KR900004322B1 - 2-아졸릴메틸-3-디플루오로벤질옥시-2,3-디하이드로 플루오로벤조[b]티오펜 및 이의 제조방법 - Google Patents

2-아졸릴메틸-3-디플루오로벤질옥시-2,3-디하이드로 플루오로벤조[b]티오펜 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR900004322B1
KR900004322B1 KR1019850009636A KR850009636A KR900004322B1 KR 900004322 B1 KR900004322 B1 KR 900004322B1 KR 1019850009636 A KR1019850009636 A KR 1019850009636A KR 850009636 A KR850009636 A KR 850009636A KR 900004322 B1 KR900004322 B1 KR 900004322B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
thiophene
cis
compound
dihydro
difluorobenzyloxy
Prior art date
Application number
KR1019850009636A
Other languages
English (en)
Other versions
KR860004875A (ko
Inventor
파커 래인 다이내너스
아미트럴 데자이 자그디쉬
에드윈 파이크 러셀
Original Assignee
쉐링 코포레이션
스타이너 브이.캔스태드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쉐링 코포레이션, 스타이너 브이.캔스태드 filed Critical 쉐링 코포레이션
Publication of KR860004875A publication Critical patent/KR860004875A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900004322B1 publication Critical patent/KR900004322B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

2-아졸릴메틸-3 -디 플루오로벤질옥시-2,3-디하이드로 플루오로벤조[b]티오펜 및 이의 제조방법
본 발명은 항진균제로 유용한 라세미형태 또는 광학적 활성형태의 일반식(I)의 2-아졸릴메틸-3-디플루오로 벤질옥시-2,3-디하이드로-5 및-6-플루오로벤조[비티오펜 또는 이의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, Y는 이미다졸릴,1,2,4-트리아졸릴 또는 이들의 저급알킬 또는 아릴치환된 유도체(여기에서, 아릴은 페닐, 할로페닐 또는 저급알킬페닐이다)이다.
레인(Rane)등의 미합중국 특허 제4,352,808호 및 상응하는 유럽 특허원 EP 제 54,233호에는 3-아르알킬옥시-2,3-디하이드로-2-(1H-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜 항진균성 화합물이 기술되어 있다. 미합중국 특허 제 4,431,816호(레인등)에는 3-하이드톡시-2,3-디하이드로-2-(1H-이미다졸릴메틸)벤조-[b]티오펜 항진균성 화합물이 기술되어 있다. 미합중국 특허 제 4,468,404호에는 3-아릴알콕시-2,3-디하이드로-2-(1H一1,2,4-트리아졸릴메틸) 벤조[b] 티오펜 항진균성 화합물이 기술되어있다. 미 합중국특허 제 4,352,808호 및 제 4,468,404호에는 본 발명의 화합물에 대한 일반적인 항진균성 화합물이 기술되어 있으나, 본 발명의 화합물에 대하여 상세히 기술되어 있지않으며, 본 발명의 트리플루오로화합물이 상기한 미합중국 특허에 자세히 기술된 트리클로로화합물, 예를들면, 시스-5-클로로-3-(2',6'-디클로로벤질옥시)-2,3-디하이드로-2-(1H-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜에 비해 월등히 우수한 특성을 갖는것으로는 예기치 못하였다.
본 발명은 또한 항진균적 유효량의 일반식(I) 화합물 또는 이의 약제학적으로 무독한 산부가염과 약제학적으로 무독한 담체 또는 회석제로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 항진균적 유효량의 라세미 또는 광학적 활성 형태의 일반식(I) 화합물 또는 이의 약제학적으로 무독한 산부가염, 또는 일반식(I)의 화합물과 약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제로 이루어지는 약제학적 조성물을 치료를 요하는 숙주에 투여하여 민감한 진균 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 치료 방법은, 항진균적 유효량의 시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',6'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜, 또는 이 화합물과 약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제로 이루어진 약제학적 조성물을 치료를 요하는 숙주에 투여하여 민감한 진균 감염을 치료하는 방법이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 시스-2-(1H-이이다졸리메틸)-3-(2',6'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜 또는 이의 약제학적으로 무독한 산부가염(예를들면, HCl)이다.
본 발명의 바람직한 약제학적 조성물은 항진균적 유효량의 시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',6'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜 또는 이의 약제학적으로 무독한 산부가염과 약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제로 이루어진다.
본 명세서와 특허청구의 범위에서 사용되는 "저급알킬"이란 용어는 메틸, 에틸n-및 이소-프로필, n-, 2급-및 3급-부틸, n-, 2급-,3급-펜틸 및 n-, 2급 및 3급-헥실과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 "아릴"이란 용어는 페닐 : 할로페닐, 즉 1 내지3개의 할로겐(특히, 불소 또는 염소)으로 치환된 페닐(예를들면, 모노-, 디-및 트리할로페닐), 또는 저급알킬페닐, 즉 1 내지 3개의 저급알킬 그룹으로 치환된 페닐(예를들면 모노-디-및 트리-저급알킬 페닐)을 의미하며, 이들의 예로는 4-클로로-또는 4-플루오로페닐,2,4-디클로로-또는 2,4-디플루오로페닐, 2, 5-디클로로-또는 2,5-디플루오로페닐 및 2,6-디클로로-또는2, 6-디플루오로페닐 및 2,4,6-트리클로로-또는 2,4,6-트리플루오로페닐을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 두 개의 이성체 형태, 즉 (±)-시스-2,3-및 (±)-트랜스-2,3-의 형태로 존재할 수 있다, 두가지 형태(각 라세미 혼합물)는 본 발명의 영역내에 있으며, 각 광학 이성체, 예를들면 일반식(I)의 (+)-또눈 (-)-시스-2,3-이성체도 마찬가지이다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 및 이의 산부가염은 다음의 3가지 방법으로 제조할 수 있다.
A. 일반식(II)의 화합물을 불활성 유기 용매 및 염기 존재하에 일반식(lII)의 화합물과 반응시켜 제조하며, 생성된 일반식(I)의 화합물은 유리염기 또는 이의 산부가염으로서 분리시킬 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, Y는 상기 정의한 바와같으며, Q1및 Q2중의 하나는 하이드록시 그룹이고, 다른 하나는 반응성 에스테르 그룹이다.
Ql또는 더욱 바람직하게는 Q2로 나타낸 반응성 에스테르 그룹은 하이드로카본설포닐옥시 그룹일 수 있으나, 바람직하게는 할로겐 원자, 특히 염소 또는 브롬이다.
염기는 알칼리 금속 염기, 예를들면 알칼리 금속 하이드라이드(예를들면, 수소화나트롬), 알칼리금속 하이드록사이드(예를들면, 수산화칼륨 또는 수산화나트롬), 알칼리 금속 아마이드 또는 알칼리금속 알콜레이트가 바람직하다. 유기 용매의 예로는 아마이드(예를들면, 디메틸포름아마이드 또는 헥사메틸인산 트리아마이드), 방향족 탄화수소(예를들면, 벤젠 또는 톨루엔), 에테르(예를들면, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 에틸렌글리콜 디메필에테르), 케톤(예를들면, 아세토) 또는, 염기가 알칼리금속 알콜레이트인 경우에는 저급알칸올(예를들면, 메탄올 또는 에탄올)을 들 수 있다. 일반식(III)의 할라이드와의 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 60℃(예를들면, 주위온도)에서 편리하게 수행될 수 있다.
일반식(I)의 생성물의 수율을 증가시키기 위해, 알칼리 금속 염기 및 할라이드를 과량으로 사용할 수 있다.
상기와 같은 일반식(I)의 화합물제법중 특히 바람직한 방법은, Q1이 하이드록시 그룹인 일반식(II) 화합물의 디메틸프름아마이드중 용액에 수소화 나트륨을 가하고, 실온에서 약 1시간 동안 반응시킨후, 일반식(III)의 할라이드(여기에서, Q2는 브롬 또는 염소원자)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가로 약 1시간동안 방치시키는 것이다. 생성된 일반식(I)의 화합물은 추출, 크로마토그라피 및 재결정과 같은 공지의 방법으로 분리 정제한다.
상기와 같은 방법중 또 다른 바람직한 방법은 일반식(lI)의 화합물을 유기용매중 수성염기(예를들면, 테트라하이드로푸란/물중 50% NaOH) 존재하 및 적당한 상-전이제 또는 촉매(예를들면, N,N,N-트리카프릴일-N-메틸 암모늄클로라이드) 존재하에 0내지 30℃에서 1 내지 4시간 동안 디플루오로벤질 할라이드와 반응시키는 방법이다.
본 발명에 유용한 기타 상-전이 촉매는 참조 문헌[Aldrichimica Acta, 9, 35(1976) 및 미합중국 특허 제 3,992,432 호]에 기술되어 있다.
생성물은 통상의 방법(예를들면, 컬럼 크로마토그라피)으로 분리, 정제한다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물인 시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',6'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜은 이러한 방법으로 시스-2,3-디하이드로-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-하이드록시-5-플루오로벤조[b]티오펜 및 2,6-디플루오로벤질 클로라이드로부터 제조할 수 있다.
출발화합물(II)로서는 최종 목적 생성물의 구조를 갖는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 일반식(II)의 화합물은 미합중국 특허 제4,352,808호,. 제4,318,816호 및 제4,468,404호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반식(III)의 화합물은 공지 방법에 따라 제조할 수 있으며, 디플루오로벤질 할라이드(예를들면, 디플루오로벤질-클로라이드 또는-브로마이드)는 시판용으로 구입 용이하다.
B. 구조식(IV)의 디플루오로벤질옥시-2-설포닐옥시 메틸 벤조[b]티오펜을 일반식(V)의 이미다졸 또는 트리아졸과 반응시킨다.
Figure kpo00003
상기식에서, Y는 상기 정의한 바와같다.
일반식(V)의 화합물은 과량으로 사용하며 반응물을 아세토니트릴과 같은 극성 용매중에서 환류시킨다. 구조식(IV)의 화합물은 최종 목적 생성물의 입체 배열을 갖는 것이 바람직하다.
출발화합물은 공지 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를들면, 구조식(IV)의 화합물은 다음 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
일반식(VII)에서, Hal은 할로겐(예를들면 염소)을 나타낸다. 반응단계(a)늑 메탄올중에서 나트륨 존재하에 수행할 수 있으며, 반응 단계(b)는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 LiA1H4에 의해 수행할 수 있다. 반응 단계(c)에 대한 적합한 용매 메틸렌클록사이드와 피리딘의 혼합물이다. 반응단계(d)는 염기성 매질중에서 수행한다.
C. 일반식(XI)의 상응하는 벤조[b]티오펜-1-옥사이드를 환원시킨다.
Figure kpo00005
이러한 환원반응은 예를들면 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 LiA1H4에 의해 수행할 수 있다. 출발 화합물은 최종 목적 생성물의 입체 배열인 것이 바람직하다.
출발 화합물은 공지의 방법, 예를들면 다음 반응 도식에 따라 제조할 수 았다.
Figure kpo00006
본 발명의 화합물은 통상의 항진균 선별시험에서 다음과 같은 인간과 동물 병원체에 대하여 광범위한 스펙트럼 항진균 활성을 나타낸다 : 아스페르길루스(Aspergillus) 칸디다(Candida), 게오트리쿰(Geotrichum), 미크로스포름(Microsporum), 로도토룰라(Rhodotoru1a), 사카로미세스(Saccharomyces), 트리코피톤(Trichophyton) 및 토룰로프시스(Toru1opsis) .
사부로 육즙배지(Sabouraud broth medium)에서, 본 발명의 가장 바람직한 화합물, 즉 시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2', 6'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜은 48시간 시험에서 평균 최소 억제 농도(MIC)가 15mcg/mL이고, 이 화합물의 칸디다 파라프실로시스(Candidaparapsilosis), 트리코피톤 루브럼 (Trichophyton rubrum) 및 게오트리쿰 칸디덤 (Geotrichum Candidum)에 대한 MIC는 48시간 후에 0.031mcg/mL 이하이며, 사카로미세스 세레비시아에(Saccharomycescerevisiae) 및 모노스포리움 아피오스메로뭄(Monosporium apiospermum)에 대한 MIC는 48시간 후에 0.125mcg/mL이고, 칸디다(Candida)의 기타의 각종 균주에 대한 MIC는 48시간 후에 32.0mcg/mL이다. 이글 배지(Eagles medium)에서, 칸디다(Candida)의 6개의 균주에 대한 본 발명의 가장 바람직한 화합물의 평균 MIC는 48시간 후에 0.36mcg/mL이다.
본 발명의 화합물은 또한 동물의 생체내 시험에서 시판하는 항진균제품인 마이코나졸(miconazole) 및 클로트리마졸(Clotrimazole)에 비해 훨씬 우수한 국소 항진균 활성을 나타낸다. 예를들면, 헴스터 바기널 칸디다 C-60(hamster vaginal
Figure kpo00007
) 국소 감염 모델에서, 본 발명의 가장 바람직한 화합물의 감염 억제율%는 마이코나졸 및 클로트리마졸의 감염억제율%에 비해 우수하였으며 ; 기니아피그의 트리코피턴 피브사상균(guinea pig Trichophyton dermatophyte) 국소 감염 모델에서, 본 발명의 가장 바람직한 화합물의 감염 억제율 %는 마이코나졸보다 월등히 우수하였다.
본 발명은 또한 항진균적 유효량의 일반식(I) 화합물 또는 이의 약제학적으로 무독한 염과 약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제로 이루어지는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직한 약제학적으로 무독한 염은 본 발명의 화합물에 각각 화학양론적 양의 무기산(예를들면, HCl, HBr, H2SO4또는 H3PO4), 또는 유기산(예를들면, 아세트산, 프로피온산, 발레르산, 올레산, 팔미트산,스테아르산, 라우르산, 벤조산, 락트산, 파라-톨루엔 설폰산, 메탄설폰산, 시트르산, 말레산, 푸마르산,석신산 등)을 가하여 형성된 무독성 산부가염이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 무독한 염을 경구, 비경구 또는 국소 투여하기에 적합한 불활성 약제학적 담체 또는 희석제와 혼합하여 다양한 제형으로 제형화할 수 있다. 바람직한 투여형태는 국소투여이다.
적합한 조성들의 예로는 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제 또는 유제와 같은 경구투여용고형 또는 액상 조성물이 포함된다. 이들은 사용직전에 멸균수, 생리식염수 또는 기타의 멸균주사용매질에 용해할 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
국소 용량 형태는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 각종 보조제, 부형제 및 첨가제를 함유할 수 있다. 국소용 제형은 연고제, 크림제, 로숀제, 산제, 에어로졸제, 페사리 및 분제가 포함되며, 이들중 연고제, 로손제 및 크림제는 물, 오일, 지방, 왁스, 폴리에스테르, 알콜 또는 폴리올과 방향제, 유화제 및 방부제와 같은 기타 보조제를 함유할 수 있다.
산제는 활성성분을 탈컴, 탄산 칼슘, 제3인산칼슘 또는 붕산과 같은 시판하는 불활성 미분제와 혼합하여 제조한다. 또한, 상기 산제의 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 액제 또는 유제는 바람직하게는 내화성, 무취, 무색이고 무독성인 불활성 용매(예를들면, 식물유, 이소프로판올, 디메틸 설폭사이드, 수소화 나프탈렌및 알킬화 나프탈렌)를 사용하여 제조할 수 있다. 마찬가지로, 에어로졸제 또는 비-에어로졸 분제는 에어로졸제용으르-적합한 용매(예를들면 디플루오로디클로로메탄)중의 액제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수있다.
정맥내 근육내 또는 피하 주사용 비경구 형태는 통상 멸균 용액의 형태이며, 등장액을 제조하기 위하여 염 또는 글루코오즈를 함유할 수 있다.
마이코나졸과 비교하여 본 발명의 화합물의 더 높은 생체내 국소 활성에 근거하여, 동물(예를들면, 인간을 포함하는 포유류)에 대한 진균 감염을 퇴치하기 위해 사용하는 본 발명 화합물의 용량은 마이코나졸과같은 시판하는 제품의 용량 요구치보다 일반적으로 다소 적다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 무독한 염의 실제적으로 바람직한 용량은 제형화된 특정 조성물, 적용 형태 및 치료해야할 특정부위, 숙주 및 질병에 따라 변화할 것이다. 약제의 활성을 변화시키는 여러 요인(예를들면, 나이, 체중, 성별, 음식물, 투여기간, 배설속도, 숙주의 상태, 약제의 조합, 반응 감도 및 질병의 경중)은 담당 임상의에 의해 판단될 것이다. 투여는 최대 허용 용량내에서 연속적으로 또는 주기적으로 투여할 수 있다. 소정의 상태에 대한 최적 적용 속도는 통상의 용량 측정 시험을 사용하여 담당 임상의가 용이하게 알아낼 수 있다,
통상 성인에 대한 용량은 단일 또는 분할 용량으로 약50mg/일 내지 약 800mg/일, 바람직하게는 약 100mg/일 내지 400mg/일 이다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다.
[제조실시예 1]
(±)-시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜 등량의 6-플루오로-티오코우마란-4-온 하이드로 클로라이드를 7-클로로-티오코우마란-3-온 하이드로클로라이드 대신 사용한 것외에는 참고로 기술한 미합중국 특허 4,352,808호의 제조방법 1에 따라 수행하여 융점이 182 내지 184℃인 표제 화합물을 수득한다.
[제조실시예 2]
(±)-시스-2-(1H -, 이미다졸릴메틸)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-6-플루오로벤조 [b]티오펜 등량의 7-플루오로티오크로만-4-온을 7-클로로-티오크로만-4-온 대신 사용한 것 외에는 미합중국특허 제 4,352,808호의 제조방법 1에 따라 수행하여 융점이 165 내지 l66℃인 표제 화합물을 수득한다.
[제조실시예 3]
(±)-시스-2-(1H-l,2,4-트리아졸릴메틸)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜 및 시스-2-(1H-1,2,4-트리아졸릴메틸)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-6-플루오로벤조[b]티오펜 등량의 1,2,4-트리아졸을 이미다졸 대신 사용한 것 외에는 제조실시예 1 및 2의 방법을 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 1]
(±)-시스-2-(1H-이미다졸릴메틸 )-3 (2′,6′-디플루오로벤질옥시 )-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조 [b]티오펜
Figure kpo00008
(±)-시스-2, 3-디하이드로-5-플루오로-3-하이드록시-2-(1H-이미다졸릴메틸) 벤조[b] 티오펜 2.5g(10밀리몰), 2,6-디플루오로 벤질브로마이드(Aldrich Chemical Co.) 3.10g(15일리몰), 및 3방울의 메틸트리카프릴일암모늄 클로라이드를 50% NaOH 25m1 및 THF 50m1중에서 1시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물 500mI을 함유하는 500mI의 HCC13에 붓고, HCCl3를 무수 MgSO4상에서 건조한 다음 진공에서 CHCl3를 제거한다. 잔사를 CHCl3를 용출제로하여 실리카겔상에서 크로마토그라피한 다음 사이클로헥산으로 재결정하여 융점 167 내지 168℃인 (±)-시스-3-(2',6'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로-2-(1H-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜 2.36g을 수득한다.
계산치 : C ; 60.63, H ; 4.02, N ; 7.44, F ; 15.14, S ; 8.52
실측치 : C ; 60.73, H ; 3.99, N ; 7.17, F ; 15.08, S 8.551Hnmr(200MHz, CDCl3)∂ : 4.04(m, 2H), 4,49(m, 1H), 4.85(bs, 2H), 5.16(d, 1H, J=5.0), 6.93(bs, 1H), 7.05(bs, 1H), 7.50(bs, 1H) 및 6.95-7.4(m, 6H).
[실시예 2]
(±)-시스-2-(1H-l,2,4-트리아졸릴메틸 )-3-디 플루오로벤질옥시-2,3-디하이 드로-5 - 플루오로벤조[b]티오펜 및 (±)-시스-2-(1H-1,2,4-트리아졸릴메틸)-3-디플루오로벤질옥시-2,3-디하이드로-6-플루오로벤조 [b]티오펜
제조 실시예 3에서 제조된 표제 화합물 등량을 시스-2,3-디하이드로-5-플루오로-3-하이드록시-2-(1H-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜 대신 사용하고, 제조 실시예 5의 2,4 및 2,5-디플루오로벤질브로마이드를 2,6-디플루오로벤질브로마이드 대신 사용하는 것 외에는 실시예 1의 방법을 반복하여 다음 화합물을 수득한다.
a) (±)-시스-2-(1H-1,2,4-트리아졸릴메틸)-3-(2',4'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜 : b) (±)-시스-2-(1H-1,2,4-트리아졸릴메틸)-3-(2',4'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-6-플루오로벤조[b]티오펜 : c) (±)-시스-2-(1H-1,2,4-트리아졸릴메틸)-3-(2',5'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜 : 및 d) (±)-시스-2-(1H-1,2,4-트리아졸릴메탈)-3-(2',5'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-6-플루오로벤조 [b] 티오펜 상응하는 (±)-트랜스 화합물은 상기한 (±)-시스 이성체에 상응하는 (±)-트랜스 이성체를 사용하여 제조한다.
[실시예 3]
(±)-시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-디플루오로벤질옥시-2,3-디 하이드로-5-플루오로벤조 [b] 티오펜
등량의 2,3-디플루오로벤질브로마이드-2,4-디플루오로벤질브로마이드 및 2, 5-디플루오로벤질브로마이드를 2,6-디플루오로벤질브로마이드 대신、사용하는것 외에는 실시예 1의 방법을 반복하여 다음 화합물을 수득한다.
a) (±)-시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',3'-디플루오로벤질옥시)-2, 3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜 : b) (土)-시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',4'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜 : 및 c) (±)-시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',5′-디플루오로벤질옥시)-2.3-디하이드로-5-플루오로[b]티오펜.
상응하는 (±)-트랜스 화합물은 상기한 시스 이성체에 상응하는 트랜스 이성체를 사용하여 제조한다.
[실시예 4]
(±)-시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-디플루오로벤질옥시-2,3-디하이드로-6-플루오로벤조[b] 티오펜
약 l.5밀리몰의 2,3-디플루오로벤질브로마이드, 2,4-디플루오로벤질브로마이드, 2,5-디플루오로벤질브로마이드 및 2,6-디플루오로벤질브로마이드를 약 1밀리몰의 (±)-시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-6-플루오로벤조[b]티오펜과 반응시키는 것 외에는 실시예 l의 방법을 사용하여 다음 화합물을 수득한다.
a) (±)-시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',3'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-6-플루오로벤조[b]티오펜 : b) (±)-시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',4-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-6-플루오로벤조[b]티오펜 : c) (±)-시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',5',-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜 : d) (±)-시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',6'-디플루오로벤질옥시 )-2,3-디하이드로-6-플루오로벤조[b]티오펜
상응하는 (±)-트랜스 이성체는 상기한 (±)-시스 이성체에 상응하는 (±)-트랜스 이성체를 사용하여 제조한다.
[실시예 5]
다음은 활성 성분("약제"를 나타냄)으로서 본 발명의 화합물 예를 들면, 시스-2-(1H-아미다졸릴메틸)-3-(2',6'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜을 함유하는 대표적인 약제학적 제형이다. 그러나 이 바람직한 화합물은 일반식(I)로 나타낸 본 발명의 다른 화합물 동량의 유효량으로 대체할 수도 있다.
제형 1
Figure kpo00009
방법 :
폴리에필렌글리콜 6000을 70 내지 80℃로 가열한다. 약제, 나트륨 라우릴 설페이트, 옥수수 전분 및 락토오즈를 액체로 혼합하고, 혼합물을 냉각시킨다. 고화된 혼합물을 분쇄기에 통과시키며, 입자를 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후 정제로 압축시킨다.
제형 2
Figure kpo00010
방법
적당한 혼합기내에서 상기의 위로부터 4가지 성분을 10 내지 15분간 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트를 가하여 1 내지 3분간 혼합시킨다. 혼합물을 캡슐화기를 사용하여 두 조각의 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
[실시예 6]
(±)-시스-2-(1H-이지다졸릴메틸)-3-(2',6'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜
나트륨 1.85g(0.08몰)을 0 내지 5℃에서 메탄올(100ml)중에 서서히 용해시키고, 5-플루오로-티오메틸살리실레이트 5g(0.026물) 및 메탈클로로아세테이트2.9g(0.026
몰)을 가한다. 용액을 밤새 환류시킨 다음 증발건조 시킨다. 잔사를 메틸렌클로라이드로 추출하고, 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 5-플루오로-2,3-디하이드로-2-카보메톡시 벤조[b] 티오펜-3-온을 수득한다.
5-플루오로-2,3-디하이드로-2-카브메톡사-벤조[b]티오펜-3-은 4g(0.017몰)을 테트라하이드로푸란(50ml)중에 용해시키며, 리튬 알미늄 하이드라이드 1.2g(0.034몰)을 가한다. 용액을 밤새 환류시킨후 용매를 증발시킨다.잔사를 메틸렌클로라이드로 추출하고, 물로 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다.용매를증발시켜±시스및트랜스-5-플루오로-2,3-디하이드로-2-하이드록시메틸-3-하이드록시 벤조[b] 티 오펜을 수득한다.
메틸렌클로라이드(100m}) 및 피리딘(lml)중의 ± 시스 및 트랜스-5-플루오로-2,3-디하이드로-2-하이드톡시메틸-3-하이드록시벤조[b]티오펜 용액 4g(0.02몰)에 0 내지 5℃에서 2,4,6-트리메틸 벤젠설포닐클로라이드 4.37g(0.02몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 메틸렌클로라이드층을 분리하고, 물로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 ± 시스 및 트랜스-5-플루오로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-[(2,4,6-트리메틸벤젠)설포닐옥시메틸벤조[b]티오펜을 수득한다.
테트라하이드로푸란(100ml)중의 ± 시스 및 트랜스-5-플루오로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-[2,4,6-트리메틸벤젠)설포닐옥시메틸]벤조[b]티오펜 4g(0.01몰), 2.6-디플루오로벤질브로마이드 2.07g(0.01몰),50% 수성(W/V) 나트륨하이드륵사이드 50ml 및 트리카프릴일메틸 암모늄 클로라이드 10방울의 혼합물을 밤새 환류시키고, 메틸렌클로라이드로 추출한 후 물로 세척한다. 용매를 증발시켜 ± 시스 및 트랜스-5-플루오로-3-(2',6'-디플루오로벤질옥시)-2-[(2", 4", 6"-트리메틸벤젠) 설포닐옥시 메틸]벤조[b]티오펜을 수득한다.
± 시스 및 트랜스-5-플루오로-3-(2',6'-디플루오로벤질옥시)-2-[(2",4",6"-트리메틸벤젠)설포닐옥시메틸]벤조[b]티오펜 4.92g(0.01몰) 및 이미다졸 2.04g(0.03몰)을 아세토니트릴 중에서 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발건조시키고 잔사를 메틸렌클로라이드/1% 메탄올을 용출제로 하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 융점이 167 내지 168℃인 표제 화합물 및 이의 트랜스 이성체를 수득한다.
[실시예 7]
(± )-시 스-2-(1H-이미다졸릴메틸 )-3-(2',6'-디플루오로벤질 옥시 )-2,3-디 하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜
2-머캡토-5-플루오로벤즈알데히드 4.68g(0.03몰)을 테트라하이드로푸란(50ml)중에 용해시키고, 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 나트륨 하이드라이드 0.72g(0.03몰)을 가하여 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 클로로에틸 1N-이이다졸 3.9lg(0.03몰)을 상기 혼합물에 가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 증발건조시키고, 잔사를 메틸렌클로라이드로 추출한 다음 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시컨다. 용매를 증발시켜 2-(lN-에틸이미다졸) 머캡토-5-플루오로벤즈알데히드를 수득한다.
2-(1N-에틸이미다졸) 머캡토-5-플루오로벤즈알데히드 7,5g(0.03몰) 및 m-클로로-퍼벤조산 5.2g(0.03몰)을 메틸렌클로라이드(100ml)중에서1시간 동안 교반한다.메틸렌클로라이드용액을 5% 중탄산나트륨수용액 및 물로 세척한다.용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시겨 2-(lN-에틸이미다졸)-5-플루오로벤즈알데히드를 수득한다.
2-(lN-에틸이미다졸) -설피닐-5-플루오로벤즈알데히드 5.32g(0.02몰)을 테트라하이드로푸란(50ml)중에서 용해시킨 다음, 칼륨-3급-부톡사이드 2.24g(0.02몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 증발 건조시키고, 메틸렌클로라이드로 추출하여 물로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조한다. 용매를 증발시켜 5-플루오로-2,3-디하이드로-2-이미다졸릴메틸-3-하이드로톡시벤조[b]티오펜-l-옥사이드를 수득한다.
5-플루오로-2,3-디하이드로-2-이미다졸릴메틸-3-하이드록시벤조[b]티오펜-l-옥사이드 7.98g(0.03몰),2,6-디플루오로-벤질브로마이드 6.21g(0.03몰),50% 수산화나트름 수용액(W/V) 25ml 및 10방울의 트리카프릴일메틸암모늄 클로라이드를 테트라하이드로푸란(l00ml)중에서 하룻밤 실온에서 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 메틸렌클로라이드로 추출하고, 물로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조한다. 용매를 증발시켜 5-플루오로-3-(2,6-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-2-(1H-이미다졸메틸) 벤조[b] 티오펜-1-옥사이드를 수득한다.
테트라하이드로푸란(100ml)중의 5-플루오로-3-(2,6-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-2-(1H-이미다졸릴메틸) 벤조[b]티오펜-1-옥사이드 3.92g(0.0l몰) 및 리튬 알미늄 하이드라이드 0.38g(0.01몰)을 하룻밤 환류시킨다. 증발 건조시킨 후, 잔사를 메틸렌클로라이드로 추출하고 물로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 융점이 167 내지 168℃인 표제 화합물을 수득한다.

Claims (16)

  1. 일반식(II)의 화합물을 불활성 유기용매와 염기의 존재하에 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 라세미 형태 또는 광학적 활성 형태의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 무독한 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    상기식에서, Y는 이미다졸릴,1,2,4-트리아졸릴 또는 이들의 저급 알킬 또는 아릴 치환된 유도체(여기에서, 아릴은 페닐, 할로페닐 또는 저급 알킬페닐이다)이며, Q1및 Q2중의 하나는 히드록시그룹이고, 다른하나는 반응성 에스테르그름이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 플루오로-치환체 중의 하나가 5-또는 6-위치에 존재하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 2항에 있어서, 플루오로-치환체 중의 2개가 2'-및 4'-, 또는 2'- 및 6'-위치에 존재하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, Y가 이미다졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 제조된 화합물이 시스 이성체인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 제조된 화합물이 시스-2-(1H-이미다졸리메틸)-3-(2',6'_디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜, 시스-2-(1H-이미다졸 릴메틸)-3-(2',4'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜, 시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',5',-디플루오로벤질옥시)-5-플루오로벤조[b]티오펜, 시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',6'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-6-플루오로벤조[b]티오펜, 트랜스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',6'-디플루오로벤질옥시 )-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b]티오펜, 시스-2-(IH-이미다졸릴메틸)-3-(2',4'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-6-플루오로벤조[b]티오펜, 또는 시스-2-[1-(1,2,4-트리아졸릴메틸)]-3-(2',4'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-6-플루오로벤조[b]티오펜인 방법 .
  7. 항진균적 유효량의 제 1 항에서 제조된 화합물과 약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 라세미 형태 또는 광학적 활성 형태의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 무독한 이의 산부가 염.
    Figure kpo00012
    상기 식에서, Y는 이이다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 이들의 저급 알킬 또는 아릴 치환된 유도체(여기에서, 아릴은 페닐, 할로폐닐 또는 저급 알킬페닐이다)이다.
  9. 제 8 항에 있어서, 플루오로-치환체 중의 하나가 5-또는 6-위치에 존재하는 화합물.
  10. 제 8 항 또는 11항에 있어서,플루오로-치환체 중의 2개가 2'-및 4'-, 또는 2'-및 6'-위치에 존재하는 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서, Y가 이미다졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴인 화합물.
  12. 제 8 항에 있어서, 시스 이성체인 화합물.
  13. 제 8 항에 있어서, 시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',6'-디플루오로벤길옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조 [b] 티오펜, 시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',4'-디플루오로벤질옥시 )-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b] 티오펜, 시스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',5'-디플루오로벤질옥시)-5-플루오로벤조[b] 티오펜, 시스-2-(1H-이 미다졸릴메틸)-3-(2',6'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-6-플루오로벤조[b]티오펜,트랜스-2-(1H-이미다졸릴메틸)-3-(2',6'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로벤조[b] 티오펜 시스-2-(1H-이미다졸릴메틸 )-3-(2',4'-디플루오로벤 질옥시)-2,3-디하이드로-6-플루-오로벤조[b] 티오펜, 또는 시스-2-[l-(1,2,4-트리아졸릴메틸)]-3-(2',4'-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-6-플루오로벤조[b] 티오펜인 화합물.
  14. 구조식(IV)의 디플루오로벤질옥시-2-설포닐옥시메틸벤조[b]티오펜을 일반식(V)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 라세미 형태 또는 광학적 활성 형태의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 무독한 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  15. 일반식(XI)의 상응하는 벤조[b]티오펜-1-옥사이드를 환원시킴을 특징으로 하여, 라세미 형태 또는광화적 활성 형태의 일반식(I)의 화합물 또는 약제화적으로 무독한이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  16. 제 1 항에 있어서, 생성된 화합물을 라세미 형태 또는 광학적 활성 형태로 분리시킴을 특징으로 하는방법.
KR1019850009636A 1984-12-21 1985-12-20 2-아졸릴메틸-3-디플루오로벤질옥시-2,3-디하이드로 플루오로벤조[b]티오펜 및 이의 제조방법 KR900004322B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/684,872 US4695579A (en) 1984-12-21 1984-12-21 Antifungal 2-azolylmethyl-3-difluorobenzyloxy-2,3-dihydrofluoro-benzo(B) thiophens
US684,872 1984-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR860004875A KR860004875A (ko) 1986-07-14
KR900004322B1 true KR900004322B1 (ko) 1990-06-22

Family

ID=24749913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019850009636A KR900004322B1 (ko) 1984-12-21 1985-12-20 2-아졸릴메틸-3-디플루오로벤질옥시-2,3-디하이드로 플루오로벤조[b]티오펜 및 이의 제조방법

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4695579A (ko)
EP (1) EP0185381B1 (ko)
JP (1) JPS61152679A (ko)
KR (1) KR900004322B1 (ko)
AT (1) ATE44957T1 (ko)
AU (1) AU583331B2 (ko)
CA (1) CA1258461A (ko)
DE (1) DE3571809D1 (ko)
DK (1) DK160094C (ko)
FI (1) FI81573C (ko)
HK (1) HK42092A (ko)
HU (1) HU194215B (ko)
IE (1) IE58680B1 (ko)
MY (1) MY101807A (ko)
NO (1) NO158186C (ko)
NZ (1) NZ214641A (ko)
OA (1) OA08180A (ko)
PH (1) PH22959A (ko)
PT (1) PT81721B (ko)
SG (1) SG38992G (ko)
ZA (1) ZA859717B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4731364A (en) * 1985-08-12 1988-03-15 Schering Corporation Dihydrobenzo(B)thiophenes and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
US4765978A (en) * 1986-12-16 1988-08-23 Schering Corporation Novel vaginal suppository
AT387101B (de) * 1986-12-18 1988-12-12 Electrovac Verfahren und einrichtung zur justierung eines thermischen schalters
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468404A (en) * 1980-12-12 1984-08-28 Schering Corporation 3-Aralkyloxy-2,3-dihydro-2-(triazolymethyl)benzo(b)thiophenes
US4431816A (en) * 1980-12-12 1984-02-14 Schering Corporation 2,3-Dihydro-2-(imidazolylmethyl)benzo(b)thiophenes
US4352808A (en) * 1980-12-12 1982-10-05 Schering Corporation 3-Aralkyloxy-2,3-dihydro-2-(imidazolylmethyl)benzo(b)thiophenes and related derivatives, their use as antimicrobials and pharmaceutical formulations useful therefore
US4731364A (en) * 1985-08-12 1988-03-15 Schering Corporation Dihydrobenzo(B)thiophenes and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals

Also Published As

Publication number Publication date
IE853243L (en) 1986-06-21
ZA859717B (en) 1986-08-27
DE3571809D1 (en) 1989-08-31
US4695579A (en) 1987-09-22
FI855082A (fi) 1986-06-22
KR860004875A (ko) 1986-07-14
PT81721B (pt) 1988-04-21
DK160094C (da) 1991-06-24
EP0185381A3 (en) 1986-12-17
CA1258461A (en) 1989-08-15
AU5146585A (en) 1986-06-26
OA08180A (fr) 1987-03-31
AU583331B2 (en) 1989-04-27
PH22959A (en) 1989-02-03
SG38992G (en) 1992-05-22
DK160094B (da) 1991-01-28
DK592885D0 (da) 1985-12-19
HUT40647A (en) 1987-01-28
ATE44957T1 (de) 1989-08-15
IE58680B1 (en) 1993-11-03
HK42092A (en) 1992-06-19
DK592885A (da) 1986-06-22
NO158186B (no) 1988-04-18
PT81721A (en) 1986-01-01
FI855082A0 (fi) 1985-12-19
MY101807A (en) 1992-01-31
FI81573B (fi) 1990-07-31
JPS61152679A (ja) 1986-07-11
FI81573C (fi) 1990-11-12
NZ214641A (en) 1988-07-28
EP0185381A2 (en) 1986-06-25
EP0185381B1 (en) 1989-07-26
HU194215B (en) 1988-01-28
NO855159L (no) 1986-06-23
NO158186C (no) 1988-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5900488A (en) Method for treating mycosis using imidazolylacetonitrile derivatives
EP0455909A2 (en) 5-[1-(Imidazol)methyl]-3,3-disubstituted-2(3H) furanone derivatives
US4505921A (en) Sulfonylurea compounds and their use in treating diabetes
KR900004322B1 (ko) 2-아졸릴메틸-3-디플루오로벤질옥시-2,3-디하이드로 플루오로벤조[b]티오펜 및 이의 제조방법
KR100413219B1 (ko) 아포리포프로테인-b합성억제제인신규한트리아졸론
EP0151477B1 (en) 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
KR0128662B1 (ko) 사이클로프로필-치환된 아졸릴메틸카비놀, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도
FI101222B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinolin-2-yylimetoksifenyylijohd annaisten valmistamiseksi
US4737508A (en) 1-aryl-1-(1H-azol-1-ylalkyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, related derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
JPS6030290B2 (ja) 製薬組成物及び使用
EP0133248A2 (en) 1,2,4-Triazol-1-yl-derivatives
FI91526C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aryyli-5-alkyylisulfinyyli- ja sulfonyyli-4H-1,2,4-triatsolien valmistamiseksi
US4239765A (en) Fluorenyl-azolylmethyl-carbinol compounds and their medicinal use
KR900000673B1 (ko) 디하이드로벤조[b]티오펜의 제조방법
FI83777C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler.
US4877801A (en) 1-Aryl-1-(1H-azol-1-ylalkyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, related derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
US4191831A (en) Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols
US4458079A (en) Sulfur-containing imidazoles
EP0111384B1 (en) Thioketal substituted n-alkyl imidazoles and pharmaceutical compositions containing them
AU697571C (en) Antifungal agent, compound therefor, process for producing the same
CA2162488A1 (en) Triazole derivative or salt thereof, and antifungal agent containing the same
HU214585B (hu) Eljárás hatóanyagként 3-fenil-1,2,4-triazol-származékokat tartalmazó izomlazító, görcsoldó és szorongásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19930602

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee