Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych bis-triazolu, wykazu¬ jacych aktywnosc przeciwgrzybowa i uzytecznych w leczeniu zakazen grzybowych u zwierzat i ludzi, oraz jako substancje czynne srodków przeciwgrzybowych do stosowania w rolnictwie.Nowe pochodne bis-triazolu, wytwarzane sposbem wedlug wynalazku, maja wzór ogólny 1, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z grupy obejmujacej atomy fluoru i chloru.Zwiazki o wzorze 1 moga byc wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych i dopuszczalnych w rolnictwie soli.Do korzystnych podstawników R we wzorze 1 naleza grupy: 4-fluorofenylowa, 4-chloro- fenylowa, 2-chlorofenylowa, 2,4-dwumchlorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, 2-chloro-4-fluoro- fenylowa, 2-fluoro-4-chlorofenylowa i 2,5-dwufluorofenylowa. Najkorzystniejszymi podstawni¬ kami R sa grupy 2,4-dwufluorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 4-fluorofenylowa i 4-chloro- fenylowa. Najkorzystniejszym zwiazkiem jest zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 4-chlorofenylowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez poddanie zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym kazdy X i X1 oznacza grupe odszczepialna, korzystnie atom chloru, bromu lub jodu, a R ma wyzej podane znaczenie, albo reakcji z 1,2,4-triazolem, korzystnie w obecnosci zasady, np. weglanu potasu, albo z sola 1,2,4- triazolu z zasada, korzystnie z sola metalu alkalicznego.Korzystnie w reakcji stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X i X1 maja takie same znaczenie, a najkorzystniej gdy oznaczaja atomy bromu.Zwykle zwiazek o wzorze 2, 1,2,4-triazol i weglan potasu ogrzewa sie razem w temperaturze np. 40-120°C, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. w dwumetyloformamidzie, do czasu az reakcja przebiegnie do konca. Produkt mozna izolowac i oczyszczac w znany sposób.Wyjsciowe zwiazki o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie w znany sposób, np. w reakcji przedsta¬ wionej na schemacie 1 (synteza zwiazku o wzorze 5 ze zwiazków o wzorze 3 i 4). Nie ma potrzeby ich wydzielania i mozna je stosowac bezposrednio.2 143 343 Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 sa solami tworzonymi przez mocne kwasy dajace nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, szczawiowy i metanosulfonowy. Sole te mozna otrzymywac w znany sposób, np. przez zmieszanie roztworów zawierajacych w przyblizeniu równomolowe ilosci wolnej zasady i pozadanego kwasu i odsaczanie wytwarzanej soli, o ile jest ona nierozpuszczalna, lub odparowanie rozpuszczalnika.Stwierdzono, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie nieoczeki¬ wanie dobra aktywnoscia wobec zakazen powodowanych przez wazne klinicznie grzyby Aspergillus.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole odznaczaja sie dzialaniem grzybobójczym i sa przydatne do zwalczania zakazen powodowanych przez grzyby u zwierzat, zwlaszcza u ludzi. Sa one np, przydatne do miejscowego leczenia infekcji grzybowych u czlowieka, powodowanych miedzy innymi drobnoustrojami, przez gatunki Candida, Tripchophyton, Micro- osporum lub Epidermophytoh, lub zakazen sluzówki powodowanych przez Candida albicans (np. bielnica pochwy i plesniawka). Mozna je tez stosowac do leczenia ogólnoustrojowych infekcji powodowanych przez grzyby, np. Candida albicans, cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidiodes, Paracoccidioides, Histoplasma lub Blastomyces.Ocene dzialania przeciwgrzybicznego zwiazków in vitro mozna prowadzic, okreslajac mini¬ malne stezenie inhibitujace (m. i. c.) badanego zwiazku w odpowiedniej pozywce, w której naste¬ puje spadek wzrostu okreslonego drobnoustroju. W praktyce, szereg plytek agarowych, z których kazda zawiera badany zwiazek, wprowadzony w okreslonym stezeniu, zaszczepia sie standardowa hodowla, np. Candida albicans i kazda plytke inkubuje sie nastepnie w ciagu 48 godzin w temperaturze 37°C, po czym plytki bada sie na obecnosc lub nieobecnosc wzrostu grzybów i notuje sie odpowiednia wartosc m. i. c. Innymi drobnoustrojami, stosowanymi w takich próbach, moga byc Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophytonspp., Microsporum spp., Epidermop- hyton floccosum, Coccidioides immitis i Torulopsis glabrata.Ocene zwiazków in vivo mozna prowadzic w szeregu poziomów dawek, wstrzykiwanych dootrzewnowo lub dozylnie badz podawanych doustnie myszom zakazonym np. np. szczepem Candida albicans lub Asdpergillus flavus. Aktywnosc okresla sie na podstawie ilosci osobników, które przezyly w grupach myszy traktowanych badanym zwiazkiem po zgonie myszy w grupie, której nie podano badanego zwiazku. Notuje sie poziom dawki, przy której badany zwiazek zapewnia 50% ochrone przed zgonem spowodowanym zakazeniem (PD50).W tabeli 1 podano wartosci PD50 (przy podaniu doustnym) zwiazków o wzorze 1 wobec C. albicans uzyskane na myszach w opisanych poprzednio próbach.Tabela 1 Produkt z przykladu numer I (para diastereoizomeryczna 1) I (para diastereoizomeryczna 2) II (para diastereoizomeryczna 2) Wartosc PD50 (mg/kg) 0,1 0,3 0,5 W próbach aktywnosci wobec ukladowej aspergilozy przeprowadzonych na myszach zaka¬ zono myszy szczepem Aspergillus flavus, utrzymywanym przez firme Pfizer, wstrzykiwanym dozylnie do zyly ogonowej. Myszy nie traktowano badanym zwiazekiem (grupa kontrolna), padaly zwykle po 5-10 dniach od chwili zakazenia A. flavus. Kazdy badany zwiazek podawano grupie zakazonych myszy w doustnej dawce 20 mg/kg po jednej i po czterech godzinach po zakazeniu, a nastepnie dwa razy dziennie w ciagu nastepnych 4 dni. Nastepnie okreslono wzrost sredniego czasu przezycia (MST) myszy traktowanych badanym zwiazkiem w porównaniu z kontrlona grupa myszy zakazonych w tym samym czasie tym samym szczepem.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 sa nieoczekiwanie aktywne wobec waznego szczepu A. flavus a podane w tabeli 2 wyniki porównuja zwiazki o wzorze 6, otrzymane w przykladzie I z ich143343 3 analogiem zawierajacym grupe -CH2- (patrz opis brytyjskiego zgloszenia patentowego nr 2 078 719 A) w porównaniu ze zwiazkiem zawierajacym w lancuchu grupe -CHCHa.Tabela 2 wzór 6 R Wzór 7 (diastereomer 1 z przykladu I) Wzór 7 R2 CH3 H Wzrost MST (dni) + 18,6 + 2,4 Zwiazki o wzorze 1 i ich sole o dzialaniu grzybobójczym mozna podawac ludziom same, zwyklejednak podaje sie je w mieszaninie z nosnikiem farmaceutycznym, wybranym w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania i zgodnie ze standardowa praktyka farmaceutyczna. Np. moznaje podawac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie zarobkijak skrobia lub laktoza, badz w postaci kapsulek lub jajeczek zarówno samych jak i w mieszaninie z zarobkami, lub w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych srodki smakowe i barwiace. Moznaje wstrzykiwac pozajeli- towo, np. dozylnie, domiesniowo lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej stosuje sieje w postacijalowych, wodnych roztworów, mogacych zawierac inne substancje, np. wystarcza¬ jaca ilosc soli lub glukozy, aby uczynic roztwór izotonicznym z krwia.Dzienna dawka zwiazku o wzorze 1 lub jego soli podawana ludziom doustnie lub pozajelitowo wynosi 0,1 do 10 mg/kg (w dawkach czastkowych). Tak wiec, tabletki kapsulki zawieraja od 5 mg do 0,5 g substancji czynnej, do podawania pojedynczego lub po dwie lub trzy jednoczesnie, w zaleznosci od potrzeby. W kazdym przypadku lekarz okresli aktualna dawke, najodpowiedniejsza dla danego pacjenta, przy czymjest ona zmienna i zalezy od wieku, wagi i reakcji kazdego pacjenta.Podane wyzej dawki sa przykladowe dla przecietnego przypadkui moga oczywiscie istniec indywi- daulane przypadki, gdy wlasciwe sa dawki wieksze lub mniejsze.Alternatywnie, zwiazki o dzialaniu grzybobójczym o wzorze 1 mozna podawac w postaci czopków lub pessaritów badz stosowac miejscowo w postaci plynu, roztworu, kremu, masci lub pudru. Mozna je np. wprowadzac w sklad kremu, stanowiacego wodna emulsje glikoli polietyle¬ nowych lub cieklej parafiny, lub tez moznaje wprowadzac, w stezeniu 1-10%, do masci, skladajacej sie z bialego wosku lub bialej, miekkiej parafiny wraz ze srodkami stabilizujacymi i konserwuja¬ cymi, które moga byc potrzebne.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole wykazuja równiez dzialanie wobec róznych grzybów powoduja¬ cych choroby roslin, wlacznie z róznymi gatunkami rdzy, plesni i maczniaków, i zwiazki te sa dlatego przydatne do traktowania roslin i nasion w celu zwalczania lub zapobiegania takim chorobom.Oceny aktywnosci in vitro zwiazków o wzorze 1 wobec grzybów, powodujacych choroby roslin mozna dokonac, mierzac ich minimalne stezenie inhibitujace w ten sam sposób jak opisano poprzednio z ta róznica, ze plytki inkubuje sie w temperaturze 30°C w ciagu 48 godzin lub dluzej przed badaniem na obecnosc lub nieobecnosc wzrostu. Do drobnoustrojów stosowanych wtakich próbach naleza Cochliobolus carbonum, Pyricularis oryzae, Glomerella cinguata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea i Rhizoctonia solani.W rolnictwie i ogrodnictwie zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne w rolnictwie sole korzystnie stosuje sie w postaci srodków, formulowanych odpowiednio do poszczególnych zastosowan i pozadanych celów. I tak, zwiazki te mozna stosowac w postaci proszków do opylania lub granulek, zapraw nasion, roztworów wodnych, dyspersji lub emulsji, preparatów dezynfekcyjnych, sprajów, aerozoli lub dymów. Srodki te moga tez miec postac proszków do dyspergowania, granulek lub ziaren, badz koncetratów do rozcienczania przed uzyciem. Srodki takie moga zawierac takze konwencjonalne nosniki, rozcienczalniki lub adjuwanty, które sa znane i akceptowane w rolnictwie i ogrodnictwie. Preparaty takie sporzadza sie w znany sposób. Srodki te moga zawierac takze inne substancje czynne, np. zwiazki o dzialaniu chwastobójczym lub owadobójczym lub inne zwiazki o dzialaniu grzybobójczym. Zwiazki i srodki mozna uzywac w rózny sposób, np. moznaje stosowac bezposrednio na liscie lodygi, galezie, nasiona lub korzenie roslin lub do gleby, badz innego4 143 343 srodowiska wzrostu5 i mozna je stosowac nie tylko do zwalczania choroby na przed atakiem grzybów.Wynalazek jest blizej zilustrowany w ponizszych przykladach.Przyklad I. Wytwarzanie l,3-bis/lH-l,2,4-triazolilo-l/-2-/4-chlorofenylo/butanolu-2.Przebieg kolejnych reakcji przedstawiono na schemacie 2.W atmosferze azotu, w ciagu 30 minut, za pomoca igly o podwójnym koncu, do roztworu 1,3-dwubromobutanonu-2 (9,2 g) (Org. Synthesis, 53,123), w suchym eterze (150 ml), w temperatu¬ rze -78°C, dodaje sie bromek 4-chlorofenylomagnezowy w eterze (80 ml) [otrzymany z 4- chlorobenzenu (15,2 g) i wiórków magnezowych (2,8 g)]. Po mieszaniu w ciagu jednej godziny w temperaturze -78°C, otrzymana mieszanine zadaje sie nasyconym roztworem chlorku amonu i pozostawia do osiagniecia temperatury pokojowej. Oddziela sie warstwe eterowa, warstwe wodna ekstrahuje sie eterem (3 X 20 ml) i polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie solanka i suszy (MgS04). Pozostalosc, otrzymana po usunieciu eteru dodaje sie w atmosferze azotu do mieszaniny 1,2,4-triazolu (8g), weglanu potasu (20 g) i dwumetyloformamidu (50 ml) i calosc ogrzewa sie w ciagu nocy w temperaturze 70°C. Ochlodzony roztwór suszy sie, stala pozostalosc przemywa ksylenem (50 ml) i polaczone przesacze odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Ostatnie slady dwumetyloformamidu usuwa sie na drodze destylacji azeotropowej z ksylenu (2 X 30 ml).Surowa pozostalosc rozdziela sie pomiedzy chlorek metylenu (200 ml) i wode (100 ml), i ekstrakt w chlorku metylenu przemywa sie woda i suszy (MgS04). Po usunieciu pod zmniejszonym cisnieniem chlorku metylenu, pozostalosc poddaje sie chromatografii rzutowej na krzemionce (150 g), stosujac do eluowania chlorek metylenu zawierajacy 8% objetosciowych metanolu. Odpowiednie frakcje (to jest 29-30, kazda o objetosci 50 ml) laczy sie 1, po odparowaniu, otrzymuje sie 1,1 g mieszaniny par diastereoizomerycznych. Pary izomeryczne rozdziela sie metoda chromatografii rzutowej na krzemionce (100 g), eluujac mieszanine octan etylu i dwumetyloamina: metanol (80:20:2 objetos¬ ciowo). Laczy sie frakcje 13-16 (kazda o objetosci 25 ml) i odparowuje, otrzymujac pare izomery¬ czna 1 (114 mg) o temperaturze topnienia 112-113°C po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/he¬ ksan. (Wyniki spektroskopii masowej: m/e 318 /M+/; obliczono dla C^hisClNeO: M+ = 318). Po odparowaniu frakcji 31-49 (równiez kazda o objetosci 25 ml) z nastepna krystalizacja z mieszaniny octan etylu/heksan, otrzymuje sie pare izomeryczna (246 g) o temperaturze topnienia 50-51°C.(Wyniki spektorskopii masowej m/e 318 /M+/; obliczone dla C14H15CIN6O: M+ = 318).Para izomeryczna 1. Wyniki N. m. r. (CDCI3). 6 = 1,25 /d, J = Hz, 3H, CH3/, 3,76 /d, J = 13Hz, 1H, N-CH2/, 4,32 /d, J = 13Hz, 1H, N-CH2/, 4,92 /q, J = 7Hz, 1H, N-CH[CH3] /, 5,48 /s, -OH: wymienne z D20/, 7,12 /s, 4H, C6H4/, [protony 7,55/s, 1H/, 7,70 /s, 1H/, 7,92 /s, 1H/, 8,30 /s, 1H/ — triazolowe].Para izomeryczna 2. Wyniki N. m. r. (CDCI3) 6 = 1,53 /d, J = 7Hz, 3H, CH3/, 4,56 /s, 2H, N-CH2/, 4,72 /J = 7Hz, 1H, CH-CH3/, 5,52 /s, OH: wymienne z D20/, 6,95 /m, 4H, c6H4, [protony 7,65 /s, 1H/, 7,78 /s, 2H/, 7,88 /s, lHAtriazolowe].Przykladu. 1,3-Bis-/lH-1,2,4-triazolilo-l/-2-/2,4-dwuflorofenylo/butanol-2 otrzymuje sie i rozdziela na jego dwie pary diastereoizomeryczne stosujac postepowanie podobne do opisa¬ nego w przykladzie I i odpowiednie zwiazki wyjsciowe. Para izomeryczna 2 topnieje w temperatu¬ rze 123-125°C a jej wyniki analizy elementarnej sa nastepujace: dla Ci4Hi4F2NeO ( w %) obliczono: C 52,5 H 4,4 N 26,2 znaleziono: C 52,55 H 4,5 N 26,1 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bis-triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z grupy obejmujacej atomy fluoru i chloru farmakologicznie dopuszczalnych lub dopuszczalnych w rolnictwie soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i X1 oznacza grupe dopuszczalna, a R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1,2,4-triazolem lub z jego sola z zasada i ewentualnie przeksztalca sie nastepnie otrzymany produkt farmakologi¬ cznie dopuszczalna sól lub sól dopuszczalna w rolnictwie.143 343 5 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X i X1 oznaczaja atomy bromu, a R ma znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z 1,2,4-triazolem prowadzi sie w obecnosci weglanu potasu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól metalu alkalicznego 1,2,4-triazolu.OH H N^N-CH2-C—C-N^N WN r CH3 N^ Wzór 1 OH X-CHrC-CH-X1 h ch3 Wzór 2143343 OH H N^N-CH-C-C-N^N Wzór 6 Cl Wzór 7 O OH Br.CH2-C-CH-Br R.MgBr + Br-CH2-C-CH-Br ^.^.-2 Wzór 3 Wzór U CHs . Wzór 5 R CH3 Schemat 1 MgBr + BrCH2COCH(CH})Br Cl CH BrCH2-C-CH(CH3)Br OH i Cl 1,2,4-Triazoi . tf^-CHrO-CHlCH,)^ K2CO 2V*U3 » W U Q Schemat 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new bis-triazole derivatives, showing antifungal activity and useful in the treatment of fungal infections in animals and humans, and as active substances of antifungal agents for use in agriculture. The new bis-triazole derivatives, produced by the method according to the invention, have general formula I, in which R is a phenyl group optionally substituted with 1 or 2 substituents, each substituent independently selected from the group consisting of fluorine and chlorine atoms. The compounds of the formula I can be prepared according to the invention in pharmacologically acceptable and acceptable forms. The preferred R substituents in formula 1 include the following groups: 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 2,4-dimchlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 2 -fluoro-4-chlorophenyl and 2,5-difluorophenyl. The most preferred R substituents are 2,4-difluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-fluorophenyl and 4-chlorophenyl groups. The most preferred compound is the compound of formula I in which R is 4-chlorophenyl. According to the invention, compounds of formula I in which R is as defined above are prepared by subjecting a compound of formula II in which X and X1 are each a leaving group, preferably chlorine, bromine or iodine, and R is as defined above, either by reaction with 1,2,4-triazole, preferably in the presence of a base, e.g. potassium carbonate, or with a 1,2,4-triazole salt of base, preferably an alkali metal salt. Preferably the reaction uses a compound of formula II where X and X1 have the same meaning, and most preferably are bromine atoms. Typically the compound of formula II, 1,2,4-triazole and carbonate the potassium is heated together at a temperature, e.g. 40-120 ° C, in a suitable organic solvent, e.g. dimethylformamide, until the reaction is complete. The product can be isolated and purified in a known manner. The starting compounds of formula II are obtained in a known manner, for example by the reaction shown in scheme 1 (synthesis of a compound of formula 5 from compounds of formula III and 4). They do not need to be isolated and can be used directly. Pharmacologically acceptable acid addition salts of compounds of formula I are salts formed by strong acids which give non-toxic acid addition salts such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, oxalic and methanesulfonic acids. These salts can be obtained in a known manner, for example by mixing solutions containing approximately equimolar amounts of the free base and the desired acid and draining the salt produced, if it is insoluble, or by evaporating the solvent. The compounds according to the invention have been found to exhibit unexpected effects. Very good activity against infections caused by the clinically important fungi Aspergillus. The compounds of formula I and their pharmacologically acceptable salts have a fungicidal activity and are useful for controlling fungal infections in animals, especially in humans. They are, for example, useful for the topical treatment of fungal infections in man caused by, inter alia, microorganisms, such as Candida, Tripchophyton, Microosporum or Epidermophytoh species, or mucosal infections caused by Candida albicans (e.g. vaginal vagina and mildew). They can also be used to treat systemic infections caused by fungi, e.g. Candida albicans, cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidiodes, Paracoccidioides, Histoplasma or Blastomyces. Evaluation of the antifungal activity of the in vitro inhibitory compounds, mic) of a test compound in a suitable medium, in which there is a decrease in the growth of a specific microorganism. In practice, a series of agar plates, each containing a test compound incorporated at a specific concentration, are inoculated into a standard culture, e.g. Candida albicans, and each plate is then incubated for 48 hours at 37 ° C, and the plates are then tested for the presence or absence of fungal growth and a corresponding mic value is recorded Other microorganisms used in such trials may be Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophytonspp., Microsporum spp., Epidermop-hyton floccosum, Coccidioides moznabriazata in vivo. run in a number of dose levels, injected intraperitoneally or intravenously, or orally administered to infected mice, e.g. with the strain Candida albicans or Asdpergillus flavus. Activity is determined on the basis of the number of individuals that survived in the groups of mice treated with the test compound after the death of the mice in the group that was not given the test compound. The dose level at which the test compound provides 50% protection against death due to infection (PD50) is recorded. Table 1 lists the PD50 values (by oral administration) of compounds of formula 1 against C. albicans obtained in mice in the previously described trials. Table 1 Product of example No. I (diastereomeric pair 1) I (diastereomeric pair 2) II (diastereomeric pair 2) PD50 value (mg / kg) 0.1 0.3 0.5 In activity tests against systemic aspergillosis in mice, mice with the strain Aspergillus flavus, maintained by Pfizer, injected intravenously into the tail vein. Mice were not treated with the test compound (control group) and died usually 5-10 days after the infection with A. flavus. Each test compound was administered to a group of infected mice at an oral dose of 20 mg / kg one and four hours after the inception, and then twice a day for the next 4 days. The increase in mean survival time (MST) of mice treated with the test compound compared to a control group of mice infected at the same time with the same strain was then determined. The compounds of formula 1 were found to be unexpectedly active against an important strain of A. flavus and the results given in Table 2 compare the compounds of formula 6 obtained in example I with their analogue containing the group -CH2- (see description of GB patent application No. 2 078 719 A) in comparison with the compound containing the group -CHCHa in the chain. Table 2 Formula 6 R Formula 7 ( diastereomer 1 of example I) Formula 7 R2 CH3 H Growth MST (days) + 18.6 + 2.4 The compounds of formula I and their fungicidal salts can be administered to humans alone, but are usually administered in a mixture with a pharmaceutical carrier of choice depending on the intended route of administration and consistent with standard pharmaceutical practice. For example, they can be administered orally in the form of tablets containing excipients such as starch or lactose, or in the form of capsules or eggs either alone or in admixture with excipients, or in the form of elixirs or suspensions containing flavoring and coloring agents. It can be injected parenterally, for example, intravenously, intramuscularly, or subcutaneously. For parenteral administration, they are best used in the form of parenteral, aqueous solutions that may contain other substances, for example, a sufficient amount of salt or glucose to make the solution isotonic with the blood. The daily dose of the compound of formula I or its salt for humans orally or parenterally is 0 , 1 to 10 mg / kg (in partial doses). Thus, capsule tablets contain from 5 mg to 0.5 g of the active ingredient, for single administration or two or three simultaneously, as needed. In each case, the physician will determine the actual dose, which is most appropriate for a given patient, but it varies and depends on the age, weight and response of each patient. The above doses are exemplary of the average case and there may, of course, be individual cases where higher or higher doses are appropriate. Alternatively, the fungicidal compounds of formula I can be administered as suppositories or pessarites, or applied topically as a liquid, solution, cream, ointment or powder. They can, for example, be incorporated into a cream, which is a water emulsion of polyethylene glycols or liquid paraffin, or they can be incorporated, in a concentration of 1-10%, into an ointment consisting of white wax or white, soft paraffin with stabilizing agents and The compounds of formula I and their salts also have activity against a variety of plant disease-causing fungi, including various species of rust, mildew and mildew, and are therefore useful for treating plants and seeds in In vitro evaluation of the in vitro activity of compounds of formula I against fungi that cause plant diseases can be made by measuring their minimum inhibitory concentration in the same way as previously described with the difference that the plates are incubated at 30 ° C in within 48 hours or more prior to testing for the presence or absence of growth. The microorganisms used in such tests include Cochliobolus carbonum, Pyricularis oryzae, Glomerella cinguata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea and Rhizoctonia solani. In agriculture and horticulture, the compounds of formula I and their agriculturally acceptable salts are preferably used in the form of agents, formulated appropriately for individual applications. and goals you want. Thus, these compounds may be used in the form of dusts or granules, seed dressings, aqueous solutions, dispersions or emulsions, disinfectants, sprays, aerosols or fumes. They may also be in the form of dispersible powders, granules or grains, or concentrates to be diluted before use. Such agents may also include conventional carriers, diluents or adjuvants which are known and accepted in agriculture and horticulture. Such preparations are made in a known manner. These agents may also contain other active substances, for example compounds having a herbicidal or insecticidal effect or other compounds having a fungicidal effect. Compounds and agents can be used in various ways, e.g. they can be applied directly to the leaves, stems, branches, seeds or roots of plants or to the soil, or other growth environment5 and can be used not only to combat disease before fungal attack. The following examples are illustrated in more detail: Example I. Preparation of 1,3-bis (1H-1,2,4-triazolyl-1,2- (4-chlorophenyl) butanol-2. The course of subsequent reactions is shown in Scheme 2. nitrogen, over 30 minutes, with a double-ended needle, into a solution of 2, 3-dibromobutanone-2 (9.2 g) (Org. Synthesis, 53.123), in dry ether (150 ml) at - 78 ° C, 4-chlorophenylmagnesium bromide in ether (80 ml) [prepared from 4-chlorobenzene (15.2 g) and magnesium turnings (2.8 g)] is added. After stirring for one hour at -78 ° C, the resulting mixture was mixed with saturated ammonium chloride solution and allowed to come to room temperature. The ether layer is separated, the aqueous layer is extracted with ether (3 X 20 ml) and the combined ether extracts are washed with brine and dried (MgSO 4). The residue obtained after removal of the ether is added under nitrogen atmosphere to a mixture of 1,2,4-triazole (8 g), potassium carbonate (20 g) and dimethylformamide (50 ml) and the mixture is heated overnight at 70 ° C. The cooled solution is dried, the solid residue washed with xylene (50 ml) and the combined filtrates evaporated under reduced pressure. The last traces of dimethylformamide are removed by azeotropic distillation from xylene (2 X 30 ml). The crude residue is partitioned between methylene chloride (200 ml) and water (100 ml) and the methylene chloride extract is washed with water and dried (MgSO 4). After removal of the methylene chloride under reduced pressure, the residue was flash chromatographed on silica (150 g), eluting with methylene chloride containing 8% by volume methanol. The appropriate fractions (i.e. 29-30, each with a volume of 50 ml) are combined and, after evaporation, 1.1 g of a mixture of diastereoisomeric pairs are obtained. The isomeric vapors are separated by flash chromatography on silica (100 g), eluting with a mixture of ethyl acetate and dimethylamine: methanol (80: 20: 2 by volume). Fractions 13-16 (25 ml each) are combined and evaporated to give isomeric vapor 1 (114 mg), mp 112-113 ° C after crystallization from ethyl acetate / hexane. (Mass spectroscopy results: m / e 318 (M + /; calcd for C 16 hisClNeO: M + = 318). After evaporation of fractions 31-49 (also each with a volume of 25 ml) with subsequent crystallization from a mixture of ethyl acetate / hexane, an isomeric vapor (246 g) is obtained with a melting point of 50-51 ° C. (Mass spectroscopy results m / e 318 / M + /; calculated for C14H15CIN6O: M + = 318). Isomeric pair 1. Results N. mr (CDCl3). 6 = 1.25 (d, J = Hz, 3H, CH3), 3.76 (d, J = 13 Hz, 1H, N-CH2), 4.32 (d, J = 13 Hz, 1H, N-CH2) , 4.92 (q, J = 7 Hz, 1H, N-CH [CH3]), 5.48 (s, -OH: D20 interchangeable), 7.12 (s, 4H, C6H4), [protons 7, 55 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H) - triazole]. Isomeric pair 2. Results N. mr (CDCl3) 6 = 1.53 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3), 4.56 (s, 2H, N-CH2), 4.72 (J = 7 Hz, 1H, CH-CH3), 5.52 (s, OH : interchangeable with D 2 O /, 6.95 (m, 4H, c 6 H 4, [protons 7.65 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.88 (s, 1H triazole].). 1,3-Bis- (1H-1,2,4-triazolyl-1 (-2- (2,4-dichlorophenyl) butanol-2) is prepared and separated into its two diastereomeric pairs using the procedure similar to that described in the example And the corresponding starting relationships. The isomeric vapor 2 melts at 123-125 ° C and its elemental analysis results are as follows: for C14Hi4F2NeO (in%) it was calculated: C 52.5 H 4.4 N 26.2 found C 52.55 H 4. 5 N 26.1 Claims 1. A process for the preparation of new bis-triazole derivatives of general formula I, in which R represents a phenyl group optionally substituted with 1 or 2 substituents, each of which is independently selected from the group consisting of fluorine and chlorine atoms pharmacologically acceptable or an agriculturally acceptable salt, characterized in that a compound of formula II wherein X and X1 is an acceptable group and R is as defined above is reacted with 1,2,4-triazole or a salt thereof with a base and optionally the resulting pharmacologically acceptable salt or agriculturally acceptable salt is then transformed. A compound according to claim 1, characterized in that the compound of formula 2 is used, in which X and X1 are bromine atoms and R is as defined in claim 1 1. 3. The method according to claim 1 The process of claim 1, wherein the reactions with 1,2,4-triazole are carried out in the presence of potassium carbonate. 4. The method according to p. Formula 1 OH X-CHrC-CH-X1 h CH3 Formula 2143343 OH HN ^ N-CH-CCN ^ N Formula 6 Cl Formula 7 O OH Br. CH2-C-CH-Br R.MgBr + Br-CH2-C-CH-Br ^. ^ .- 2 Formula 3 Formula U CHs . Formula 5 R CH3 Scheme 1 MgBr + BrCH2COCH (CH}) Br Cl CH BrCH2-C-CH (CH3) Br OH and Cl 1,2,4-Triazoi. tf ^ -CHrO-CHlCH,) ^ K2CO 2V * U3 »W U Q Scheme 2 Printing workshop of the PRL. Mintage 100 copies Price PLN 220 PL