ES2331300T3 - Remedios para enfermedades oculares alergicas. - Google Patents
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Abstract
(+)-3-[(1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxianilino]-2-metil-2-ciclopenten-1-ona o su sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato de la misma, para el tratamiento de una enfermedad ocular alérgica.
Description
Remedios para enfermedades oculares
alérgicas.
La presente invención se refiere a un nuevo
medicamento para el tratamiento de enfermedad ocular alérgica
eficaz para el tratamiento de conjuntivitis alérgica, catarro
primaveral, conjuntivitis primaveral, etc. Más particularmente, la
presente invención se refiere a un medicamento para el tratamiento
de una enfermedad ocular alérgica que contiene un derivado
3-anilino-2-cicloalquenona
que tiene una actividad inhibitoria de la fosfodiesterasa (PDE) IV
(en adelante a veces abreviado como "PDE IV" en esta
descripción) y actividad inhibitoria, o un estereoisómero o isómero
óptico de la misma, una sal de la misma o un hidrato o solvato de la
misma.
La conjuntivitis alérgica es causada por la
unión de antígenos tal como polen, el polvo doméstico con mastocitos
a través de anticuerpos (IgE). Los mastocitos activados por los
antígenos liberan mediadores químicos tales como histaminas para
causar de ese modo inyección conjuntival, progresión de la
permeabilidad vascular e infiltración de leucocitos (eosinófilos y
neutrófilos) y, en casos graves, llevar a trastornos del tejido
(Abelson, M.B et al., Surv Ophthalmol 38, p.
115-132, 1993).
Para tratar la conjuntivitis alérgica, se han
usado antihistaminas para reprimir la acción de las histaminas
liberadas, cromoglicato sódico para reprimir la liberación de
mediadores químicos tales como histaminas, esteroides
adrenocorticales, etc.
Sin embargo, no puede esperarse que las
antihistaminas y el cromoglicato sódico actúen reprimiendo la
activación de neutrófilos y eosinófilos libres, mientras se corre
el riesgo de que los esteroides adrenocorticales causen efectos
colaterales tales como glaucoma, cataratas e infección y, por tanto,
existen límites para su uso (Friedlaender M. H., Ann Allergy
Asthma & Immunol. 75, p. 212-222, 1995).
Desde este antecedente, se ha deseado
desarrollar un medicamento no esteroideo que posea una clara acción
antiinflamatoria para el tratamiento de la conjuntivitis
alérgica.
En los últimos años, se ha llegado a tener claro
que la actividad de las células inflamatorias tales como
neutrófilos, eosinófilos y mastocitos se regula mediante el segundo
adenosin monofosfato cíclico mensajero (cAMP) en las células
(Bourne H. R. et al., Science, 184, p.
19-28, 1974). De este hecho, se ha considerado que
los medicamentos que incrementan la concentración intracelular de
cAMP reprimirían la inflamación. Incluso en la actualidad se está
llevando a cabo una intensa investigación sobre el mismo.
Se espera que el inhibidor fosfodiesterasa (PDE)
IV inhiba el cAMP que hidroliza la enzima PDE IV presente de una
forma relativamente normal en células inflamatorias y eleve la
concentración de cAMP en las células para reprimir la activación de
las células inflamatorias, por lo que se exhibe una actividad
antiinflamatoria (Torphy, T. J. et al., Drug News
Perspect, 6, p. 203-214, 1993, Torphy T. J. y
Undem B. J., Thorax, 46, p. 512-523,
1991).
La mayor parte de los inhibidores PDE IV están
siendo desarrollados para enfrentarse con enfermedades alérgicas
tales como asma, dermatitis atópica y artritis reumatoide. Hay
también informes aislados de cómo usar el modelo de la
conjuntivitis alérgica para algunos de estos compuestos (Revel, L.
et al., Eur J Pharmacol. 229, p.
45-53, 1992, Newsholme, S. J. y Schwartz, L.,
Inflammation 17, p. 25-31, 1993).
Los autores de la invención encontraron que un
derivado
3-anilino-2-cicloalquenona
con actividad inhibitoria de la PDE IV mitiga las enfermedades
oculares alérgicas, por lo que se ha completado la presente
invención.
Es decir, de acuerdo con la presente invención,
se ha proporcionado un agente para el tratamiento de una enfermedad
ocular alérgica, particularmente, preferiblemente un agente de
tratamiento de la conjuntivitis alérgica, que comprende
(+)-3-[3-[(1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxianilino]-2-metil-2-ciclopenten-1-ona.
Dicho derivado de
3-anilino-2-cicloalquenona
puede producirse por el procedimiento descrito en, por ejemplo, la
publicación de patente no examinada japonesa (Kokai) nº
11-189577.
Además, el derivado
3-anilino-2-cicloalquenona
de la invención tiene átomos de carbono asimétricos y, por tanto,
tiene isómeros ópticos. Estos compuestos ópticamente puros se
obtienen dividiendo el racemato producido por el procedimiento
descrito en la publicación anterior en los isómeros ópticos usando
cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Por recristalización
de los isómeros ópticos obtenidos si se necesita, pueden obtenerse
además isómeros ópticos de mayor pureza. También se considera que
estos isómeros ópticos están incluidos en el contenido del agente
para el tratamiento de la enfermedad ocular alérgica de la presente
invención.
Además, las sales del compuesto de la invención
y el estereoisómero o isómero óptico del mismo se incluyen,
también, en el contenido del agente para el tratamiento de la
enfermedad ocular alérgica de la presente invención. Como estas
sales, se prefieren las sales farmacológicamente aceptables. Por
ejemplo, pueden mencionarse las sales de ácidos inorgánicos tales
como hidroclorato, hidrobromato, hidroyodato y fosfato; y sales de
ácidos orgánicos tales como oxalato, maleato, fumarato, lactato,
malato, citrato, tartrato, benzoato, metansulfonato,
p-toluensulfonato.
Además, el agente para el tratamiento de la
enfermedad ocular alérgica de la presente invención puede también
incluir hidratos o solvatos del derivado
3-anilino-2-cicloalquenona,
su estereoisómero o isómero óptico, o sus sales. Como disolvente
del solvato, pueden mencionarse metanol, etanol, isopropanol,
butanol, acetona, acetato de etilo, cloroformo, etc.
El agente para el tratamiento de la enfermedad
ocular alérgica de la presente invención puede producirse preparando
el derivado
3-anilino-2-cicloalquenona
de la invención, su estereoisómero o isómero óptico, sus sales
permitidas farmacéuticamente, o sus hidratos o solvatos, solos o
mezclados con un vehículo farmacológicamente aceptable, en una
forma unitaria adecuada de administración. La composición del mismo
se determina dependiendo de la solubilidad del compuesto, de las
propiedades químicas, de la vía de administración, del plan de
administración, etc.
Como ejemplos de la forma de administración, en
el caso de administración tópica pueden mencionarse colirio,
ungüento ocular, etc., o en el caso de administración sistémica,
comprimidos, gránulos, una dispersión, cápsulas, un líquido,
inyección, etc. En particular, el agente para el tratamiento de la
enfermedad ocular alérgica de la presente invención se usa,
preferiblemente, en forma de un colirio.
El agente para el tratamiento de una enfermedad
ocular alérgica de la presente invención se fabrica por cualquier
procedimiento conocido por las personas expertas en la técnica,
usando el derivado
3-anilino-2-cicloalquenona
de la invención, su isómero óptico, sus sales farmacológicamente
aceptables, o sus hidratos o solvatos, y un vehículo
farmacológicamente aceptable.
Además, si se desea o si se necesita, también es
posible añadir varios aditivos normalmente usados cuando se elabora
un preparado, tal como un aglutinante adecuado, lubricante,
desintegrante, preservante, tampón, espesante, adyuvante de
solución, agente quelante, estabilizante, ajustador de pH, o agente
isotónico.
Por ejemplo, en el caso de un medicamento oral,
para preparar la forma deseada de administración pueden usarse
excipientes tales como lactosa, celulosa cristalina, glucosa,
almidón de maíz, sacarosa, sorbitol, eritritol; desintegrantes como
carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosa; lubricantes
tales como estearato cálcico, estearato de magnesio, talco,
polietielenglicol, aceite hidrogenado, u otro agente de brillo,
hermectantes tales como hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilalcohol,
gelatina, goma arábiga y, también, si se necesita, un tensioactivo,
agentes saporíferos, etc.
Además, en el caso de un medicamento no oral,
pueden usarse diluyentes tales como agua, etanol, glicerina,
propilenglicol, polietilenglicol, agar agar, goma de tragacanto; si
se necesita, pueden usarse soluciones adyuvantes (por ejemplo,
polivinilpirrolidona, aceite de ricino hidrogenado con
polioxietileno, polietilenglicol, Polisorbato 80, monoestearato de
polioxietileno, etc.), preservante (clorobutanol, deshidroacetato
sódico, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridio,
fenetil-alcohol, ésteres de
p-oxibenzoato, cloruro de bencetonio, etc.), tampón
(tampón borato, tampón fosfato, tampón carbonato, tampón acetato,
tampón citrato, etc.), estabilizante (edetato de sodio,
hidrogenosulfito sódico, etc.), ajustador de pH (hidróxido sódico,
hidróxido potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, ácido
acético, ácido cítrico, ácido fosfórico, etc.), agente isotónico
(cloruro sódico, cloruro potásico, glicerina, alcohol
polihidroxilado, sorbitol, manitol, glucosa, etc.), agentes
relajantes, etc.
En el caso de un ungüento ocular, puede usarse
una base normalmente usada (vaselina blanca oftálmica, plastibase,
propeto, etc.), mientras como aditivo puede mencionarse la parafina
líquida, etc.
El compuesto utilizable en la presente invención
se usa normalmente a una concentración de 0,01 a 3,0% en
peso/volumen en el caso de un colirio y se usa normalmente a una
concentración de 0,01 a 10,0% en peso/volumen en el caso de un
ungüento ocular. Además, cuando se usa como una preparación para
administración sistémica, la dosis, en el caso de administración
oral, es generalmente 0,01 a 1.000 mg por día, preferiblemente 0,01
a 100 mg por día, pero la dosis se ajusta más preferiblemente de
acuerdo con la edad, estado, síntomas, existencia de administración
de otros medicamentos, etc.
El uso clínico y la dosis del agente para el
tratamiento de enfermedad ocular alérgica de la presente invención
cambian dependiendo de la edad, estado, síntomas, etc., pero en el
caso de un colirio, normalmente se aplican una a dos gotas de una a
seis veces al día. En el caso de un ungüento ocular, normalmente se
aplica una cantidad adecuada al saco conjuntivo una a dos veces al
día. En el caso de administración oral, la dosis se ingiere una vez
al día o se divide en varias veces. Además, en el caso de una
inyección, se inyecta una vez al día o se divide en varias
veces.
La presente invención se describirá ahora en
detalle mediante los ejemplos y un ejemplo de prueba.
Ejemplo 1 de
Referencia
1,8 g de la mezcla racémica
(\pm)-3-[3-[(1RS,2RS,4SR)-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxianilino]-2-metil-2-ciclopenten-1-ona
1 producida por el procedimiento descrito en la publicación de
patente no examinada japonesa (Kokai) nº 11-189577
se disolvió en 1,8 l de una fase móvil, después se inyectaron
aproximadamente 70 mg de la solución de muestra, todo de una vez en
una columna de HPLC.
Columna: CHIRALCEL OD (10 cm\phi x 50 cm)
Fase móvil: n-hexano/isopropanol
dietilamina = 90/10/0,1.
Caudal: 190 ml/min
Las fracciones del primer pico y del segundo
pico se concentraron en vacío para obtener un residuo aceitoso.
Etanol y n-hexano se añadieron a esto, después la
mezcla se concentró de nuevo en vacío para obtener los isómeros
ópticos en polvo. La operación anterior se remitió para obtener de
los 1,8 g del
(\pm)-3-[3-[(1RS,2RS,4SR)-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxianilino]-2-metil-2-ciclopenten-1-ona
dos tipos de isómeros ópticos, es decir, el
(-)-isómero y el (+)-isómero, en
cantidades de 0,70 g y 0,64 g. Además, las estructuras de los
isómeros ópticos se confirmaron por comparación con la
^{1}H-NMR del racemato.
\vskip1.000000\baselineskip
(-)-isómero: tiempo de retención
86 a 98 min, temperatura de la columna 40ºC
[\alpha]^{20}_{D} -19º (c = 1,00,
EtOH)
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm):
1,12-1,18 (2H, m),
1,21-1,23 (1H, m), 1,48-1,54 (1H,
m), 1,56-1,64 (2H, m), 1,68 (3H, s),
1,72-1,80 (2H, m), 2,35 (1H, m),
2,39-2,41 (2H, m), 2,51 (1H, d, J = 4,39 Hz),
2,55-2,56 (2H, m), 3,85 (3H, s),
4,16-4,17 (1H, m), 6,41 (1H, s ancho), 6,65 (1H, d,
J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,83 (1H, d, J =
8,79 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(+)-isómero: tiempo de retención
103 a 121 min, temperatura de la columna 40ºC
[\alpha]^{20}_{D} +19º (c = 1,00,
EtOH)
(\pm)-isómero
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
(ppm):
1,12-1,18 (2H, m),
1,21-1,23 (1H, m), 1,48-1,54 (1H,
m), 1,56-1,64 (2H, m), 1,68 (3H, s),
1,72-1,80 (2H, m), 2,35 (1H, m),
2,39-2,41 (2H, m), 2,51 (1H, d, J = 4,39 Hz),
2,55-2,56 (2H, m), 3,85 (3H, s),
4,16-4,17 (1H, m), 6,41 (1H, s ancho), 6,65 (1H, d,
J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,83 (1H, d, J =
8,79 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A agua estéril, se añaden metilcelulosa en una
cantidad de 0,3 g, solución de cloruro de benzalconio en una
pequeña cantidad, dihidrogenofosfato sódico en una cantidad de 0,2 g
e hidróxido sódico en una cantidad adecuada y se disolvieron y
después la mezcla se filtró para separar el polvo y bacterias.
3-[3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N-(2-naftilmetil)anilino]-2-ciclopenten-1-ona
libre de polvo y bacterias en una cantidad de 0,5 g se suspendió en
esta solución, después se añadió agua estéril para dar un volumen
total de 100 ml. La suspensión así obtenida se rellenó en una cierta
cantidad en un recipiente para colirio, lavado, seco y esterilizado
y se le adaptó una tobera y una tapa para preparar el colirio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se tomaron 0,5 g de
3-[3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N-(2-naftilmetil)anilino-2-ciclopenten-1-ona,
10,0 g de lanolina refinada, 80,0 g de vaselina blanca oftálmica y
0,5 g de parafina líquida y se ajustó a un peso total de 100,0 g
para preparar un ungüento mediante el procedimiento de producción de
un ungüento ocular.
\newpage
Ejemplo de Ensayo
1
Para el experimento, se usaron ratas Wistar
(CLEA Japan). Las ratas se sensibilizaron mediante la administración
intraperitoneal de ovalbúmina (OA, fabricado por Sigma) en una
cantidad de 100 \mug y 10 mg de hidróxido de aluminio (Alum,
fabricado por Pierce Co.) suspendido en 1 ml de solución salina
fisiológica. La conjuntivitis alérgica se indujo usando las ratas
con 3 semanas desde la fecha de sensibilización al dejar caer en los
ojos 10 \mug de solución de OA preparada en solución salina
fisiológica a una concentración de 30 mg/ml. La medicina se
suspendió a una concentración de 1,0% en peso/volumen en solución
salina fisiológica y se dejó caer en los ojos 10 minutos antes de
cambiar el OA para inducir conjuntivitis (como un control positivo
del medicamento, difenhidramina suspendida en una concentración de
0,3 en % en peso/volumen en solución salina fisiológica se dejó
caer en los ojos 10 minutos antes del cambio de OA para inducir
conjuntivitis.
Para conocer el efecto del compuesto, se contó
el número de veces de la acción de usar las patas traseras para
rascar el área del ojo (Respuesta Picor-Rascado; que
se considera que es un indicador del picor) observado en un período
de 20 minutos después de dejar caer las gotas de OA y se usó para
encontrar la velocidad de inhibición del picor mediante la
siguiente fórmula:
Grupo de control: ratas presensibilizadas en
cuyos ojos se dejó caer solución salina fisiológica 10 minutos
después de usar OA para inducir conjuntivitis.
Grupo no tratado: Ratas no sensibilizadas en
cuyos ojos se dejó caer solución salina fisiológica.
Velocidad de
inhibición (%) = 100 - (grupo con la sustancia de ensayo - grupo no
tratado)/ (grupo de control - grupo no tratado) x
100.
La Tabla I muestra los resultados cuando se usa
por sustancia de ensayo
3-[3-ciclopentiloxi-4-metoxi-N-(2-naftilmetil)anilino]-2-ciclopenten-1-ona
(compuesto 1),
3-[3-[(1RS,2RS,4SR)-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxianilino]-2-metil-2-ciclopenten-1-ona
(compuesto 2),
3-[3-[(1RS,2RS,4SR)-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxianilino]-2-etil-2-ciclopenten-1-ona
(compuesto 3),
(-)-3-[3-[(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxianilino)-2-metil-2-ciclopenten-1-ona
(compuesto 4) y
(+)-3-(3-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxianilino)-2-metil-2-ciclopenten-1-ona
(compuesto 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Como resultado, con los colirios de 1,0% en
peso/volumen de los compuestos anteriores 1 a 5, se observó un
efecto de inhibición de la respuesta Picor-Rascado
igual o mayor que la de difenhidramina de control positivo. Se
consideró que se inhibía el edema y el picor de los ojos que
aparecía en el modelo de conjuntivitis alérgica.
Además, con el grupo no tratado en el que se
deja caer en el ojo la solución salina fisiológica, no se observó
ningún edema y se observó una respuesta
picor-rascado una vez en un animal de cada cuatro.
Se cree que esto se ha inducido por el estimulo físico debido al
goteo en el ojo. En el grupo de control que se le dejan caer gotas
de OA en el ojo, se observó un edema de ligero a medio y una
respuesta Picor-Rascado en todos los animales. Se
consideró que se inducía conjuntivitis alérgica aguda.
El agente para el tratamiento de enfermedad
ocular alérgica de la presente invención contiene un compuesto que
tiene una actividad diferente de la que existe en el agente para el
tratamiento de la enfermedad ocular alérgica (actividad inhibitoria
de PDE IV), por lo que puede obtenerse un buen efecto de alivio de
la conjuntivitis alérgica y, por tanto, es extremadamente útil como
un nuevo tipo de agente para el tratamiento de la enfermedad ocular
alérgica.
Claims (4)
1.
(+)-3-[(1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi]-4-metoxianilino]-2-metil-2-ciclopenten-1-ona
o su sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato de la
misma, para el tratamiento de una enfermedad ocular alérgica.
2. Agente según la reivindicación 1, en la que
la enfermedad ocular alérgica es conjuntivitis alérgica.
3. Agente según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en las que la forma de administración es
administración tópica.
4. Agente según la reivindicación 3, en la que
la forma de administración es un colirio.
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