CS240992B2 - Production method of triazle derivatives - Google Patents

Production method of triazle derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS240992B2
CS240992B2 CS84575A CS57584A CS240992B2 CS 240992 B2 CS240992 B2 CS 240992B2 CS 84575 A CS84575 A CS 84575A CS 57584 A CS57584 A CS 57584A CS 240992 B2 CS240992 B2 CS 240992B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compounds
triazole
compound
mixture
Prior art date
Application number
CS84575A
Other languages
English (en)
Other versions
CS57584A2 (en
Inventor
Kenneth Richardson
Peter J Whittle
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS57584A2 publication Critical patent/CS57584A2/cs
Publication of CS240992B2 publication Critical patent/CS240992B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/34—Halogenated alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

(54) Způsob výroby derivátů triazolu
Způsob výroby derivátů triazolu obecného vzorce I θΗ _ i ,N^N -CH, - _C - CH —
I—S 1 1 l lil—J /V,
R Rj ve kterém
R znamená perfluoralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky nebo zemědělsky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se 1,2,4-triazol nebo jeho sůl s bází nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
X-CH2-/HO/C/R/-CH/R1/-X, ve kterém
R a R1 mají shora uvedený význam a . X znamená odštěpitelnou skupinu, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky nebo zemědělsky upotřebitelnou sůl.
Vynález popisuje způsob výroby nových derivátů triazolu, které mají.antifungální účinnost a lze je používat к léčbě houbových infekcí živočichů, včetně lidí, a jako zemědělské fungicidy. Popisované sloučeniny rovněž vykazují antileishmanickou aktivitu.
V souhlase s tím popisuje vynález sloučeniny obecného vzorce I
OH
CH9 —C-CH—· l=N I I N—=1
R R1 ve kterém
R znamená perfluoralkýlovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky a zemědělsky upotřebitelné soli.
Pokud zbytek ve významu symbolu R obsahuje 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Zbytek ve významu symbolu R má s výhodou přímý řetězec.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Dále vynález popisuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky· upotřebitelné soli v medicíně, zejména к léčbě houbových infekcí Živočichů, včetně lidí, nebo к léčbě leishmaniasy.
Vynález rovněž popisuje antifungální prostředky pro použití v zemědělství /včetně zahradnictví/, obsahující jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I nebo její zemědělsky upotřebitelnou sůl, spolu se zemědělsky upotřeb!telným ředidlem nebo nosičem.
Dále vynález popisuje způsob ošetřování rostlin nebo semen infikovaných houbou, který se vyznačuje tím, že se na tyto rostliny nebo semena, nebo na místo, kde tyto rostliny rostou, aplikuje antifungálně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její zemědělsky přijatelné soli.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich solí.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž účinné jak proti viscerální leishmanlase /L. donovani/ tak proti mukokutánní leishmaniase /L. tropica major kmen L561/. Při orálním podání produktu z příkladu 1 myším v dávce 5 x 20 mg/kg bylo zjištěno 50% snížení počtu parazitů /L. donovani/ a 50% zmenšení velikosti lese /L. tropica major/.
Sloučeniny, v nichž R1 znamená methylovou skupinu, existují ve formě ,párů diastereomerů, a vynález zahrnuje jak tyto nerozdělené páry, tak separované formy. Separaci těchto párů je možno uskutečnit chromatograficky, přičemž typické postupy jsou popsány v příkladech 445.
S výhodou znamená R skupinu -CF^F^, -/CF2/2CF3 nebo -/CF^^CF^.
Symbol R1 znamená s výhodou atom vodíku.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu, v němž X znamená odštěpitelnou skupinu, jako chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu a M představuje kationt, s výhodou sodík, draslík nebo lithiím.
OH
- OH. - C - CH R
Ř1 /II/ >
Symbol X znamená он .
I i N=J
R Rt /I/ s výhodou chlor nebo brom
Shora popsaná reakce se s výhodou provádí za pouiití I,2,4-triazolu v přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, nebo za pouuití soli triazolu s alkalikkým kovem, která se připravuje běžným způsobem, například z triazolu a natriirnhydridu.
Typicky se reakce uskutečňuje tak, ie se reakční složky zahhřvaaí ve vhodném organickém rozpou^ědle, napřík.lad v sucliém dimethylformamidu, na teplotu 50 až 130 °C až . . do ukončení reakce. Produkt obecného vzorce I pak lze izolovat a vyčistit běžným způsobem.
Výchozí látky obecného vzorce II lze získat obvyklým způsobem, například reakcí sloučeniny obecného vzorce
XCH2 - COCHX s Grignardovým činidlem obecného vzorce RMgl nebo RMgBr.
Typický způsob přípravy těchto výchozích látek,, je detailně ilustrován příkladem 1.
Výchozí Grignardova činidla je možno připravit běžnou výměnnou reakcí, například podle následujíc ího-schématu:
T . flnylmagolsU^mbromid рмпТ
V případě, ie R znamená triflorTmethylovou skupinu, se meziprodukt obecného vzorce II lépe připravuje tak, ie se namísto Grignardova činidla pouHje organozinlčnctý nebo organomědnatý derivát trifluoríettyljodidl, jak je navrhováno v Chem. Lets. 1981, 1679 a Chem. Leetd., 1982, 1453.
FarmíaiuUiiky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I jsou soli se sHnými kyselinami tvořícími netoxické adiční soli s kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina brommoooíková, kyselina sírová, kyselina štavelová a kyselina íeehhaluHonová.
Tyto soli je možno připraví, t běinými postupy, například smísením roztoků obsahnuících zhruba ekvimolární volné báze a iádané kyseliny. Žádaná sůl se pak izoluje filtrací' v případě, ie je nerozpustná, nebo odpařením rozpouutědla.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich iarmmccuUcky upotřebitelné soli jsou antiingá 1240992 4 nimi činidly použitelnými к potírání houbových Infekcí živočichů, včetně lidí. Tak například je možno tyto sloučeniny používat v humánní medicíně к léčbě místních houbových infekcí způsobovaných mimo jiné druhy Candida, Trichophyton, Microsporum nebo Epidermophyton, nebo к léčbě infekcí sliznic způsobovaných Candida albicans /například candidiasy ústní dutiny a vaginální candidiasy/.
Tyto sloučeniny lze rovněž používat к léčbě systemických houbových infekcí způsobovaných například Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioidesf Paracoccidioides, Histoplasma nebo Blastomyces.
Hodnocení antifungální účinnoeti popisovaných sloučenin in vitro je možno provádět stanovováním minimálních inhibičních koncentrací testovaných sloučenin ve vhodném prostředí, při nichž nedochází к růstu příslušného mikroorganismu.
V praxi se postupuje tak, Že se série agarových desek, z nichž každá obsahuje testovanou sloučeninu v příslušné koncentraci, inokuluje standardní kulturou například Candida albicans a všechny desky se pak 48 hodin inkubují při teplotě 37 °C.
U všech desek se pak zjistí růst, resp. absence růstu houby a vypočte se příslušná hodnota minimální inhibiční koncentrace. Jako další mikroorganismy použitelné к těmto testům lze uvést Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis a Torulopsis glabrata.
Hodnocení účinnosti sloučenin podle vynálezu in vivo je možno provádět tak, že se myším inokulovaným kmenem Candida albicans intraperitoneální nebo intravenosní injekcí, nebo orálně podá série různých dávek testované sloučeniny.
Účinnost se pak vypočítává na základě počtu přežívajících exemplářů pokusných zvířat v ošetřené skupině po uhynutí myší ve skupině neošetřené za 48 hodin po zahájení testu. Zjišťuje se dávka, při níž testovaná sloučenina poskytuje 50% ochranu proti letálnímu účinku infekce /PD5Q/.
Pro použití v humánní medicíně je možno antifungálně účinné sloučeniny obecného vzorce I aplikovat samotné, obecně se však podávají ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím к zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi.
Tak například je možno tyto látky aplikovat orálně ve formě tablet obsahujících takové nosné látky, jako škrob nebo laktosu, nebo ve formě kapslí či ovulí, v. nichž jsou obsaženy buď samotné nebo ve směsi s nosnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahujících aromatické přísady nebo barvivá.
Popisované sloučeniny lze podávat parenterálními injekcemi, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. К parenterální aplikaci se popisované sloučeniny nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další přísady, například soli nebo glukosu к lsotonické úpravě roztoku.
Při orálním nebo parenterálním podání v humánní medicíně se budou denní dávky antifungálně účinných sloučenin obecného vzorce I pohybovat od 0,1 do 10 mg/kg, přičemž tato celková dávka se podává v několika dílčích dávkách.
Tablety nebo kapsle budou tedy obsahovat od 5 mg do 0,5 g účinné látky a budou podávány jednorázově nebo vícekrát denně, tak jak je to v tom kterém případě vhodné. Příslušnou dávku, která bude nejvhodnější pro daného pacienta a bude se měnit v závislosti na jeho věku, hmotnosti a odpovědi na preparát, stanoví v každém případě ošetřující lékař.
Shora uvedené rozmezí dávek představuje pouze příklad průměrného případu, přičemž se pochopitelně vyskytnou individuální případy, kdy je třeba aplikovat dávky . vyšší nebo nižší. I ' tyto případy spadají do rozsahu vynálezu. *
Alternativně je možno antifungllně účinné sloučeniny obecného vzorce I aplikovat ve formě čípků nebo pesarů, nebo je lze aplikovat místně ve formě lotionu, roztoku, krému, maati nebo prášku.
Tak například je možno tyto sloučeniny zapracovat do krému sestávajícího z vodné .emulze polyethylenglykolů nebo kapalného parafinu, nebo je lze v koncentraci mezi 1.a,,10 % zapracovávat do maskového základu tvořeného bílým voskem nebo bílým' měkkým parafinem, popřípadě se stabilizátory a ochrannými látkami.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou rovněž účinné proti řadě fytopathogenních hub, včetně nappíklad různých rzí, padlí a plísní, a popisované sloučeniny lze tedy používat k ošetřování rostlin a semen, které slouží k léčbě nebo prevenci takovýchto chorob.
Hodnocení účinnosti sloučenin podle vynálezu prot± fytopathogennm houbám in vitro se pro provádí zjišoováhím jejich minimálních inhibičních konnennraaí, při němž . se postupuje stejným způsobem jako výše pouze s tím rozdílem, že se před hodnocením růstu ' houby desky Cnkubují při teplotě 30 °C po dobu 48 h<odin nebo déle.
Mezi mikroorganismy používané při těchto testech náležeei Coodiobolus carbonum, Pyrioularia oryzae, Gloímereia cingulata, Penncillim digiaatm, Boorytis cinerea a .Rihzoctonla solani.
K aplikaci v zemměděství a zahraadnctví .se sloučeniny .podle vynálezu . a jejich zem^č^d^lsky upotřebitelné soli s výhodou pouužvají ve formě prostředku upraveného s přihlédnutém k způsobu aplikace a účelu pouití. Tak je možno tyto sloučeniny aplikovat ve formě ·. iopialí, granulátu, moořdla osiva, vodného roztoku, disperze či emmuze, lázně, . spreye,. aerosolu nebo. dýmu.
Popisované prostředky lze rovněž dodávat ve formě dCspergovatelných prášků, granuuí či zrn, nebo koncentrátů určených k ředění před αpX±kjCíí. Takovéto prostředky mohou rovněž obsahovat běžné nosiče, ředidla nebo pomocné látky, tak jak jsou známé a užívané v zeiměděltví a zahraadnitví, a lze je vyrábět běžnými postupy.
Popisované prostředky mohou rovněž obsahovat další . účinné. látky, například sloučeniny vykazujcí herbicidní či lnsektlcidní účinnost, nebo další fungicidy. .Sloučeniny podle.vynllezu a . prostředky je ois<jluijcí lze aplikovat přímo na listy, stonky, větve, semena nebo kořeny rostlin, nebo do půdy nebo jiného růstového prostředí, a . lze je používat nejen k léčbě choroby, ale i k ochraně rostlin . nebo semen před napadením houbami.
Vynález ilustrují následuje! příklady provedenn, jimiž se. však rozsah vynálezu v žldném směru neomezme.
Pík ia a l
Příprava 2-/hzitafliorpiroil/-l, 3-ЬЬб/1Н-1 ,2,4-trCjzol-ltylipoipan-2-oli
Obě níže popsané .čá^^í^éi této reakce se prováděl . pod dusíkem.
/А/ K .5 g heptαfluoriroiyljodidu ve 20 ml suchého dizthtlzthzru se . za míchání při teplotě -78 °C během 0,5 hodiny pfid1 roztok, fznylmagnzsumιbromidu v etheru · /10 ml 1,88 M roztoku/.
Po skončeném přidv^í se reakční směs 1 hodnu mích1 při te^oté -20 .°c a к vzniklou roztoku se při te^od -78 °C přikape 3,25 g 1,3-dchloracetonu ve 20 ml sucdho Meth^etiieru, přičemž se te^ota udržujeipod -65 °c.
Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě mezi -20 a -50 °C, načež se к ní pomalu přidá nejprve roztok 3 ml ledové kyseliny octové v 5 ml diethyletheru a pak 15 ml vody. Směs se nechá ohřát na 5 °C, fáze se oddělí a vodná fáze se promyje dvakrát vždy 25 ml etheru.
Etherické extrakty se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří, Čímž se zídka surový 1,3-dichlor-2-/heptafluorpropyl/propan-2-ol, který se přímo používá v dalším stupni.
/В/ Surový propanol připravený v části /А/ se smísí se 6 g 1,2,4-triazolu a 18 g bezvodého uhličitanu draselného v 60 ml suchého dimethylformamidu, směs se přes noc zahřívá na teplotu 80 °C, pak se ochladí, dimethylformamid se odpaří, zbytek se vyjme 200 ml ethylacetátu, roztok se promyje třikrát vždy 100 ml vody a po vysušení síranem hořečpatým se odpaří. .
Odparek se podrobí perkolaci na silikagelu /230 až 400 mesh/ za použití nejprve směsi ethylacetátu a methanolu /95 : 5 objemově/ a pak směsi ethylacetátu a methanolu /90 : 10 objemově/ jako elučních činidel.
Frakce obsahující produkt se odpaří a zbytek se překrýfetáluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Získá se 226 mg čisté sloučeniny uvedené v názvu, tající při 106 až 108 °c.
Pro c1oh9n6of7 23.2 % N; 23.3 % N.
vypočteno: nalezeno: 33,1 % C, 33,4 % C, 2,5 2,5 % H, % H,
Příklady 2 a 3
Analogickými postupy jako v odstavcích /А/ а /В/ příkladu 1 se z příslušných výchozích látek získají následující sloučeniny:
OH
N^N-CH2-C-CHj
1 ' 4 1 ά 1—N 1 /I/
R
příklad teplota analýza /%/
číslo R tání /°С/ nalezeno
/vypočteno/
c . H N
2 χ/ -/cf2/3 cf3 73 až 74 33,15 2,5 19,3
/33,1 2,5 19,7/
3 -CP2CF3 107 až 108 34,8 2,9 27,1
/34,6 2,9 26,9/
Legenda:
podle NMR spektroskopie je tento produkt tvořen solvátem obsahujícím 2,1 % ethylacetátu a 1,2 % hexanu.
V příkladu 3/А/ se namísto kombinace ledové kyseliny octové, diethyletheru a vody používá 50% vodný roztok chloridu amonného.
Příklad 4
Příprava 2-/heptafluorpropyl/-!,3-bis/lH-l,2,4-triazol-l-yl/butan-2-olu
К 15 g heptafluorpropyljodidu v 60 ml suchého diethyletheru se za míchání při teplotě
Ί
-78 °C během 45 minut přikape 15 ml 3 M roztoku fenylmagnesiumbromidu. Směs se po skončeném přidávání ještě 30 minut míchá, načež se к ní takovou rychlostí, aby teplota nevystoupila nad -70 °c, přidá roztok 9,3 g 1,3-dibrombutan-2-onu ve 40 ml suchého diethyletheru.
Po skončeném přidávání se reakční směs ještě 30 minut míchá při teplotě -70 °C, pak se nechá během 30 minut ohřát na -40 °C, 30 minut se udržuje při teplotě mezi -35 a -40 °C a pak dalších 30 minut při teplotě mezi -35 a -30 °C.
Po přidání roztoku 15 g chloridu amonného ve 170 ml vody se směs nechá ohřát na teplotu místnosti, etherická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje dvakrát vždy 25 ml etheru. Spojené etherické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se.
Získá se 18 g světle žlutého kapalného odparku, který se okamžitě přidá za míchání к směsi 15 g 1,2,4-ругаго1и a 30 g bezvodého uhličitanu draselného v 70 ml suchého dimethylformamidu. Reakční směs se míchá nejprve 3 hodiny při teplotě 70 °C a pak přes noc při teplotě místnosti, načež se vylije do směsi 300 ml vody a 300 ml etheru a etherická vrstva se oddělí.
Vodná vrstva se promyje dvakrát vždy 300 ml etheru, spojené etherické extrakty se promyjí třikrát vždy 100 ml vody a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Získá se 12 g světle žlutého kapalného odparku, který perkolací na silikagelu /230 až 400 mesh/ za použití směsi ethylacetátu a methanolu /95 : 5 objemově/ jako elučního činidla poskytne sloučeninu uvedenou v názvu jako směs diastereomerů.
Produkt rezultuje ve výtěžku 2,8 g /18 %/, ve formě světle žlutého pryskýřičnatého materiálu. 0,5 g tohoto pryskyřičnatého materiálu se znovu podrobí perkolaci za použití acetonitrilu jako elučního Činidla.
Po zpracování etherickým chlorovodíkem se získá 0,11 g čistého diastereomerů 1 jako dihydrochloridu ve formě hygroskopické bílé pevné látky.
Pro C11H11F?N60.2 HC1 vypočteno: 29,4 % C, 2,9 % H, 18,7 % N;
nalezeno: 29,5 % C, 2,9 % H, 18,7 % N.
Další elucí a po zpracování etherickým chlorovodíkem se získá 0,09 g bílého pevného materiálu o teplotě tání 95 až 98 °C, tvořeného směsí diastereomerů 1 a diastereomerů 2 jako dihydrochloridu, v poměru 1:4.
Pro C 1H 1F?N6°.2 HC1 vypočteno: 29,4 % C, 2,9 % H, 18,7 % Nj nalezeno: 29,7 % C, 2,9 % H, 18,55 % N.
Čistý diastereomer 2 se připraví opakovanou preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi stejných dílů chloroformu a acetonitrilu jako elučního činidla.
Příklad 5
Analogickým postupem jako v příkladu 4 se z příslušných výchozích látek připraví 2-nonafluorbutyl-1,3-bis/lH-l,2,4-triazol-l-yl/butan-2-ol. Ve finálním stupni se však reakční. směs nezahřívá 3 hodiny na 70 °C, ale 1,5 hodiny na 50 až 55 °C a sloučenina uvedená výše se opět izoluje jako směs diatereomerů v poměru 2:1.
Výtěžek činí 23 %. Vzorek této směsi se perkoluje na silikagelu za použití směsi ethýlacetátu a diethylaminu /3 : 2 objemově/ jako elučního činidla. Po zpracování etherickým chlo240992 8 rovodíkem se získá Čistý diastereomer 1 jako dihydrochlorid o teplotě tání 88 až 94 °c. Produkt rezultuje ve formě hygroďkopické bílé pevné látky.
Pro c 12 hiiF9N60·2 HC1 vypočteno: 28,9 % C, 2,6 % H, 16,8 % N?
nalezeno: 28,1 % C, 2,5 % H, 17,0 % N.
Další elucí se získá pryskyřičnatá směs diastereomerů 1 a 2 v poměru 3:2, která po zpracování etherickým chlorovodíkem poskytne příslušný dihydrochlorid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 103 až 108 °C.
Pro c 12HiiF9N60,2 HC1 vypočteno: 28,9 % C, 2,6 % H, 16,8 % Nf nalezeno: 29,1 % C, 2,3 % H, 17,0 % N.
V následující Části jsou uvedeny hodnoty účinnosti, zjištěné při testování sloučenin podle vynálezu shora popsaným postupem proti Candida albicans. Jedná se o hodnoty PD^ /mg/kg/, nalezené po orálním podání testovaných látek infikovaným myším.
produkt z příkladu Č. 1 PD50 /m9/k9/ 0,1
2 0,2
3 2,2
4 /čistý diastereomer 1/ 0,1
4 /směs diastereomerů 1 a 2
v poměru 1:4/ 0,1
4 /čistý diastereomer 2/ 0,1
5 /čistý diastereomer 1/ 3,1
5 /směs diastereomerů 1 a 2
v poměru 3:2/ 0,7

Claims (7)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1· Způsob výroby derivátů triazolu obecného vzorce I
    ОН /I/,
    - CH, - C — CH — l—Λ li h—í ve kterém Ř Rj
    R znamená perfluoralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
    R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III a jejich farmaceuticky nebo zemědělsky upotřebitelných solí, vyznačující ee tím, ža ee 1,2,4 -triazol nebo jeho sůl s bází nechá reagovat
    OH
    I
    X - CHO - c « 2 I
    R /III/r ve kterém
    R a R1 mají shora uvedený význam a
    X znamená odštěpitelnou skupinu, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky nebo zemědělsky upotřebitelnou sůl.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R a R1 mají shora uvedený význam а X znamená chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí za použití
    1,2,4-triazolu v přítomnosti báze.
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako báze použije uhličitan draselný.
  5. 5. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v organickém rozpouštědle při teplotě 50 až 130 °C.
  6. 6. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R1 má shora uvedený význam a R znamená skupinu -CF2CF3, -/CF2/2CF3 nebo -/CF2/3CF3. . i
  7. 7. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce III, vněmž R má shora uvedený význam a R1 znamená atom vodíku.
CS84575A 1983-01-29 1984-01-25 Production method of triazle derivatives CS240992B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838302500A GB8302500D0 (en) 1983-01-29 1983-01-29 Antifungal agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS57584A2 CS57584A2 (en) 1985-06-13
CS240992B2 true CS240992B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=10537168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS84575A CS240992B2 (en) 1983-01-29 1984-01-25 Production method of triazle derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4560697A (cs)
EP (1) EP0115416B1 (cs)
JP (1) JPS59181266A (cs)
KR (1) KR870001006B1 (cs)
AT (1) ATE35411T1 (cs)
AU (1) AU543535B2 (cs)
CA (1) CA1244038A (cs)
CS (1) CS240992B2 (cs)
DD (1) DD216928A5 (cs)
DE (1) DE3472403D1 (cs)
DK (1) DK157929C (cs)
ES (1) ES529252A0 (cs)
FI (1) FI75812C (cs)
GB (1) GB8302500D0 (cs)
GR (1) GR81669B (cs)
HU (1) HU193278B (cs)
IE (1) IE56611B1 (cs)
IL (1) IL70797A (cs)
NO (1) NO840336L (cs)
NZ (1) NZ206969A (cs)
PH (1) PH19572A (cs)
PL (1) PL245930A1 (cs)
PT (1) PT78016B (cs)
YU (1) YU13484A (cs)
ZA (1) ZA84633B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2660673A (en) * 1945-09-15 1953-11-24 Gen Electric Magnetic induction accelerator
GB8414519D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
DE3582305D1 (de) * 1984-11-02 1991-05-02 Bayer Ag Optisch aktives 2-(4-chlorphenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol, ein verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung als antimykotikum.
DE3630129A1 (de) * 1986-09-04 1988-03-17 Bayer Ag Mercapto-substituierte hydroxyethyl-(triazol-1-yl)-derivate
US5611210A (en) * 1993-03-05 1997-03-18 Ikon Corporation Fluoroiodocarbon blends as CFC and halon replacements
CA2106032C (en) * 1993-09-13 1995-11-07 Gamini Weeratunga Methods for the manufacture of fluconazole and forms thereof, intermediates useful in the manufacture thereof, and combinations comprising fluconazole
US6270689B1 (en) 1998-03-26 2001-08-07 Ikon Corporation Blend compositions of trifluoroiodomethane, tetrafluoroethane and difluoroethane
CN105308032B (zh) * 2013-04-12 2017-05-24 拜耳作物科学股份公司 新的三唑衍生物
WO2014167010A1 (en) * 2013-04-12 2014-10-16 Bayer Cropscience Ag Novel triazole derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2918894A1 (de) * 1979-05-10 1980-11-20 Bayer Ag Fluorierte 1-triazolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
DE2938534A1 (de) * 1979-09-24 1981-04-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Acylierte triazolyl-(gamma)-fluorpinakolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
DE3033592A1 (de) * 1980-09-06 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorierte 1-azolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
DE3262386D1 (en) * 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI75812B (fi) 1988-04-29
AU2385784A (en) 1984-08-02
CA1244038A (en) 1988-11-01
PH19572A (en) 1986-05-21
DK157929C (da) 1990-08-27
NO840336L (no) 1984-07-30
EP0115416A2 (en) 1984-08-08
NZ206969A (en) 1986-09-10
DD216928A5 (de) 1985-01-02
JPS6346074B2 (cs) 1988-09-13
DK38484A (da) 1984-07-30
ZA84633B (en) 1985-09-25
IE56611B1 (en) 1991-10-09
PL245930A1 (en) 1984-11-08
ES8504433A1 (es) 1985-05-01
YU13484A (en) 1986-06-30
JPS59181266A (ja) 1984-10-15
FI840353A0 (fi) 1984-01-27
IL70797A0 (en) 1984-04-30
EP0115416A3 (en) 1986-03-26
ES529252A0 (es) 1985-05-01
KR840007228A (ko) 1984-12-06
IL70797A (en) 1987-07-31
FI75812C (fi) 1988-08-08
GB8302500D0 (en) 1983-03-02
HU193278B (en) 1987-09-28
KR870001006B1 (ko) 1987-05-18
IE840176L (en) 1984-07-29
DK38484D0 (da) 1984-01-27
ATE35411T1 (de) 1988-07-15
FI840353L (fi) 1984-07-30
DE3472403D1 (en) 1988-08-04
EP0115416B1 (en) 1988-06-29
AU543535B2 (en) 1985-04-26
PT78016B (en) 1986-06-18
GR81669B (cs) 1984-12-12
CS57584A2 (en) 1985-06-13
US4560697A (en) 1985-12-24
DK157929B (da) 1990-03-05
PT78016A (en) 1984-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0069442B1 (en) Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB2099818A (en) Triazoles
EP0096569A2 (en) Triazole antifungal agents
CS240992B2 (en) Production method of triazle derivatives
IE55233B1 (en) Triazole antifungal agents
NO852287L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av triazolderivater.
KR870001391B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
KR870001381B1 (ko) 트리아졸유도체의 제조방법
EP0100193B1 (en) Triazole anti-fungal agents
US4483862A (en) 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1,1-bis-(perfluoro-alkyl)ethanol antifungal agents
JPS5998073A (ja) トリアゾ−ル系抗真菌剤
EP0102727B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
US4466974A (en) Bistriazole antifungal agents
CS228931B2 (cs) Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan- -2-oiu
CS241073B2 (en) Fungicide for plants protection and method of active substances production
DK163876B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 1-stillingen heterocyclisk substituerede 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-halogen-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
CS246089B2 (cs) Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek
CS241098B2 (cs) Způsob výroby nových bis-triazolových derivátů
CS235337B2 (cs) Způsob výroby derivátů triazolu
CS228949B2 (cs) Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-ylJpropan- -2-olu
CS246097B2 (cs) Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek
CS235346B2 (cs) Fungicidní prostředek k ošetřování rostlin nebo semen a způsob výroby účinných látek
PL143343B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of bis-triazole