KR20040029361A

KR20040029361A - 알레르기성 안질환 치료제

Info

Publication number: KR20040029361A
Application number: KR10-2004-7000343A
Authority: KR
Inventors: 이나신지; 다카하마아카네
Original assignee: 니켄 가가쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2001-07-11
Filing date: 2002-07-08
Publication date: 2004-04-06
Also published as: DE60234031D1; CN100358514C; WO2003006000A1; EP1410795A4; EP1410795B1; ES2331300T3; CN1525854A; US7772258B2; US20080306163A1; EP1410795A1; US20040220227A1

Abstract

식 Ⅰ:

[식 중, R₁은 치환기를 가져도 좋은 C₁~C₈의 알킬기(메틸기 제외), C₃~C₇의 사이클로알킬기, C₆~C₁₀의 바이사이클로 알킬기, 또는 인다닐기 등을 나타내고, R₂는 C₁~C₄의 알킬기를 나타내며, R₃는 수소원자, C₁~C₅의 알킬기, C₃~C₇의 사이클로알킬기 등을 나타내고, R₄는 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 C₁~C₅의 알킬기, 할로겐 원자 등을 나타내며, R₅, R₆, R₇및 R₈은 각각 독립하여 수소원자, C₁~C₅의 알킬기 등을 나타내고, X는 -(CR₁₁R₁₂)n- 또는 -NR₁₃-(식 중, n은 0~2, R₁₁, R₁₂, 및 R₁₃은 각각 독립하여, 수소원자, C₁~C₅의 알킬기 등을 나타낸다)를 나타낸다]로 나타내어지는 3-아닐리노-2-사이클로알케논 유도체를 함유하는 알레르기성 안질환 치료제.

Description

알레르기성 안질환 치료제{REMEDIES FOR ALLERGIC EYE DISEASES}

알레르기성 결막염은 꽃가루, 집먼지 등의 항원이 결막 위의 마스트(mast) 세포에 항체(IgE)를 통하여 결합함으로써 병의 증상이 나타난다. 항원에 의해 활성화된 마스트 세포는, 히스타민(histamine) 등의 화학적 매개체(mediator)를 유리(遊離)함으로써, 결막의 충혈, 혈관투과성 항진, 백혈구(호산구,호중구)의 유주(遊走)를 야기하며, 중증인 경우에는 조직 장해로 이어진다(Abelson, M.B. et al. Surv Ophthalmol 38, p.115-132, 1993).

이 알레르기성 결막염의 치료에는 유리된 히스타민의 움직임을 억제하는 항히스타민약, 히스타민 등의 화학적 매개체의 유리를 억제하는 크로모글릭산(cromoglicic acid) 나트륨, 부신피질 스테로이드 등이 사용되어져 왔다.

하지만, 항히스타민약 및 크로모글릭산 나트륨에게서는 유주한 호중구 및 호산구의 활성화를 억제하는 작용을 기대할 수 없으며, 또한 부신피질 스테로이드에는 녹내장, 백내장, 감염 등의 부작용을 일으킬 위험성이 있기 때문에, 사용에 제한이 있다(Friedlaender M.H.Ann Allergy Asthma & Immunol. 75, p.212-222,1995).

이러한 배경에서부터, 명확한 항염증 작용을 갖는 비스테로이드성 알레르기성 결막염 치료약의 개발이 요구되고 있다.

근래들어 호중구, 호산구, 마스트 세포 등의 염증성 세포의 활성이, 세포내의 세컨드 메신저(second messanger)인 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cyclic Adenosin Monophosphate)(cAMP)에 의해 제어되고 있음이 밝혀졌다(Bourne H.R. et al, Science, 184, p19-28,1974). 이러한 점에서, 세포내의 cAMP농도를 상승시키는 약제가 염증을 억제한다는 것이 고려되어, 현재도 활발하게 연구가 이루어지고 있다.

포스포다이에스테라제(PDE) IV 저해제도 그 중 하나로, 염증성 세포에 비교적 많은 cAMP 분해효소인 PDE IV를 저해하고, 세포 내의 cAMP 농도를 높임으로써 염증성 세포의 활성화를 억제하며, 항염증 작용을 발현할 것으로 기대되고 있다(Torphy, T.J. et al, Drug News Perspect, 6, p.203-214, 1993, Torphy T.J. and Undem B. J. Thorax 46, p.512-523, 1991).

PDE IV 저해제의 대부분은 천식, 아토피성 피부염, 류머티즘 등의 알레르기성 질환에 적용하기 위한 개발이 진행되고 있으며, 일부 화합물에는 알레르기성 결막염 모델을 사용한 보고도 조금씩 보이고 있다(Revel, L. et al, Eur J Pharmacol. 229, p.45-53, 1992, Newsholme, S.J. and Schwartz, L. Inflammation 17, p.25-31, 1993).

본 발명은 알레르기성 결막염, 춘계 카타르(catarrh), 춘계 각결막염 등의 치료에 효과적인 신규한 알레르기성 안질환 치료약에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 포스포다이에스테라제(phosphodiesterase)(PDE) IV (이하, 본 명세서에서 「PDE IV」로 약칭하는 경우가 있다) 저해작용을 가지는 3-아닐리노 (anilino) -2-사이클로알케논(cycloalkenone) 유도체, 그 입체이성체 또는 광학이성체, 또는 그들의 약리학상 허용되는 염(鹽), 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 알레르기성 안질환 치료약에 관한 것이다.

본 발명자들은 PDE IV 저해작용을 갖는 3-아닐리노-2-사이클로알케논 유도체가 알레르기성 안질환을 개선하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명에 따르면,

식 (Ⅰ):

[식 중, R₁은 치환기를 가져도 좋은 C₁~C₈의 알킬(alkyl)기(단, 치환기를 갖지 않는 메틸기를 제외한다), C₃~C₇의 사이클로알킬기, C₆~C₁₀의 바이사이클로 (bicyclo)알킬기, 3-테트라히드로푸릴(tetrahydrofuryl)기 또는 인다닐(indanyl)기를 나타내고, R₂는 C₁~C₄의 알킬기를 나타내며, R₃은 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 C₁~C₅의 알킬기, C₃~C₇의 사이클로알킬기 또는 아실(acyl)기를 나타내고, R₄는 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 C₁~C₅의 알킬기, 할로겐 원자, 식 (Ⅱ):

(식 중, R₉및 R₁₀은 각각 독립하여, C₁~C₅의 알킬기를 나타낸다)

로 나타내는 기 또는, 식 (Ⅲ):

(식 중, n은 2~6의 정수를 나타내는데, 단, 하나의 CH₂기는 산소원자, 질소원자 및 유황원자 중에서 선택된 1개의 헤테로 원자로 치환할 수 있다)으로 나타내는 기를 나타내고, R₅, R₆, R₇및 R₈은 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 C₁~C₅의 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기를 나타내며, X는 -(CR₁₁R₁₂)n-(식 중, R₁₁및 R₁₂는 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 C₁~C₅의 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기를 나타내며, n은 0~2의 정수를 나타내고, n이 0인 경우에는, X에 인접하는 카르보닐(carbonyl) 탄소원자와 또 한 쪽의 탄소원자가 직접 결합하여 5원환을 형성하고 있는 것을 의미한다) 또는 -NR₁₃-(식 중, R₁₃은 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 C₁~C₅의 알킬기를 나타낸다)를 나타낸다]로 나타내어지는 3-아닐리노-2-사이클로알케논 유도체, 그 입체이성체 혹은 광합이성체 또는 그들의약리학상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 중 어느 하나의 화합물을 함유하여 이루어지는 알레르기성 안질환 치료제, 특히 바람직하게는 알레르기성 결막염 치료제가 제공된다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 한편, 본 명세서 및 청구범위의 기재에서, 단수형(單數形)은 전후의 기재에서 단수인 것이 명확하지 않는 한, 복수형도 포함하는 것으로 한다.

본 발명의 알레르기성 안질환 치료제는, 상기 일반식 (Ⅰ)로 나타내어지는 3-아닐리노-2-사이클로알케논 유도체, 그 입체이성체 혹은 광합이성체 또는 그들의 약리학상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물 중 어느 하나의 화합물을 함유하는 것이다.

상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 R₁으로서는, C₁~C₈의 직쇄 또는 분기쇄 알킬기(메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2-에틸부틸, n-헵틸, n-옥틸 등)를 들 수 있으며, 이들은 치환기(할로겐 원자; 수소기; 니트로(nitro)기; 시아노(cyano)기; 아미노기; 카르복실(carboxyl)기; 페닐, 토릴(tolyl), 나프틸 등의 아릴(aryl)기; 피리딜(pyridyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티에닐(thienyl), 푸릴(furyl), 퀴놀릴(quinolyl) 등의 방향족 복소 환기; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등의 사이클로알킬기; 할로알킬(haloalkyl)기; 카바모일(carbamoyl)기; 알콕시(alkoxy)기; 알킬카르보닐(alkylcarbonyl)기 등)를가지고 있어도 좋다.

치환기를 가지는 C₁~C₈의 알킬기로서는, 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-메틸사이클로프로필메틸, 1-페닐사이클로프로필메틸, 벤질, 페네틸, 4-플루오르페네틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸, 2-이소다닐메틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(4-메틸-5-티아졸릴)에틸, 2-(벤질옥시)에틸, 2-(페네틸옥시)에틸, 2-(메톡시)에틸, 3-(메톡시)프로필, 4-(메톡시)부틸, 2-(에톡시)에틸, 3-(에톡시)프로필, 2-(부톡시)에틸, 2-(사이클로프로필메틸옥시)에틸, 2-(사이클로펜틸옥시)에틸, 2-(2-인다닐)에틸 등을 들 수 있다. 단, 치환기를 갖지 않는 메틸기는 R₁에서 제외된다.

또한, R₁으로서는 C₃~C₇사이클로알킬기(사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등), C₆~C₁₀바이사이클로알킬기[(1RS, 2RS, 4SR)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, (1R, 2R, 4S)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S, 2S, 4R)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 등], 3-테트라히드로푸릴기 또는 인다닐기를 들 수 있다.

R₁으로서 바람직하게는 C₄~C₆의 알킬기; C₄~C₇의 사이클로알킬기; C₆~C₈의 바이사이클로알킬기; 치환기로서 페닐기, 나프틸기, 인다닐기 또는 치환기를 가져도 좋은 C₃~C₇의 사이클로알킬기를 가지는 C₁~C₅의 알킬기; 3-테트라히드로푸릴기, 또는인다닐기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 2-(2-인다닐)에틸, (1RS, 2RS, 4SR)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, (1R, 2R, 4S)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S, 2S, 4R)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 또는 2-인다닐을 들 수 있다.

상기 식 (Ⅰ)의 화학물의 R₂로서는 C₁~C₄의 직쇄 또는 분기쇄 알킬기(메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 등)를 들 수 있으며, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 메틸을 들 수 있다.

상기 식 (Ⅰ)의 화학물의 R₃로서는 수소원자, C₁~C₅의 직쇄 또는 분기쇄 알킬기(메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 등)를 들 수 있으며, 이들은 치환기(할로겐 원자; 수산기; 니트로기; 시아노기; 아미노기; 카르복실기; 사이클로알킬기; 할로알킬기; 카바모일기; 알콕시기; 알킬카르보닐기; 페닐, 토릴, 나프틸 등의 아릴기; 산소원자, 질소원자, 유황원자 중에서 선택된 한 개 이상의 헤테로(hetero) 원자를 함유하는 방향족 복소환(피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀릴 등)등)을 가지고 있어도 좋다. 치환기를 가지는 C₁~C₅의 알킬기로서는 예를 들어 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 푸릴메틸, 티아졸릴메틸, 티에닐메틸, 2-퀴놀릴메틸 등을 들 수 있다.

R₃로서는 C₃~C₇의 사이클로알킬기(사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등) 또는 아실기(포르밀(formyl), 아세틸, 프로피오닐 (propionyl), 벤조일(benzoyl) 등)를 들 수 있다.

R₃로서는 바람직하게는 수소원자; C₁~C₅의 알킬기; C₃~C₇의 사이클로알킬기 또는 아릴기 또는 산소원자, 질소원자, 유황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 복소환기를 치환기로서 가져도 좋은 C₁~C₂의 알킬기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 수소원자, 메틸, 프로필, 펜틸, 사이클로펜틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 벤질, 2-퀴놀릴메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 또는 아세틸을 들 수 있다.

상기 식(Ⅰ)의 화학물의 R₄로서는 수소원자, C₁~C₅의 직쇄 또는 분기쇄 알킬기(메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등)를 들 수 있으며, 이들은 치환기(할로겐원자; 수산기; 니트로기; 시아노기; 아미노기; 카르복실기; 사이클로알킬기; 할로알킬기; 카바모일기; 알콕시기; 알킬카르보닐, 페닐, 토릴, 나프틸 등의 아릴기; 산소원자; 질소원자, 유황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 복소환기(피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀릴 등)등)를 가지고 있어도 좋다. 더욱이 R₄로서는 할로겐 원자(염소원자, 브롬원자, 옥소(iodine) 원자 등), 하기 식 (Ⅱ):

또는 하기 식 (Ⅲ)의 기를 들 수 있다.

상기 식(Ⅱ)의 R₉및 R₁₀으로는, 각각 독립하여 C₁~C₅의 직쇄 또는 분기쇄 알킬기(메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등)를 들 수 있으며, 상기 일반식 (Ⅱ)의 기의 구체예로는 1-아제티디닐메틸(azetidinyl methyl),1-피롤리디닐메틸(pyrrolidinylmethyl),1-피페리딜메틸(piperidylmethyl), 1-호모피페리딜메틸,1-피페라지닐메틸(piperazinylmethyl),몰폴리노메틸(morpholinomethyl) 등을 들 수 있다.

상기 식 (Ⅲ)의 n은 2~6의 정수를 나타내며, 또한 하나의 CH₂기는 산소원자, 질소원자 및 유황원자 중에서 선택된 1개의 헤테로 원자로 치환할 수 있다.

R₄로는, 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, C₁~C₃의 알킬기, 디메틸아미노메틸, 몰폴리노메틸 또는 벤질을 들 수 있다.

상기 식 (Ⅰ)의 R₅, R₆, R₇및 R₈로서는, 각각 독립하여, 수소원자, C₁~C₅의 직쇄 또는 분기쇄 알킬기(메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등) 또는 페닐기 등을 들 수 있으며, C₁~C₅의 알킬기 및 페닐기는 치환기(할로겐 원자; 수산기; 니트로기; 시아노기; 아미노기; 카르복실기; 알킬기; 사이클로알킬기; 할로알킬기; 카바모일기; 알콕시기; 알킬카르보닐기; 페닐, 토릴, 나프틸 등의 아릴기; 산소원자, 질소원자, 유황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 복소환기(피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀릴 등)등)를 가지고 있어도 좋다. R₅, R₆, R₇및 R₈로서는 바람직하게는 수소원자 또는 메틸을 들 수 있다.

상기 식 (Ⅰ)의 X는 -(CR₁₁R₁₂)-n-(식 중, R₁₁및 R₁₂는, 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 C₁~C₅의 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기를 나타내고, n은 0~2의 정수를 나타내며, n이 0인 경우에는, X에 인접하는 카르보닐 탄소원자와 또 한 쪽의 탄소원자가 직접 결합하여 5원환을 형성하고 있는 것을 의미한다) 또는, -NR₁₃-(식 중, R₁₃은 수소원자, C₁~C₅의 직쇄 또는 분기쇄 알킬기(메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등)를 들 수 있으며, 치환기(할로겐 원자; 수산기; 니트로기; 시아노기; 아미노기; 카르복실기; 사이클로알킬기; 할로알킬기; 카바모일기; 알콕시기; 알킬카르보닐기; 페닐, 토릴, 나프틸 등의 아릴기; 산소원자, 질소원자, 유황원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 복소환기(피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀릴 등)등)를 가지고 있어도 좋으며, 치환기를 가지는 알킬기의 예로서는 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 피리딜메틸, 푸릴메틸, 티아졸릴메틸을 들 수 있다. X로서 바람직하게는 -(CR₁₁R₁₂)-n-으로서 n이 0 또는 1(식 중, n이 1인 경우, R₁₁및 R₁₂로서 바람직하게는, 각각 독립하여, 수소원자, 메틸기)인 경우, 또는 -NR₁₃-으로서 R₁₃이 수소원자, C₁~C₃알킬기 또는 벤질기인 경우를 들 수 있다.

상기 식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물의 구체예로서는, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로헥센-1-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-5,5-디메틸-2-사이클로헥센-1-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-메틸-2-시클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-5-메틸-2-사이클로헥센-1-온, 2-클로로-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 2-브로모(bromo)-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-[(1RS, 2RS, 4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시아닐리노]-2-메틸 -2-사이클로펜텐-1-온, 3-(4-메톡시-3-페네틸옥시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(4-메톡시-3-페네틸옥시아닐리노)-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온,3-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시아닐리노)-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로프로필메톡시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로프로필메톡시-4-메톡시아닐리노)-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-부톡시(butoxy)-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-부톡시-4-메톡시아닐리노)-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시아닐리노]-2-사이클로헥센-1-온, 3-(3-벤질옥시-4-메톡시아닐리노)-2-시클로헥센-1-온, 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-2-온, 1-벤질-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-2-온, 4-[3-[3-[(1RS,2RS,4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-2-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-디메틸아미노메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-(4-몰폴리노메틸)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-메틸아닐리노) -2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-메틸아닐리노)-2-사이클로헥센 -1-온, 3-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(4-피리딜메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(N-아세틸-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(N-벤질-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-에틸-2-사이클로펜텐-1-온, 2-에틸-3-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 2-벤질-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-[2-(2-인다닐)에톡시]-4-메톡시아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-[2-(2-인다닐)에톡시]-4-메톡시아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온,3-[4-메톡시-3-(2,3,4,5-테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)-3-일옥시)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[4-메톡시-3-(2,3,4,5-테트라히드로푸란-3-일옥시)아닐리노] -2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-6,6-디메틸-2-사이클로헥센-1-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-5-페닐-2-사이클로헥센-1-온, 3-(3-사이클로펜틸메톡시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로펜틸메톡시-4-메톡시아닐리노)-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[4-메톡시-3-[2-(1-나프틸)에톡시]아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[4-메톡시-3-[2-(1-나프틸)에톡시]아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-[(1RS,2RS,4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온,3-[3-[(1RS,2RS,4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-에틸-2-사이클로펜텐-1-온,3-[3-[(1RS,2RS, 4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-메틸-2-사이클로헥센-1-온, 3-[3-[(1RS,2RS,4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시-N-메틸아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온,3-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시아닐리노]-2-메틸-2-사이클로헥센-1-온, 3-[4-메톡시-3-[(1-페닐사이클로프로필)메톡시]아닐리노] -2-사이클로펜텐-1-온, 3-[4-메톡시-3-[(1-페닐사이클로프로필)메톡시]아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로부틸메톡시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로부틸메톡시-4-메톡시아닐리노)-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-[2-(2-인다닐)에톡시]-4-메톡시아닐리노]-2-메틸-2-사이클로헥센-1-온, 3-(3-사이클로펜틸메톡시-4-메톡시아닐리노)-2-메틸-2-사이클로헥센-1-온, 3-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시아닐리노)-2-메틸-2-사이클로헥센-1-온, 3-(N-벤질-3-사이클로헥실옥시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-사이클로헥실옥시-4-메톡시-N-(2-나프틸메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-퀴놀릴메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-프로필아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(N-사이클로펜틸-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-피리딜메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-나프틸메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-펜틸아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-N-메틸아닐리노]-2-사이클로헥센-1-온, 3-[N-벤질-3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시아닐리노]-2-사이클로헥센-1-온, 3-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-N-(2-나프틸메틸)아닐리노]-2-사이클로헥센-1-온, 3-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-N-(2-피리딜메틸)아닐리노]-2-사이클로헥센-1-온, 2-벤질-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로헥센-1-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-메틸아닐리노)-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(N-벤질-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-퀴놀릴메틸)아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-N-(4-피리딜메틸)아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-N-(2-나프틸메틸)아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-메틸-2-사이클로헥센-1-온, 3-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-N-메틸아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[N-벤질-3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-N-(4-피리딜메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-N-(2-나프틸메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-(2-인다닐옥시) -4-메톡시-N-(2-퀴놀릴메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온,3-[N-벤질-3-(1RS,2RS, 4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온,3-[3-[(1RS,2RS,4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시-N-(2-퀴놀릴메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-[(1RS,2RS,4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-사이클로헥센-1-온, 3-[N-벤질-3-[(1RS,2RS,4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-사이클로헥센-1-온, 3-[3-[(1RS,2RS, 4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시-N-(4-피리딜메틸)아닐리노]-2-사이클로헥센-1-온, (-)-3-[3-[(1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, (+)-3-[3-[(1S,2S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온 등을 들 수 있다.

상기 식 (Ⅰ)로 나타내는 3-아닐리노-2-사이클로알케논 유도체는 예를 들어 일본 공개특허 공보 평11-189577호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

더욱이, 상기 식 (Ⅰ)로 나타내는 3-아닐리노-2-사이클로알케논 유도체는 부제탄소원자를 가지고 있고, 광학이성체가 존재하는 것도 있다. 이 광학활성적으로 순수한 화합물은, 상기 공보에 기재된 방법에 의해 제조되는 라세미(racemic)체를 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 광학활성체로 분해함으로써 얻을 수 있으며, 얻어진 광학활성체를 필요에 따라 각종 용매에 의해 재결정함으로써, 더욱 고순도의 광학활성체를 얻을 수 있다. 이 광학이성체도 본 발명의 알레르기성 안질환 치료제의 함유물에 포함되는 것으로 한다.

또한, 상기 식 (Ⅰ)의 화합물 및 그 입체이성체 또는 광학이성체의 염도 본 발명에서의 알레르기성 안질환 치료제의 함유물에 포함되는 것이다. 이 염으로서는, 약리학적으로 허용될 수 있는 염이 바람직하고, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화(iodination) 수소산염, 인산염 등의 무기산염 및 수산(oxalic acid)염, 말레산(maleic acid)염, 푸마르산(fumaric acid)염, 유산염, 사과산염, 구연산염, 주석산염, 안식향산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다.

더욱이, 본 발명의 알레르기성 안질환 치료제의 함유성분에는, 상기 식 (Ⅰ)으로 나타내어지는 3-아닐리노-2-사이클로알케논 유도체, 그 입체이성체 혹은 광합이성체 또는 그들의 염의 수화물 또는 용매화물도 포함된다. 용매화물의 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 초산에틸, 클로로포름 등을 들 수 있다.

본 발명의 알레르기성 안질환 치료제는 상기 식 (Ⅰ)로 나타내어지는 3-아닐리노-2-사이클로알케논 유도체, 그 입체이성체 혹은 광합이성체 또는 그들의 약리학상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을, 단독 또는 약리학적으로 가능한 담체와 혼합하여, 적당한 투여 단위 형태로 조제함으로써 제조할 수 있다. 그 조성은 화합물의 용해도, 화학적 성질, 투여경로, 투여계획 등에 의해 결정된다.

투여형태의 예로서는, 국소 투여의 경우에는 점안제, 안연고제 등을, 또한 전신투여의 경우에는 정제(錠劑), 과립제, 산제(散劑), 캡슐제, 액제, 주사제 등을 들 수 있다. 특히, 본 발명의 알레르기성 안질환 치료제는 점안제의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 알레르기성 안질환 치료제는 상기 식 (Ⅰ)로 나타내어지는 3-아닐리노-2-사이클로알케논 유도체, 그 광합이성체 또는 그들의 약리학상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과, 약리학적으로 가능한 담체를 사용하여, 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 제조된다.

더욱이, 원하거나 또는 필요에 따라, 적당한 결합제, 윤활제, 붕괴제, 보존제, 완충제, 증점제(增粘劑), 용해보조제, 킬레이트(chelate)제, 안정화제, pH 조절제, 등장화제(等張化劑)와 같은 제제화시에 통상 사용되는 각종 첨가제를 첨가하여도 좋다.

예를 들어, 경구제의 경우에는, 유당, 결정 셀룰로오스, 포도당, 콘스타치 (cornstarch), 자당(sucrose), 소르비톨(sorbitol), 에리스리톨(erythritol) 등의 부형제(賦形劑), 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 붕괴제, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석(talc), 폴리에틸렌글리콜, 경화유 등의 활택제(滑澤劑), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 젤라틴, 아라비아고무 등의 습윤제, 그 밖에 필요에 따라 계면활성제, 교정제(corrigent) 등을 사용하여 원하는 투여제 형태로 조제할 수 있다.

또한, 비경구제의 경우에는, 물, 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 한천(寒天), 트래거캔스 고무(gum tragacanth) 등의 희석제를 사용하며, 필요에 따라 용해보조제(폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(castor oil), 폴리에틸렌글리콜, 폴리솔베이트80, 폴리옥시에틸렌모노스테아레이트(polyoxyethylene monostearate) 등), 보존제(클로로부탄올, 디히드로초산나트륨, 염화 벤잘코늄(benzalkonium), 염화 세틸피리디늄(cetyl pyridinium), 페네틸알코올, 파라옥시 안식향산 에스테르류, 염화벤제토늄 등), 완충제(붕산 완충제, 인산염 완충제, 탄산염 완충제, 초산염 완충제, 구연산 완충제 등), 안정화제(에데트산(edetic acid)나트륨, 아황산수소나트륨 등), pH 조절제(수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 초산, 구연산, 인산 등), 등장화제(염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 다가(多價) 알코올(polyhydric alcohol), 소르비톨, 만니톨(mannitol), 포도당(glucose) 등), 무통화제 등을 사용할 수 있다.

안연고제의 경우에는, 통상 사용되고 있는 기제(안과용 백색 바셀린, 프라스티베스, 프로페트 등)를 사용할 수 있으며, 첨가제로서는 유동 파라핀(paraffin) 등을 들 수 있다.

본 발명에서 사용되는 상기 식 (Ⅰ)의 화합물은, 점안제의 경우에는, 통상 0.01~3.0w/v%의 농도로 사용되며, 안연고의 경우에는 통상 0.01~10.0w/v%의 농도로 사용된다. 또한, 전신투여용 제제로서 사용하는 경우, 그 투여량은 경구투여로, 일반적으로 1일 0.01~1000mg이며, 바람직하게는 0.01~100mg인데, 투여량은 연령, 병상태, 증상, 동시투여의 유무 등에 의해 적절히 증감하는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 알레르기성 안질환 치료제의 용법·용량은, 연령, 병상태, 증상 등에 의해 변동하는데, 점안제의 경우, 통상 1일에 1~6회, 한 번에 1~2 방울을 점안한다. 안연고의 경우, 통상 1일에 1~2회, 결막낭 안에 적당량을 도포한다. 경구투여의 경우, 1일에 1~수회에 나누어 복용한다. 또한, 주사제의 경우, 1일에 1~수회에 나누어 투여된다.

이하, 본 발명을 실시예 및 시험예에 의해 구체적으로 설명하는데, 본 발명을 아래의 실시예 및 시험예로 한정하지 않음은 말할 필요도 없을 것이다.

실시예 1: 광학이성체의 제조방법

일본 공개특허 공보평11-189577호에 기재된 방법으로 제조된 라세미체(±)-3-[3-[(1RS,2RS,4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온 1.8g을 이동상 1.8L에 용해한 후, 한번에 약 70mg의 샘플 용액을 컬럼에 주입하고, HPLC를 행하였다.

컬럼: CHIRALCEL OD(10cmΦ × 50cm)

이동상 : n-헥산/이소프로판올/디에틸아민=90/10/0.1

유량: 190mL/분

제 1 피크 및 제 2 피크 각각의 분획액을 감압 농축하여, 얻어진 기름 형상의 찌꺼기에 에탄올 및 n-헥산을 첨가한 후, 다시 감압 농축하여, 분말형상의 광학활성체를 얻었다. 이상과 같은 조작을 반복함으로써, (±)-3-[3-[(1RS, 2RS, 4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온 1.8g으로부터 2 종류의 광학활성체(-)-체와 (+)-체를 각각 0.70g, 0.64g 얻었다. 또한, 광학활성체의 구조에 대해서는, 라세미체의¹H-NMR과 비교함으로써 확인하였다.

(-)-체: 보유시간 86~98분, 컬럼 온도 40℃

[α]²⁰ _D-19°(c=1.00, EtOH)

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm):

1.12-1.18(2H,m), 1.21-1.23(1H,m), 1.48-1.54(1H,m), 1.56-1.64(2H,m), 1.68(3H,s), 1.72-1.80(2H,m), 2.35(1H,m), 2.39-2.41(2H,m), 2.51(1H,d,J=4.39Hz), 2.55-2.56(2H,m), 3.85(3H,s), 4.16-4.17(1H,m), 6.41(1H,broad s), 6.65(1H,d,J=2.44Hz), 6.69(1H,dd,J=8.79,2.44Hz), 6.83(1H,d,J=8.79Hz)

(+)-체: 보유시간 103~121분, 컬럼 온도 40℃

[α]²⁰ _D-19°(c=1.00, EtOH)

(±)-체의¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ(ppm):

1.12-1.18(2H,m), 1.21-1.23(1H,m), 1.48-1.54(1H,m), 1.56-1.64(2H,m), 1.68(3H,s), 1.72-1.80(2H,m), 2.35(1H,m), 2.39-2.41(2H,m), 2.51(1H,d,J=4.39Hz), 2.55-2.56(2H,m), 3.85(3H,s), 4.16-4.17(1H,m), 6.41(1H,broad s), 6.65(1H,d,J=2.44Hz), 6.69(1H,dd,J=8.79,2.44Hz), 6.83(1H,d, J=8.79Hz)

실시예 1: 점안제의 제조

멸균정제수에 메틸셀룰로오스 0.3g, 염화 벤잘코늄액을 미량, 인산이수소나트륨 0.2g, 수산화나트륨 적당량을 더하고 용해한 후, 먼지제거, 제균 여과한다. 이 액에 무진,무균의 3-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-나프틸메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온 0.5g을 현탁시켜, 멸균정제수를 더하여 전량을 100mL로 한다. 얻어진 현탁액을 세정·건조·멸균한 점안용기에 일정 용량 충진하고, 노즐, 캡을 만들어, 점안제를 제조한다.

실시예 2: 안연고제의 제조

3-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-나프틸메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온 0.5g, 정제 라놀린(lanoline) 10.0g, 안과용 백색 바셀린 80.0g 및 유동 파라핀 0.5g을 넣어, 전체 량을 100.0g으로 하고, 안과연고의 제법에 의해 만든다.

시험예 1: 알레르기성 결막염 모델에 대한 개선작용

실험에서는 위스터계(Wister) 쥐(CLEA Japan,Inc.)를 사용하였다. 쥐에게 계란 흰자 알부민(OA, 시그마사 제품) 100㎍과 10mg 수산화 알루미늄(Alum, PIERCE사 제품)을 1mL의 생리식염액에 현탁하여, 복강내 투여함으로써 제작하였다. 알레르기성 결막염은 감작일(感作日)로부터 3주가 지난 쥐를 이용하여, 생리식염액으로 30mg/mL의 농도로 조제한 OA를 10㎕ 점안함으로써 야기하였다. 약물은 1.0w/w%의 농도로 생리식염액에 현탁하고, OA로 결막염을 야기하기 10분전에 점안하였다(양성대조약으로서 디펜히드라민을 0.3w/v%의 농도로 생리식염액에 현탁하여, OA로 결막염을 야기하기 10분 전에 점안하였다).

약물의 효과는 OA 점안 후로부터 20분 사이에 관찰된, 뒷다리로 눈꺼풀을 세게 긁는(이치-스크래치 반응(Itch-Scratch response):가려움증의 지표라고 생각할 수 있다) 횟수를 측정하여, 하기 식으로부터 가려움의 억제율을 구하였다.

대조군; 미리 감작한 쥐에게 OA로 결막염을 야기하기 10분 전에 생리식염수를 점안하였다.

무처리군; 감작하지 않은 쥐에게 생리식염수를 점안하였다.

계산식;

억제율(%)=100-×100

표 Ⅰ에 피검물질로서 3-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-나프틸메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온(화합물1), 3-[3-[(1RS,2RS,4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온(화합물2), 3-[3-[(1RS, 2RS,4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-에틸-2-사이클로펜텐-1-온(화합물3), (-)-3-[3-[(1R, 2R, 4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온(화합물4), (+)-3-[3-[(1S,2S,4R)-바이사이클로[2. 2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온(화합물5)을 사용할 때의 결과를 나타내었다.

표 Ⅰ:알레르기성 결막염 모델에 대한 개선작용

피검물질	예시 횟수	억제율(%)
화합물 1	5	62.9
화합물 2	5	82.7
화학물 3	5	63.5
화합물 4	5	68.6
화합물 5	5	97.1
디펜히드라민	5	64.6

그 결과, 상기 화합물 1~5의 1.0w/v%의 점안에서는, 양성대조약인 디펜히드라민과 마찬가지 또는 그 이상의 이치-스크래치 반응(Itch-Scratch response)의 억제효과가 보였으며, 알레르기성 결막염 모델에서 발현하는 부종 및 눈의 가려움증은 억제되는 것으로 생각되었다.

또한, 생리식염액을 점안한 무처리군에서는 부종은 확인되지 않고, 이치-스크래치 반응(Itch-Scratch response)이 4가지 예시 중에서 1가지 예에서 1회 확인되었다. 이것은 점안에 의한 물질적인 자극에 의해 유발된 것으로 추정된다. OA를 점안한 대조군에서는 모든 예에 경미한 정도 내지 중간 정도의 부종 및 이치-스크래치 반응(Itch-Scratch response)이 확인되어, 급성 알레르기 결막염이 야기된 것으로 생각할 수 있었다.

본 발명의 알레르기성 안질환 치료제는, 기존의 알레르기성 안질환 치료제와는 다른 작용(PDE IV 저해작용)을 가지는 화합물을 함유함으로써, 알레르기성 결막염에 대하여 양호한 개선효과를 발현하기 때문에, 새로운 타입의 알레르기성 안질환 치료제로서 매우 유용하다.

Claims

하기 식(1)로 나타내어지는 3-아닐리노-2-사이클로알케논 유도체, 그의 입체이성체나 광학이성체 또는 그들의 약리학상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물이나 용매화물을 함유하여 이루어지는 알레르기성 안질환 치료제:

식 (Ⅰ)

[상기 식 중에서, R₁은 치환기를 가져도 좋은 C₁~C₈의 알킬기(단, 치환기를 갖는 않는 메틸기를 제외한다), C₃~C₇의 사이클로알킬기, C₆~C₁₀의 바이사이클로알킬기, 3-테트라히드로푸릴(tetrahydrofuryl)기 또는 인다닐(indanyl)기를 나타내고, R₂는 C₁~C₄의 알킬기를 나타내며, R₃은 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 C₁~C₅의 알킬기, C₃~C₇의 사이클로알킬기 또는 아실기를 나타내고, R₄는 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 C₁~C₅의 알킬기, 할로겐 원자, 식(Ⅱ)로 나타내어지는 기 또는 식(Ⅲ)으로 나타내어지는 기를 나타내며, R₅, R₆, R₇및 R₈은 각각 독립하여 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 C₁~C₅의 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기를 나타내고, X는 -(CR₁₁R₁₂)n-(여기서, R₁₁및 R₁₂는 각각 독립하여, 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 C₁~C₅의 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기를 나타내고, n은 0~2의 정수를 나타내고, n이 0인 경우에는, X에 인접하는 카르보닐 탄소원자와 또 한 쪽의 탄소원자가 직접 결합하여 5원환을 형성하고 있는 것을 의미한다) 또는 -NR₁₃-(여기서, R₁₃은 수소원자, 치환기를 가져도 좋은 C₁~C₅의 알킬기를 나타낸다)를 나타낸다;

식 (Ⅱ)

(상기 식 (Ⅱ)에서, R₉및 R₁₀은 각각 독립하여, C₁~C₅의 알킬기를 나타낸다)

식 (Ⅲ)

(상기 식 (Ⅲ)에서, n은 2~6의 정수를 나타내는데, 단, 하나의 CH₂기는 산소원자, 질소원자 및 유황원자 중에서 선택된 1개의 헤테로 원자로 치환할 수 있다)].
제 1 항에 있어서,

식 (Ⅰ)중, R₁이 부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, (1-페닐사이클로프로필)메틸, 벤질, 페네틸(phenethyl), 2-(1-나프틸(naphthyl)에틸, 2-(2-인다닐(indanyl))에틸, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 3-테트라히드로푸릴 또는 2-인다닐을 나타내고, R₂가 메틸을 나타내며, R₃가 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-퀴놀릴메틸(quinolyl methyl), 사이클로펜틸 또는 아세틸을 나타내고, R₄가 수소원자, 할로겐원자, 메틸, 에틸, 디메틸아미노메틸, 몰폴리노메틸(morpholino methyl) 또는 벤질을 나타내고, R₅, R₆, R₇및 R₈이 각각 독립하여 수소원자 또는 메틸을 나타내고, X가 -(CR₁₁R₁₂)n-(여기서, R₁₁및 R₁₂는 각각 독립하여, 수소원자 또는 메틸을 나타내고, n은 0 또는 1을 나타낸다) 또는 NR₁₃-(여기서, R₁₃은 수소원자, C₁~C₃알킬기 또는 벤질을 나타낸다)를 나타내는 3-아닐리노-2-사이클로알케논 유도체, 그의 입체이성체나 광학이성체 또는 그들의 약리학상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물이나 용매화물을 함유하여 이루어지는 알레르기성 안질환 치료제.
제 1 항에 있어서,

3-아닐리노-2-사이클로알케논 유도체가 3-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시아닐리노)-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 1-벤질-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-2-온, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-메틸아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(4-피리딜메틸)-아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-[(1RS, 2RS, 4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시(yloxy)]-4-메톡시아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-[(1RS, 2RS, 4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-에틸-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(N-벤질-3-사이클로헥실옥시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-사이클로헥실옥시-4-메톡시-N-(2-나프틸메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-(N-사이클로펜틸-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐리노)-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(2-나프틸메틸)아닐리노]2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-피리딜메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[N-벤질-3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시아닐리노]-2-사이클로헥센(cyclohexene)-1-온, 3-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-N-(4-피리딜메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시-N-(2-나프틸메틸)아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[N-벤질-3-[(1RS, 2RS, 4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-사이클로펜텐-1-온, 3-[N-벤질-3-[(1RS, 2RS, 4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-사이클로헥센-1-온, 3-[3-[(1RS, 2RS, 4SR)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시-N-(4-피리딜메틸(pyridyl methyl)아닐리노]-2-사이클로헥센-1-온, (-)-3-[3-[(1R, 2R, 4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온, 또는 (+)-3-[3-[(1S, 2S, 4R)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시아닐리노]-2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온인 3-아닐리노-2-사이클로알케논 유도체, 그의 입체이성체나 광학이성체 또는 그들의 약리학상 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 함유하여 이루어지는 알레르기성 안질환 치료제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

알레르기성 안질환이 알레르기성 결막염인 알레르기성 안질환 치료제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

투여제형이 국소 투여제인 알레르기성 안질환 치료제.
제 5 항에 있어서,

투여제형이 점안제인 알레르기성 안질환 치료제.