DK157929B - 2-perfluoralkyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkan-2-oler, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe mod svampeinfektion - Google Patents

2-perfluoralkyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkan-2-oler, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe mod svampeinfektion Download PDF

Info

Publication number
DK157929B
DK157929B DK038484A DK38484A DK157929B DK 157929 B DK157929 B DK 157929B DK 038484 A DK038484 A DK 038484A DK 38484 A DK38484 A DK 38484A DK 157929 B DK157929 B DK 157929B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
treatment
formula
mixture
triazol
Prior art date
Application number
DK038484A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157929C (da
DK38484D0 (da
DK38484A (da
Inventor
Kenneth Richardson
Peter John Whittle
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK38484D0 publication Critical patent/DK38484D0/da
Publication of DK38484A publication Critical patent/DK38484A/da
Publication of DK157929B publication Critical patent/DK157929B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157929C publication Critical patent/DK157929C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/34—Halogenated alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i
DK 157929 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 2-perfluoralkyl-1,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)alkan-2-oler med den i krav 1 angivne almene formel I og farmaceutisk og landbrugs-mæssigt acceptable salte deraf, hvilke forbindelser 3 har antifungal aktivitet og er nyttige til behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker, og som landbrugsfungicider. De har også antileishmanial aktivitet.
Når perfluoralkylgruppen R i formel I indeholder 3, 10 4 eller 5 carbonatomer, kan den være ligekædet eller forgrenet; den er fortrinsvis ligekædet.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, som er ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt 15 deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyn dingsmiddel eller bærer.
Opfindelsen angår endvidere forbindelserne med formlen I og farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse inden for lægevidenskaben, især til behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker, eller til 20 behandling af leishmaniasis.
Endvidere angår opfindelsen et antifungalt middel til landbrugsmæssig (herunder havebrugsmæssig) anvendelse, som er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse med formlen I eller et landbrugsmæssigt acceptabelt 25 salt deraf sammen med et landbrugsmæssigt acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærer.
Endelig angår opfindelsen en fremgangsmåde til behandling af planter eller frø, som har en svampeinfektion, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at planten eller 30 frøet eller plantens voksested bringes i kontakt med
DK 157929 B
2 en antifungal effektiv mængde af en forbindelse med formlen I eller et landbrugsmæssigt acceptabelt salt deraf. De omhandlede forbindelser med en perfluoreret sidekæde har vist sig i besiddelse af en væsentlig kraf-5 tigere fungicid effekt end tilsvarende forbindelser, som har en ikke fluorholdig sidekæde, såsom en alkyl-, cycloalkyl- eller arylkæde, jvf. EP 4& 605 Al eller DE 2 908 378 A.
Forbindelserne med formlen I har også effektivitet over 10 for både visceral leishmaniasis (L. donovani) og muco- cutan leishmaniasis (L. tropica major stamme L561).
Hos mus fandtes en 50 % reduktion i parasitantallet (L. donovani) og en 50 % reduktion i læsionsstørrelsen (L. tropica major), når produktet fra eksempel 1 blev 15 indgivet i et dosisniveau på 5 x 20 mg/kg ad den orale vej.
Forbindelser med formlen I, hvori CH^, eksisterer som par af diastereoisomere, og opfindelsen inkluderer både de adskilte og ikke-adskilte par. Adskillelsen 20 af parrene kan udføres chromatografisk, typiske proce durer er beskrevet i eksempel 4 og 5.
R er fortrinsvis -CF^CF^, -(CV^)^CF^ eller - (CF2) 2CF^CF^ .
R·*· er fortrinsvis H.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles som følger: OH OH ^
γ-πτ — r—ΠΤ—JT \ H N—CH.“C—CH—N H
->w 'lllW
(II) (I)
DK 157929B
3 hvori X er en let afgående gruppe, såsom Cl, Br, I,.
CH^SC^O-,CF^SC^- eller p-toluensulfonyloxy, og M er en kation, fortrinsvis Na, K eller Li.
X er fortrinsvis Cl eller Br.
5 Reaktionen udføres fortrinsvis under anvendelse 1,2,4- triazol i nærvær af en base, såsom kaliumcarbonat, eller ved anvendelse af et alkalimetalsalt af triazolen, der kan fremstilles konventionelt, f. eks. ud fra triazolen og natriumhydrid.
10 Typisk fuldføres reaktionen ved opvarmning af reaktan terne sammen i et egnet organisk opløsningmiddel, f. eks. tørt dimethylformamid, ved 50 - 130 °C, indtil reaktionen er fuldført. Produktet (I) kan derpå isoleres og renses konventionelt.
15 Udgangsmaterialerne (II) kan fremstilles konventionelt, f. eks. ved omsætning af en forbindelse med formlen:
XCH--C0CHX
med RMgl eller RMgBr.
En typisk reaktionsvej er belyst i detaljer i eksempel 1.
Grignard-udgangsmaterialerne kan fremstilles ved en konventionel udskiftningsreaktion, f. eks.:
Phenylmaqnesiumbromid_» RI ' RMgl.
DK 157929 B
4 I det tilfælde, hvor R er CF^, fremstilles mellemproduktet (II) bedre ved anvendelse af organozink- eller organo-kobber-derivatet af trifluormethyliodid fremfor Grignard-reagenset, som foreslået i henholdsvis Chem. Letts.
5 1981, 1679 og Chem. Letts. 1982, 1453.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I er sådanne dannet ud fra stærke syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, oxalsyre og 10 methansulfonsyre.
Saltene kan fremstilles ved konventionelle procedurer, f. eks. ved blanding af opløsninger indeholdende omkring ækvimolære mængder af den frie base og den ønskede syre, og det dannede salt opsamles ved filtrering, hvis det 15 er uopløseligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable salte er antifungale midler, der er nyttige til bekæmpelse af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. F. eks. er de nyttige til behandling af topiske 20 svampeinfektioner hos mennesket forårsaget af bl.a.
arter af Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epi-dermophyton, eller til behandling af slimhindeinfektioner forårsaget af Candida albicans (f. eks. trøske og vaginale candidiasis). De kan også anvendes til behand-25 ling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.
eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces.
In vitro bedømmelsen af forbindelsernes antifungale 30 aktivitet kan gennemføres ved bestemmelse af de minimale inhiberende koncentrationer (MIC) af prøveforbindelserne i et egnet medium, ved hvilke der ikke sker vækst af 5
DK 157929 B
den bestemte mikroorganisme. I praksis podes en række agarplader, som hver har prøveforbindelsen inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f. eks. Candida albicans, og hver plade inkuberes derpå 5 i 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges derpå for forekomst eller fravær af vækst af svampen, og den pågældende MIC-værdi noteres. Andre mikroorganismer, som kan anvendes ved sådanne prøvninger, inkluderer Crypto-coccus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton 10 spp; Micorsporum spp; Epidermophyton floccosum, Coccidi- oides immitis og Torulopsis glabrata.
In vivo bedømmelsen af forbindelserne kan udføres ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion eller ved oral indgivning til mus, som er podet med en stamme Candida albicans. Aktiviteten 15 baseres på overlevelsen af en behandlet gruppe af mus i sammenligning med en ubehandlet gruppe af mus (alle døde) efter 48 timers iagttagelse. Det dosisniveau, hvorved forbindelsen giver 50 % beskyttelse mod infektionens dødelige virkning, (P^g) noteres. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Til human brug kan de antifungale forbindelser med formlen 2 I indgives alene, men de vil almindeligvis blive indgivet 3 i blanding med en farmaceutisk bærer udvalgt med henblik 4 på den påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standard 5 praksis. F. eks". kan de indgives oralt i form af tabletter 6 indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller 7 lactose, eller kapsler eller æg enten alene eller i 8 blanding med excipienter, eller i form af eliksirer 9 eller suspensioner indeholdende aroma- eller farvemidler.
10
De kan injiceres parenteralt, f. eks. intravenøst, intra- 11 muskulært eller subcutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f. eks. tilstrækkeligt 6
DK 157929 B
salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod.
Til oral og parenteral indgivning til mennesker uil 5 det daglige doseringsniveau af de antifungale forbindelser med formlen I være 0,1 - 10 mg/kg (i opdelte doser).
Således vil tabletter eller kapsler med forbindelserne indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse til indgivning enkeltvis eller to eller flere ad gangen efter 10 behov. Lægen vil i hvert tilfælde bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil variere med den bestemte patients alder vægt og reaktion. De ovennævnte doseringer er eksempler på gennemsnitstilfælde; der kan selvfølgelig 15 være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder kan være af værdi.
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen I indgives i form af et suppositorium eller pessar, eller de kan påføres topisk i form af en lotion, opløs-20 ning, creme, salve eller pudder. F. eks. kan de inkor poreres i en creme bestående af en vandig emulsion af polyethylenglycoler eller flydende paraffin; eller de kan inkorporeres i en koncentration mellem 1 og 10 % i en salve bestående af en hvid voks eller hvid blød 25 paraffinbase sammen med sådanne stabiliseringsmidler og konserveringsmidler som måtte være nødvendige.
Forbindelserne med formlen I og deres salte har også aktivitet over for en række forskellige plantepatogene svampe, herunder f. eks. forskellige rustarter, meldug-30 arter og skimmelsvampe, og forbindelserne er således nyttige til behandling af planter og frø for at udrydde eller forhindre sådanne sygdomme.
7
DK 157929 B
In vitro bedømmelsen af forbindelsernes aktivitet over for plantesvampe kan bestemmes ved måling af deres minimale inhiberende koncentrationer på samme måde som tidligere beskrevet, undtagen at pladerne inkuberes ved 30 5 °C i 48 timer eller længere, før de undersøges for fore komst eller fravær af vækst.
Mikroorganismer, som kan anvendes ved sådanne prøvninger, inkluderer Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinera og Rhizoctonia solani.
10 Til landbrugs- og havebrugsformål anvendes forbindelserne og deres landbrugsmæssigt acceptable salte fortrinsvis i form af et middel sammensat passende til den bestemte anvendelse og det ønskede formål. Således kan forbindelserne påføres i form af puddere, granulater, frøbehand-15 lingsmidler, vandige opløsninger, dispersioner eller emulsioner, dyppemidler, sprøjtemidler, aerosoler eller røg. Midlerne kan også leveres i form af dispergerbare pulvere, granulater eller korn eller i form af koncentrater til fortynding før brugen. Sådanne midler kan 20 indeholde sådanne konventionelle bærere, fortyndingsmidler eller tilsætningsstoffer, som er kendte og acceptable inden for landbrug og havebrug, og de kan fremstilles i overensstemmelse med konventionelle procedurer.Midlerne kan også inkorporere andre aktive ingredienser, f. eks.
25 forbindelser med herbicid eller insekticid aktivitet eller et yderligere fungicid. Forbindelserne eller midlerne kan påføres i et stort antal måder, f. eks. kan de påføres direkte på planteløvet, stænglen, grenene, frøene eller rødderne eller på jorden eller andet dyrkningsmedium, 30 og de kan anvendes ikke blot til at udrydde sygdomme, men også profylaktisk til at beskytte planterne eller frøene mod angreb.
DK 157929 B
8
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
EKSEMPEL 1
Fremstilling af 2-(heptafluorpropy1 )-1,3-bis (1H-1,2,4-tri-5 azol-l-yl)propan-2-ol
Begge trin af denne reaktion blev udført under nitrogen.
(A) Heptafluorpropyliodid (5 g) blev omrørt ved - 78 °C i tør diethylether (20 ml). Der tilsattes en opløsning af phenylmagnesiumbromid i ether (10 ml af en 1,88 M 10 opløsning), i løbet af en halv time. Efter at denne tilsætning var fuldført, blev reaktionsblandingen omrørt ved -20 DC i en time. Til denne opløsning sattes ved -78 °C dråbevis 1,3-dichloracetone (3,25 g) i tør diethylether (20 ml), idet temperaturen holdtes under 15 -65 °C. Blandingen blev derpå omrørt i 4 timer ved mellem -20 og -50 °C. Derpå tilsattes langsomt iseddike (3 ml) i diethylether (5 ml), efterfulgt af vand (15 ml). Blandingen fik lov at opvarmes til 5 °C, og derpå blev faserne adskilt. Den vandige fase blev vasket med ether 20 (2 x 25 ml). Etherekstrakterne blev kombineret, tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af råt 1,3-dichlor-2-(heptafluorpropyl)propan-2-ol, som blev anvendt direkte i det næste trin.
(B) Den rå propanol fra trin (A) blev kombineret med 25 1,2,4-triazol (6 g), og vandfrit kaliumcarbonat (18 g) i tørt dimethylformamid (DMF) (60 ml), og blandingen blev opvarmet til 80 °C natten over. Blandingen blev derpå afkølet, DMF-opløsningsmidlet blev fjernet, og remanensen blev optaget i ethylacetat (200 ml), vasket 30 med vand (3 x 100 ml), tørret over MgSO^ og inddampet.
DK 157929B
9
Remanensen blev chromatograferet ved lynchromatografi på siliciumdioxid (partikelstørrelse svarende til maskevidde 37 - 62 yum) under eluering med en blanding af ethylacetat og methanol i volumenforholdet 95:5 og derpå med en blanding af ethylacetat og methanol i volumen-forholdet 90:10. Inddampning af produktholdige fraktioner gav efter omkrystallisation fra methylenchlorid/hexan 226 mg af den rene i overskriften angivne forbindelse, smp. 106 - 108 °C.
Analyse %·. -
Fundet: C 33,4, H 2,5, N 23,3;
Beregnet for ^gH^OF·^ C 33,1, H 2,5, N 23,2.
EKSEMPEL 2 og 3
De følgende forbindelser blev fremstillet ved en lignende procedure som i eksempel 1 trin (A) og (B) ud fra de passende udgangsmaterialer:
OH
N N-CH0-C-CH0-N N
\! \ \ U
'=N R
Eksempel R Smp. Analyse % nr. (°C) (beregnet i parentes) ___C_H_N_ 2* -(CF ) CF, 73-74 33,15 2,5 19,3 _ j J_(33,1 2,5 19,7) 3 -CF„CF, 107-108 34,8 2,9 27,-1 _ _(34,6 2,9 26,9)
DK 157929 B
10 * NMR-analyse viste, at dette produkt var et solvat indeholdende 2,1 % ethylacetat og 1,2 % hexan.
I eksempel 3(A) anvendtes 50 % vandigt ammoniumchlorid i stedet for iseddike/diethylether/vand.
5 EKSEMPEL 4
Fremstilling af 2-(heptafluorpropyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
Heptafluorpropyliodid (15 g) blev omrørt ved -78 °C i tør diethylether (60 ml), og der tilsattes dråbevis 10 en opløsning af phenylmagnesiumbromid (15 ml) af en 3 M opløsning) i løbet af 45 minutter. Blandingen blev omrørt i yderligere 30 minutter efter at tilsætningen var fuldført, og derpå tilsattes en opløsning af 1,3-di-brombutan-2-on (9,3 g ) i tør diethylether (40 ml) med 15 en sådan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur ikke steg over -70 °C. Blandingen blev omrørt i yderligere 30 minutter med -70 °C, efter at tilsætningen var fuldført, og fik derpå lov at opvarmes til -40 °C i løbet af 30 minutter. Reaktionsblandingen holdtes 20 mellem -35 og -40 °C i 30 minutter og derpå ved mellem -35 og -30 °C i yderligere 30 minutter. Derpå tilsattes en opløsning af ammoniumchlorid (15 g) i vand (170 ml), og blandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur.
Etherlaget blev skilt fra, og det vandige lag blev vasket 25 med ether (2 x 25 ml). De kombinerede etherekstrakter blev tørret (MgS02) og inddampet til opnåelse af en bleggul væske (18 g), som øjeblikkeligt sattes til en omrørt blanding af 1,2,4-triazol (15 g) og vandfrit kaliumcarbonat (30 g) i tørt dimethylformamid (70 ml).
30 Blandingen blev omrørt ved 70 °C i 3 timer og derpå ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev derpå
DK 157929B
11 hældt ud i en blanding af vand (300 ml) og ether (300 ml), og etherlaget blev skilt fra. Det vandige lag blev vasket med ether (2 x 300 ml), og de kombinerede ether-ekstrakter blev vasket med vand (3 x 100 ml), tørret 5 (MgSO^) og inddampet til opnåelse af en bleggul væske (12 g), som blev lynchromatograferet på siliciumdioxid (partikelstørrelse svarende til maskevidde 37 - 62 ^um) under eluering med ethylacetat/methanol i volumenforholdet 95:5, hvorved der blev opnået 2,8 g (18 %) af den 10 i overskriften angivne forbindelse som en diastereomer blanding i form af en bleggul gummi. En prøve på 0,5 g af denne gummi blev lynchromatograferet igen under anvendelse af acetonitril som elueringsmiddel, hvorved der blev opnået den rene diastereoisomer 1 som dihydro-15 chloridsalt efter behandling med etherisk hydrogenchlorid (0,11 g; hygroskopisk hvidt fast stof).
Analyse %: -
Fundet: C 29,5, H 2,9, N 18,7, C11H11F7N60,?HC1 krsver: C 29’4’ H 2’9’ N 18’7 20 Yderligere eluering gav som et hvidt fast stof en 1:4 blanding af diastereoisomer 1 og diastereoisomer 2 som dihydrochlorid efter behandling med etherisk hydrogenchlorid, 0,09 g, smp. 95 - 98 DC.
Analyse % i -
Fundet: C 29,7, H 2,9, N 18,55; 25 C11H11F7N60.2HC1 kræver: C 29,4, H 2,9, N 18,7 SS.
En ren prøve af diastereoisomer 2 blev fremstillet ved gentagen præparativ højtryks-væskechromatografi på sili-
DK 157929B
12 ciumdioxid under eluering med en blanding af chloroform og acetonitril i volumenforholdet 1:1.
EKSEMPEL 5 2-Nonafluorbutyl-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol 5 blev fremstillet på lignende måde som i eksempel 4 ud fra de passende udgangsmaterialer. I det afsluttende trin blev reaktionsblandingen imidlertid opvarmet til 50 - 55 °C i 1,5 timer i stedet for til 70 °C i 3 timer, og den i overskriften angivne forbindelse blev igen 10 isoleret som en diastereoisomer blanding (forhold 2:1 mellem de diastereoisomere) (23 % udbytte). En prøve af denne blanding blev lynchromatograferet på siliciumdio-xid under eluering med ethylacetat/diethylamin (volumenforhold 3:2), hvilket gav ren diastereoisomer 1 som 15 dihydrochloridsalt, smp. 88 - 94 °C, efter behandling med etherisk hydrogenchlorid. Produktet var et hygroskopisk hvidt fast stof.
Analyse -
Fundet: C 28,1, H 2,5, N 17m0; 20 Beregnet for C.-H..FQN,0.2HC1: C 28,9, H 2,6, N 16,8 ».
±Z J.1 7 o
Yderligere eluering gav en 3:2 blanding af diastereoisomer 1 og 2 som en gummi, der efter behandling med etherisk hydrogenchlorid gav dihydrochloridsaltet som et hvidt fast stof, smp. 103 - 108 °C.
25 Analyse %: -
Fundet: C 29,1, H 2,3, N 17,0;
Beregnet for ^Η-,^Γ^Ο.2HC1: C 28,9, H 2,6, N 16,8 %.
DK 157929 B
13
Aktivitetsdata POi-Q-værdier (oralt, mus, mg/kg) opnået ved den tidligere beskrevne prøvningsmetode over for Candida albicans, er som følger:
Produkt fra eksempel nr. PD^q (mq/kq) 1 0,1 2 0,2 3 2,2 4 (ren diastereomer 1) 0,1 4 (1:4 blanding af diastereomer 1 og 2) 0,1 4 (ren diastereomer 2) 0,1 5 (ren diastereomer 1) 3,1 5 (3:2 blanding af diastereomer 1 og 2) 0,7
Tilsvarende prøver for kendte forbindelser med formlen
OH
—CHiC — CH,-tlSt ---(Π) \ / 1 \»/ giver følgende resultater: dejse"" -5- A -C2H5 > 10 B -(CH2)3CH3 > 10 c -ch2-(~)-ci > 10 D -cyclohexyl > 10
Forbindelserne B, C og D er specifikt identificeret som nr. 14, 15 og 31 i tabel I i det førnævnte EP 44 605 Al og alle blev fremstillet ved deri angivne fremgangsmåder.

Claims (6)

  1. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er -CF2CF^, - {£V ,^) eller
  2. 3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendete g-10 net ved, at R^- er H.
  3. 4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kravene 1 - 3 sammen med et farmaceutisk acceptabelt 15 fortyndingsmiddel eller bærer.
  4. 5. Forbindelser med den almene formel I og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge ethvert af kravene 1 - 3 til anvendelse inden for lægevidenskaben, især til behandling af svampeinfektioner eller leishmaniasis 20 hos mennesker. DK 157929 B
  5. 6. Landbrugsfungicid, kendetegnet ued, at det indeholder en forbindelse med formlen I eller et landbrugsmæssigt acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-3 sammen med et landbrugsmæssigt accep- 5 tabelt fortyndingsmiddel eller bærer.
  6. 7. Fremgangsmåde til behandling af planter eller frø, som har en svampeinfektion, kendetegnet ved, at planten eller frøet eller plantens voksested bringes i kontakt med en antifungalt effektiv mængde af en forbin-10 delse med formlen I eller et landbrugsmæssigt acceptabelt salt deraf i følge ethvert af kravene 1-3.
DK038484A 1983-01-29 1984-01-27 2-perfluoralkyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkan-2-oler, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe mod svampeinfektion DK157929C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838302500A GB8302500D0 (en) 1983-01-29 1983-01-29 Antifungal agents
GB8302500 1983-01-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK38484D0 DK38484D0 (da) 1984-01-27
DK38484A DK38484A (da) 1984-07-30
DK157929B true DK157929B (da) 1990-03-05
DK157929C DK157929C (da) 1990-08-27

Family

ID=10537168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK038484A DK157929C (da) 1983-01-29 1984-01-27 2-perfluoralkyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkan-2-oler, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe mod svampeinfektion

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4560697A (da)
EP (1) EP0115416B1 (da)
JP (1) JPS59181266A (da)
KR (1) KR870001006B1 (da)
AT (1) ATE35411T1 (da)
AU (1) AU543535B2 (da)
CA (1) CA1244038A (da)
CS (1) CS240992B2 (da)
DD (1) DD216928A5 (da)
DE (1) DE3472403D1 (da)
DK (1) DK157929C (da)
ES (1) ES529252A0 (da)
FI (1) FI75812C (da)
GB (1) GB8302500D0 (da)
GR (1) GR81669B (da)
HU (1) HU193278B (da)
IE (1) IE56611B1 (da)
IL (1) IL70797A (da)
NO (1) NO840336L (da)
NZ (1) NZ206969A (da)
PH (1) PH19572A (da)
PL (1) PL245930A1 (da)
PT (1) PT78016B (da)
YU (1) YU13484A (da)
ZA (1) ZA84633B (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2660673A (en) * 1945-09-15 1953-11-24 Gen Electric Magnetic induction accelerator
GB8414519D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
EP0181529B1 (de) * 1984-11-02 1991-03-27 Bayer Ag Optisch aktives 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Antimykotikum
DE3630129A1 (de) * 1986-09-04 1988-03-17 Bayer Ag Mercapto-substituierte hydroxyethyl-(triazol-1-yl)-derivate
US5611210A (en) * 1993-03-05 1997-03-18 Ikon Corporation Fluoroiodocarbon blends as CFC and halon replacements
CA2106032C (en) * 1993-09-13 1995-11-07 Gamini Weeratunga Methods for the manufacture of fluconazole and forms thereof, intermediates useful in the manufacture thereof, and combinations comprising fluconazole
US6270689B1 (en) 1998-03-26 2001-08-07 Ikon Corporation Blend compositions of trifluoroiodomethane, tetrafluoroethane and difluoroethane
EA030024B1 (ru) * 2013-04-12 2018-06-29 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт Новые производные триазола для борьбы с фитопатогенными вредоносными грибами
WO2014167009A1 (en) * 2013-04-12 2014-10-16 Bayer Cropscience Ag Novel triazole derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2918894A1 (de) * 1979-05-10 1980-11-20 Bayer Ag Fluorierte 1-triazolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
DE2938534A1 (de) * 1979-09-24 1981-04-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Acylierte triazolyl-(gamma)-fluorpinakolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
DE3033592A1 (de) * 1980-09-06 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorierte 1-azolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
EP0069442B1 (en) * 1981-06-06 1985-02-20 Pfizer Limited Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DE3472403D1 (en) 1988-08-04
ES8504433A1 (es) 1985-05-01
KR870001006B1 (ko) 1987-05-18
IL70797A (en) 1987-07-31
GR81669B (da) 1984-12-12
NZ206969A (en) 1986-09-10
EP0115416B1 (en) 1988-06-29
PL245930A1 (en) 1984-11-08
YU13484A (en) 1986-06-30
PH19572A (en) 1986-05-21
FI75812C (fi) 1988-08-08
GB8302500D0 (en) 1983-03-02
CA1244038A (en) 1988-11-01
CS240992B2 (en) 1986-03-13
FI840353A0 (fi) 1984-01-27
US4560697A (en) 1985-12-24
FI75812B (fi) 1988-04-29
FI840353L (fi) 1984-07-30
DK157929C (da) 1990-08-27
NO840336L (no) 1984-07-30
JPS59181266A (ja) 1984-10-15
IL70797A0 (en) 1984-04-30
IE56611B1 (en) 1991-10-09
HU193278B (en) 1987-09-28
AU543535B2 (en) 1985-04-26
DK38484D0 (da) 1984-01-27
EP0115416A2 (en) 1984-08-08
CS57584A2 (en) 1985-06-13
PT78016B (en) 1986-06-18
PT78016A (en) 1984-02-01
ZA84633B (en) 1985-09-25
IE840176L (en) 1984-07-29
ES529252A0 (es) 1985-05-01
DK38484A (da) 1984-07-30
DD216928A5 (de) 1985-01-02
KR840007228A (ko) 1984-12-06
ATE35411T1 (de) 1988-07-15
EP0115416A3 (en) 1986-03-26
JPS6346074B2 (da) 1988-09-13
AU2385784A (en) 1984-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0096569A2 (en) Triazole antifungal agents
US4618616A (en) Cyclopropylidene antifungal agents
DK160823B (da) 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-1-fluorpropan-2-ol-forbindelser, farmaceutiske praeparater og landbrugs fungicider indeholdende forbindelserne og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
DK157929B (da) 2-perfluoralkyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkan-2-oler, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe mod svampeinfektion
DK172423B1 (da) Triazolderivater, farmaceutiske og landbrugsmæssige fungicide præparater indeholdende disse og fremgangsmåde til behandling
DK159205B (da) Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
EP0100193B1 (en) Triazole anti-fungal agents
EP0136063B1 (en) Triazole antifungal agents
US4483862A (en) 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1,1-bis-(perfluoro-alkyl)ethanol antifungal agents
DD246296A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer bis-triazol-derivate
EP0102727B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
EP0133805B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0101212B1 (en) Triazole antifungal agents
CS246089B2 (cs) Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek
CS241098B2 (cs) Způsob výroby nových bis-triazolových derivátů
CS246097B2 (cs) Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek
CS235346B2 (cs) Fungicidní prostředek k ošetřování rostlin nebo semen a způsob výroby účinných látek

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed