KR870001391B1 - 트리아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

트리아졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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화이자 코포레이션
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Abstract

내용 없음.

Description

트리아졸 유도체의 제조방법
본 발명은 인간을 포함한 동물의 진균 감염 치료제 및 농업용 살진균제로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 신규의 트리아졸 유도체 및 X가 -OH인 화합물의 O-에스테르 및 O-에테르와 언급된 화합물 및 에스테르 및 에테르의 약제학적 및 농업적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
R은 F, Cl, Br, I, CF3, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시중에서 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 페닐기이거나, R은 5-클로로-피리드-2-일기이고,
X는 -OH, -F, -Cl 또는 -Br 이고,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H, CH3또는 F 이며,
Het는 1-테트라졸일 또는 2-테트라졸일 기이다.
C3및 C4알킬 및 알콕시기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)화합물 또는 이의 O-에스테르, O-에테르 또는 약제학적으로 허용되는 염과 함께 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체로 이루어진 약제학적 조성물도 제공한다.
더우기 본 발명은 일반식(Ⅰ)화합물 또는 이의 O-에스테르, O-에테르 또는 약제학적으로 허용되는 염의 약제로의 용도, 특히 인간을 포함한 동물의 진균 감염 치료제로의 용도도 제공한다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)화합물 또는 이의 O-에스테르, O-에테르 또는 농업적으로 허용되는 염과 함께 농업적으로 허용되는 희석제 또는 담체로 이루어진 농업용(원예용을 포함한) 항진균 조성물을 제공한다.
더우기, 본 발명은 진균 감염된 동물(인간을 포함한), 식물 또는 종자, 또는 언급된 식물 또는 종자부위를, 유효량의 일반식(Ⅰ)화합물 또는 이의 O-에스테르 또는 O-에테르로, 경우에 따라서는, 이의 약제학적이나 농업적으로 허용되는 염으로 처리시킴을 특징으로 하는, 언급된 동물, 식물 또는 종자의 치료 방법을 제공한다.
R이 언급된 임의 치환된 페닐기인 경우, F, Cl, Br, I 및 CF3, 가장 바람직하게는 F 및 Cl중에서 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이 바람직하다. R로 나타낸 바람직한 각각의 기는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오도페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 4-브로모-2,5-디플루오로페닐 및 5-클로로-피리드-2-일이다.
X는 -OH가 바람직하다. R1및 R2는 각각 H 또는 CH3가 바람직하다.
대표적인 O-에스테르는 C2-C4알카노일(예를들면 아세틸) 및 벤조일 에스테르이다. 벤조일 에스테르의 페놀 환은 예를들면 1 또는 2개의 C1-C4알킬 또는 할로기로 치환될 수 있다. 대표적인 O-에테르는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 페닐-(C1-C4알킬) 및 페닐 에테르이다. 또한, 언급된 페닐기는 예를들어 1 또는 2개의 C1-C4알킬 또는 할로기로 환 치환될 수 있다.
X가 OH인 일반식(Ⅰ) 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 옥시란을 통상적으로 비스(트리-n-부틸스탄일)옥사이드의 존재하에 테트라졸과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기 식에서,
R, R1및 R2는 전술한 바와 같다.
비스(트리-n-부틸스탄일)옥사이드는 테트라졸과 반응하여, 에폭사이드(Ⅱ)의 개환을 용이하게 하는 자체의 1- 및 2-트리부틸스탄일(Bu3Sn-) 유도체를 형성한다고 생각된다. 본 반응은 실온 내지 약110℃의 온도에서 바람직하게는 질소 대기하에 적절한 유기 용매(예를들어,톨루엔)중에서 통상 수행한다. 본 반응으로 1-테트라졸일 및 2-테트라졸일 최종 생성물의 혼합물이 제조되며, 이것은 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 옥시란 출발 물질은 공지된 화합물이거나 선행분야의 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다 [참고문헌 : EP 0069442, EP 0044605, US 4,499,281 EP 0122056, EP 0122693, EP 0120276 및 EP 0118245].
X가 F, Cl 또는 Br인 일반식(Ⅰ)화합물은 X가 -OH인 상응하는 화합물을 할로겐화 반응시켜 제조할수 있다.
할로겐화 반응은 통상의 방법, 예를들면 경우에 따라 SOCl2, SOBr2또는 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(Et2NSF3)를 사용하여 수행한다[참조문헌 : 유럽 공개 특허원 제96569호].
티오닐 클로라이드 또는 브로마이드를 사용하는 통상의 방법에서는 적절한 유기용매 (예를들면 무수아세토니틀릴)중의 히드록시-함유 비스-트리아졸(Ⅱ)을 0℃ 내지 환류온도에서 임의로 염기(예를들어 이미다졸)의 존재하에 티오닐 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시킨다. 이어서, 할로-함유 생성물은 통상의 방법으로 분리시키고 정제시킬 수 있다.
디에틸아미노설퍼트리플루오라이드를 사용하는 반응은 0℃ 내지 실온에서 바람직하게는 용매로서 메틸렌 클로라이드중에서 통상 수행한다. 또한, 생성물은 통상적으로 분리하고 정제할 수 있다.
O-에스테르 및 O-에테르는, 통상적으로 일반식(Ⅰ) 화합물(X=-OH)의 알킬리 금속 염을 적절한 클로로-또는 브로모-화합물(예를들어, 알카노일 또는 벤조일 클로라이드, 또는 알킬, 알케닐, 벤질 또는 페닐 클로라이드 또는 브로마이드)과 반응시켜 통상적으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 비-독성 산부가염을 형성하는 강산(예를들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 옥살산 및 메탄설폰산)으로 부터 제조된 것이다. 또한, 언급된 염도 농업용에 유용하다.
염은, 통상의 방법, 예를들어 약 동물량의 유기염리 및 목적한 산을 함유하는 용액을 혼합시켜 수득할 수 있으며 필요한 염은 여과에 의해 수집하거나(불용성인 경우)용매를 증발시켜 수집한다.
일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 O-에스테르, O-에테르 및 염은 인간을 포함한 동물의 진균성 감염을 방제하는데 유용한 항진균제이다. 예를들어, 이들은 상이한 세균중에서, 칸디다(Candida), 트리코피톤(Trichophyton), 마이크로스포럼(Microsporum) 또는 에피더모피톤(Epidermophyton)종에 의해 생긴 인간의 국소적 진균 감염을 치료하는데 유용하거나, 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 의해 생긴 점막 감염(예를들어, 아구창 및 질 칸디다증)을 치료하는데 유용하다. 또한, 이들은, 예를들어, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길러스 플라버스(Aspergillus flavus), 아스페르길러스 푸미가터스(Aspergillus fumigatus), 코시디요드스(Coccidioides), 파라코시디요드스(Paracoccidioides), 히스토플라스마(Histoplasma) 또는 블라스토마이세스(Blastomyces)에 의해 생긴 전신 진균 감염의 치료에 사용할 수 있다.
본 화합물의 항진균작용의 시험관내 평가는 특정 미생물의 생장이 생기지 않는 적절한 매질중에서 시험화합물의 농도인 최소 억제 농도(m.i.c.)를 결정하여 수행할 수 있다. 실시에 있어서는, 특정 농도로 혼입된 시험화합물을 각각 갖는 일련의 한천판에 예를들어, 칸디다 알비칸스의 표준 배양물을 접종시킨다음 각 핀을 37℃에서 48시간 동안 배양시킨다. 이어서, 언급된 판으로 진균 생장의 존재 또는 부재를 조사하며 적절한 m.i.c. 값을 기록한다. 상기 시험에서 사용된 다른 미생물로는 칸디다 알비칸스, 아스페르길러스 푸미가터스, 트리코피톤 아종 ; 마이크로스포럼 아종 ; 에피더모피톤 플록코섬(Epidermophyton floccosum), 코시디요드스 이미티스(Coccidioides immitis) 및 토럴롭시스 글라브라타(Torulopsis glabrata)가 포함될 수 있다.
본 화합물의 생체내 평가는 예를들어 칸디다 알비칸스 또는 아스페르길러스 플라버스의 균주로 접종시킨 마이스에 일련의 용량 수준으로 복강내 또는 정맥내 주사하거나 경구투여 하여 수행할 수 있다. 활성도는 비처리된 마이스그룹의 사망에 대한 처리된 마이스 그룹의 생존을 기준으로 한다. 본 화합물의 감염의 치사 효과에 대한 50% 보호율(PD50)을 제공하는 용량수준을 기록한다.
인체용의 경우에는, 일반식(Ⅰ)의 항진균성 화합물 및 이의 염, O-에테르 및 O-에스테르를 단독으로 투여할 수 있지만, 통상적으로는 예정된 투여 루우트 및 표준 약제학적 실시에 따라 선택한 약제학적 담체와의 혼합물로 투여한다. 예를들어, 이들은 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 함유하는 정제형, 또는 단독이나 부형제와의 혼합물형의 캡슐 또는 포낭, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르 또는 현탁액형으로 경구 투여할 수 있다. 이들은 비경구로 예를들어 정맥내, 근육내 또는 피하 주사시킬수 있다. 비경구 투여의 경우에는 이들은 다른 물질, 예를들어 용액이 혈액과 등장성이 되게 하기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 무균의 수용액형으로 사용하는 것이 가장 좋다.
인간의 환자에 경구 및 비경구 투여하는 경우, 일반식(Ⅰ)의 항진균성 화합물 및 이의 염, O-에테르 및 O-에스테르의 일일 용량 수준은 경구이든 비경구 루우트이든지 간에 투여시 0.1 내지 10mg/kg(분할된 용량으로)이다. 따라서, 본 화합물의 정제 또는 캡슐은 단독으로 또는 경우에 따라서는 동시에 2회이상으로 투여하는 경우 활성 화합물을 5mg 내지 0.5g의 양으로 함유한다. 어떤 경우에서든 의사는 개개환자에 가장 적합한 실질 용량을 결정할 것이며 이 용량은 특정환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변화할 것이다. 상기 용량은 평균적인 경우를 예시한 것이며 ; 물론, 더 높거나 낮은 용량 범위가 유리한 각각의 예증이 있을 수 있으며 이러한 것도 본 발명의 범주 내에 속한다.
다른 방법으로는, 일반식(Ⅰ)의 항진균성 화합물을 좌게 또는 페사리(pessary)형으로 투여할 수 있거나 이들을 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제 형으로 국소적으로 사용할 수 있다. 예를들어, 이들은 액체파라핀 또는 폴리에틸렌 글리콜의 수성 에멀젼으로 이루어진 크림중에 혼입시킬 수 있거나 ; 백색 왁스 또는 백색 연질 파라핀 기제와 함께 상기 안정화제 및 방부제(필요한 경우)로 이루어진 연고중에 1 내지 10%의 농도로 혼입시킬 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ)화합물 및 이의 O-에테르, O-에스테르 및 염은 예를들어 여러가지 녹균, 마일듀스(mildews) 및 곰팡이를 포함한 식물 병원균에 대해 활성을 가지며 따라서 본 화합물은 언급된 질병을 근절시키거나 방지시키기 위해 식물 및 종자를 처리하는데 유용하다.
식물 균류에 대한 본 화합물의 활성도의 시험관내 평가는 생장의 존재 또는 부재를 조사하기 전에 30℃에서 48시간 이상동안 판을 배양시키는 것을 제외하고는 전술된 바와 동일방법으로 본 화합물의 최소 억제 농도를 측정하여 결정할 수 있다.
상기 시험에서 사용된 미생물로는 코클리오볼러스 카르보넘(Cochliobolus carbonum), 피리큘라리아 오리제(Pyricularia oryzac), 글로머렐라 신귤라타(Glomerella cingulata), 페니실륨 디지타텀(Penicill-ium digitatum), 보트리티스 시네리아(Botrytis cinerea) 및 리족토니어 솔라니(Rhizoctonia solani)가 포함된다.
농원예용의 경우에는, 본 화합물 및 이의 농업적으로 허용되는 염은 목적한 특정 용도 및 목적에 적절한 것으로서 제제된 조성물 형으로 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 화합물은 살포제, 과립제, 종자분의, 수용액, 분산제 또는 에멀젼, 침액제, 분무제, 연무제 또는 연기 형태로 사용할 수 있다. 또한, 조성물을 분산성 분말, 과립제 또는 그레인, 또는 사용하기 전에 희석시키는 농축물 형태로 공급할 수 있다. 언급된 조성물은 공지되어 있고 농원예분야에서 허용되는 통상의 담체, 희석제 또는 보조제를 함유할 수 있으며 이들은 통상의 방법에 따라 제조된다. 본 조성물은 통상적으로 0.01 내지 95중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1중량%의 활성 성분을 함유한다. 또한, 조성물은 다른 활성성분(예를들어, 제초 또는 살충 작용을 갖는 화합물)이나 추가의 살진균제와 결합시킬 수 있다. 본 화합물 및 조성물은 여러가지 방법으로 사용할 수 있으며, 예를들면 이들은 식물 잎, 줄기, 가지 종자 또는 뿌리나 토양 또는 다른 생장 배지에 직접 사용할 수 있고 이들은 병을 근절시키기 위해서뿐 아니라 식물 또는 종자를 병으로부터 예방적으로 보호하기 위해 사용할 수 있다.
현장에 사용시, 본 활성 성분의 사용율은 5 내지 500g/10 아아르가 적당하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
온도는 ℃이다 : -
[실시예 1]
2-(2,4-디클로로페닐)-1-(테트라졸-2-일)-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 및 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(테트라졸-1-일)-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올
Figure kpo00003
무수톨루엔(50ml)중의 2-(2, 4-디클로로페닐)-2-(1,2, 4-트리아졸-1-일메틸)옥시란(2.4g) [EP0044605의 실시예 4참조], 테트라졸(750mg) 및 비스(트리-n-부틸-스탄일)옥사이드(360mg)의 혼합물을 질소 대기하에 100 내지 110°에서 62시간동안 가열한다. 이어서, 냉각된 용액에 아세트산(0.5ml)을 가하고, 이것을 여과시키고 증발시킨 후 여액을 아세토 니트릴(150ml)중에 용해시킨 다음 n-헥산(3×80ml)으로 추출시킨다. 합한 아세토니트릴 층을 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.88암모니아(96 : 4 : 0.5)의 혼합물로 용출하면서 실리카(230 내지 400 메시)상에서 플래시 크로마토그라피 한다. 최초 분획으로 약간의 비반응된 에폭사이드(424mg)를 수득하고, 이어서 테트라졸-2-일 표제화합물 및 계속해서 테트라졸-1-일 표제 화합물을 수득한다.
이어서, 테트라졸-2-일 이성체를 함유하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 헥산으로 연마시키며 생성고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화시켜 표제의 테트라졸-2-일 화합물(융점170°, 680mg)을 수득한다. [질량분석 m/e 340(M+)].
C12H11Cl2N7O에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 42.35; H, 3.24; N, 28.82 :
실측치 : C, 42.70; H, 3.30; N, 28.48
1-이성체를 함유하는 분획을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 표제의 테트라졸-1-일 화합물(융점 155 내지 156°, 1.086g)을 수득한다[질량분석 m/e 340(M+)].
C12H11Cl2N7O, 0.4CH3COOC2H5에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 43.49; H, 3.78; N, 26.11 :
실측치 : C, 43.47; H, 3.87; N, 26.07
분광학적 데이타는 언급된 구조를 확증시킨다.
칸디다 알비칸스로 감염된 마이스에서 48시간 후 상기 테트라졸-1-일 및 테트라졸-2-일 이성체에 대한 PD50값은 각각 1.1 및 0.32mg/kg 이다.
[실시예 2]
크로마토그래피 단계에서 사용된 용출액이 98 : 2 : 0.25 비율의 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.88 암모니아인것을 제외하고는, 테트라졸, 비스(트리-n-부틸스탄일)옥사이드, 및 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-[1,2,4-트리아졸-1-일]프로프-2-일)옥시란 [EP 0122056의 제조 실시예 1 참조]을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 유사하게 다음과 같은 화합물을 제조한다.
Figure kpo00004
융점 159 내지 160°
C14H15F2N7O에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 50.15; H, 4.48; N, 29.25 :
실측치 : C, 50.57; H, 4.69; N, 29.90
Figure kpo00005
융점 133 내지 134°
C14H15F2N7O에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C, 50.15; H, 4.48; N, 29.25 :
실측치 : C, 49.59; H, 4.64; N, 29.89

Claims (6)

  1. 일반식(Ⅱ)의 옥시란을 테트라졸과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적 또는 농업적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    상기식에서 R은 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이고 : X는 -OH이며 : R1및 R2는 서로 독립적으로 H, CH3또는 F 이고 : Het는 1-테트라졸일 또는 2-테트라졸일 기이다.
  2. 제1항에 있어서, 언급된 옥세란(Ⅱ)과 테트라졸과의 반응을 비스(트리-n-부틸스탄일)-옥사이드의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 F 및 Cl 중에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, R이 2,4-디클로로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조함을 특징으로하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, X가 -OH이고, R1및 RX가 서로 독립적으로 H 또는 CH3인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 반응을 유기용매중 실온 내지 110℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
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