-fluoro-bifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (19 mg, 10%): m/z (ES^{+}) 408 [MH^{+}].
mino)bencenoborónico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-[3-(4'-dimetilamino-2-fluoro-bifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanquecino (19 mg, 10%): m/z (ES^{+}) 408 [MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido
indol-5-boróni-
co-éster terc-butilílico del ácido-1-carboxílico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar éster terc-butilílico del ácido 5-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-indol-1-carboxílico. El residuo se disolvió en metanol, y se añadió el carbonato de potasio. La reacción se calentó a 50ºC durante toda una noche. La reacción se fraccionó entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido y se purificó mediante HPLC preparativa para producir 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (9 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 404 [MH^{+}].
co-éster terc-butilílico del ácido-1-carboxílico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar éster terc-butilílico del ácido 5-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-indol-1-carboxílico. El residuo se disolvió en metanol, y se añadió el carbonato de potasio. La reacción se calentó a 50ºC durante toda una noche. La reacción se fraccionó entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido y se purificó mediante HPLC preparativa para producir 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (9 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 404 [MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido
3-fluoro-2-metilbencenoborónico
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[3-(2,3'-difluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (8 mg, 7%): m/z (ES^{+}) 397
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido
3-cloro-2-metilbencenoborónico
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[3-(3'-cloro-2-fluoro-2'-metil-bifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 413
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido
2-metoxipirimidina-5-borónico
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxi-pirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 421
[MH^{+}].
\newpage
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido pirimidina-5-borónico de la
misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido blanquecino (7 mg, 6%): m/z (ES^{+}) 367
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido
2-metilquinolina-5-borónico
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metil-quinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 430
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido
2-metoxipiridina-5-borónico
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipiridin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido blanquecino (8 mg, 7%): m/z (ES^{+}) 396
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido
3-cloro-4-fluorobencenoborónico
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[3-(3'-cloro-2,4'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (8 mg, 6%): m/z (ES^{+}) 417
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 3-clorobencenoborónico de la misma manera
que en el ejemplo 30 para dar
2-[3-(3'-cloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 399
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 2,4-diclorobencenoborónico de la misma
manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[3-(2',4'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (4 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 434
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 3,5-diclorobencenoborónico de la misma
manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[3-(3',5'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (3 mg, 2%): m/z (ES^{+}) 434
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 3,4-diclorobencenoborónico de la misma
manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[3-(3',4'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (4 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 434
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 4-metanosulfonilbencenoborónico de la misma
manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-metanosulfonilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (8 mg, 6%): m/z (ES^{+}) 443
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 2,3-diclorobencenoborónico de la misma
manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[3-(2',3'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (3 mg, 2%): m/z (ES^{+}) 434
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido
benzo[b]tiofeno-7-borónico de
la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-{3-[3-(benzo[b]tien-7-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido blanquecino (4 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 421
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido
2-(pirazol-1-il)bencenoborónico
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-{8-fluoro-3-[2-fluoro-2'-(pirazol-1-il)bifenil-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido blanquecino (5 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 431
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido
3-fenilisoxazol-5-borónico
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(3-fenilisoxazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido blanquecino (6 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 432
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido isoquinolina-5-borónico de
la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(isoquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido blanquecino (7 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 416
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 3,5-difluorobencenoborónico de la misma
manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[8-fluoro-3-(2,3',5'-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (5 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 401
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 3-isopropilbencenoborónico de la misma
manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-isopropilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (7 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 406
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 3,4-difluorobencenoborónico de la misma
manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[8-fluoro-3-(2,3',4'-trifluorobifenil-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (6 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 401
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido quinolina-5-borónico de la
misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(quinolin-5-il)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido blanquecino (7 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 416
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido
3-cloro-2-fluorobencenoborónico
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[3-(3'-cloro-2,2'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (5 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 417
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y
2-(5-cloro-2-fluorofenil)-5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinano
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[3-(5'-cloro-2,2'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (6 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 417
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y
5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-fluoro-benzonitrilo
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-carbonitrilo
como un sólido blanquecino (9 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 408
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido furan-2-borónico de la misma
manera que en el ejemplo 30 para dar
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(fur-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido blanquecino (6 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 355
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido
benzo[1,3]dioxol-5-borónico
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-{3-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-fluoro-fenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido blanquecino (8 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 409
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 3-trifluorometilbencenoborónico de la misma
manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (7 mg, 4%): m/z (ES^{+}) 433
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido
pirrol-2-boróni-
co-éster 1-terc-butílico del ácido 1-dicarboxílico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-pirrol-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (9 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 354 [MH^{+}].
co-éster 1-terc-butílico del ácido 1-dicarboxílico de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar 2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-pirrol-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol como un sólido blanquecino (9 mg, 5%): m/z (ES^{+}) 354 [MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido benzofuran-2-borónico de la
misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-{3-[3-(benzofuran-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido blanquecino (6 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 405
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y
2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
de la misma manera que en el ejemplo 30 para dar
2-[3-(2,2'-difluoro-4'-metoxibifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (5 mg, 3%): m/z (ES^{+}) 413
[MH^{+}].
Se acoplaron
2-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol
y ácido 2-metoxibencenoborónico de la misma manera
que en el ejemplo 30 para dar
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol
como un sólido blanquecino (8 mg, 7%): m/z (ES^{+}) 395
[MH^{+}].
Una mezcla de
2-cloro-3-fluoro-4-trifluorometilpiridina
(3,50 g, 17,5 mmol), imina benzofenona (3,50 g, 19,3 mmol), acetato
de paladio(II) (0,158 g, 0,70 mmol), carbonato de cesio (8,00
g, 24,6 mmol) y BINAP (0,66 g, 1,05 mmol) se suspendió en tolueno
(35 ml) y se desgasificó con nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se
calentó después a 115ºC durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar
a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno (100 ml) y la fase
orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para dar un
aceite naranja. El aceite se disolvió en
propan-2-ol (60 ml), se añadió ácido
clorhídrico 5N (10 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 30
minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió
hidrogenocarbonato sódico sólido (7,14 g, 85 mmol) parte a parte
durante 10 minutos, seguido por adición de cloroacetaldehído (2,75
g, 35,08 mmol). En la adición completa la mezcla se calentó a 95ºC
durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente,
se filtró a través de un papel de filtro de microfibra de vidrio, el
sólido se lavó con etanol (30 ml) y el filtrado se evaporó. El
residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se extrajo con
ácido clorhídrico 5N (2 x 75 ml). Los compuestos orgánicos se
filtraron y después se lavaron con acetato de etilo (2 x 100 ml). La
fase acuosa se hizo básica después mediante la adición de
hidrogenocarbonato sódico sólido y se extrajo con acetato de etilo
(2 x 150 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera (100
ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y
evaporaron para dar un aceite marrón. El aceite se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice eluyendo con
diclorometano sobre un gradiente de metanol (0-2%).
Recoger fracciones apropiadas dio
8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina
(1,5 g, 42%) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (360
MHz, CDCl_{3}) 6,92 (1H, dd, J 7 y 7), 7,75 (1H, d,
J 3), 7,80 (1H, d, J 3), 8,04 (1H, d, J 7).
Se acoplaron
8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina
(102 mg, 0,5 mmol) y
5'-bromo-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
(221 mg, 0,75 mmol) siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 6
para proporcionar
4,2'-difluoro-5'-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo
(93 mg, 45%) como un sólido blanquecino: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 7,00 (1H, dd, J 7 y 6), 7,40-7,47
(2H, m), 7,55 (1H, dd, J 8 y 3), 7,57-7,65
(3H, m), 7,86 (1H, s), 8,34 (1H, d, J 7); m/z
(ES^{+}) 418 (100%, [MH]^{+}).
\newpage
Se acoplaron
8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina
(102 mg, 0,5 mmol) y
5'-bromo-6,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo
(221 mg, 0,75 mmol) siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 6
para proporcionar
6,2'-difluoro-5'-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo
(65 mg, 31%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 6,99 (1H, dd, J 7 y 6), 7,41-7,51
(2H, m), 7,54-7,60 (1H, m),
7,62-7,69 (3H, m), 7,87 (1H, s), 8,33 (1H, d,
J 7); m/z (ES^{+}) 418 (100%,
[MH]^{+}).
Se acoplaron
8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina
(102 mg, 0,5 mmol) y
2-(5-bromo-2-fluorofenil)-3,5-difluoropiridina
(216 mg, 0,75 mmol) siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 6
para proporcionar
3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina
(65 mg, 32%) como un sólido blanquecino: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 6,97 (1H, dd,J 7 y 6), 7,35-7,42
(2H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J 7
y 2), 7,87 (1H, s), 8,16 (1H, d, J 7), 8,49 (1H, d, J
2); m/z (ES^{+}) 412 (100%, [MH]^{+}).
Se acoplaron
8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina
(102 mg, 0,5 mmol) y
2-(5-bromo-2-fluorofenil)nicotinonitrilo
(208 mg, 0,75 mmol) siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 6
para proporcionar
2-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-nicotinonitrilo
(91 mg, 45%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 6,98 (1H, dd, J 7 y 6), 7,44-7,54
(2H, m), 7,67-7,72 (1H, m), 7,79 (1H, dd, J 7
y 2), 7,88 (1H, s), 8,15 (1H, dd, J 7 y 2), 8,24 (1H, d,
J 7), 8,95 (1H, d, J 2); m/z (ES^{+}) 401
(100%, [MH]^{+}).
Se acopló
8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina
a
1-(5-bromo-2-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
como se describe en el ejemplo 6 para dar
1-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]pirrolidin-2-ona
como un sólido blanco (90 mg, 24%): m/z (ES^{+}) 382
[MH^{+}].
Se convirtió
5'-bromo-4,2'-difluoro-2-metanosulfonilbifenilo
en
2-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
siguiendo el procedimiento en el ejemplo 2: \delta_{H} (400
MHz, CDCl_{3}) 1,33 (12H, s), 2,87 (3H, s), 7,14 (1H, dd, J
8 y 2), 7,37 (2H, dd, J 7 y 2), 7,76 (1H, dd, J 8 y
2), 7,86-7,93 (2H, m).
Se brominó
8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina
de la misma manera que en el ejemplo 1 para dar
3-bromo-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina
como un sólido blanquecino (2,2 g, 66%): \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,09 (1H, dd, J 7 y 6), 7,79 (1H, s), 8,04 (1H,
d, J 7); m/z (ES^{+}) 283 [MH^{+}].
Se acopló
3-bromo-8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina
a
2-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
como se describe en el ejemplo 1 para dar
3-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina
como un sólido blanco (147 mg, 42%): \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 2,91 (3H, s), 6,99 (1H, dd, J 7 y 6),
7,35-7,47 (3H, m), 7,61-7,65 (2H,
m), 7,85 (1H, s), 7,98-8,01 (1H, m), 8,48 (1H, d,
J 7); m/z (ES^{+}) 471 [MH^{+}].
Se preparó
3-(5-bromo-2-fluorofenoximetil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol
como se describe en el ejemplo 28: \delta_{H} (360 MHz,
CDCl_{3}) 4,01 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,96-6,99
(1H, m), 7,09-7,13 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J 5
y 2), 7,88 (1H, s); m/z (ES^{+}) 288 [MH^{+}].
Se acopló
2-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)propan-2-ol
a
3-(5-bromo-2-fluorofenoximetil)-2-metil-2H-[1,2,4]triazol
como se describe en el ejemplo 6 para dar
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol
como un sólido blanquecino (169 mg, 43%): \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,58 (6H, d, J 1), 3,94
(3H, s), 5,53 (2H, s), 5,55 (1H, s), 7,21-7,29 (2H,
m), 7,44 (1H, dd, J 11 y 9), 7,68 (1H, dd, J 8 y 2),
7,76 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,42 (1H, d, J 7); m/z
(ES^{+}) 400 [MH^{+}].
Se acopló
8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina
a
4-(5-bromo-2-fluorofenoximetil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol
como se describe en el ejemplo 6 para dar
8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina
como un sólido blanquecino: \delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 4,07 (3H, s), 5,53 (2H, s),
7,14 (1H, dd, J 7 y 7), 7,29-7,31 (1H, m),
7,44 (1H, dd, J 11 y 8), 7,73 (1H, dd, J 8 y 2), 8,06
(1H, s), 8,23 (1H, s), 8,62 (1H, d, J 7); m/z
(ES^{+}) 410 [MH^{+}].
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X^{1} representa hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1-6}), trifluorometilo o
alcoxi(C_{1-6});
X^{2} representa hidrógeno o halógeno;
Y representa un enlace químico, un átomo de
oxígeno, o un enlace -NH- u -OCH_{2}-;
Z representa un grupo arilo o heteroarilo
sustituido opcionalmente, o un grupo pirrolidinonilo;
los sustituyentes opcionales en el grupo arilo o
heteroarilo en Z son seleccionados entre halógeno, ciano, nitro,
alquilo(C_{1-6}), trifluorometilo,
alquenilo(C_{2-6}), fenilo, hidroxi,
alcoxi(C_{1-6}), trifluorometoxi, oxi,
metilenodioxi, alquilsulfonilo(C_{1-6}),
amino, diaminoalquilo(C_{1-6}), pirazolilo,
aminocarbonilo, formilo,
alcoxicarbonilo(C_{2-6}) y
-CR^{a}=NO
R^{b},
R^{b},
R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un
grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro,
-OR^{a}, -SR^{a}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a},
-SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}COR^{b},
-NR^{a}CO_{2}R^{b}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a},
-CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b};
R^{a} y R^{b} representa independientemente
hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico;
arilo representa fenilo o naftilo;
heteroarilo representa piridinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo,
benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo,
indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo;
hidrocarburo representa
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-7}),
cicloalquil(C_{3-7})alquilo(C_{1-6}),
indanilo, arilo y arilalquilo(C_{1-6});
grupos heterocíclicos representan
heterocicloalquilo(C_{3-7}),
heterocicloalquil(C_{3-7})alquilo(C_{1-6}),
heteroarilo y
heteroarilalquilo(C_{1-6});
los grupos hidrocarburo y heterocíclico están
opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de
alquilo(C_{1-6}), adamantilo, fenilo,
halógeno, haloalquilo(C_{1-6}),
aminoalquilo(C_{1-6}), trifluorometilo,
hidroxi, alcoxi(C_{1-6}), ariloxi, ceto,
alquilenodioxi(C_{1-3}), nitro, ciano,
carboxi, alcoxicarbonilo(C_{2-6}),
alcoxicarbonil(C_{2-6})alquilo(C_{1-6}),
alquil(C_{2-6})carboniloxi,
arilcarboniloxi, aminocarboniloxi,
alquilcarbonilo(C_{2-6}), arilcarbonilo,
alquiltio(C_{1-6}),
alquilsulfinilo(C_{1-6}),
alquilsulfonilo(C_{1-6}), arilsulfonilo,
-NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w}, -NR^{v}CO_{2}R^{w},
-NR^{v}SO_{2}R^{w}, -CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w},
-NHCONR^{v}R^{w}, -CONR^{v}R^{w}, -SO_{2}NR^{v}R^{w} y
-CH_{2}SO_{2}NR^{v}R^{w}, en los cuales R^{v} y R^{w}
representan independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo o
arilalquilo(C_{1-6}); y
heterocicloalquilo representa acetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o
tiomorfolinilo.
\newpage
2. Un compuesto como se reivindica en la
reivindicación 1 representado mediante fórmula IIA, y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Z es como se define en la reivindicación 1;
X^{11} representa hidrógeno, fluoro, cloro,
metilo, trifluorometilo o metoxi;
X^{12} representa hidrógeno o fluoro;
R^{11} representa hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
haloalquilo(C_{1-6}),
dihaloalquilo(C_{1-6}),
hidroxialquilo(C_{1-6}),
dihidroxialquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}),
dialcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}),
cianoalquilo(C_{1-6}),
alcoxicarbonil(C_{2-6})alquilo
(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), heteroarilo, alquil-heteroarilo(C_{1-6}), heteroarilalquilo(C_{1-6}), halógeno, ciano, trifluorometilo, formilo, alquilcarbonilo(C_{2-6}), alcoxicarbonilo(C_{2-6}) o -CR^{4}=NOR^{5};
(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), heteroarilo, alquil-heteroarilo(C_{1-6}), heteroarilalquilo(C_{1-6}), halógeno, ciano, trifluorometilo, formilo, alquilcarbonilo(C_{2-6}), alcoxicarbonilo(C_{2-6}) o -CR^{4}=NOR^{5};
R^{4} representa hidrógeno o
alquilo(C_{1-6}); y
R^{5} representa hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
hidroxialquilo(C_{1-6}) o
diaminoalquil(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}).
3. Un compuesto como se reivindica en la
reivindicación 2 representado por fórmula IIB, y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo:
en la que X^{11}, X^{12} y
R^{11} son como se definen en la reivindicación 2;
y
R^{6} representa hidrógeno o fluoro.
4. Un compuesto como se reivindica en la
reivindicación 2 representado por fórmula IIC, y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo:
en la que X^{11}, X^{12} y
R^{11} son como se definen en la reivindicación 2;
y
R^{7} representa hidrógeno, fluoro, ciano o
metilo.
5. Un compuesto como se reivindica en la
reivindicación 2 representado por fórmula IID, y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo:
en la que X^{11}, X^{12} y
R^{11} son como de definen en la reivindicación
2;
R^{7} es como se define en la reivindicación
4; y
R^{8} representa hidrógeno o fluoro.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto seleccionado de:
8-fluoro-3-[3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina;
2-[8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(2-hidroxiprop-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
7-cloro-8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(piridin-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina;
5'-[7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo;
4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2-{3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
6,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}nicotinonitrilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto seleccionado de:
3,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
4-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
4,2'-difluoro-5'-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bifenil-2-carbonitrilo;
5'-(7-cloro-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4,2'-difluorobifenil-2-carbonitrilo;
éster metílico del ácido
3-(2'-ciano-2,4'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico;
4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
4'-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
3'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2-{3-[3-(3,5-difluoropiridin-4-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
5,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
2'-fluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo;
4,4'-difluoro-3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
3-cloro-2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo;
1-{2-fluoro-5-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}pirrolidin-2-ona;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(imidazol-1-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;
4,3'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-2-carbonitrilo;
3'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-4,2',6'-trifluorobifenil-2-carbonitrilo;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
3-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridina;
1-{2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-il}etanona;
2-[3-(2,4'-difluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-carbonitrilo;
1-{2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-il}etanona;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-5'-isopropil-2'-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbaldehído;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2'-fluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo;
2-[8-fluoro-3-(2,2',4'-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-vinilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;
2-[3-(2'-etoxi-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-trifluorometoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(2,4'-difluoro-2'-metoxibifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-4-carbonitrilo;
2-[3-(4'-dimetilamino-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;
2-[3-(2,3'-difluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(3'-cloro-2-fluoro-2'-metilbifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metilquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metoxipiridin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-[3-(3'-cloro-2,4'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(3'-cloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;
2-[3-(2',4'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(3',5'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(3',4'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-4'-metanosulfonilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(2',3'-dicloro-2-fluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-{3-[3-(benzo[b]tien-7-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[2-fluoro-2'-(pirazol-1-il)bifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(3-fenilisoxazol-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(isoquinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2,3',5'-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-isopropilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2,3',4'-trifluorobifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(quinolin-5-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-[3-(3'-cloro-2,2'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(5'-cloro-2,2'-difluorobifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
4,2'-difluoro-5'-[8-fluoro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bifenil-3-carbonitrilo;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(fur-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propan-2-ol;
2-{3-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1H-pirrol-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-{3-[3-(benzofur-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
2-[3-(2,2'-difluoro-4'-metoxibifenil-5-il)-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
2-[8-fluoro-3-(2-fluoro-2'-metoxibifenil-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propan-2-ol;
4,2'-difluoro-5'-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo;
6,2'-difluoro-5'-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-bifenil-2-carbonitrilo;
3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluorofenil]-8-fluoro-7-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina;
2-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]nicotinonitrilo;
1-[2-fluoro-5-(8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-fenil]pirrolidin-2-ona;
3-(2,4'-difluoro-2'-metanosulfonilbifenil-5-il)-8-fluoro-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina;
2-{8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}propan-2-ol;
8-fluoro-3-[4-fluoro-3-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)fenil]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridina;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de fórmula I como se
define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento
y/o prevención de trastornos neurológicos.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, la cual
comprende:
(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III
con un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z y
R^{1} son como se definen en la reivindicación 1, L^{1}
representa un grupo saliente, adecuado, y M^{1} representa un
resto de ácido borónico -B(OH)_{2} o un éster
cíclico del mismo formado con un diol orgánico, o M^{1} representa
-Sn(Alc)_{3} en el cual Alc representa un grupo
alquilo(C_{1-6}), en presencia de un
catalizador de metal de transición;
o
\newpage
(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V
con un compuesto de fórmula VI:
en las que X^{1}, X^{2}, Y, Z y
R^{1} son como se definen en la reivindicación 1, y L^{1} y
M^{1} son como se definen anteriormente; en presencia de un
catalizador de metal de transición;
o
(C) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII
con un compuesto de fórmula VIII:
en las que X^{1}, X^{2}, Z y
R^{1} son como se definen en la reivindicación 1, y L^{1} y
M^{1} son como se definen anteriormente; en presencia de un
catalizador de metal de transición;
o
(D) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX
con un compuesto de fórmula X:
en la que X^{1}, X^{2}, Z y
R^{1} son como se definen en la reivindicación 1, y L^{1} y
M^{1} son como se definen anteriormente; en presencia de un
catalizador de metal de transición;
o
\newpage
(E) hacer reaccionar un compuesto de fórmula X
como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XI:
en la que X^{1}, X^{2} y
R^{1} son como se definen en la reivindicación 1;
o
(F) hacer reaccionar un compuesto de fórmula X
como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XII:
en la que X^{1}, X^{2} y
R^{1} son como se definen en la reivindicación 1;
o
(G) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
XVI:
en la que R^{1} es como se define
en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula
XVII:
en la que X^{1}, X^{2}, Y y Z
son como se definen en la reivindicación 1, y L^{2} representa un
grupo saliente adecuado;
o
(H) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIX
con un compuesto de fórmula XX:
en las que X^{1}, X^{2}, Y y Z
son como se definen en la reivindicación 1, M^{1} es como se
define anteriormente, R^{1a} representa un resto arilo o
heteroarilo, y L^{3} representa un grupo saliente adecuado; en
presencia de un catalizador de metal de transición;
o
(J) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII
como se define anteriormente con
2,5-dimetoxitetrahidrofurano; o
(K) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI
como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XV:
en la que R^{1} es como se define
en la reivindicación 1; en presencia de un catalizador de metal de
transición;
y
(L) subsiguientemente, si se requiere, convertir
un compuesto de fórmula I obtenido inicialmente en un compuesto
adicional de fórmula I mediante procedimientos estándar.
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