FI75812C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75812C FI75812C FI840353A FI840353A FI75812C FI 75812 C FI75812 C FI 75812C FI 840353 A FI840353 A FI 840353A FI 840353 A FI840353 A FI 840353A FI 75812 C FI75812 C FI 75812C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- compounds
- triazole
- triazolderivat
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 claims description 6
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 p-toluenesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 28
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002514 anti-leishmanial effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- XTGYEAXBNRVNQU-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-3-iodopropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)I XTGYEAXBNRVNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191796 Calyptosphaeria tropica Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- XVMIKRZPDSXBTP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobutan-2-one Chemical compound CC(Br)C(=O)CBr XVMIKRZPDSXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDWNLMPWSLBXSW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)-3,3,4,4,5,5,5-heptafluoropentan-2-ol Chemical compound ClCC(O)(CCl)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F LDWNLMPWSLBXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYDBIEFADJLRGI-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5,6,6,6-heptafluoro-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)hexan-3-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(C)N1C=NC=N1 MYDBIEFADJLRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPQQGKTEAINIZ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluoro-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)heptan-3-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(C)N1C=NC=N1 RAPQQGKTEAINIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003561 anti-manic effect Effects 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical class FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/34—Halogenated alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 75812
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsoli-johdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut-5 tisesti käyttökelpoisten triatsolijohdannaisten valmis
tamiseksi, joilla on kaava I
OH
N N—CH0-C-CH—N N
10 \_ ' 2 I 'i \ / jossa R on C^-C^-perfluorialkyyliryhmä ja R^ on H tai CH^, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen 15 valmistamiseksi.
Nämä uudet triatsolijohdannaiset, joilla on sienten vastainen vaikutus, ovat hyödyllisiä hoidettaessa sienten aiheuttamia infektioita eläimillä, ihmiset mukaan lukien, sekä kasvifungisideina. Niillä on myös leis-20 manian vastainen vaikutus.
Yhdisteet, joissa R on CH^, esiintyvät diaste-reomeeripareina, ja keksintö käsittää sekä erotetut että erottamattomat parit. Parien erotus voidaan tehdä kromatografisesti, tyypillisiä menetelmiä on kuvattu 25 esimerkeissä 4 ja 5.
R on edullisesti -CF2CF2, -(CF2>2CF2 tai -(CF2)sCF3· ^ R1 on edullisesti H.
Uudet kaavan I mukaiset triatsolijohdannaiset 30 ovat aktiivisempia kuin FI-patenttihakemuksesta 811686 tunnetut triatsolijohdannaiset.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että annetaan 1,2,4-triatsolin 35
N NH
U·' 7581 2 2
tai sen emäksisen suolan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava II
OH
5 X-CH--C-CH-X II
1 'l
R R
jossa R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja X on poistuva ryhmä, minkä jälkeen tuote haluttaessa muute-10 taan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Tällöin X on poistuva ryhmä, kuten Cl, Br, I, CF^S020-, CF2S020- tai p-tolueenisulfonyylioksi; edullisesti X on Cl tai Br.
Reaktio suoritetaan edullisesti käyttäen 1,2,4-15 triatsolia emäksen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäolles sa, tai käyttämällä triatsolin alkalimetallisuolaa, jota voidaan valmistaa tavanomaisesti, esim. triatsolis-ta ja natriumhydridistä.
Tyypillisesti reaktio toteutetaan kuumentamal-20 la reagoivia aineita sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. kuivassa dimetyyliformamidissa 50 - 130°C:ssa kunnes reaktio on täydellinen. Tuote (I) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisella tavalla.
Lähtöaineet, joilla on kaava II ovat saatavissa 25 tavanomaisesti, esim. antamalla yhdisteen, jolla on kaava
XCHo-C0CHX
il 30 reagoida RMglrn tai RMgBr:n kanssa.
Tyypillistä valmistustapaa valaistaan yksityiskohtaisesti esimerkissä 1.
Lähtöaineina käytettäviä Grignard-yhdisteitä voidaan valmistaa tavanomaisella vaihtoreaktiolla, esim. 35 RI Fenyylimagnesiumbromidi^ RMgl li 3 75812
Tapauksessa, jossa R on CF^, välituote (II) on parempi valmistaa käyttämällä trifluorimetyylijodidin organosinkki- tai organokuparijohdannaista kuin Grig-nard-johdannaista, kuten on esitetty julkaisuissa Chem.
5 Letts., 1981, s. 1679 ja Chem. Letts., 1982, s. 1453, vastaavasti.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat sellaisia, jotka on valmistettu myrkyttömiä happoadditiosuoloja muodosta-10 vien happojen kanssa, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, oksaali- ja metaanisulfonihappojen kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat sienten vastaisia aineita, hyödyllisiä taisteltaessa sienten aiheuttamia 15 tauteja vastaan eläimillä, ihmiset mukaan lukien. Esi merkiksi ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa ihmisillä paikallisia sienten aiheuttamia infektioita, jotka on aiheuttanut, muiden organismien joukossa, Candida-, Trichophyton-, Microsporum- tai Epidermophyton-lajit, tai 20 hiivasieni-infektioita, jotka on aiheuttanut Candida albicans (esim. sammas ja vaginaalinen kandidioosi). Niitä voidaan myös käyttää hoidettaessa systeemisiä sieni-infektioita, jotka on aiheuttanut esimerkiksi Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, 25 Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma tai Blasto myces.
Yhdisteiden sienten vastaisen vaikutuksen arvioiminen in vitro voidaan suorittaa määrittämällä testattaville yhdisteille pienin inhibitiokonsentraatio (MIC), 30 jossa testattavan mikro-organismin kasvua ei enää tapah du. Käytännössä sarjaan agar-levyjä, joihin kuhunkin on lisätty testattavaa yhdistettä tiettynä konsentraationa, siirrostetaan standardiviljelmällä, esimerkiksi Candida anbicans1 ia ja kutakin levyä inkuboidaan 48 tuntia 35 37°C:ssa. Sitten levyistä tutkitaan onko niissä havait tavissa sienten kasvua, ja näin saadaan selville MIC-ar-vo. Muita tällaisissa testeissä käytettäviä mikro-organismeja ovat Gryptococcus neoformans, Aspergillus fumi- 4 75812 gatus, Trichophyton spp, Microsporum spp., Epidermophy-ton floccosum, Coccidioides immitis ja Torulopsis glab-rata.
Yhdisteiden arvioiminen in vivo voidaan suorit-5 taa sarjalla annospitoisuuksia annostelemalla intraperi- toneaalisesti tai suonensisäisesti injektoimalla tai oraalisesti hiirille, joihin on siirrostettu Candida al-bicans-kantaa. Aktiivisuus perustuu käsitellyn hiiriryh-män eloonjäämiseen, kun taas käsittelemättömät hiiret 10 kuolevat 48 tunnin havannointijakson aikana. Annos, jol la yhdiste suojaa 50-%:isesti infektion kuolettavalta vaikutukselta (PD^q) merkitään muistiin.
Uudet kaavan I mukaiset perfluorialkyyliyhdis-teet ovat aktiivisempia kuin FI-patenttihakemuksesta 15 811686 (vastaa US-patenttijulkaisua 4 416 682) tunnetut yhdisteet. Tämä käy ilmi mm. koetuloksista, jotka on saatu tutkimalla uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä (taulukko I) ja US-patenttijulkaisun 4 416 682 mukaisia yhdisteitä (taulukko II).
20 Saatujen tulosten mukaan uusien kaavan I mukais ten yhdisteiden PD^Q-arvo on vain 0,1 - 3,1 mg/kg, kun taas mainittujen tunnettujen yhdisteiden PD^-arvo on peräti yli 10 mg/kg; PD^Q-arvo kuvaa annostason, joka suojaa puolet eläimistä tappavalta infektiolta.
5
Taulukko I
7581 2 PDj.Q-arvot (oraalisesti, hiiret, mg/kg) kantaa Candida-albicans Y0102 vastaan
N N-CH--C-CH-N N I
\ f 1 >1 \ _ /
Kaavan I mukainen yhdiste PD50 ^^/^g) » kaksi päi- _R_R^_vää injektoinnin jälkeen -(cf2)2cf3 H 0,1 -(CF2)3CF3 H 0,2 -CF2CF3 H 2,2 -irv \ rp ph Y 0,1 (diastereomeeri I) r 2^2^^3 n3 (^<1,0 (diastereomeeri II) -(CF2)3CF3 CH3 3,1 (diastereomeeri I) -(CF„)3CF CH3 0,7 (3:2 seos diastereo- meerejä I ja II)
Taulukko II
PD,-Q-arvot (oraalisesti, hiiret, mg/kg) kantaa Candida albicans Y0102 vastaan OH __ l
N N-CH 0-C-CH 0-N N II
\— 1 I 2 \ _ / ~—— N r N-
Vertailuyhdiste R PD^-arvo (mg/kg); kaksi __päivää injektoinnin jälkeen A "C2H5 >10 B -(CH2)3CH3 >10 C -CH »O- Cl >10 D -sykloheksyyli >10 6 75812
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat myös tehokkaita sekä viseraalista leismaniaa (L. donovani) että myko-kutaania leismaniaa (L. tropica majos kanta L561) vastaan. Hiirillä havaittiin 50 %:n lasku vaurioituneen 5 kohdan koossa (L. tropica majos), kun esimerkin 1 tuotet ta annettiin annoksena 5 x 20 mg/kg oraalisesti.
Ihmiskäytössä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan sekoitettuna farmaseuttiseen kantajaan, joka on valo littu ottaen huomioon aiottu antotapa ja vakiintunut farmaseuttinen käytäntö. Esimerkiksi niitä voidaan antaa oraalisesti tabletteina, jotka sisältävätsellaisia kantajia, kuten tärkkelys ja laktoosi, tai kapseleina tai ovaaleina joko sellaisenaan tai sekoitettuna täyteainei-15 siin, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Niitä voidaan injektoida pa-renteraalisesti, esimerkiksi suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalista käyttöä varten niistä muodostetaan edullisesti steriilejä vesi-20 liuoksia, jotka voivat sisältää muitakin aineita, esimerkiksi niin paljon glukoosia, että liuos on isotoninen veren kanssa.
Annettaessa oraalisesti tai parenteraalisesti ih-mispotilaille päivittäinen annos kaavan I mukaisia sien-25 tenvastaisia yhdisteitä vaihtelee välillä 9,1 - 10 mg/kg (jaettuina annoksina). Täten tabletit tai kapselit sisältävät 5 mg - 0,5 g aktiivista yhdistettä annettavaksi yksi, kaksi tai useampia kerrallaan. Lääkäri voi kussakin tapauksessa määrittää todellisen annoksen, joka on sopi-30 vin yksittäiselle potilaalle ja voi vaihdella potilaan iän, painon ja vasteen mukaan. Edellä esitetyt annokset ovat esimerkkejä tavanomaisista tapauksista; voi tietysti olla tapauksia, joissa tarvitaan suurempia tai pienempiä annoksia; ja sellaiset kuuluvat tämän keksinnön pii-35 riin.
Il 7581 2 7
Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisia sienten vastaisia yhdisteitä voidaan antaa peräpuikkojen tai pessaarien muodossa, tai niitä voidaan antaa paikallisesti lo-tionien, liuosten, voiteiden tai puuterin muodossa. Esi-5 merkiksi ne voivat olla sekoitettuina voiteeseen, joka sisältää polyetyleeniglykolien tai nestemäisen paraffii-nin vesipitoista emulsiota; tai ne voivat olla sekoitettuina konsentraationa välillä 1 - 10 % voiteeseen, joka sisältää valkoista vahaa tai valkoista paraffiiniperus-10 taa yhdessä tarvittavien stabilisaattorien ja säilytys-aineiden kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Kaikki lämpötilat on esitetty Celsius-asteina. Esimerkki 1 15 2-(heptafluoripropyyli)-1,3-bis-(1H-1,2,4-triat- sol-l-yyli)propa-2-olin valmistus Tämän reaktion molemmat osat suoritetaan typpi-ilmakehässä.
A) Heptafluoripropyylijodidia (5 g) sekoitettiin
20 -78°C:ssa kuivassa dietyylieetterissä (10 ml, 1,88 M
liuosta) lisättiin 1/2 tunnin aikana. Kun lisäys oli lopussa, reaktioseosta sekoitettiin -20°C:ssa tunti. Tähän liuokseen lisättiin -78°C:ssa 1,3-diklooriasetonia (3,25 g) kuivassa dietyylieetterissä (20 ml) tipoittain 25 pitäen lämpötila alle -65°C:een. Sitten seosta sekoitettiin 4 tuntia lämpötilassa välillä -20...-50°C. Jääetik-kaa (3 ml) dietyylieetterissä (5 ml) lisättiin hitaasti ja sen jälkeen vettä (15 ml). Seoksen annettiin lämmetä 5°C:seen, jonka jälkeen kerrokset erotettiin. Vesipitois-30 ta kerrosta pestiin etterillä (2 x 25 ml). Eetteripitoi-set uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdasta 1,3-di-kloori-2-(heptafluoripropyyli)-propan-2-olia, joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
75812 o B) Epäpuhdas propanoli osasta A), 1,2,4-triatsolia (6 g) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (18 g) yhdistettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (60 ml), ja seosta kuumennettiin 80°C:ssa yön yli. Sitten seos jäähdytet-5 tiin, dimetyyliformamidi poistettiin ja jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin (200 ml), pestiin vedellä (3 x 100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin silikalla (230 - 400 mesh), eluoimalla etyyliasetaatin ja metanolin 10 seoksella (95:5 tilavuus) ja sitten etyyliasetaati ja metanolin seoksella (90:10 tilavuus). Haihduttamalla tuotetta sisältävät fraktiot saatiin uudelleenkiteyttä-mällä metyleenikloridi/heksaanista 226 mg puhdasta otsik-koyhdistettä; sp. 106 - 108°C.
15 Analyysi C^QHgNgOF^:lie (%): laskettu: C 33,1 H 2,5 N 23,2 todettu: C 33,4 H 2,5 N 23,3.
Esimerkit 2 ja 3
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla taval-20 la kuin esimerkin 1 osien A) ja B) menetelmissä sopivista lähtöaineista: ^ OH _
N N-CH„-C-CH0-N N I
\ / 2 i 2 \ / N R N =-/ 25
Esimerkki R sp. (°C) Analyysi % (teoreet- „ Λ tinen suluissa) °____C_H_N_ 30 2(* -(CF2)3CF3 73 - 74 33,15 2,5 19,3 ____(33,1 2,5 19,7) 3 -CF2CF3 107-108 34,8 2,9 27,1 ___(34,6 2,9 26,9) *) NMR-analyysi osoitti, että tuote on solvaatti, jo-35 ka sisältää 2,1 % etyyliasetaattia ja 1,2 % heksaania.
Esimerkissä 3 A) käytettiin 50-% ammoniumklori-din vesiliuosta jääetikka/dietyylieetteri/veden sijasta.
Il 9 7581 2
Esimerkki 4 2- (heptafluoripropyyli)-l,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-olin valmistus
Heptafluoripropyylijodidia (15 g) sekoitettiin 5 -78°C:ssa kuivassa dietyylieetterissä (60 ml), ja fenyy-
limagnesiumbromidin liuosta (15 ml 3M liuosta) lisättiin tipoittain 45 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia lisäyksen jälkeen ja tämän jälkeen lisättiin 1,3-dibromibutan-2-onia (9,3 g) kuivassa dietyyli-10 eetterissä (40 ml) sellaisella nopeudella ettei reaktio-seoksen lämpötila noussut yli -70°C:een. Seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia lisäyksen jälkeen -70°C:ssa, jonka jälkeen sen annettiin lämmetä -40°C:een 30 minuutin aikana. Reaktioseos pidettiin lämpötilassa välillä 15 -35...-40°C 30 minuuttia ja sitten välillä -35..· -30°C
vielä 30 minuuttia. Sitten seokseen lisättiin ammoniumklo-ridin (15 g) vesiliuosta (170 ml vettä) ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Eetterikerros erotettiin ja vesikerrosta pestiin eetterillä (2 x 25 ml). Yhdiste-20 tyt eetteriuutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleankeltaista nestettä (18 g), joka välittömästi lisättiin sekoitettuun seokseen,joka sisälsi 1,2,4-triatsolia (15 g) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (30 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (70 ml). Seosta 25 sekoitettiin 70°C:ssa 3 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa yön yli. Seos kaadettiin veden (300 ml) ja eetterin (300 ml) seokseen ja eetterikerros erotettiin. Vesi-kerrosta pestiin eetterillä (2 x 300 ml) ja yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä (3 x 100 ml), kuivattiin 30 (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleankeltaista nestettä (12 g), joka kromatografioitiin silikalla (230-400 mesh) eluenttina etyyliasetaattijmetanoli tila- 7581 2 ίο vuussuhteessa 95:5, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä diastereomeerisenä seoksena vaaleankeltaisen kumin muodossa 2,8 g (18 %). Tästä kumista otettu 0,5 g:n näyte kromatografioitiin jälleen, käyttäen asetonitriiliä elu-5 enttina ja näin saatiin puhdasta diastereoisomeeriä 1 dihydrokloridisuolana eetteripitoisella kloorivedyllä käsittelyn jälkeen (0,11 g; hydroskooppinen valkoinen kiinteä aine).
Analyysi %: 10 Saatu: C, 29,5; H, 2,9 N, 18,7; C11H11F7N6°*2HC1 vaatii: c' 29,4; H, 2,9; N, 18,7.
Edelleen eluoimalla saatiin valkoisena kiinteänä aineena diastereoisomeeri l:n ja diastereoisomeeri 2:n 15 seos suhteessa 1:4 dihydrokloridina eetteripitoisella kloorivedyllä käsittelyn jälkeen, 0,09 g, sul. piste 95-98°C.
Analyysi %:
Saatu: C, 29,7; H, 2,9; N, 18,55 20 c11H11F7Ng0.2HCl vaatii C, 29,4; H, 2,9; N, 18,7.
Diastereoisomeeristä 2 valmistettiin puhdas näyte toistamalla kromatografiointi preparatiivisella korkeapainenestekromatografilla silikalla käyttäen eluent-tina kloroformin ja asetonitriilin seosta (1:1).
25 Esimerkki 5 2-nonafluoributyyli-l,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butan-2-oli valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 4 lähtien sopivista lähtöaineista. Viimeisessä vaiheessa reaktioseosta kuitenkin kuumennettiin 50-55°C:ssa 30 1,5 tuntia 3 tunnin kuumentamisen 70°C:ssa sijaan, ja otsikkoyhdiste eristettiin diastereoisomeerien seoksena (2:1 diastereoisomeerien suhde) (23 % saanto). Tästä seoksesta otettu näyte kromatografioitiin silikalla eluoimalla etyyliasetaatti: dietyyliamiinilla (tilavuuk-35 sien suhde 3:2), jolloin saatiin puhdasta diastereoisomeeriä 1 dihydrokloridisuolana, sul. piste 88-94°C, 7581 2 11 käsittelemällä eetteripitoisella kloorivedyllä. Tuote oli hydroskooppinen valkoinen kiinteä aine.
Analyysi ci2HHF9N6°* 2HC1: lie (%) :
Laskettu: C 28,9 H 2,6 N 16,8 5 Todettu: C 28,1 H2,5 N 17,0.
Edelleen eluoimalla saatiin diastereoisomeerin I ja II seos suhteessa 3:2 kumimaisena aineena, josta saatiin etteripitoisella kloorivedyllä käsittelemällä dihydrokloridisuola valkoisena kiinteänä aineena; sp. 10 103 - 108°C.
Analyysi jFgOgO.2HC1:lie (%):
Laskettu: C 28,9 H 2,6 N 16,8
Todettu: C 29,1 H2,3 N 17,0.
Claims (7)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tri-atsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 _ OH i N N-CH--C-CH-N N I \ / i ii \ _ V_=. N R R 10 jossa R on C^-C^-perfluorialkyyliryhmä ja R^ on H tai CH^, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että anne- 15 taan 1,2,4-triatsolin tai sen emäksisen suolan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava II OH X-CH2-C-CH-X II 20. i i jossa R ja R^- merkitsevät samaa kuin edellä ja X on pois tuva ryhmä, minkä jälkeen tuote haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on Cl, Br, I, CH2SO2O-, CF2SO2O- tai p-tolueenisulfonyylioksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se suoritetaan käyt- 30 tämällä 1,2,4-triatsolia emäksen läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on kaliumkarbonaatti.
5. Minkä tahansa yllä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 35 se suoritetaan orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa 50 - 130°C. 13 75 81 2
6. Minkä tahansa yllä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on -CF2CF3, (-CF2)2CF3 tai -(CF2)3CF3.
7. Minkä tahansa yllä olevan patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on H. 7581 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838302500A GB8302500D0 (en) | 1983-01-29 | 1983-01-29 | Antifungal agents |
| GB8302500 | 1983-01-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840353A0 FI840353A0 (fi) | 1984-01-27 |
| FI840353L FI840353L (fi) | 1984-07-30 |
| FI75812B FI75812B (fi) | 1988-04-29 |
| FI75812C true FI75812C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=10537168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840353A FI75812C (fi) | 1983-01-29 | 1984-01-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4560697A (fi) |
| EP (1) | EP0115416B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59181266A (fi) |
| KR (1) | KR870001006B1 (fi) |
| AT (1) | ATE35411T1 (fi) |
| AU (1) | AU543535B2 (fi) |
| CA (1) | CA1244038A (fi) |
| CS (1) | CS240992B2 (fi) |
| DD (1) | DD216928A5 (fi) |
| DE (1) | DE3472403D1 (fi) |
| DK (1) | DK157929C (fi) |
| ES (1) | ES529252A0 (fi) |
| FI (1) | FI75812C (fi) |
| GB (1) | GB8302500D0 (fi) |
| GR (1) | GR81669B (fi) |
| HU (1) | HU193278B (fi) |
| IE (1) | IE56611B1 (fi) |
| IL (1) | IL70797A (fi) |
| NO (1) | NO840336L (fi) |
| NZ (1) | NZ206969A (fi) |
| PH (1) | PH19572A (fi) |
| PL (1) | PL245930A1 (fi) |
| PT (1) | PT78016B (fi) |
| YU (1) | YU13484A (fi) |
| ZA (1) | ZA84633B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2660673A (en) * | 1945-09-15 | 1953-11-24 | Gen Electric | Magnetic induction accelerator |
| GB8414519D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| EP0181529B1 (de) * | 1984-11-02 | 1991-03-27 | Bayer Ag | Optisch aktives 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Antimykotikum |
| DE3630129A1 (de) * | 1986-09-04 | 1988-03-17 | Bayer Ag | Mercapto-substituierte hydroxyethyl-(triazol-1-yl)-derivate |
| US5611210A (en) * | 1993-03-05 | 1997-03-18 | Ikon Corporation | Fluoroiodocarbon blends as CFC and halon replacements |
| CA2106032C (en) * | 1993-09-13 | 1995-11-07 | Gamini Weeratunga | Methods for the manufacture of fluconazole and forms thereof, intermediates useful in the manufacture thereof, and combinations comprising fluconazole |
| US6270689B1 (en) | 1998-03-26 | 2001-08-07 | Ikon Corporation | Blend compositions of trifluoroiodomethane, tetrafluoroethane and difluoroethane |
| EA030024B1 (ru) * | 2013-04-12 | 2018-06-29 | Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт | Новые производные триазола для борьбы с фитопатогенными вредоносными грибами |
| WO2014167009A1 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Bayer Cropscience Ag | Novel triazole derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2918894A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Bayer Ag | Fluorierte 1-triazolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| DE2938534A1 (de) * | 1979-09-24 | 1981-04-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Acylierte triazolyl-(gamma)-fluorpinakolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE3033592A1 (de) * | 1980-09-06 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluorierte 1-azolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| EP0069442B1 (en) * | 1981-06-06 | 1985-02-20 | Pfizer Limited | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
-
1983
- 1983-01-29 GB GB838302500A patent/GB8302500D0/en active Pending
-
1984
- 1984-01-16 US US06/571,218 patent/US4560697A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-24 EP EP84300401A patent/EP0115416B1/en not_active Expired
- 1984-01-24 AT AT84300401T patent/ATE35411T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-24 DE DE8484300401T patent/DE3472403D1/de not_active Expired
- 1984-01-25 CS CS84575A patent/CS240992B2/cs unknown
- 1984-01-26 KR KR1019840000346A patent/KR870001006B1/ko not_active Expired
- 1984-01-26 GR GR73632A patent/GR81669B/el unknown
- 1984-01-26 IE IE176/84A patent/IE56611B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-26 YU YU00134/84A patent/YU13484A/xx unknown
- 1984-01-27 CA CA000446219A patent/CA1244038A/en not_active Expired
- 1984-01-27 ES ES529252A patent/ES529252A0/es active Granted
- 1984-01-27 HU HU84376A patent/HU193278B/hu unknown
- 1984-01-27 IL IL70797A patent/IL70797A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 AU AU23857/84A patent/AU543535B2/en not_active Ceased
- 1984-01-27 FI FI840353A patent/FI75812C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 NO NO840336A patent/NO840336L/no unknown
- 1984-01-27 PT PT78016A patent/PT78016B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 NZ NZ206969A patent/NZ206969A/en unknown
- 1984-01-27 DK DK038484A patent/DK157929C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 DD DD84259681A patent/DD216928A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 PL PL24593084A patent/PL245930A1/xx unknown
- 1984-01-27 ZA ZA84633A patent/ZA84633B/xx unknown
- 1984-01-30 PH PH30172A patent/PH19572A/en unknown
- 1984-01-30 JP JP59015001A patent/JPS59181266A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0069442B1 (en) | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2099818A (en) | Triazoles | |
| HU179415B (en) | Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| FI82933B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-fluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1 -yl) etanoler. | |
| US4661507A (en) | Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones | |
| US4505919A (en) | Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols | |
| FI75812C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. | |
| FI78693C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat. | |
| CA1234116A (en) | N-acyl-3-aryl-4-hydroxy-4 (1h-1,2,4-triazol-1-yl)- butyramide antifungal agents | |
| HU195647B (en) | Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4483863A (en) | Triazole antifungal agents | |
| FI85701C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. | |
| EP0085842B1 (de) | Antimykotische Mittel | |
| US4554286A (en) | Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives | |
| FI85695C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fluorerade 2-(1h-1,2,4-triazol-1-ylmetyl) alkan-2-olderivat. | |
| EP0102727B1 (en) | Chloropyridyl antifungal agents | |
| FI83777B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler. | |
| JPS635390B2 (fi) | ||
| JPS6345676B2 (fi) | ||
| CS228949B2 (cs) | Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylJpropan- -2-olu | |
| DD202565A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer pilzbefall verhindernden verbindung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |