FI84176B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(4-klorfenyl)-3-cyklopropyl-1-(1h-1,2,4-triazol -1-yl)butan-2-olderivat. - Google Patents

Description

1 84176

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(4-kloorifenyyli)- 3-syklopropyyli-l-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli )butan-2-oli-johdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 840 824

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(4-kloorifenyyli)-3-syklopropyyli-l-(1H-

1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-olijohdannaisten valmistalo miseksi, joilla on kaava I

fi 3 R6 f Vr \ is — | \i_y—C1 u> CH, —C-R? k 20 jossa R2 on H tai CH3 ja R6 on H tai Cl, ja näiden eetterien ja esterien valmistamiseksi vapaassa muodossa tai happoadditiosuolojen muodossa.

GB-patenttihakemuksessa 2 064 520 A kuvataan 25 a-fenyyli-a-(C3_8-sykloalkyyli-C1_3-alkyyli )-1H-1,2,4-triat- soli-l-etanoleja, jotka omaavat sienenmyrkkyvaikutuksia. Mainitun patenttihakemuksen mukaisesti sykloalkyyli-alkyy-li merkitsee ensisijaisesti C3_6-sykloalkyylimetyyliä; spesifisinä merkittävinä esimerkkeinä on esitetty a-syklohek-30 syylimetyyli ja a-syklopentyylimetyyli.

Nyt on todettu, että tietyillä a-aryyli-a-(syklo-alkyyli-alkyyli)-lH-atsoli-l-etanoleilla, joiden syklo-alkyyliryhmän etanoliryhmään liittävässä alkyyliosassa on C(OH)-ryhmän viereisessä hiiliatomissa substituentti tai 35 sivuketju, on yllättäen edullisia farmakologisia ominai- 2 84176 suuksia, kun sen sykloalkyyli on syklopropyyli.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden hydroksiryhmän ollessa eetteröity, sellaisia eettereitä ovat esim. C^-al-kyyli-, C3_5-alkenyyli-, C3_5-alkinyyli- tai aralkyylieette-5 rit kuten metyyli-, allyyli-, propargyyli- tai bentsyyli-eetterit; sellaisen hydroksiryhmän ollessa esteröity, es-tereitä ovat esim. alifaattisten karboksyylihappojen esterit, kuten asetaatti.

Kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä on yksi tai useam-10 pia kiraalisia keskuksia. Sellaisia yhdisteitä saadaan tavallisesti raseemisina, diastereomeerisina ja/tai cis/-trans-seoksina. Sellaiset seokset voidaan, haluttaessa, kuitenkin erottaa joko täydellisesti tai osittain yksittäisiksi yhdisteiksi tai halutuiksi isomeeriseoksiksi alan 15 tunnetuin menetelmin.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vapaan emäksen muodossa tai suolan muodossa, kuten happoadditio-suolana, jonka se on muodostanut orgaanisen tai epäorgaanisen hapon, kuten kloorivedyn kanssa, tai alkoholaattina, 20 esim. Na-etanolaattina, ja metallikompleksin muodossa, esim. jaksollisen järjestelmän ryhmien Ib, Ha, Hb, VIb, Vllb ja VIII metallin kuten kuparin ja sinkin kanssa, ja anionien kuten kloridin, sulfaatin ja nitraatin kanssa.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden eettereitä 25 ja estereitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että

yhdiste, jolla on kaava II

fi-N

!’ j] (ii>

NT

30 M

jossa M on H, metalli tai trialkyylisilyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III

35 3 84176

Rj .CH7 \/ ’ φτ"’

Cl 10 jossa R2 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa I, tai sen re*?ktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa, minkä jälkeen seuraa haluttaessa näin saadun etanoli-yhdisteen eetteröinti tai esteröinti, ja näin saadun yh- 15 disteen talteenotto vapaassa muodossa tai happoadditiosuo-lan muodossa.

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa, jotka ovat tunnettuja valmistettaessa atsoli-l-etanoleja atsolin ja oksiraanin välisin 20 reaktioin.

Kun kaavassa II M on H, reaktio oksiraani-yhdisteen kanssa suoritetaan sopivasti emäksen läsnäollessa.

Kun kaavassa II M on metalli, se on ensisijaisesti alkalimetalli, esim. Na.

25 Kun kaavassa II M on trialkyylisilyyli, esim. tri- metyylisilyyli, reaktio suoritetaan mukavasti emäksen kuten NaH:n läsnäollessa.

Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan mukavasti liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa, esim.

30 dimetyyliformamidissa. Sopiva reaktiolämpötila on ympäristön lämpötilan ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpöti-lan välillä; kun kaavassa II M on trialkyylisilyyli, lämpötila on mukavimmin ympäristön lämpötilaa korkeampi, esim. välillä 70 - 90 eC.

35 Termin "reaktiokykyinen funktionaalinen johdannai- 4 84176 nen", jota on käytetty edellä mainittujen kaavan III mukaisten oksiraanien yhteydessä, piiriin on tarkoitus sisällyttää jokainen oksiraani-johdannainen, joka reagoidessaan kaavan II mukaisen atsolin kanssa muodostaa kaavan I 5 mukaisia etanoliyhdisteitä. Alan asiantuntijat tuntevat erilaisia esimerkkejä tällaisista reaktiokykyisistä johdannaisista; sopivia esimerkkejä niistä ovat vastaavat halogeenihydriinit (joissa halogeeni on esim. Cl tai Br).

Myös olosuhteet, joiden vallitessa kaavan II rau-10 kaisten yhdisteiden voidaan antaa reagoida edellä määriteltyjen, kaavan III mukaisten oksiraanien reaktiokykyis-ten johdannaisten kanssa, ovat sinänsä tunnettuja. Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen halogeenihydriini-johdannaisen kanssa voidaan suorit-15 taa olosuhteissa, jotka on esitetty reaktiolle oksiraani-yhdisteiden kanssa, sopivasti, kuitenkin, lisätyn emäsek-vivalentin läsnäollessa.

Kaavan I mukaisten etanoliyhdisteiden esteri- ja eetterijohdannaisia voidaan saada tunnettujen esteröinti-20 tai eetteröintimenetelmien mukaisesti lähtemällä vastaavista etanoleista.

Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan vapaan emäksen muodossa tai suolan (happoadditiosuolan tai alkoholaatin muodossa) tai metallikompleksin muodossa. Suolaa tai me-25 tallikomplekseja voidaan saada vastaavasta vapaasta muodosta tavalliseen tapaan ja päinvastoin.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää reak-tioseoksesta ja puhdistaa sinänsä tunnetuin menetelmin.

Sikäli kun lähtöaineiden valmistusta ei ole selos-30 tettu, ne ovat tunnettuja tai niitä voidaan saada tässä selostettuihin menetelmiin nähden vastaavin tai analogisin menetelmin tai tunnetuin menetelmin.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia biologisia, erityisesti sienenvastaisia ominaisuuksia ja 35 sen vuoksi niiden mainitaan olevan sopivia käytettäviksi 5 84176 lääkkeenä hoidettaessa ihmisten ja muiden elollisten olentojen sienitauteja. Sienten kasvua estävä vaikutus voidaan osoittaa in vitro-kokein, esim. soveltamalla in vitro-sar-jalaimennuskoetta erilaisiin sienisukuihin ja -lajeihin, 5 kuten hiivoihin, homesieniin ja dermatofyytteihin konsent-raatioin noin 0,05 - noin 50 pg/ml ja myöskin in vivo-ko-kein, esim. antamalla niitä annoksittain systeemisesti suun kautta noin 3-100 mg kehon painon kiloa kohden hiirille, jotka on infektoitu vaginansisäisesti Candida albi-10 cans'illa.

Edellä mainittuun käyttöön annettava annos vaih-telee, tietenkin, riippuen käytettävästä yhdisteestä, antotavasta ja toivotusta käsittelystä. Yleensä kuitenkin tyydyttäviä tuloksia saavutetaan annettaessa niitä päivit-15 täisenä annoksena 1-100 mg eläimen kehonpainon kiloa kohden, joka annos annetaan mukavasti jaettuina annoksina kaksi-neljä kertaa päivittäin, tai jatkuvasti vapautuvassa muodossa. Suurempien nisäkkäiden osalta, joiden kehonpaino on noin 70 kg, vastaava päivittäinen annos on esi-20 merkiksi rajoissa 70-2000 mg; annosmuodot, jotka soveltu vat esim. suun kautta annettaviksi, sisältävät siten 17,5 - 1000 mg aktiivista aineosaa.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa ja käyttää vapaana emäsmuotona tai farmaseuttisesti (vastaa-25 vasti eläinten lääkintään) hyväksyttävinä suoloina (hap- poadditiosuoloina tai alkoholaatteina) tai metallikomplek-seina. Yleensä suolamuotojen aktiivisuus on samaa suuruusluokkaa kuin vapaiden emäsmuotojen. Happoihin, joita voidaan käyttää happoadditiosuolamuotojen valmistuksessa, 30 sisältyvät, kuvaamismielessä, kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fumaari- ja naftaliini-1,5-disulfonihapot.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan sekoittaa tavallisten farmaseuttisesti (vastaavasti eläinlääkinnässä) hyväksyttävien inerttien kantajien ja, valinnaisesti, mui-35 den lisäaineiden kanssa. Niitä voidaan antaa sellaisina 6 84176 sisällisesti annettavina annosyksikkömuotoina kuten tabletteina tai kapseleina, tai vaihtoehtoisesti niitä voidaan antaa paikallisesti sellaisina tavallisina muotoina kuten voiteina tai ihovoiteina tai parenteraalisesti. Ak-5 tiivisen aineosan konsentraatiot vaihtelevat, tietenkin, riippuen käytettävästä yhdisteestä, halutusta käsittelystä ja muodon lajista jne. Yleensä, kuitenkin, tyydyttäviä tuloksia saavutetaan esim. paikallisina antomuotoina kon-sentraatioiden ollessa 0,05-5, erityisesti 0,1-1 paino-%. 10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää analo gisin tavoin, joita tiedetään käytettävän standardiyhdis-teiden, kuten ketoconatsol'in yhteydessä.

Kaavan I mukaisen tietyn yhdisteen sopiva päivittäinen annos riippuu erilaisista tekijöistä, esim. sen 15 suhteellisesta aktiivisuudesta. Tämä on osoitettu esim.

2-( 4-kloorifenyyli )-3-syklopropyyli-3-metyyli-l-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-olin osalta hiiren emättimen kan-didia-sienimallin yhteydessä ja seurauksena oli parantuminen sen jälkeen kun sitä oli annettu suun kautta 4 x 50 mg 20 ja jopa vain 4 x 5 mg kehon painon kiloa kohden. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan sen vuoksi käyttää samanlaisin annoksin kuin yleisesti käytettyä ketoconazol'ia.

Seuraavat esimerkit valaisevat edelleen tätä keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita. Rf-arvot 25 ovat silikageelillä saatuja.

Lopputuotteita

Esimerkki 1: 2-( 4-kloorifenyyli )-3-syklopropyyli-l-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-butan-2-oli 30 Vaihe 1 7,6 g l-(4-kloorifenyyli)-2-syklopropyylipropaani-l:tä liuotetaan 120 ml:aan kuivaa tolueenia, tämä lisätään ympäristön lämpötilassa 28,6 grammaan dodekyylidimetyyli-sulfoniummetyylisulfaattia ja suspensiota sekoitetaan 15 35 minuuttia. Tähän lisätään 6,3 g jauhettua K0H:a ja reak- 7 84176 tioseosta sekoitetaan 18 tuntia 35°:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan jäihin ja, sen jälkeen kun on lisätty hiukan dimetyyliformamidia, uutetaan dietyylieette-rillä. Orgaaniset uutteet pestään kolme kertaa vedellä ja 5 sitten kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella, kuivataan

MgS04:lla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Näin saatu öljymäinen jäännös sisältää 2-(4-kloorifenyyli)-2-(1-syk-lopropyylietyyli)oksiraania (dodekyylimetyylisulfidin ja dodekeeni-1:n ohella).

10 Vaihe 2

Vaiheen 1 raaka oksiraani-reaktiotuote lisätään tiputtamalla seokseen, jossa on 4,2 g 1,2,4-triatsolia ja 15,4 g K2C03:a 80 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia (DMF) 90°:ssa ja seosta sekoitetaan 90°:ssa 2 tuntia. Jäähdyttä-15 misen jälkeen reaktioseos kaadetaan jäihin ja uutetaan dietyylieetterillä, orgaaniset uutteet pestään vedellä ja kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella, kuivataan MgS04:lla ja liuotin poistetaan vakuumissa. Kromatografoltaessa jäännös silikageelillä heksaani/ etyyliasetaattiseoksella saa-20 daan öljyä, väritöntä siirappia (diastereomeeriseosta), joka kiteytyy hitaasti. Kiteyttämällä kiteytymä uudelleen heksaani/CH2Cl2-seoksesta saadaan otsikon yhdistettä dia-stereomeeriseoksena värittöminä kiteinä, joiden sp. on 100-101°.

25 Rf-arvot ohkokromatogrammi-levyllä (silikageelile- vyllä käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia) ovat: diastereomeeri A: Rf-arvo 0,30 diastereomeeri B: Rf-arvo 0,38.

Toistamalla kromatografointi silikageelillä käyttämällä 30 dietyylieetteri/asetaatti-seosta (99:1) ja dietyylieette-ri/etyyliasetaatti-seosta 99:1-90:10 ja kiteyttämällä sen jälkeen heksaani/CH2Cl2 -seoksesta, diastereomeeriseos saadaan erottumaan puhtaiksi diastereomeereiksi:

Esimerkki IA: diastereomeeri A: sp. 109-110°.

35 Esimerkki IB: diastereomeeri B: sp. 125-127°.

8 84176

Esimerkki 1C

Seos, jossa on 2,0 g p-tolueenisulfonihappo-mono-hydraattia 50 ml:ssa tolueenia, konsentroidaan 5 ml:n ti-lavuiseksi. Siihen lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 5 huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 2,9 g 2-(4-kloorife-nyyli)-3-syklopropyyli-l-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan- 2-olia (diastereomeeriseosta) 35 ml:ssa absoluuttista tolueenia. Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan kiteytymiseen asti. Kun tolueenissa muodostuneeseen kiteytymään 10 on lisätty 20 ml dietyylieetteriä, seosta sekoitetaan 30 minuuttia, suodatetaan erilleen, pestään dietyylieetteril-lä ja kuivataan 60°C:ssa suurvakuumissa, sp. 170-171°.

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1C saadaan seuraavia esimerkin 1 otsikon yhdisteen diastereomee-15 riseoksen suoloja.

Esimerkki ID: vetyoksalaatti, sp. 180-182° IE: hydrokloridi, sp. 190-200°.

Esimerkki 2: 2-( 4-kloorifenyyli)-3-syklopropyyli-3-metyyli-l-20 (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli 1-(4-kloorifenyyli )-2-syklopropyyli-2-metyylipro-pan-l-onin annetaan reagoida esimerkin 1 (vaiheet 1 ja 2) menetelmän mukaisesti. Otsikon yhdisteen puhdistus suoritetaan kiteyttämällä heksaanista, jolloin saadaan värit-25 tömiä kiteitä, joiden sp. on 88-90° (=otsikon yhdisteen rasemaattia).

Esimerkki 3

Esimerkin 1 menetelmän mukaisesti (vaihe 2), antamalla atsolin reagoida halutun oksiraanin kanssa, saadaan 30 seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2:lla ja R6:lla on taulukossa A esitetyt merkitykset:

Taulukko A

Esim._R2_R6_sp._ 35 3.1 H Cl 113-117° 3.2 CH3 Cl 141-142° 9 84176

Esimerkki 4; 2-( 4-kloorifenyyli)-3-syklopropyyli-2-metoksi-3-metyyli-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butaani

Suspensioon, jossa on 0,8 g 80 %:ista NaH:ä 5 25 ml:ssa DMF:a, lisätään tiputtamalla, huoneen lämpöti lassa, liuos, jossa on 7,64 g 2-(4-kloorifenyyli)-3-syklo-propyyli-3-metyyli-l-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-olia 50 ml:ssa DMF:a. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 40°:ssa. Sitten lisätään tiputtamalla, 50.:ssa, 3,76 g 10 CH3l:a. Seosta sekoitetaan 18 tuntia 20°:ssa, kaadetaan sitten litraan vettä ja uutetaan CH2Cl2:lla. Orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan MgS04:lla ja konsentroidaan haihduttamalla yhtäjaksoisesti pullossa. Kromatogra-foimalla jäännös silikageelillä (eluentti-faasina dietyy-15 lieetteri/trietyyliamiini 10:2) otsikon yhdiste saadaan sitten valkeina kiteinä, sp. 87-89°.

Esimerkki 5: 2-(4-kloorifenyyli)-3-syklopropyyli-2-allyylioksi- 3-metyyli-l-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butaani 20 Otsikon yhdistettä saadaan muuten esimerkin 4 mu kaisella menetelmällä, paitsi että CH3I:n asemesta käytetään allyylibromidia ja että reaktioseosta sekoitetaan 18 tuntia 70°:ssa, eikä 20°:ssa; sp. 58-60°. (valkeita kiteitä).

25 Esimerkki 6: 2- 4-kloorifenyyli)-3-syklopropyyli-2-bentsyyliok-sl-3-metyyli-l-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butaani

Otsikon yhdistettä saadaan muuten esimerkin 5 mukaisella menetelmällä, paitsi että allyylibromidin asemes-30 ta käytetään bentsyylibromidia, sp. 130-132° (valkeita kiteitä).

Esimerkki 7: 2-(4-kloorifenyyli )-3-syklopropyyli-2-asetoksi-3-metyyli-lH-(1H-1,2,4,triatsol-l-yyli)-butaani 35 Otsikon yhdistettä saadaan muuten esimerkin 4 mu- 10 841 76 kaisella menetelmällä, paitsi että käytetään asetyyliklo-ridia (CH3I:n asemesta) ja että reaktioseosta sekoitetaan 24 tuntia 70°:ssa. Se kiteytyy dietyylieetteristä; sp. 117-119° (keltaisia kiteitä).

5 Välituotteita

Esimerkki 8: l-(4-kloorifenyyli)-2-syklopropyyli-propanoni-l 15 g 4-kloorifenyyylisyklopropyylimetyyliketonia, liuotettuna 80 ml:aan kuivaa DMF:a, lisätään tiputtamalla 10 suspensioon, jossa on 2,6 g 80 %:ista NaH:ä 30 ml:ssa DMF:a N2~kerroksen suojaamana, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia 25-35°ssa. Siihen lisätään tiputtamalla, 15 minuutin kuluessa, huoneen lämpötilassa ja jäähdyttäen, 15,3 g CH3I:a, seosta sekoitetaan 15 minuuttia 25-30°:ssa ja, sen 15 Jälkeen kun on lisätty kylmää vettä, uutetaan eetterillä. Orgaaniset uutteet pestään vedellä ja kyllästetyllä NaClrn vesiliuoksella, kuivataan MgS04:lla, haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raakaa otsikon yhdistettä, joka puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä heksaani/etyyliase-20 taattiseoksella 98:2.

4-kloorifenyyli-(syklopropyylimetyyli)-ketonia saadaan hapettamalla Jones'in menetelmällä vastaavaa alkoholia Cr03:lla vesipitoisessa H2S04/asetoni-liuoksessa.

Esimerkki 9: 25 l-(4-kloorifenyyli)-2-syklopropyyli-2-metyyli-pro- panoni-1

Menetellään esimerkin 8 mukaisesti, käyttämällä kuitenkin 2,4 ekvivalenttia NaH:ä ja 3 ekvivalenttia CH3I:a ekvivalenttia kohden 4-kloorifenyylisyklopropyylimetyyli-30 ketonia. Otsikon yhdiste kromatografoidaan silikageelillä heksaani-fraktio/etyyliasetaatti-seoksella (99:1), n*° = 1,5390.

Esimerkki 10 1-4-kloorifenyyli)-2-syklopropyyli-propanoni-l 35 Esimerkin 8 otsikon yhdistettä voidaan saada myös 11 84176 lähtemällä yhdisteestä 4-kloori-bentsyyliamidi antamalla sen reagoida syklopropyyli-metyyliketonin kanssa NaH:n läsnäollessa, pelkistämällä muodostunut l-(4-kloorifenyy-li ) -l-syaani-2-syklopropyyli-propeeni-l Mg/CH30H/NH4C1:11a 5 1-(4-kloorifenyyli)-l-syaani-2-syklopropyyli-propaaniksi, ja hapettamalla sen jälkeen mainittu syaani-yhdiste 02:lla aikalisissä olosuhteissa faasinsiirto- katalyytin läsnäollessa. Olosuhteista riippuen (hinta, ympäristö jne) tämän esimerkin menetelmä voi olla ensisijainen.

10

Claims (2)

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(4-kloo-rifenyyli)-3-syklopropyyli-l-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli )bu-5 tan-2-olijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I n oh \ M-CH CH,-C — R-, A 15 jossa R2 on H tai CH3 ja R6 on H tai Cl, ja niiden eetterien ja esterien valmistamiseksi, vapaassa muodossa tai happoadditiosuolan muodossa, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II 20 h-^ !' β NT M jossa M on H, metalli tai trialkyylisilyyliryhmä, saate-25 taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III *\/\ ” δ/ ζΥ"

35 I Cl i3 841 76 jossa R2 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen reak-tiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa, minkä jälkeen seuraa haluttaessa näin saadun etanoliyhdisteen eetteröinti tai esteröinti, ja näin saadun yhdisteen tal-5 teenotto vapaassa muodossa tai happoadditiosuolan muodossa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on metyyli ja R6 on vety. 14 841 76