FI81573C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 2-azolylmetyl-3-difluorbensyloxi-2,3-dihydro- fluorbenso/b/tiofener. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 2-azolylmetyl-3-difluorbensyloxi-2,3-dihydro- fluorbenso/b/tiofener. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81573C FI81573C FI855082A FI855082A FI81573C FI 81573 C FI81573 C FI 81573C FI 855082 A FI855082 A FI 855082A FI 855082 A FI855082 A FI 855082A FI 81573 C FI81573 C FI 81573C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thiophene
- dihydro
- compound
- imidazolylmethyl
- cis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
j. 81573
Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 2-atsolyyli-metyyli-3-difluoribentsyylioksi-2,3-dihydro-fluoribentsofb]-tiofeeneja - Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma 2-azolylmetyl-3-difluorbensyloxi-2,3-dihydro-fluor-bensofbj tiofener Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 2-atsolyylimetyyli-difluoribentsyylioksi-2,3-dihydro-fluoribentsoCb]tiofeenia, jonka kaava (I) on
F—\ CH^— Y
jossa kaavassa Y on imidatsolyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happosuola; raseemisesti tai optisesti aktiivisessa muodossa.
US-patentissa 4.352.808 (Rane et ai.) ja vastaavassa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EP 54.233 on esitetty sienten-vastaisia 3-aralkyylioksi-2,3-dihydro-2-(lH-imidatsolyylime-tyyli)bentso[b]tiofeeni-yhdisteitä.
US-patentissa 4.431.816 (Rane et ai.) on esitetty sientenvas-taisia 3-hydroksi-2,3-dihydro-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-bentso[b]tiofeeni-yhdisteitä. US-patentissa 4.468.404 on esitetty sientenvastaisia 3-aryylialkoksi-2,3-dihydro-2-(1H-1,2,4-triatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeeni-yhdisteitä.
2 81 573
Vaikkakin US-patenteissa 4.352.808 ja 4.468.404 on esitetty sientenvastaisia yhdisteitä, jotka ovat geneerisiä tämän keksinnön mukaisille yhdisteille, niissä ei ole spesifisesti esitetty tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä eikä niissä ole mitään viittausta siihen, että tämän keksinnön mukaisilla trifluoriyhdisteillä saattaisi olla paremmat ominaisuudet kuin edellä mainituissa US-patenteissa erityisesti esitetyillä triklooriyhdisteillä, esimerkiksi cis-5-kloori-3(2',6'-di-klooribentsyylioksi)-2,3-dihydro-2(lH-imidatsolyylimetyyli)-bentso[bltiofeenilla.
Kaikkein parhaana pidetty esillä olevan keksinnön mukaan valmistettu yhdiste on cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-(2',6'-difluoribentsyylioksi)-2,3-dihydro-5-fluoribentsot b]-tiofeeni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happosuola, esimerkiksi HCl.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kahdessa isomeerisessä muodossa, so. (+)-cis-2,3 ja ( + )-trans-2,3. Molemmat muodot (kukin raseeminen seos) sisältyy esillä olevan keksinnön piiriin, kuten myös kaavan I mukaiset yksittäiset optiset isomeerit, esimerkiksi (+)- tai (-)-cis- 2,3-isomeerit.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan keksinnön mukaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä: A. Menetelmä valmistaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa, jossa menetelmässä kaavan III mukainen yhdiste Q1 F—^- CH2Y (III) ii 3 81 573 saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa ch2-q2 ύ
F N F
jossa Y on imidatsolyyli, ja yksi ryhmistä ja Q2 on hydrok-siryhmä ja toinen on reaktiivinen esteriryhmä, inertin orgaanisen liuottimen ja emäksen läsnäollessa; ja kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai happoadditiosuolanaan.
Ryhmä tai mieluummin ryhmän Q2 esittämä reaktiivinen esteri-ryhmä voi olla hiilivetysulfonyylioksiryhmä, mutta parhaiten se on halogeeniatomi, erityisesti kloori tai bromi.
Emäs on parhaiten alkalimetalliemäs, esimerkiksi alkalimetalli-hydroksi, kuten natriumhydridi, alkalimetallihydroksidi, kuten kaliumhydroksidi tai natriumhydroksidi, alkalimetalliamidi tai alkalimetallialkoholaatti. Orgaaninen liuotin voi olla esimerkiksi amidi (esimerkiksi dimetyyliformamidi tai heksametyyli-fosforihappotriamidi)» aromaattinen hiilivety (esimerkiksi bentseeni tai tolueeni), eetteri (esimerkiksi dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani tai etyleeniglykolidimetyyli-eetteri), ketoni (esimerkiksi asetoni) tai» jos emäs on alkalimetallialkoholaatti» alempi alkanoli (esimerkiksi metanoli tai etanoli). Reaktio kaavan IV mukaisen halogenidin kanssa voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti 0 - 100°C:ssa, parhaiten 20 - 60°C:ssa, esimerkiksi ympäristön lämpötilassa.
Kaavan I mukaisen tuotteen saannon lisäämiseksi voidaan alkali-metalliemästä ja halogenidia käyttää ylimäärä.
4 81573
Erityisen hyvänä pidetyssä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä lisätään natriumhydridiä kaavan III mukaisen yhdisteen, jossa Q^- on hydroksiryhmä, liuokseen dimetyyliform-amidissa 0 - 5°C:ssa ja kun reaktio on suoritettu huoneen lämpötilassa noin tunnin aikana, lisätään kaavan IV mukaista halogenidia (jossa on bromi- tai klooriatomi) ja reaktio-seoksen annetaan seistä vielä noin tunti huoneen lämpötilassa. Saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään ja puhdistetaan tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla kromatograafisesti ja kiteyttämällä uudelleen.
Tämän menetelmän eräässä toisessa hyvänä pidetyssä muodossa saatetaan kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan difluoribent-syylihalogenidin kanssa vesipitoisen emäksen läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi 50-prosenttisen natrium-hydroksidin läsnäollessa tetrahydrofuraani/vedessä ja sopivan faasinsiirtoaineen tai katalyytin läsnäollessa, esimerkiksi N,N,N-trikaprylyyli-N-metyyliammoniumkloridin läsnäollessa 0 - 30°C:ssa 1-4 tunnin aikana.
Muita keksinnössä hyödyllisiä faasinsiirtokatalyyttejä on esitetty julkaisussa Aldrichimica Acta, 9, 35 (1976) ja myös US-patentissa 3,992,432.
Tuote eristetään ja puhdistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi pylväskromatograafisesti. Kaikkein parhaimpana pidetty esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste eli cis-2-(lH-imidat-solyylimetyyli-3-(2',6'-difluoribentsyylioksi)-2,3-dihydro-5-fluoribentso[b]tiofeeni voidaan valmistaa tällä tavoin cis-2,3-dihydro-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-hydroksi-5-fluoribentso- [b]tiofeenistä ja 2,6 difluoribentsyylikloridista.
Yleensä on suositeltavaa käyttää lähtöyhdisteenä III yhdistettä, jolla on halutun lopputuotten rakenne. Kaavan III mukaiset
II
5 81573 yhdisteet voidaan valmistaa US-patenttien 4,352,808, 4,318,816 ja 4,468,404 menetelmillä. Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä; difluoribentsyylihalogeni-deja (IV), esimerkiksi klorideja tai bromideja on saatavissa kaupallisesti.
B. Menetelmä valmistaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa, jossa menetelmässä difluoribentsyylioksi-2-sulfonyylioksimetyylibentso[b]tiofeeni (esimerkiksi kaavan V mukainen yhdiste) saatetaan reagoimaan imidatsolin tai tri-atsolin kanssa (kaavan VI mukainen yhdiste) OCH CH3 i0CH2 V* /-CHj-O-S —CH3 +HY—* 1 CH3 (V) (VI) joissa Y tarkoittaa samaa kuin kaavassa I. Yhdistettä HY (VI) käytetään ylimäärä. Reaktiokomponenttia refluksoidaan polaarisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi asetonitriilissä. Yhdisteellä V on parhaiten halutun lopputuotteen eteerinen konfiguraatio.
Lähtöyhdisteet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavalla reaktiokaaviolla: o 6 81 573 F HalCH2COOCH3 co2ch3
VIII -> X
(b) OH
pelk.
-> F~tQ1 sXC°2°h ch^ OH CH3 H3<rT_ CH3 F CH2‘°'m YÖ)” CH3 so2ci o \—> > ch3
(C) XII
F-(0}- F
CH2Br -> v (d)
Kaavassa IX Hal on halogeeni (esimerkiksi kloori). Reaktiovaihe (a) voidaan suorittaa natriumin läsnäollessa metanolissa. Pel-kistysvaihe (b) voidaan suorittaa litiumalumiinihydridillä inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Sopiva liuotin reaktiovaiheessa (c) on metyleenikloridin ja pyridiinin seos. Reaktiovaihe (d) suoritetaan emäksisessä mediumissa.
C. Menetelmä valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden happoadditiosuoloja, jossa menetelmässä pelkistetään vastaava bentso[b]tiofeeni-l-oksidi. Tämä pelkistäminen voidaan suorittaa 7 81573 esimerkiksi litiumalumiinihydridillä inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Lähtöyhdisteillä on parhaiten halutun lopputuotteen steerinen konfiguraation.
Lähtöyhdiste voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.
0 + C1CH2CH*Y -S-> f-^C^h
S-CH2CH2Y
(b) 1 —> --©L ’ s-ch2ch2y o
(C) OH
(ch3 ) 3 cok
-> FiOI >-CH2Y
M
o
Tuote eristetään ja puhdistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi pylväskromatograafisesti. Kaikkein parhaimpana pidetty esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste, so. cis-2-(lH-imidatsolyyli-metyyli-3-(2 *,6'-difluoribentsyylioksi)-2,3-dihydro-5-fluori-bentso[b]tiofeeni valmistettiin tällä tavoin cis-2,3-dihydro-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-hydroksi-5-fluoribentsolb]tiofee-nista ja 2,6-difluoribentsyylikloridista. Kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan US-patenttien 4,352,808, 4,318,816 ja 4,468,404 mukaisilla menetelmillä. Difluoribentsyylihalogenidit, esimerkiksi -kloridit tai -bromidit ovat saatavissa kaupallisesti.
e 81573 Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on laaja sientenvastainen aktiivisuuskirjo tavanomaisissa sientenvastaisissa seulontates-teissä ihmisen ja eläimen patogeenejä vastaan, kuten seuraavia vastaan, Aspergillus, Candida, Geotrichum, Microsporum, Mono-sporium, Rhodotorula, Saccharomyces, Trichophyton ja Torulopsis. Tämän keksinnön mukaisella kaikkein parhaimpana pidetyllä yhdisteellä, so. cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli )-3-(21, 6 ’-difluori-bentsyylioksi)-2,3-dihydro-5-fluoribentso[b]tiofeenillä oli Sabourand-liemialustalla keskimääräinen MIC-arvo (Minimum Inhibitory Concentration) 15 mg/ml 48 tunnin testissä; tämän yhdisteen MIC Candida parapsilosis'a, Trichophyton rubrum'a ja Geotrichum candicum'a vastaan oli 0,031 pg/ml 48 tunnin jälkeen ja Saccharomyces cereviciae1 ta ja Monosporium apiospremum'a vastaan 0,125 pg/ml 48 tunnin jälkeen ja erilaisia muita Candida-kantoja vastaan 32,0 jig/ml 48 tunnin jälkeen. Tämän keksinnön mukaisen parhaimpana pidetyn yhdisteen keskimääräinen MIC-arvo Eagles'in alustalla oli kuutta Candida-kantaa vastaan 0,36 pg/ml 48 tunnin jälkeen.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä oli myös erinomainen tooppinen sientenvastainen aktiivisuus in-vivo-testeissä eläimillä verrattuna mikonatsoliin ja klotrimatsoliin, jotka ovat tämän hetkisiä sientenvastaisia tuotteita. Esimerkiksi tooppi-sessa infektiomallissa, jossa oli kyseessä hamsterin emättimen Candida C-60 infektio, tämän keksinnön mukaisen parhaimman yhdisteen infektion estoprosentti oli parempi kuin mikonatsolilla ja klotrimatsolilla; tooppisessa infektiomallissa, jossa oli kyseessä marsun Trichophyton-dermatofyytti-infektio, tämän keksinnön parhaana pidetyn yhdisteen infektion estroprosentti oli parempi kuin mikonatsolilla.
Farmakologiset vertailukokeet
Suomalaisessa patenttihakemuksessa 821132 on yleisesti kuvattu halogeeni-substituoituja 3-aryyli-2,3-dihydro-2-imidatsolyyli-
II
9 81573 metyylibentsotb]-tiofeenejä, jossa hakemuksessa erityisesti ja yleisesti mainitaan seuraavat yhdisteet: cis-5-kloori-3-(2,6-diklooribentsyylioksi)-2,3-dihydro-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-bentso[b]tiofeeni (yhdiste I); cis-6-fluori-3-(2,6-diklooribentsyylioksi)-2,3-dihydro-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)bentso-[b]tiofeeni (yhdiste II); cis-5-fluori-3-(2,4-diklooribentsyylioksi)-2,3-dihydro-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)-bentso-[b]tiofeeni (yhdiste III); cis-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)-bentso[b]tiofeeni (yhdiste IV); ja cis-5-fluori-3-(2-kloori-6-fluoribentsyylioksi)-2,3-dihydro-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)-bentso[b]fiofeeni (yhdiste V). Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet: cis-5-fluori-3-(2,6-difluoribentsyylioksi)-2,3-dihydro-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeeni (yhdiste VI); cis-6-fluori-3-(2,6-difluoribentsyylioksi)-2,3-dihydro-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeeni (yhdiste VII); cis-5-fluori-3-(2,4-difluoribentsyylioksi)-2,3-dihydro-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeeni (yhdiste VIII); ja cis-6-fluori-3-(2,4-difluoribentsyylioksi)-2,3-dihydro-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeeni (yhdiste IX).
Näiden yhdisteiden rakennekaava substituenttiryhmineen on
Yhdiste_R5_Rg_X2_X4_Xg_Az 1 Cl H Cl H ~1 Im* II H F Cl H Cl Im III F H Cl Cl H Im IV H F Cl H F Im V F H Cl H F lm VI F H F H F Im VII H F F H F Im VIII F H F F H Im IX H F F F H Im *Im * imidatsolyyli 10 81 573
Yhdisteiden IV, V ja VI sientenvastainen aktiivisuus in vivo tutkittiin marsuilla dermatofyyttisen paikallisen infektion avulla ja hamstereilla vaginaalisen Candida infektion avulla tavanomaisella mikrobiologisella tekniikalla ja käyttäen menetelmää, joka on kuvattu teoksessa "Abstracts, Interscience Conference in Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 1982, (Abstract No. 474), D. Loebenberg et ai. ja joista saadut tulokset on esitetty taulukoissa I ja II. Taulukon I koetulokset osoittavat, että marsuissa paikallisessa ihoinfektiossa tri-fluori-imidatsolyylimetyyli, yhdiste VI, on huomattavasti tehokkaampi kuin vertailuyhdisteenä käytetyt difluorimonoklooriyhdis-teet IV ja V, kun taas yhdisteellä VI on parempi aktiivisuus sekä kantoja DA-480 että D-24 vastaan, yhdisteen VI korkeamman aktiivisuuden kestoaika oli pidempi molempia kantoja vastaan, kannan DA-480 kohdalla kaikki käsitellyt eläimet pysyvät negatiivisena ainakin 6 päivää käsittelyn jälkeen yhdisteellä VI, ja kannan DE-24 kohdalla useampi eläin pysyi negatiivisena vielä 6 päivää käsittelyn jälkeen.
Taulukossa II esitetyt tulokset osoittavat, että hamsterin vaginaalinen C. albicans C-60 infentiokokeessa trifluori yhdiste VI pitoisuudella 0,05 osoittaa 100 %:n tuloksen ja pitoisuutena 0,0125 oli tehokkaampi kuin difluorimonoklooriyhdisteet IV ja V.
Taulukkojen I ja II tulokset osoittavat, että trifluori-imidat-solyylimetyyliyhdisteellä VI on tehokkaampi sientenvastainen teho in vivo kuin vertailuna käytetyllä difluorimonokloori-imidatsolyylimetyyliyhdisteillä IV ja V kun koe-eläiminä käytettiin marsuja Trichophyton dermatofyytti-kokeessa ja hamstereilla vaqinaali-candica albicans C-60 paikallisinfektio-kokeessa.
Il η 81573
TAULUKKO I
In-vivo sienenvastainen vaikutus yhdisteillä VI, IV ja V _marsuilla tehdyillä paikallisilla ihottumakokeilla__
Viljelmä Negatiinen Päiviä kunnes vil- T.mentagro- viljelmä (%)^· jelmä negatiivinen phytes- Koe- Jälki- Eläingen
Yhdiste kanta_jakso^_jakso^ lukumäärä_Päiviä VI DA-480 90 100 5 2,8 IV DA-480 75 100 5 4,0 V DA-480 70 93 4 4,3 1 >16,O4 VI D-24 40 80 3 7,3 2 >16,O4 2 9,0 IV D-24 30 73 3 >16,O4 1 Pääasiassa sama määrä yhdisteitä VI, IV ja V levitettiin paikallisesti pitoisuutena 0,25 paino-%, kaksi kertaa päivässä 10 päivää kestävän koejakson aikana.
2 10 päivän koejakso 3 6 päivän jälkikoejakso 4 Koe päättyi 16 päivän kuluttua.
12 81573
TAULUKKO II
In-vivo sienenvastainen vaikutus yhdisteillä VI, IV ja V hamsterin vaginaalisessa Candida albicans C-60 infektiokokeessa positiivisia eläimiä/kokonaism. eläimiä
Annoksen koejakson aikana ja sen jälkeen^·_ pitoi- 3 päivää
Yh- suus 2 päivää 4 päivää 6 päivää 8 päivää käsittelyn diste paino-% jälkeen jälkeen jälkeen jälkeen jälkeen VI .05 7/7 3/7 0/7 0/7 0/7 IV .05 7/7 3/7 1/7 1/7 1/7 V .05 7/7 7/7 3/7 1/7 0/7 VI .0125 6/7 5/7 2/7 1/7 1/7 IV .0125 7/7 7/7 4/7 2/7 1/7 V .0125 7/7 7/7 6/7 6/7 5/7 1 Pääasiassa sama määrä yhdisteitä VI, IV ja V levitetään paikallisesti taulukossa II luetelluilla pitoisuuksilla kerran päivässä 8 päivä käsittelyjakson aikana.
In vitro sientenvastaisia kokeita suoritettiin myöskin seitsemällä kannalla, eli Candida (C. albicans Burke, C. albicans Collins, C. albicans Sparks, C. albicans Wisconsin, C. albicans C60, C. tropicalis ja C. stellatoidea), väliaineessa Eagles Minimum Essential Medium (EMEM) yhdisteille I-III ja VI-IX tavanomaisilla mikrobioligisilla menetelmillä ja käyttäen liuoksen laimennusmenetelmää, joka on kuvattu teoksessa "Manual of Chemical Microbiology", E.H. Lennette et ai.
American Society for Microbiology, 1980, s 648 ja 649, joiden kokeiden tulokset on esitetty taulukossa III.
Il 13 81 573
TAULUKKO III
In vitro sienten vastainen teho geometrisena keskimääräisenä minimi-inhiboivana pitoisuutena (GMM) yhdisteille I-III ja VI-IX seitsemää Candida-kantaa ja kuutta Dermatophytes-kantaa vastaan _Yhdisteen GMM (uq/ml)_
Organismi I II III VI VII VIII IX
Seitsemän
Candida-kantaa (EMEM)1 >2 0.005 0.228 0.005 0.019 0.045 0.008 1 Eagles Minimun Essential Medium 48 tunnin koe
Yhdisteiden I-III ja VI-IX in vitro-kokeiden olosuhteissa Eagles Minimun Essential Medium vastaa hyvin niitä erinomaisia in vivo-sienten vastaista tehoa» joka on osoitettu trifluoro-imidatsolyylimetyyliyhdisteelle, kuten yhdisteelle VI, Candida-kantaa vastaan hamsterin vaginaali-infektiokokeessa joka osoittaa, että koeyhdisteillä EMEM-kokeet ovat osoitus yhdisteiden in vivo sientenvastaisesta aktiivisuudesta. Koetuloksista voidaan päätellä, että trifluori-imidatsolyylimetyyli-yhdisteet VII, VIII ja IX omaavat huomattavasti tehokkaammat in vivo sientenvastaiset vaikutukset kuin niiden alaogeilla.
Parhaana pidetyt farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat toksittomia happoadditiosuoloja, jotka on muodostettu lisäämällä esillä olevan keksinnön mukaiseen yhdisteeseen suurin piirtein stökiömetrinen määrä mineraalihappoa, kuten suolahappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa tai fosforihappoa, tai orgaanista happoa, kuten etikkahappoa, propionihappoa, valeriaanahappoa, bentsoehappoa, maitohappoa, 14 81 573 para-tolueenisulfonihappoa, metaanisulfonihappoa, sitruunahappoa, maleiinihappoa, fumaarihappoa, meripihkahappoa ja vastaavaa .
Esillä olevan keksinnön mukaiset farmaseuttiset seokset voidaan formuloida yhdistämällä tämän keksinnön mukaista yhdistetä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa minkä tahansa sopivan, so. inertin, farmaseuttisen kantajan tai laimentimen kanssa, joka sopii oraaliseen, parenteraaliseen tai tooppiseen antamiseen, monissa erilaisissa formulaatioissa. Parhaana pidetty antamistapa on tooppinen.
Esimerkkejä sopivista seoksista ovat oraaliseen antamiseen tarkoitetut kiinteät tai nestemäiset seokset, kuten tabletit, kapselit, pillerit, jauheet, rakeet, liuokset, suspensiot tai emulsiot. Ne voidaan myös valmistaa steriileinä kiinteinä seoksina, jotka voidaan liuottaa välittömästi ennen käyttöä steriiliin veteen, fysiologiseen suolaliuokseen tai johonkin muuhun steriiliin injisoitavaan mediumiin.
Tooppisia annostusmuotoja voidaan valmistaa alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä, ja ne voivat sisältää monia erilaisia ainesosia, apuaineita ja lisäaineita. Toppiseen käyttöön tarkoitettuja formulaatioita ovat voiteet, emulsiovoiteet, liuokset, jauheet, aerosolit, pessaarit ja suihkeet.
Näistä voivat voiteet, liuokset ja emulsiovoiteet sisältää vettä, öljyjä, rasvoja, vahoja, polyestereitä, alkoholeja tai polyoleja sekä muita sellaisia ainesosia kuin hajuaineita, emul-gointiaineita ja säilytysaineita. Jauheet valmistetaan sekoittamalla aktiivinen ainesosa helposti saatavissa olevan inertin, jauhemaisen jakamisaineen, kuten talkin, kalsiumkarbonaatin, trikalsiumfosfaatin tai boorihapon kanssa. Voidaan valmistaa myös edellä mainittujen jauheiden vesisuspensioita. Liuoksia tai
II
is 81573 emulsioita voidaan valmistaa käyttämällä inerttejä liuottimia, jotka ovat parhaiten syttymättömiä, hajuttomia, värittömiä ja toksittomia, esimerkiksi naftaleeneja ja alkyloituja naftalee-neja. Samoin voidaan valmistaa aerosoli- tai ei-aerosoli-suih-keita käyttämällä liuoksia tai suspensioita aerosoleihin tarkoitetuissa sopivissa liuottimissa, esimerkiksi difluoridikloori-metaanissa.
Intravenöösisti, intramuskulaarisesti tai subkutaanisesti inji-soitavaksi tarkoitetut parenteraaliset muodot ovat tavallisesti steriilinä liuoksena, ja ne voivat sisältää suoloja tai glukoosia, jotta liuos saataisiin isotoniseksi.
Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen mikonatsoliin verrattuna suuremmasta in vivo tooppisesta aktiivisuudesta johtuen esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen annostus, jota käytetään torjumaan tietty sieni-infektio eläimillä, esimerkiksi nisäkkäillä, mukaanlukien ihmisillä, on yleensä jonkin verran alhaisempi kuin tämänhetkisten kaupallisten tuotteiden, kuten miko-natsolin annostustarpeet.
Huomattakoon, että esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen todelliset parhaana pidetyt annostukset vaihtelevat riippuen kulloinkin formuloidusta seoksesta, antamistavasta ja kulloinkin hoidettavasta paikasta, isännästä ja taudista. Hoitava lääkäri ottaa huomioon monet lääkkeen vaikutusta muuttavat tekijät, esimerkiksi iän, painon, sukupuolen, ruokavalion, antamistavan, erittymisnopeu-den, isännän kunnon, lääkeyhdistelmät, reaktioherkkyydet ja taudin vakavuuden. Antaminen voidaan suorittaa jatkuvana tai jak-sollisesti suurimman siedetyn annoksen sisällä. Hoitava lääkäri voi helposti varmistua tietyille olosuhteille optimaalisista antamismääristä käyttämällä tavanomaisia annostuksen määritys-testejä.
16 81 573 VALMISTUSESIMERKKI 1 (-f )-cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-5-fluorlbentso[b]tiofeeni
Noudatetaan tässä yhteydessä viitteenä annettua US-patentin 4,352,808 valmistusesimerkin 1 menetelmää paitsi, että 7-kloori-tiokumaran-3-oni-hydrokloridi korvataan ekvivalenttimäärällä 6-fluoritiokumaran-4-oni-hydrokloridia, jolloin saadaan otsikko-yhdiste, Sp. 182 - 184°C.
VALMISTUSESIMERKKI 2 (-t-)-cis-2-( lH-imidatsolyylimetyyli )-3-hydroksi-2,3-dihydro-6-fluoribentso[b]tiofeeni
Noudatetaan US-patentin 4,352,808 valmistusesimerkin 1 menetelmää paitsi, että 7-klooritiokroman-4-oni korvataan ekvivalenttimäärällä 7-fluoritiokroman-4-onia, jolloin saadaan otsik-koyhdiste, Sp. 165 - 166°C.
ESIMERKKI 1 (+)—cis—2—(lH—imidatsolyylimetyyli)—3—(2',6 *-difluoribentsyyli-oksi)-2,3-dihydro-5-fluoribentso[b]tiofeeni op "oy-b
II
17 81 573 2,5 g (10 millimoolia) (+)-cis-2,3-dihydro-5-fluori-3-hydroksi-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeenia, 3,10 g (15 millimoolia) 2,6-difluoribentsyylibromidia (Aldrich Chemical Co.) ja 3 pisaraa metyylitrikapryyliammoniumkloridia sekoitettiin 1 tunti refluksoiden seoksessa, jossa oli 25 ml 50-prosenttista natriumhydroksiddia ja 50 ml tetrahydrofuraania. Reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan kloroformia ja lisättiin vielä 500 ml vettä. Kloroformi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja kloroformi poistettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla kloroformilla, minkä jälkeen kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista, jolloin saatiin 2,36 g,
Sp. 167 - 168°C, (+]-cis-3-(21,6'-difluoribentsyylioksi)-2,3-dihydro-5-fluori-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeenia: Laskettu: C, 60,63; H, 4,02; N, 7,44; F, 15,14; S, 8,52.
Saatu: C, 60,73; H, 3,99; N, 7,17; F, 15,08; S, 8,55; NMR (200 MHZ, CDCI3) : 4,04 (m, 2H, 4,49 (m, lH), 4,85 (lev. 2H), 5,16 (d, lH, J=5,0), 6,93 (lev. 1H), 7,05 (lev. 1H), 7,50 (lev. 1H) ja 6,95 - 7,4 (m, 6H).
ESIMERKKI 2 (+)-cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-difluoribentsyylioksi- 2,3-dihydro-5-fluoribentso[b]tiofeenit
Noudatetaan esimerkin 1 menettelyä paitsi, että 2,6-difluori-bentsyylibromidi korvataan ekvivalenttimäärällä 2,3-difluori-bentsyylibromidi-2,4-difluoribentsyylibromidia ja 2,5-difluori-bentsyylibromidilla: a) (+)-cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-(2',3'-difluoribentsyylioksi )-2,3-dihydro-5-fluoribentsot b]tiofeeni; ie 81573 b) (+)-cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-(21,4'-difluoribent-syylioksi)-2,3-dihydro-5-fluoribentso[b]tiofeeni; ja c) (+)-cis-2-(lH-imidatsolyylimebyyli)-3-(2',5'-difluoribent-syylioksi)-2,3-dihydro-5-fluorit b]tiofeeni.
Vastaavat (+)-trans-yhdisteet valmistetaan käyttämällä trans-isomeerejä, jotka vastaavat edellä esimerkissä 3 luetteloituja cis-isomeerejä.
ESIMERKKI 3 (+)-cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-difluoribentsyylioksi- 2,3-dihydro-6-fluoribentsoib]tiofeeni
Noudatetaan esimerkin 1 menettelyä paitsi, että noin 1,5 milli-moolia 2,3-difluoribentsyylibromidia, 2,4-difluoribentsyyli-bromidia, 2,5-difluoribentsyylibromidia ja 2,6-difluoribent-syylibromidia saatetaan reagoimaan noin 1 millimoolin kanssa (+)-cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro- 6-fluoribentso[b]tiofeenia, jolloin saadaan: a) (+ )-cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-(2',3'-dilfuoribent-syylioksi)-2,3-dihydro-6-fluoribentsot b]tiofeeni; b) (+)-cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-(2',4',difluoribent-syylioksi-2,3-dihydro-6-fluoribentsot b]tiofeeni; c) (+)-cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-(2',5',difluoribent-syylioksi)-2,3-dihydro-5-fluoribentsotb]tiofeeni; ja d) (+)-cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-(21,6',difluoribent-syylioksi)-2,3-dihydro-5-fluoribentsotb]tiofeeni.
Il 19 81 573
Vastaavat (+)-trans-isomeerit valmistetaan käyttämällä (+)-trans-isomeerejä, jotka vastaavat edellä esimerkissä 4 luetteloituja (+)-cis-isomeerejä.
ESIMERKKI 4 (+)-cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-(2',61-difluoribentsyyIloksi )-2,3-dihydro-5-fluoribentso[b]tiofeeni 1,85 g (0,08 moolia) natriumia liuotettiin hitaasti metanoliin (100 ml) 0 - 5°C:ssa. Tähän lisättiin 5 g (0,026 moolia) 5-fluori-tio-metyylisalisylaattia ja 2,9 g (0,026 moolia) metyyliklooriasetaattia. Liuosta refluksoitiin yön yli, minkä jälkeen haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin metyleeni-kloridilla, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magne-siuimsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 5-fluori-2,3-dihydro-2-karbometoksibentso[b]tiofeeni-3-onia.
4 g (0,017 moolia) 5-fluori-2,3-dihydro-2-karbometoksibentso-[b]tiofeeni-3-onia liuotettiin tetrahydrofuraaniin (50 ml). Tähän lisättiin 1,2 g (0,034 moolia) litiumalumiinihydridiä. Liuosta refluksoitiin yön yli, minkä jälkeen haihdutettiin liuotin. Jäännös uutettiin metyleenikloridilla, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Luotin haihdutettiin, jolloin saatiin +-cis ja trans-5-fluori-2,3-dihydro-2-hydroksimetyyli-3-hydroksibentso[b]tiofeenia.
Liuokseen, joka sisälsi 4 g (0,02 moolia) +-cis ja trans-5-fluori-2,3-dihydro-2-hydroksimtyyli-3-hydroksibentso[b]tiofeenia metyleenikloridissa (100 ml) ja pyridiinissä (1 ml), lisättiin 4,37 g (0,02 moolia) 2,4,6-trimetyylibentseenisulfonyyli-kloridia 0 - 5°C:ssa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Metyleenikloridikerros erotettiin ja pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutet- 20 81 573 tiin, jolloin saatiin +-cis ja trans-5-fluori-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-[(2,4,6-tr imetyylibentseeni)sulfonyylioksimetyyli]-bentso[b]tiofeenia.
Seosta, joka sisälsi 4 g (0,01 moolia) +-cis ja trans-5-fluori- 2,3-dihydro-3-hydroksi-2-[(2,4,6-trimetyylibentseeni)sulfonyy-lioksimetyyli]bentso[b]tiofeenia, 2,07 g (0,01 moolia) 2,6-di-fluoribentsyylibromidia, 50 ml 50 % vesipitoista (paino/tila-vuus) natriumhydroksidia ja 10 pisaraa trikaprylyylimetyyli-ammoniumkloridia tetrahydrofuraanissa (100 ml), refluksoitiin yön yli, uutettiin metyleenikloridillä ja pestiin vedellä. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin +-cis ja trans-5-fluori- 3-(21,6'-difluoribentsyylioksi)-2-[(2",4",6"-trimetyylibent-seeni )-sulfonyylioksimetyyli]bentso[b]tiofeenia.
4,92 g (0,01 moolia) +-cis ja trans-5-fluori-3-(2', 6'-difluori-bentsyylioksi)-2-[(2",4",6"-trimetyylibentseeni)sulfonyyli-oksimetyyli]bentso[b]tiofeenia ja 2,04 g (0,03 moolia) imidat-solia refluksoitiin yön yli asetonitriilissä. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jäännös kromatografoitiin silikageeli-pylväässä eluoimalla metyleenikloridi/1% metanolilla, jolloin saattiin otsikkoyhdiste (Sp. 167 - 168°C) ja sen transisomeeri.
ESIMERKKI 5 (+)-cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-(2^61-difluoribentsyyli-oksi)-2,3-dihydro-5-fluoribentso[b]tiofeeni 4,68 g (0,03 moolia) 2-merkapto-5-fluoribentsaldehydiä liuotettiin tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja jäähdytettiin 0 - 5°C:een. Tähän lisättiin 0,72 g (0,03 moolia) natriumhydridiä ja sekoitettiin 0°C:ssa 1 tunti. Saatuun seokseen lisättiin 3,91 g (0,03 moolia) kloorietyyli lN-imidatsolia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Seos haihdutettiin kuiviin, jäännös
II
21 81573 uutettiin metyleenikloridillä, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2-(lH-etyyli-imidatsoli)merkapto-5-fluoribentsaldehydiä.
7,5 g (0,03 moolia) 2-(lN-etyyli-imidatsoli(merkapto-5-fluori-bentsaldehydiä ja 5,2 g (0,03 moolia) m-klooriperbentsoehappoa sekoitettiin 1 tunti metyleenikloridissa (100 ml). Metyyliklo-ridiliuos pestiin 5-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Liuos kuivattiin yön yli ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2-(lN-etyyli-imidatsoli)-5-fluoribentsaldehydiä.
5,32 g (0,02 moolia) 2-(lN-etyyli-imidatsoli)-sulfinyyli-5-fluoribentsaldehydiä liuotettiin tetrahydrofuraaniin (50 ml). Tähän lisättiin 2,24 g (0,02 moolia) kalium-t-butoksidia ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Haihdutettiin kuiviin, uutettiin metyleenikloridillä, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 5-fluori-2,3-dihydro-2-imidatsolyylimetyyli-3-hydroksi-bentso[b]tiofeeni-1-oksidia.
7,98 g (0,03 moolia) 5-fluori-2,3-dihydro-2-imidatsolyylime-tyyli-3-hydroksibentso[b]tiofeeni-l-oksidia, 6,21 g (0,03 moolia) 2,6-difluori-bentsyylibromidia, 25 ml 50-prosenttista vesipitoista (paino/tilavuus) natriumhydroksidia ja 10 pisaraa trikaprylyylimetyyliammoniumkloridia sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli tetrahydrofuraanissa (100 ml). Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös uutettiin metyleenikloridilla, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 5-fluori-3-(2,6-difluoribent-syylioksi)-2,3-dihydro-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]-tiofeeni-l-oksidia.
Seosta, joka sisälsi 3,92 g (0,01 moolia) 5-fluori-3-(2,6-di-fluoribentsyylioksi)-2,3-dihydro-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)- 22 81573 bentso[b]tiofeeni-l-oksidia ja 0,38 g (0,01 moolia) litiumalu-miinihydridiä tetrahydrofuraanissa (100 ml) refluksoitiin yön yli. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös uutettiin metylee-nikloridiin ja pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (Sp. 167 - 168°C).
Seuraavassa on tyypillisiä farmaseuttisia formulaatioita, jotka sisältävät aktiivisena ainesosana ("lääke") tämän keksinnön mukaista yhdistttä, esimerkiksi cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)- 3—(2',6'-difluoribentsyylioksi)-2,3-dihydro-5-fluoribentso[b]-tiofeenia. Huomattakoon kuitenkin, että tämä parhaana pidetty yhdiste voidaan korvata yhtä suurella tehokkaalla määrällä muita tämän keksinnön mukaisia kaavan I yhdisteitä.
FORMULAATIO 1
Tabletti 125,00 mg tabletti Lääke 125,00 mg
Polyetyleeniglyklori 6000 100,00 mg
Natriumlauryylisulfaatti 6,25 mg
Maissitärkkelys 30,00 mg
Laktoori, vedetön 87,25 mg
Magnesiumstearaatti 1,50 mg
Menetelmä:
Polyetyleeniglykoli 6000 kuumennetaan 70 - 80°C:een. Sekoitetaan lääke, natriumlauryylisulfaatti, maissitärkkelys ja laktoosi nesteeseen ja annetaan seoksen jäähtyä. Jähmettynyt seos johdetaan myllyn läpi. Rakeet sekoitetaan magnesiumstea-raatin kanssa ja puristetaan tableteiksi.
Il 23 81 573 FORMULAATIO 2
Kapseli 250 mg tabletti Lääke 250,00 mg
Laktoosi, vedetön 100,00 mg
Maissitärkkelys 50,00 mg
Mikrokiteinen selluloosa 95,00 mg
Magnesiumstearaatti 5,00 mg
Menetelmä:
Sekoitetaan ensimmäiset neljä ainesosaa sopivassa sekoittimessa 10 - 15 minuutin ajan. Lisätään magnesiumstearaatti ja sekoitetaan 1-3 minuuttia. Seos täytetään sopiviin kaksiosaisiin kovagelatiinikapseleihin käyttämällä kapselointikonetta.
Claims (5)
- 24 81 573
- 1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 2-atsolyy-limetyyli-difluoribentsyylioksi-2,3-dihydro-fluoribentsot b]-tiofeenia, jonka kaava (I) on ,°-CH2 “{ST jossa kaavassa Y on imidatsolyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happosuola; raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa, tunnettu siitä, että a) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa CH2-Q2 <IV) F F jossa Y on edellä määritelty ja toinen ryhmistä ja on hydrok-siryhmä ja toinen on reaktiivinen esteriryhmä, inertin orgaanisen liuottimen ja emäksen läsnäollessa; II 25 81 573 b) difluoribentsyylioksi-2-sulfonyylioksimetyylibentso[b]-tiofeeni (V) saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa Pcn2 ?3 F—^-CH2-0-S -—CH3 + HY-> 1 CH, (V) 1 (VI) jossa Y tarkoittaa samaa kuin kaavassa I; c) pelkistetään vastaava bentso[b]tiofeeni-l-oksidi '“00"··' n o minkä jälkeen haluttaessa eristetään yhdiste raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vlamistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi fluori-substituenteista on 5- tai 6-asemassa. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen 26 8 1 5 7 3 yhdiste, jossa fluori-substituenteista kaksi on 2'- ja 4' tai 2'- ja 6'-asemissa.
- 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mukainen, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on cis-isomeeri.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli )-3-(2',6'-difluoribentsyyli- oksi)-2,3-dihydro-5-fluotibentso[b]tiofeeni, cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-(2',4'-difluoribentsyyli- oksi)-2,3-dihydro-5-fluoribentso[b]tiofeeni, cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-(21,51-difluoribentsyyli- oksi)-5-fluoribentso[b]tiofeeni, cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli )-3-(21,6'-difluoribentsyyli-oksi)-2,3-dihydro-6-fluoribentso[ b]tiofeeni, trans-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-(2',6'-difluoribentsyyli-oksi)-2,3-dihydro-5-fluoribentso[b]tiofeeni, tai cis-2-(lH-imidatsolyylimetyyli)-3-(2',41-difluoribentsyyli-oksi)-2,3-dihydro-6-fluoribentso[b]tiofeeni. Il 27 81573
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/684,872 US4695579A (en) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Antifungal 2-azolylmethyl-3-difluorobenzyloxy-2,3-dihydrofluoro-benzo(B) thiophens |
| US68487284 | 1984-12-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI855082A0 FI855082A0 (fi) | 1985-12-19 |
| FI855082A FI855082A (fi) | 1986-06-22 |
| FI81573B FI81573B (fi) | 1990-07-31 |
| FI81573C true FI81573C (fi) | 1990-11-12 |
Family
ID=24749913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI855082A FI81573C (fi) | 1984-12-21 | 1985-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 2-azolylmetyl-3-difluorbensyloxi-2,3-dihydro- fluorbenso/b/tiofener. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4695579A (fi) |
| EP (1) | EP0185381B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61152679A (fi) |
| KR (1) | KR900004322B1 (fi) |
| AT (1) | ATE44957T1 (fi) |
| AU (1) | AU583331B2 (fi) |
| CA (1) | CA1258461A (fi) |
| DE (1) | DE3571809D1 (fi) |
| DK (1) | DK160094C (fi) |
| FI (1) | FI81573C (fi) |
| HK (1) | HK42092A (fi) |
| HU (1) | HU194215B (fi) |
| IE (1) | IE58680B1 (fi) |
| MY (1) | MY101807A (fi) |
| NO (1) | NO158186C (fi) |
| NZ (1) | NZ214641A (fi) |
| OA (1) | OA08180A (fi) |
| PH (1) | PH22959A (fi) |
| PT (1) | PT81721B (fi) |
| SG (1) | SG38992G (fi) |
| ZA (1) | ZA859717B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4731364A (en) * | 1985-08-12 | 1988-03-15 | Schering Corporation | Dihydrobenzo(B)thiophenes and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals |
| US4765978A (en) * | 1986-12-16 | 1988-08-23 | Schering Corporation | Novel vaginal suppository |
| AT387101B (de) * | 1986-12-18 | 1988-12-12 | Electrovac | Verfahren und einrichtung zur justierung eines thermischen schalters |
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468404A (en) * | 1980-12-12 | 1984-08-28 | Schering Corporation | 3-Aralkyloxy-2,3-dihydro-2-(triazolymethyl)benzo(b)thiophenes |
| US4352808A (en) * | 1980-12-12 | 1982-10-05 | Schering Corporation | 3-Aralkyloxy-2,3-dihydro-2-(imidazolylmethyl)benzo(b)thiophenes and related derivatives, their use as antimicrobials and pharmaceutical formulations useful therefore |
| US4431816A (en) * | 1980-12-12 | 1984-02-14 | Schering Corporation | 2,3-Dihydro-2-(imidazolylmethyl)benzo(b)thiophenes |
| US4731364A (en) * | 1985-08-12 | 1988-03-15 | Schering Corporation | Dihydrobenzo(B)thiophenes and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals |
-
1984
- 1984-12-21 US US06/684,872 patent/US4695579A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-12-19 PH PH33220A patent/PH22959A/en unknown
- 1985-12-19 NZ NZ214641A patent/NZ214641A/xx unknown
- 1985-12-19 PT PT81721A patent/PT81721B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-19 EP EP85116287A patent/EP0185381B1/en not_active Expired
- 1985-12-19 AU AU51465/85A patent/AU583331B2/en not_active Ceased
- 1985-12-19 HU HU854879A patent/HU194215B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-19 DK DK592885A patent/DK160094C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-19 NO NO855159A patent/NO158186C/no unknown
- 1985-12-19 AT AT85116287T patent/ATE44957T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-19 FI FI855082A patent/FI81573C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-19 ZA ZA859717A patent/ZA859717B/xx unknown
- 1985-12-19 DE DE8585116287T patent/DE3571809D1/de not_active Expired
- 1985-12-19 IE IE324385A patent/IE58680B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 JP JP60287644A patent/JPS61152679A/ja active Pending
- 1985-12-20 KR KR1019850009636A patent/KR900004322B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 CA CA000498371A patent/CA1258461A/en not_active Expired
- 1985-12-20 OA OA58750A patent/OA08180A/xx unknown
-
1987
- 1987-08-10 MY MYPI87001245A patent/MY101807A/en unknown
-
1992
- 1992-04-07 SG SG389/92A patent/SG38992G/en unknown
- 1992-06-11 HK HK420/92A patent/HK42092A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU194215B (en) | 1988-01-28 |
| PT81721A (en) | 1986-01-01 |
| OA08180A (fr) | 1987-03-31 |
| SG38992G (en) | 1992-05-22 |
| DK160094C (da) | 1991-06-24 |
| NO158186C (no) | 1988-07-27 |
| DK592885A (da) | 1986-06-22 |
| NZ214641A (en) | 1988-07-28 |
| DE3571809D1 (en) | 1989-08-31 |
| KR860004875A (ko) | 1986-07-14 |
| KR900004322B1 (ko) | 1990-06-22 |
| FI81573B (fi) | 1990-07-31 |
| EP0185381A2 (en) | 1986-06-25 |
| ATE44957T1 (de) | 1989-08-15 |
| MY101807A (en) | 1992-01-31 |
| CA1258461A (en) | 1989-08-15 |
| FI855082A (fi) | 1986-06-22 |
| FI855082A0 (fi) | 1985-12-19 |
| DK160094B (da) | 1991-01-28 |
| US4695579A (en) | 1987-09-22 |
| DK592885D0 (da) | 1985-12-19 |
| EP0185381B1 (en) | 1989-07-26 |
| EP0185381A3 (en) | 1986-12-17 |
| PH22959A (en) | 1989-02-03 |
| JPS61152679A (ja) | 1986-07-11 |
| PT81721B (pt) | 1988-04-21 |
| HK42092A (en) | 1992-06-19 |
| AU583331B2 (en) | 1989-04-27 |
| NO855159L (no) | 1986-06-23 |
| NO158186B (no) | 1988-04-18 |
| AU5146585A (en) | 1986-06-26 |
| IE853243L (en) | 1986-06-21 |
| ZA859717B (en) | 1986-08-27 |
| HUT40647A (en) | 1987-01-28 |
| IE58680B1 (en) | 1993-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2226214C (en) | Antifungal agent, compound therefor, process for producing the same, and method for using the same | |
| US4358458A (en) | Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts | |
| PL222801B1 (pl) | Pochodne chinoliny, ich zastosowanie, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca je | |
| US4150153A (en) | 1-(Naphthylethyl)imidazole derivatives | |
| FI81573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 2-azolylmetyl-3-difluorbensyloxi-2,3-dihydro- fluorbenso/b/tiofener. | |
| EP0151477B1 (en) | 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU217126B (hu) | Eljárás cikloalkilének azolszármazékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| EP0298921B1 (de) | 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole | |
| EP0133248A2 (en) | 1,2,4-Triazol-1-yl-derivatives | |
| US4737516A (en) | Benzothienylallylamines processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
| EP0001926B1 (en) | 1-(naphthylethyl)imidazole derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH02243673A (ja) | シクロプロピル置換アゾリルメチルカルビノール誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途 | |
| US4731364A (en) | Dihydrobenzo(B)thiophenes and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals | |
| US4957931A (en) | Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives | |
| JP2000505466A (ja) | ヒト及び獣医用途のための抗真菌活性を有するアゾール化合物 | |
| US5019585A (en) | Tricyclic aromatase inhibitors | |
| WO1989009771A1 (en) | Novel 1-aryl-1-(1h-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI84176B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(4-klorfenyl)-3-cyklopropyl-1-(1h-1,2,4-triazol -1-yl)butan-2-olderivat. | |
| HU193633B (en) | Process for production of new benzo /b/ tiofenes and tiocromates | |
| DK164322B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(imidazolylmethyl)- eller 2-(triazolylmethyl)benzooebaathiophener |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING CORPORATION |