PL222801B1 - Pochodne chinoliny, ich zastosowanie, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca je - Google Patents

Pochodne chinoliny, ich zastosowanie, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca je

Info

Publication number
PL222801B1
PL222801B1 PL375523A PL37552303A PL222801B1 PL 222801 B1 PL222801 B1 PL 222801B1 PL 375523 A PL375523 A PL 375523A PL 37552303 A PL37552303 A PL 37552303A PL 222801 B1 PL222801 B1 PL 222801B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
phenyl
formula
group
naphthyl
Prior art date
Application number
PL375523A
Other languages
English (en)
Other versions
PL375523A1 (pl
Inventor
Gestel Jozef Frans Elisabetha Van
Jerome Emile Georges Guillemont
Marc Gaston Venet
Laurence Francoise Bernadette Decrane
Daniel F. J. Vernier
Frank Christopher Odds
Imre Christian Francis Csoka
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31188461&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL222801(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL375523A1 publication Critical patent/PL375523A1/pl
Publication of PL222801B1 publication Critical patent/PL222801B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek o ogólnym wzorze (Ia) lub ogólnym wzorze (Ib) (R6)r
ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub zasadą, ich stereochemiczne postacie izomeryczne i ich postacie N-tlenkowe, w których to wzorach:
R1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę cyjanową, Ar, Het, alkil, i grupę alkiloksy;
p oznacza liczbę całkowitą równą zero, 1, 2, 3 lub 4;
R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, grupę alkiloksy, grupę alkiloksyalkiloksy, grupę %'
L Y alkiolotio lub grupę o wzorze , w którym Y oznacza O;
R3 oznacza naftyl, fenyl lub tienyl, przy czym każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki;
q oznacza liczbę całkowitą równą zero, 1, 2 lub 3;
R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, alkil lub benzyl; lub
R4 i R5 razem z atomem azotu do którego są przyłączone mogą tworzyć grupę wybraną spośród takich grup jak pirolidynyl, imidazolil, triazolil, piperydynyl, piperazynyl, pirazynyl, morfolinyl i tiomorfolinyl, ewentualnie podstawiony alkilem i pirymidynylem;
R6 oznacza atom wodoru, atom fluorowca lub alkil;
lub dwie sąsiednie grupy R6 mogą być wzięte razem z utworzeniem dwuwartościowej grupy o wzorze -C=C-C=C-;
r oznacza liczbę całkowitą równą 1; i
R7 oznacza atom wodoru;
R8 oznacza atom wodoru lub alkil;
R9 oznacza grupę okso; lub
R8 i R9 wzięte razem tworzą grupę o wzorze =N-CH=CH-;
PL 222 801 B1 alkil oznacza nasyconą grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla; lub oznacza cykliczną, nasyconą grupę węglowodorową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla; lub oznacza cykliczną, nasyconą grupę węglowodorową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla przyłączoną do nasyconej grupy węglowodorowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą od 1 do 6 atomów węgla; przy czym każdy atom węgla może być ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą hydroksy;
Ar oznacza grupę homocykliczną wybraną z grupy obejmującej fenyl, naftyl, acetonaftyl, tetrahydronaftyl, przy czym każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, fluorowcoalkil, grupę cyjanową, grupę alkiloksy i morfolinyl;
Het oznacza monocykliczną grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej N-fenoksypiperydynyl, furanyl, tienyl, pirydynyl, pirymidynyl; lub oznacza bicykliczną grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksynyl lub benzo[1,3]dioksolil; przy czym każda z tych monocyklicznych i bicyklicznych grup heterocyklicznych może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla jednym, dwoma lub trzema podstawnikami alkilowymi; i atom fluorowca jest podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i atom bromu;
fluorowcoalkil oznacza grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą od 1 do 6 atomów węgla; lub oznacza cykliczną nasyconą grupę węglowodorową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, przy czym jeden atom węgla lub ich większa liczba jest podstawiony (są podstawione) jednym atomem fluorowca lub ich większą liczbą.
Korzystnie R6 oznacza atom wodoru, alkil lub atom fluorowca, korzystniej R6 oznacza atom wodoru. 11
Korzystnie R1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, Ar, alkil lub grupę alkiloksy, korzystniej R1 oznacza atom fluorowca.
Korzystnie p jest równe 1.
Korzystnie R2 oznacza atom wodoru, grupę alkiloksy lub grupę alkilotio, korzystnie R2 oznacza grupę alkiloksy.
3
Korzystnie, ewentualne podstawniki na podstawniku R3 są wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca i fluorowcoalkil.
Korzystnie R3 oznacza naftyl lub fenyl, korzystnie R3 oznacza naftyl.
Korzystnie q jest równe zero, 1 lub 2, korzystnie q jest równe 1.
Korzystnie R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub alkil, korzystnie każdy R4 5 i R5 oznacza metyl.
Korzystnie R7 oznacza atom wodoru lub metyl.
Korzystnie r oznacza 0, 1 lub 2.
1
Korzystnie, niezależnie jeden od drugiego R1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, Ar, alkil lub 23 grupę alkiloksy, p = 1, R2 oznacza atom wodoru, grupę alkiloksy lub grupę alkilotio, R3 oznacza naftyl, fenyl lub tienyl, przy czym każdy jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi 45 z grupy obejmującej atom fluorowca i fluorowcoalkil, q = 0, 1, 2 lub 3, R4 i R5 niezależnie od siebie ozna45 czają atom wodoru lub alkil albo R4 i R5 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę wybraną z grupy obejmującej imidazolil, triazolil, piperydynyl, piperazynyl i tiomorfolinyl, R6 oznacza atom wodoru, alkil lub atom fluorowca, r jest równe 0 lub 1, i R7 oznacza atom wodoru, korzystnie niezależnie 1 2 3 jeden od drugiego, R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza grupę alkiloksy, R3 oznacza naftyl lub fenyl, q = 1, R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, metyl lub etyl, i R6 oznacza atom wodoru.
Korzystnie związkiem jest związek o wzorze (Ia)
Korzystnie, alkil oznacza nasyconą grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą od 1 do 6 atomów węgla.
Korzystnie, związkiem jest:
o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-2-(3,5-difluoro-fenylo)-4-dimetyloamino-1-fenylo-butan-2-ol; o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-4-dimetyloamino-2-naftalen-1-ylo-1-fenylo-butan-2-ol; o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-2-(2,5-difluoro-fenylo)-4-dimetyloamino-1-fenylo-butan-2-ol; o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-2-(2,3-difluoro-fenylo)-4-dimetyloamino-1-fenylo-butan-2-ol; o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-4-dimetyloamino-2-(2-fluoro-fenylo)-1-fenylo-butan-2-ol; o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-4-dimetyloamino-2-naftalen-1-ylo-1-p-tolilo-butan-2-ol; o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-4-metyloamino-2-naftalen-1-ylo-1-fenylo-butan-2-ol; i o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-4-dimetyloamino-2-(3-fluoro-fenylo)-1-fenylo-butan-2-ol,
PL 222 801 B1 jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub zasadą, jego stereochemiczne postacie izomeryczne, jego postacie N-tlenkowe.
Korzystnie, związkiem jest związek o wzorze (la), który można przedstawić następującym wzorem:
jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą, jego stereochemiczna postać izomeryczna lub jego postać N-tlenkowa.
Korzystnie, związkiem jest związek o wzorze (la), który można przedstawić następującym wzorem
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą.
Korzystnie, związkiem jest związek o wzorze (la), który można przedstawić następującym wzorem
lub jego stereochemiczna postać izomeryczna.
Korzystnie, związkiem jest związek o wzorze (la), który można przedstawić następującym wzorem
PL 222 801 B1
Br
lub jego postać N-tlenkowa.
Korzystnie, związkiem jest związek o wzorze (la), który można przedstawić następującym wzorem
BrKorzystnie, związkiem jest diastereoizomer o temperaturze topnienia 210°C, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą albo stereochemiczna postać izomeryczna.
Korzystnie, związkiem jest diastereoizomer, który wykazuje najwyższą wartość liczbową pIC50 w teście wobec M. tuberculosis względem innego diastereoizomeru o tym samym wzorze, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą albo stereochemiczna postać izomeryczna wspomnianego diastereoizomeru A.
Korzystnie, związkiem jest postać enancjomeryczna, która wykazuje najniższą wartość liczbową MIC w teście wobec M. tuberculosis względem innej postaci enancjomerycznej o tym samym wzorze, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą wspomnianej postaci enancjomerycznej.
Korzystnie, związkiem jest postać enancjomeryczna, która wykazuje najniższą wartość liczbową MIC w teście wobec M. tuberculosis względem innej postaci enancjomerycznej o tym samym wzorze.
Korzystnie, związkiem jest postać enancjomeryczna, która wykazuje najwyższą wartość liczbową pIC50 w teście wobec M. smegmatis względem innej postaci enancjomerycznej o tym samym wzorze, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą wspomnianej postaci enanjomerycznej.
Korzystnie, związkiem jest postać enancjomeryczna, która wykazuje najwyższą wartość liczbową pIC50 w teście wobec M. smegmatis, względem innej postaci enancjomerycznej o tym samym wzorze.
Przedmiotem wynalazku jest również związek jak zdefiniowano powyżej do stosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, charakteryzująca się tym, że zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość związku jak określono powyżej.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku jak określono powyżej albo kompozycji jak określono powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób spowodowanych przez prątki.
PL 222 801 B1
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku jak określono powyżej, charakteryzujący się tym, że związek o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), zgodnie z następującym schematem reakcji:
w których to wzorach R1, p, R2, R3, q, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (la).
Przedmiotem wynalazku jest ponadto związek o następującym wzorze
w którym R1, R6, p i r mają znaczenie jak określono w zastrz. 1, i w którym X=S lub O, a Alk oznacza grupę alkilową jak określono w zastrz. 1, korzystniej w którym X=O, najkorzystniej o następującym wzorze:
Związki o wzorze (Ia) i (Ib) są wzajemnie zależne w tym sensie, że na przykład związek o wzorze (Ib), w którym R9 oznacza grupę okso jest odmianą tautomeryczną związku o wzorze (Ia), w któ2 rym R2 oznacza grupę hydroksy (tautomeria keto-enolowa).
W zakresie tego ujawnienia alkil oznacza nasyconą grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla; albo oznacza cykliczną, nasyconą grupę węglowodorową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla; albo oznacza cykliczną, nasyconą grupę węglowodorową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla przyłączoną do nasyconej grupy węglowodorowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającej od 1 do 6 atomów węgla; przy czym każdy atom węgla może być ewentualnie podstawiony taką grupą jak atom fluorowca, grupa hydroksy, grupa alkiloksy lub grupa okso. Korzystnie, alkil oznacza metyl, etyl lub cykloheksylometyl.
Zgodnie z zakresem tego ujawnienia, aryl oznacza grupę homocykliczną wybraną spośród takich grup jak fenyl, naftyl, acetonaftyl, tetrahydronaftyl, przy czym każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona jednym, dwoma lub trzema podstawnikami i każdy podstawnik jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak grupa hydroksy, atom fluorowca, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa mono- lub dialkiloaminowa, alkil, fluorowcoalkil, grupa alkiloksy, grupa fluorowcoalkiloksy, grupa karboksy, alkiloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl i mono- lub dialkiloaminokarbonyl. Korzystnie, aryl oznacza naftyl lub fenyl, przy czym każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami fluorowcowymi.
W zakresie tego ujawnienia, Het oznacza monocykliczną grupę heterocykliczną wybraną spośród takich grup jak N-fenoksypiperydynyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanyl, tienyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl i pirydazynyl; albo oznacza bicykliczną grupę
PL 222 801 B1 heterocykliczną wybraną spośród takich grup jak chinolinyl, chinoksalinyl, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksynyl lub benzo[1,3]dioksolil; przy czym każda z tych monocyklicznych i bicyklicznych grup heterocyklicznych może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi spośród takich grup jak atom fluorowca, grupa hydroksy, alkil lub grupa alkiloksy, korzystnie Het oznacza tienyl.
Zgodnie z zakresem tego ujawnienia, atom fluorowca jest podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu oraz fluorowcoalkil oznacza nasyconą grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającym od 1 do 6 atomów węgla albo oznacza nasyconą, cykliczną grupę węglowodorową, zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, przy czym jeden atom węgla albo ich większa ilość jest podstawiony (są podstawione) jednym atomem fluorowca albo ich większą ilością. Korzystnie, atomem fluorowca jest atom bromu, atom fluoru lub atom chloru i korzystnie, fluorowcoalkilem jest trifluorometyl.
Dopuszczone do stosowania w farmacji sole addycyjne z kwasem, są zdefiniowane jako obejmujące leczniczo aktywne, nietoksyczne postacie soli addycyjnych z kwasem, które mogą utworzyć związki według każdego z wzorów (Ia) i (Ib). Te sole addycyjne z kwasem można wytworzyć w reakcji postaci zasadowej związków według każdego z wzorów (Ia) i (Ib) z odpowiednimi kwasami: na przykład z kwasami nieorganicznymi, na przykład z kwasem fluorowcowodorowym, szczególnie z takim kwasem jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i kwas fosforowy; z kwasami organicznymi, na przykład z takim kwasem jak kwas octowy, kwas hydroksyoctowy, kwas propionowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy i kwas 4,4'-metyleno-bis-(3-hydroksy-2-naftoesowy).
Związki według każdego z wzorów (Ia) i (Ib), zawierające protony kwasowe, można także przekształcić w ich leczniczo aktywne, nietoksyczne postacie soli addycyjnych z zasadą, w wyniku reakcji z odpowiednimi zasadami organicznymi i nieorganicznymi. Do odpowiednich postaci soli zasadowych, zalicza się na przykład: sole z metalem alkalicznym i z metalem ziem alkalicznych, szczególnie sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe i sole wapniowe; sole z zasadami organicznymi, na przykład sole z benzatyną, sole z N-metylo-D-glukaminą, sole z hybraminą oraz sole z aminokwasami, na przykład z argininą i lizyną.
Odwrotnie, te postacie soli addycyjnych z kwasem lub zasadą można przekształcić w wolne związki w reakcji z odpowiednią zasadą lub z kwasem.
Określenie sól addycyjna, jak to użyto w tym zgłoszeniu, obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki według każdego z wzorów (Ia) i (Ib) jak również ich sole. Do takich solwatów zalicza się na przykład hydraty i alkoholaty.
Użyte w niniejszym opisie określenie „stereochemiczne postacie izomeryczne” odnosi się do wszystkich możliwych postaci izomerycznych, które mogą posiadać związki według każdego z wzorów (Ia) i (Ib). Jeżeli nie wspomniano lub wskazano inaczej, nazwa chemiczna związków odnosi się do mieszaniny wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, które to mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Dokładniej, centra stereogeniczne mogą posiadać konfigurację R- lub S-; podstawniki na dwuwartościowych, cyklicznych (częściowo) nasyconych grupach mogą mieć konfigurację cis- lub trans-. Stereochemiczne postacie izomeryczne związków o każdym z wzorów (Ia) i (Ib) mieszczą się oczywiście w zakresie obecnego wynalazku.
Zgodnie z konwencjami nomenklaturowymi CAS, gdy w cząsteczce obecne są dwa centra stereogeniczne o znanej konfiguracji absolutnej, przypisuje się deskryptor R lub S (w oparciu o regułę pierwszeństwa Cahna Ingolda i Preloga) do centrum chiralnego o najniższym lokancie, to jest do centrum odniesienia. Konfiguracja drugiego centrum stereogenicznego jest pokazana z użyciem deskryptorów względnych [R*,R*] lub [R*,S*], gdzie R* jest zawsze określone jako centrum odniesienia i [R*,R*] wskazują centra o takiej samej chiralności oraz [R*,S*] wskazują centra o odmiennej chiralności. Na przykład, jeżeli centrum chiralne o najniższym lokancie w cząsteczce ma konfigurację S i drugie centrum ma konfigurację R to deskryptor stereo powinien być oznaczony jako S-[R*,S*]. Jeżeli stosuje się oznaczenia „a” i „β”: pozycja podstawnika o najwyższym pierwszeństwie, posiadającym najniższy numer w pierścieniu na asymetrycznym atomie węgla w układzie pierścieniowym posiadającym najniższy numer w pierścieniu, jest zawsze arbitralnie pozycją „a” średniej płaszczyzny wyznaPL 222 801 B1 czonej przez układ pierścieniowy. Pozycja podstawnika o najwyższym pierwszeństwie na innym, asymetrycznym atomie węgla w układzie pierścieniowym, względem pozycji podstawnika o najwyższym pierwszeństwie na atomie odniesienia, jest określona jako „a” jeżeli znajduje się on na tej samej stronie średniej płaszczyzny wyznaczonej przez układ pierścieniowy lub „β” jeżeli znajduje się on po innej stronie średniej płaszczyzny wyznaczonej przez układ pierścieniowy.
Związki według każdego z wzorów (Ia) i (Ib) i niektóre półprodukty niezmiennie posiadają co najmniej dwa centra stereogeniczne w ich strukturze, co może prowadzić do co najmniej czterech różnych struktur stereochemicznych.
Postacie tautomeryczne związków według każdego z wzorów (Ia) i (Ib), obejmują te związki według każdego z wzorów (Ia) i (Ib) w których na przykład grupa enolowa jest przekształcona w grupę keto (tautomeria keto-enolowa).
Postacie N-tlenkowe związków według każdego z wzorów (Ia) i (Ib), obejmują te związki według każdego z wzorów (Ia) i (Ib), w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tak zwanego N-tlenku, szczególnie tych N-tlenków, w których utleniony jest azot grupy aminowej.
Związki według każdego z wzorów (Ia) i (Ib), wytwarzane w sposób opisany poniżej, można syntetyzować w postaci racemicznych mieszanin enancjomerów, które można oddzielać od siebie z zastosowaniem znanych w tej dziedzinie procedur rozdziału. Związki racemiczne według każdego z wzorów (Ia) i (Ib), można przekształcać w odpowiednie postacie soli diastereoizomerycznych w reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Te postacie soli diastereoizomerycznych są z kolei rozdzielane, z zastosowaniem na przykład selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i następnie uwalnianie enancjomerów za pomocą zasad. W odmiennym sposobie rozdzielania postaci enancjomerycznych związków według każdego z wzorów (Ia) i (Ib), wykorzystuje się chromatografię cieczową z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej. Te czyste stereochemiczne postacie izomeryczne można także otrzymać z odpowiednio czystych stereochemicznych postaci izomerycznych odpowiednich substratów, z tym zastrzeżeniem, że reakcja przebiega stereospecyficznie. Korzystnie, jeżeli potrzebny jest określony stereoizomer, to związek powinien być syntetyzowany metodami stereospecyficznymi. W tych metodach stosuje się korzystnie substraty enancjomerycznie czyste.
Przedmiotem ujawnienia są także związki pochodne (określane zwykle nazwą „proleki”), farmakologicznie aktywnych związków według wynalazku, które in vivo ulegają rozkładowi dając w wyniku związki według wynalazku. Proleki charakteryzują się zwykle niższym potencjałem w stosunku do receptora docelowego niż związki stanowiące produkt ich rozkładu. Proleki są szczególnie użyteczne w przypadku gdy pożądany związek charakteryzuje się właściwościami chemicznymi i fizycznymi, które powodują, że jego podawanie jest trudne lub nieefektywne. Na przykład, pożądany związek może być zaledwie słabo rozpuszczalny i jego transport przez nabłonek śluzówkowy może być ograniczony albo jego okres połowicznego zaniku może być niepożądanie krótki. Dodatkowe omówienie proleków można znaleźć w publikacji Stella V. J. i innych, „Prodrugs”, Drug Delivery Systems, 1985, strony 112-176 i w Drugs, 1985, 29, strony 455-473.
Postacie proleków farmakologicznie czynnych związków według wynalazku, będą zwykle związkami według każdego z wzorów (Ia) i (Ib), ich dopuszczonymi do stosowania w farmacji solami addycyjnymi z kwasem lub z zasadą, ich stereochemicznymi postaciami izomerycznymi, ich postaciami tautomerycznymi oraz ich postaciami N-tlenkowymi, posiadającymi grupę kwasową która jest estryfikowana lub amidowana. Do takich estryfikowanych grup kwasowych zalicza się grupy o wzorze -COOR*, w którym R* oznacza C1-6-alkil, fenyl, benzyl lub jedna z poniższych grup:
Do grup amidowanych zalicza się grupy o wzorze -CONRyRz, w którym Ry oznacza H, C1-6-alkil, fenyl lub benzyl oraz Rz oznacza -OH, H, C1-6-alkil, fenyl lub benzyl.
Ze związków według wynalazku które posiadają grupę aminową można wytworzyć pochodną z ketonem lub z aldehydem, takim jak formaldehyd, w celu otrzymania zasady Mannicha. W wodnym roztworze, zasada ta będzie ulegała hydrolizie, w reakcji kinetycznej pierwszego rzędu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku nadają się do leczenia chorób spowodowanych przez prątki, szczególnie takich chorób spowodowanych przez chorobotwórcze prątki jak
PL 222 801 B1
Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium i M. marinum. Tak więc, przedmiotem obecnego wynalazku są także związki według każdego z wzorów (Ia) i (Ib), jakie zdefiniowano powyżej, ich dopuszczone do stosowania w farmacji sole addycyjne z kwasem lub z zasadą, ich stereochemiczne postacie izomeryczne, ich postacie tautomeryczne oraz ich postacie N-tlenkowe, z przeznaczeniem do stosowania jako środki Iecznicze.
Przedmiotem wynalazku są także kompozycje zawierające nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji i jako składnik aktywny, leczniczo skuteczna ilość związku według wynalazku. Ze związków według wynalazku można wytwarzać różne postacie farmaceutyczne przeznaczone do podawania. Jako odpowiednie kompozycje można wymienić wszystkie kompozycje stosowane zwyczajowo do ogólnoustrojowego podawania leków. W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych według tego wynalazku, skuteczną ilość określonego związku jako środka aktywnego, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, który to nośnik może występować w wielu różnorodnych postaciach, w zależności od postaci użytkowej pożądanej do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne występują korzystnie w jednostkowych postaciach dawkowania, szczególnie do podawania doustnego lub do wstrzykiwania pozajelitowego. Na przykład, w przypadku wytwarzania kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można stosować dowolne, ogólnie przyjęte środki, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, z przeznaczeniem do takich doustnych, ciekłych preparatów jak zawiesiny, syropy, eliksiry, emulsje i roztwory; albo takie stałe nośniki jak skrobie, cukry kaolin, rozcieńczalniki, środki poślizgowe, substancje wiążące, środki rozsadzające i tym podobne, z przeznaczeniem do proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości ich podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejsze, jednostkowe postacie dawkowania, w którym to przypadku stosuje się oczywiście stale nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik powinien zwykle zawierać wodę sterylną, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą być również obecne inne składniki, na przykład ułatwiające rozpuszczanie. Można na przykład wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik składa się z roztworu solanki, roztworu glukozy lub mieszaniny roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, w którym to przypadku można stosować nośniki ciekłe, środki dyspergujące i tym podobne. Do środków do podawania pozajelitowego zalicza się także stałe postacie użytkowe przeznaczone do przekształcenia, na krótko przed użyciem, w ciekłą postać użytkową.
W zależności od sposobu podawania, kompozycja farmaceutyczna zawiera korzystnie od 0,05% do 99% wagowych, korzystniej od 0,1% do 70% wagowych składnika aktywnego i od 1% do 99,95% wagowych, korzystniej od 30% do 99,9% wagowych nośnika dopuszczonego do stosowania w farmacji, przy czym wszystkie procenty odnoszą się do całkowitej masy kompozycji.
Kompozycja farmaceutyczna może dodatkowo zawierać różne inne składniki znane w tej dziedzinie, takie jak na przykład środki poślizgowe, stabilizatory, środki buforujące, emulgatory, środki regulujące lepkość, środki powierzchniowo czynne, konserwanty, środki smakowe i barwniki.
Jest szczególnie korzystne sporządzanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania, w celu łatwego podawania i ujednolicenia dawki. Użyte w niniejszym określenie jednostkowa postać dawkowania, odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek, nadających się do jednostkowego dawkowania, przy czym każda jednostka zawiera wcześniej ustaloną ilość składnika aktywnego, obliczoną dla wytworzenia pożądanego skutku leczniczego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Do przykładów takich jednostkowych postaci dawkowania zalicza się tabletki (wliczając w to tabletki nacinane i powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, czopki, roztwory do wstrzykiwania albo zawiesiny i tym podobne oraz ich oddzielne wielokrotności. Dzienna dawka związku według wynalazku będzie oczywiście zmieniać się w zależności od stosowanego związku, sposobu podawania, pożądanej metody leczenia i stwierdzonej choroby spowodowanej przez prątki. Jednakże, zadowalające wyniki uzyska się wtedy, gdy związek według wynalazku podaje się w dawce dziennej nie przekraczającej 1 g, na przykład w zakresie od 10 mg/kg do 50 mg/kg masy ciała.
Ponadto, przedmiotem obecnego wynalazku jest także zastosowanie związku według każdego z wzorów (Ia) i (Ib), jego dopuszczonych do stosowania w farmacji soli addycyjnych z kwasem i z zasadą, jego stereochemicznych postaci izomerycznych, jego postaci tautomerycznych oraz jego postaci N-tlenkowych, jak również jego dowolnych z wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych, do wytwarzania leku do leczenia chorób spowodowanych przez prątki.
PL 222 801 B1
Stosownie do tego przedmiotem ujawnienia jest sposób leczenia pacjenta cierpiącego z powodu choroby spowodowanej przez prątki albo zagrożonego tą chorobą, który obejmuje podawanie pacjentowi leczniczo skutecznej ilości związku lub kompozycji farmaceutycznej według wynalazku.
Związki według wynalazku można zwykle wytworzyć w kolejnych etapach, z których każdy jest znany specjaliście.
Szczególnie, związki o wzorze (Ia) można wytworzyć w rekcji związku pośredniego o wzorze (II) ze związkiem pośrednim o wzorze (III), zgodnie z poniższym schematem reakcji (1):
z zastosowaniem butylolitu w mieszaninie DIPA i THF, przy czym wszystkie zmienne mają takie samo znaczenie jak we wzorze związku (la). Mieszanie może zwiększyć szybkość reakcji. Reakcję można dogodnie przeprowadzić w zakresie temperatur od -20°C do -70°C.
Substraty i związki pośrednie o wzorach (II) i (III) są związkami które albo są dostępne w handlu albo można je wytworzyć z zastosowaniem reakcji i procedur ogólnie znanych w tej dziedzinie. Na przykład, związki pośrednie o wzorze (II-a) można wytworzyć w sposób przedstawiony na schemacie (2):
w którym wszystkie zmienne mają takie samo znaczenie jak we wzorach związków (Ia) i (Ib). Schemat reakcji (2) obejmuje etap (a), w którym odpowiednio podstawioną anilinę poddaje się reakcji z odpowiednim chlorkiem azylu, takim jak chlorek 3-fenylopropionylu, chlorek 3-fluorobenzeno-propionylu lub chlorek p-chlorobenzenopropionylu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina i odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak chlorek metylenu i dichlorek etylenu. Reakcję można dogodnie przeprowadzić w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. W następnym etapie (b), addukt wytworzony w etapie (a) poddaje się reakcji z chlorkiem fosforylu (POCI)3, w obecności N,N-dimetyloformamidu (formylowanie Vilsmeiera-Haacka i następnie cyklizacja). Reakcję można dogodnie prze12
PL 222 801 B1 prowadzić w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. W następnym etapie (c) wprowadza się określoną grupę R3, przy czym R3 oznacza grupę aliloksy albo grupę alkilotio, w reakcji związku pośredniego otrzymanego w etapie (b) ze związkiem X-alkil, gdzie X oznacza atom siarki lub atom tlenu oraz alkil oznacza grupę alkilową zdefiniowaną dla związków o wzorach (Ia) i (Ib).
Związki pośrednie o wzorze (II-b) można wytworzyć w sposób przedstawiony na schemacie reakcji (3), gdzie w pierwszym etapie (a) podstawiony indolo-2,3-dion poddaje się reakcji z podstawionym 3-fenylopropionoaldehydem, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu (reakcja Pfitzingera), po której wytworzony kwas karboksylowy poddaje się w następnym etapie (b) reakcji dekarboksylacji w wysokiej temperaturze i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak eter difenylowy.
Jest oczywiste, że w poprzednich i w następnych reakcjach, produkty reakcji można wydzielać ze środowiska reakcji i w razie potrzeby można je dodatkowo oczyszczać z wykorzystaniem ogólnie znanych metod, takich jak ekstrakcja, krystalizacja i chromatografia. Oczywiste jest ponadto, że produkty reakcji które istnieją w więcej niż jednej postaci, można wydzielać z ich mieszaniny z zastosowaniem znanych technik, szczególnie z zastosowaniem chromatografii preparatywnej, takiej jak preparatywna HPLC. Zwykle, związki o wzorach (Ia) i (Ib) można rozdzielać na ich postacie izomeryczne.
Związki pośrednie o wzorze (III), są związkami które są albo dostępne w handlu albo można je wytworzyć z zastosowaniem tradycyjnych procedur reakcyjnych ogólnie znanych w tej dziedzinie. Na 3 przykład, związki pośrednie o wzorze (III-a), w którym R3 oznacza aryl podstawiony podstawnikami
10
R10, przy czym każdy z podstawników R10 jest wybrany spośród takich grup jak grupa hydroksyl, atom fluorowca, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa mono- lub dialkiloaminowa, alkil, fluorowcoalkil, grupa alkoksy, grupa fluorowcoalkoksy, grupa karboksy, alkiloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl i mono- lub dialkiloaminokarbonyl oraz s oznacza liczbę całkowitą równą zero, 1, 2 lub 3, można wytworzyć w sposób przedstawiony na poniższym schemacie reakcji (4):
PL 222 801 B1
Schemat reakcji (4) obejmuje etap (a), w którym odpowiednio podstawiony fenyl poddaje się reakcji Friedla-Craftsa z odpowiednim chlorkiem azylu, takim jak chlorek 3-chloro-propionylu lub chlorek 4-chlorobutyrylu, w obecności odpowiedniego kwasu Lewisa, takiego jak AICI3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 lub ZnCl2 i w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak chlorek metylenu lub dichlorek etylenu. Reakcję można dogodnie przeprowadzić stosując temperaturę w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. W następnym etapie (b), grupę aminową (-NR4R5) wprowadza się w reakcji związku pośredniego wytworzonego w etapie (a) z pierwszorzędową lub z drugorzędową aminą.
Poniższe przykłady ilustrują obecny wynalazek, nie stanowiąc ograniczenia wynalazku.
W przypadku niektórych związków nie wyznaczono doświadczalnie absolutnej konfiguracji stereochemicznej stereogenicznego atomu węgla (stereogenicznych atomów węgla) znajdujących się w tych związkach. W tych przypadkach, stereochemiczna postać izomeryczna, która została wydzielona jako pierwsza, oznaczona jest symbolem „A” i wydzielona jako druga, oznaczona jest symbolem „B”, bez dodatkowego odniesienia się do aktualnej konfiguracji stereochemicznej. Jednakże, te postacie izomeryczne „A” i „B” mogą być jednoznacznie scharakteryzowane przez specjalistę, z zastosowaniem metod znanych w tej dziedzinie, takich jak na przykład dyfrakcja promieniowania rentgenowskiego. Metody wydzielania zostały szczegółowo opisane poniżej.
W dalszym ciągu niniejszego opisu, „DMF” oznacza N,N -dimetyloformamid, „DIPE” oznacza eter diizopropylowy, „THF” oznacza tetrahydrofuran.
A. Wytwarzanie związków pośrednich P r z y k ł a d A1
Wytwarzanie związku pośredniego 1
Do roztworu 4-bromobenzenoaminy (0,407 mola) w trietyloaminie (70 ml) i CH2CI2 (700 ml) wkroplono w temperaturze pokojowej chlorek benzenopropanoilu (0,488 mola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i stężonego NH4OH i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego. Pozostałość (119,67 g) wprowadzono do CH2CI2 i przemyto 1N roztworem HCl. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 107,67 g związku pośredniego 1.
Wytwarzanie związku pośredniego 9
Podobnie, związek pośredni 9 wytworzono w taki sam sposób jak związek pośredni 1, z tą różnicą, że użyto chlorek 4-metylobenzenopropanoilu.
P r z y k ł a d A2
Wytwarzanie związku pośredniego 2
Reakcje przeprowadzono dwa razy. POCI3 (1,225 mola) wkroplono w temperaturze 10°C do DMF (0,525 mola). Następnie, w temperaturze pokojowej dodano związek pośredni 1 (0,175 mola)
PL 222 801 B1 (wytworzony w sposób opisany w przykładzie A1). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy w temperaturze 80°C, po czym wylano na lód i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przefiltrowano i następnie odparowano rozpuszczalnik. Produkt reakcji użyto bez dodatkowego oczyszczania. Otrzymano 77,62 g produktu z wydajnością 67%.
Wytwarzanie związku pośredniego 10
Podobnie, związek pośredni 10 wytworzono w taki sam sposób jak związek pośredni 2, stosując jako substrat związek pośredni 9 (wytworzony w sposób opisany w przykładzie A1).
P r z y k ł a d A3
Wytwarzanie związku pośredniego 3
Mieszaninę związku pośredniego 2 (0,233 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A2) w 30% roztworze metanolanu sodu w metanolu (222, 32 ml) i metanolu (776 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym wylano na lód i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina CH2CI2/cykloheksan w stosunku 20/80 i następnie 100/0; 20-45 μm). Czyste frakcje wydzielono i następnie odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 25 g związku pośredniego 3 w postaci sproszkowanej substancji stałej koloru białego (wydajność - 33%; t.t. - 84°C).
Wytwarzanie związku pośredniego 11
Odpowiednio, związek pośredni 11 wytworzono w taki sam sposób jak związek pośredni 3, stosując jako substrat związek pośredni 10 (wytworzony w sposób opisany w przykładzie A2).
P r z y k ł a d A4
Wytwarzanie związku pośredniego 11
Mieszaninę związku pośredniego 2 (0,045 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A2) w 21% roztworze etanolanu sodu w etanolu (50 ml) i metanolu (150 ml) mieszano przez 12 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym wylano na lód i ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i następnie odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 15,2 g związku pośredniego 4 w postaci sproszkowanej substancji stałej koloru białego (wydajność - 98%).
PL 222 801 B1
P r z y k ł a d A5
Wytwarzanie związku pośredniego 5
Mieszaninę 5-bromo-1H-indolo-2,3-dionu (0,28 mola) w 3N roztworze NaOH (650 ml) mieszano przez 30 minut utrzymując w temperaturze 80°C, po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano benzenopropanol (0,28 mola), PC mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej i następnie zakwaszono do pH = 5 przy użyciu kwasu octowego. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodą i wysuszono (próżnia). Otrzymano 50 g związku pośredniego 5 (wydajność - 52%).
P r z y k ł a d A6
Wytwarzanie związku pośredniego 6
Mieszaninę związku pośredniego 5 (0,035 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A5) w eterze difenylowym (100 ml) mieszano przez 8 godzin, ogrzewając w temperaturze 300°C, po czym pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej. Procedurę tę przeprowadzono cztery razy. Cztery mieszaniny połączono i następnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 100/0 następnie 99/1). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 25,6 g związku pośredniego 6 (wydajność - 61%).
P r z y k ł a d A7
Wytwarzanie związków pośrednich 7 i 8
Do mieszaniny N-(1-metyloetylo)-2-propanoaminy (0,13 mola) w THF (300 ml) wkroplono w temperaturze -10°C 1,6 M roztwór n-butylolitu (0,13 mol), utrzymując w tym czasie przepływ strumienia azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze -10°C, po czym schłodzono do temperatury -70°C i wkroplono roztwór związku pośredniego 3 (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A3) (0,1 mola) w THF (300 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze -70°C i następnie wkroplono roztwór 2-(3-okso-3-fenylopropylo)-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu (0,13 mola) w THF (300 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -70°C, po czym doprowadzono do temperatury -40°C i mieszano w temperaturze -40°C przez 2 godziny, następnie mieszaninę reakcyjną poddano reakcji hydrolizy przy użyciu wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (40 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym
PL 222 801 B1 (eluent: cykloheksan/octan etylu 85/15). Dwie czyste frakcje wydzielono i odparowano z nich rozpuszczalniki. Otrzymano 1,8 g związku pośredniego 7 (3%) i 5,3 g związku pośredniego 8 (9%).
P r z y k ł a d A8
Wytwarzanie związków pośrednich 12 i 13
Mieszaninę chlorku glinu (34,3 g, 0,257 mola) i chlorku 3-chloropropionylu (29,7 g, 0,234 mola) w dichloroetanie (150 ml) mieszano w temperaturze 0°C. Następnie dodano roztwór naftalenu (30 g, 0,234 mola) w dichloroetanie (50 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 5°C i po tym czasie wylano na wodę lodową. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (56 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/CH2Cl2, 60/40; 20-45 μm). Dwie frakcje wydzielono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując związek pośredni 12 w postaci oleju (31 g; wydajność - 61%). Drugą frakcję (14 g) wydzielono z DIPE, otrzymując związek pośredni 13 (8,2 g; wydajność - 16%; t.t. 68°C) w postaci substancji stałej koloru jasnożółtego.
P r z y k ł a d A9
Wytwarzanie związku pośredniego 14
związek pośredni 14
Mieszaninę związku pośredniego 12 (3 g, 0,0137 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A8) i N-benzylometyloaminy (2 ml, 0,0150 mola) w acetonitrylu (100 ml), mieszano przez 2 godziny w temperaturze 80°C. Następnie, w temperaturze pokojowej (RT) dodano wodę, po czym mieszaninę reakcyjną ekstrahowano przy użyciu CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (6 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH, 97/3; 20-45 μm). Otrzymano BB1 (4,2 g; wydajność ilościowa) w postaci oleju (związek pośredni 14).
P r z y k ł a d A10
Wytwarzanie związku pośredniego 15
Mieszaninę 3,5-difluoroacetofenonu (25 g, 0,16 mola) 20 (produkt dostępny w handlu), chlorowodorku dietyloaminy (52 g, 0,64 mola) i paraformaldehydu (19 g, 0,63 mola) w stężonym HCl (5 ml), mieszano przez 16 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, po czym pozostałość wprowadzono do 3N roztworu HCl (50 ml). Tę mieszaninę ekstrahowano eterem dimetylowym (3 x 30 ml). Warstwę organiczną wydzielono i zalkalizowano przy użyciu K2CO3 (10% roztwór wodny). Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4 i odparowano. Wytworzony produkt, to
PL 222 801 B1 jest związek pośredni 15 w postaci oleju użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania (23,7 g; wydajność - 69%).
B. Wytwarzanie związków końcowych * Oznacza związek nie według wynalazku
P r z y k ł a d B1
Wytwarzanie związków końcowych 1, 2, 3 i 4
związek 1 (A1) związek 2 (A2) związek 3 (A) związek 4 (B)
Do roztworu N-(1-metyloetylo)-2-propanoaminy (0,067 mola) w THF (100 ml) dodano powoli, w temperaturze -20°C i w warunkach przepływającego strumienia azotu, 1,6 M roztwór n-butylolitu (0,067 mola). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury -70°C i następnie dodano powoli roztwór związku pośredniego 3 (0,122 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A3) w THF (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C i następnie dodano powoli roztwór 3-(dimetyloamino)-1-fenylo-1-propanonu (0,146 mola) w THF (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -70°C, po czym w temperaturze -30°C poddano reakcji hydrolizy przy użyciu wody lodowej i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (67 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 20-45 μm). Wydzielono dwie czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalniki. Frakcję 1 (7,2 g) krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 6,5 g diastereoizomeru A (związek końcowy 3) (t.t. 172°C) (10%), w postaci substancji stałej koloru białego. Frakcję 2 krystalizowano z 2-propanonu i eteru dietylowego, po czym wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 11 g diastereoizomeru B (związek końcowy 4) (t.t. 170°C) (17%), w postaci substancji stałej koloru białego. Część frakcji zawierającej związek końcowy 3 (4 g) rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej na jego enancjomery (eluent: heksan/2-propanol 99,9/0,1; kolumna: CHIRACEL OD). Czyste frakcje wydzielono i odparowano z nich rozpuszczalniki. Pozostałość krystalizowano z pentanu i następnie wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Wytworzono 0,7 g enancjomeru A1 (związek końcowy 1) (t.t. 194°C) i 0,6 g enancjomeru A2 (związek końcowy 2) (t.t. 191°C), w postaci substancji stałej koloru białego.
P r z y k ł a d B2
Wytwarzanie związków końcowych 5 i 6
związek 5 (A) związek 6 (B)
Do roztworu N-(1-metyloetylo)-2-propanoaminy (0,048 mola) w THF (70 ml) dodano powoli w temperaturze -20°C 1,6 M roztwór n-butylolitu (0,048 mola). Mieszaninę reakcyjną schłodzono
PL 222 801 B1 następnie do temperatury -70°C i następnie dodano powoli roztwór związku pośredniego 4 (0,044 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A4) w THF (150 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C i następnie dodano powoli roztwór 3-(dimetyloamino)-1-fenylo-1-propanonu (0,053 mola) w THF (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -70°C, po czym w temperaturze -30°C poddano reakcji hydrolizy przy użyciu wody lodowej i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (23,5 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99,5/0,5/0,1; 15-40 μm). Wydzielono dwie czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalniki. Pozostałość krystalizowano z DIPE. Otrzymano 0,7 g związku końcowego 5 (3%) (t.t. 162°C), w postaci substancji stałej koloru białego i 1 g związku końcowego 6 (5%) (t.t. 74°C), w postaci substancji stałej koloru białego.
P r z y k ł a d B3
Wytwarzanie związków końcowych 7 i 8
związek 8 (B)
Do roztworu N-(1-metyloetylo)-2-propanoaminy (0,070 mola) w THF (70 ml) dodano powoli, w temperaturze -30°C i w warunkach przepływającego strumienia azotu, 1,6 M roztwór n-butylolitu (0,070 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -20°C i następnie schłodzono do temperatury -70°C, po czym wkroplono roztwór związku pośredniego 6 (0,046 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A6) w THF (130 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze -70°C i następnie dodano powoli roztwór 3-(dimetyloamino)-1-fenylo-1-propanonu (0,056 mola) w THF (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze -70°C, po czym poddano reakcji hydrolizy przy użyciu wody lodowej i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (23,6 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 μm). Wydzielono dwie czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalniki. Frakcję 1 (4 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 1,7 g związku końcowego 7 (t.t. 98°C) (7,6%). Frakcję 2 (3,5 g) krystalizowano z mieszaniny eter dietylowy/octan etylu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 2,2 g związku końcowego 8 (t.t. 180°C) (9,8%), w postaci substancji stałej koloru białego.
P r z y k ł a d B4
Wytwarzanie związku końcowego 9
Mieszaninę związku pośredniego 8 (0,009 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A7) i hydrazyny (0,01 mola) w etanolu (70 ml) mieszano przez 1 godzinę utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano do sucha i następnie pozostałość rozpuszczono w CH2CI2. Roztwór organiczny przemyto 10% roztworem K2CO3, następnie osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (5 g) oczyszczono metodą chroPL 222 801 B1 matografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego, po czym wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 2,6 g związku końcowego 9 (t.t. 204°C) (62%), w postaci substancji stałej koloru białego.
P r z y k ł a d B5
Wytwarzanie związku końcowego 10*
Do roztworu związku końcowego 4 (0,003 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie B1) w 2-propanonie (15 ml) dodano w temperaturze pokojowej CH3I (0,0033 mola). Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,2 g związku końcowego 10 (t.t. 198°C) (62%), w postaci substancji stałej koloru białego.
P r z y k ł a d B6
Wytwarzanie związku końcowego 11
Do roztworu związku końcowego 4 (0,0069 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie B1) w CH2CI2 (35 ml) wkroplono roztwór kwasu 3-chloroperoksybenzoesowego (0,0069 mola) w CH2CI2 (35 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie przemyto 10% roztworem K2CO3, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego, po czym wytrącony osad przefiltrowano i wysuszono. Otrzymano 1,8 g związku końcowego 11 (t.t. 208°C) w postaci substancji stałej koloru białego.
P r z y k ł a d B7
Wytwarzanie związków końcowych 12, 13, 14 i 15
związek 12 (A1) związek 13 (A2) związek 14 (A) związek 15 (B)
PL 222 801 B1
Do roztworu N-(1-metyloetylo)-2-propanoaminy (0,05 mola) w THF (80 ml) dodano powoli, w temperaturze -20°C i w warunkach przepływającego strumienia azotu, 1,6 M roztwór n-butylolitu (0,05 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze -20°C i następnie schłodzono do temperatury -70°C, po czym dodano powoli roztwór związku pośredniego 3 (0,046 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A3) w THF (150 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C i następnie dodano powoli roztwór 3-(dimetyloamino)-1-(1-naftylo)-1-propanonu (0,055 mola) w THF (120 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze -70°C, po czym w temperaturze -30°C poddano reakcji hydrolizy przy użyciu wody lodowej i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (29 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99,5/0,5/0,1; 15-35 μm). Wydzielono dwie czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalniki. Otrzymano 3 g frakcji 1 i 4,4 g frakcji 2. Frakcje 1 i 2 krystalizowano oddzielnie z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 2,2 g diastereoizomeru A (związek końcowy 14) (wydajność - 9%; t.t. 210°C), w postaci substancji stałej koloru białego i 4 g diastereoizomeru B (związek końcowy 15) (wydajność - 16%; t.t. 244°C), w postaci substancji stałej koloru białego. W celu otrzymania odpowiednich enancjomerów, diastereoizomer A (związek końcowy 14) oczyszczono metodą chromatografii chiralnej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/etanol; 99,95/0,05). Dwie frakcje wydzielono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 0,233 g enancjomeru A1 (związek końcowy 12) (t.t. 118°C), w postaci substancji stałej koloru białego i 0,287 g enancjomeru A2 (związek końcowy 13) (t.t. 120°C), w postaci substancji stałej koloru białego.
P r z y k ł a d B8
Wytwarzanie związków końcowych 67, 63, 110 i 111
związek 67 (A) związek 68 (B) związek końcowy 110 (A1) związek końcowy 111 (A2)
Do roztworu N-(1-metyloetylo)-2-propanoaminy (0,0104 mola) w THF (50 ml) dodano powoli, w temperaturze -20°C i w warunkach przepływającego strumienia azotu, 1,6 M roztwór n-butylolitu (0,067 mola). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury -70°C, po czym dodano powoli roztwór związku pośredniego 3 (0,0087 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A3) w THF (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C i następnie dodano powoli roztwór 3-(dimetyloamino)-1-(1-naftylo)-1-propanonu (0,0122 mola) w THF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -70°C, po czym w temperaturze -30°C poddano reakcji hydrolizy przy użyciu wody lodowej i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (6,3 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2; 20-45 μm). Wydzielono dwie czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalniki. Frakcję 1 (1,2 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,63 g diastereoizomeru A (związek końcowy 67) (t.t. 60°C; wydajność - 13%), w postaci substancji stałej koloru białego. Frakcję 2 (1 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,64 g diastereoizomeru B (związek końcowy 68) (t.t. 208°C; wydajność - 14%). Diastereoizomer (0,63 g) oczyszczono na kolumnie chromatograficznej Chiracel AD (eluent: heptan/izopropanol 99,95/0,05). Wydzielono dwie frakcje, odpowiednio: enancjomer A1 (związek końcowy 110, 0,13 g; t.t. 167°C) w postaci substancji stałej koloru białego i enancjomer A2 (związek końcowy 111, 0,086 g) w postaci oleju.
PL 222 801 B1
P r z y k ł a d B9
Wytwarzanie związków końcowych 38, 39, 108 i 109
związek 38 (A) związek 39 (B) związek 108 (A1) związek 109 (A2)
Do roztworu N-(1-metyloetylo)-2-propanoaminy (0,04 mola) w THF (50 ml) dodano powoli, w temperaturze -20°C i w warunkach przepływającego strumienia azotu, 1,6 M roztwór n-butylolitu (0,04 mola). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury -70°C, po czym dodano powoli roztwór związku pośredniego 3 (0,037 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A3) w THF (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C i następnie dodano powoli roztwór 3-(dimetyloamino)-1-(1-naftylo)-1-propanonu (0,044 mola) w THF (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -70°C, po czym w temperaturze -30°C poddano reakcji hydrolizy przy użyciu wody lodowej i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (20 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99,5/0,5/0,1; 15-40 μm). Wydzielono trzy czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalniki. Frakcję 1 (2,8 g) krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,45 g (7%) diastereoizomeru A (związek końcowy 38) (t.t. 198°C), w postaci substancji stałej koloru białego. Frakcję 2 (3,4 g) krystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,55 g (8%) diastereoizomeru B (związek końcowy 39) (t.t. 207°C), w postaci substancji stałej koloru białego. Część frakcji związku końcowego 38 (1 g) rozdzielono na jego enancjomery metodą chromatografii chiralnej (eluent: heksan/2-propanol, 99,9/01; kolumna CHIRACEL OD). Wydzielono dwie czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalniki. Pozostałość krystalizowano z pentanu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,3 g enancjomeru A1 (związek końcowy 108) (t.t. 160°C), w postaci substancji stałej koloru białego i 0,26 g enancjomeru A2 (związek końcowy 109) (t.t. 156°C), w postaci substancji stałej koloru białego.
P r z y k ł a d B10
Wytwarzanie związków końcowych 71 i 72
związek 71 (A) związek 72 (B)
Do roztworu N-(1-metyloetylo)-2-propanoaminy (0, 0042 mola) w THF (20 ml) dodano powoli, w temperaturze -20°C i w warunkach przepływającego strumienia azotu, 1,6 M roztwór n-butylolitu (0,0042 mola). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury -70°C, po czym dodano powoli roz22
PL 222 801 B1 twór związku pośredniego 9 (0,0038 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A1) w THF (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C i następnie dodano powoli roztwór 3-(dimetyloamino)-1-(1-naftylo)-1-propanonu (0, 0059 mola) w THF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -70°C, po czym w temperaturze -30°C poddano reakcji hydrolizy przy użyciu wody lodowej i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (2,2 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 μm). Dwie czyste frakcje połączono i odparowano z nich rozpuszczalniki. Frakcję 1 (0,17 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,05 g diastereoizomeru A (związek końcowy 71) (t.t. 174°C; wydajność - 3%), w postaci substancji stałej koloru białego. Frakcję 2 (0,27 g) krystalizowano z eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,053 g diastereoizomeru B (związek końcowy 72) (t.t. 178°C; wydajność - 4%), w postaci substancji stałej koloru białego.
P r z y k ł a d B11
Wytwarzanie związku końcowego 99
związek 99 (A1)
Do roztworu związku końcowego 12 (0,0069 mola) (enancjomer A1) ((wytworzonego w sposób opisany w przykładzie B7) w CH2CI2 (35 ml) wkroplono w temperaturze pokojowej roztwór kwasu 3-chloronadbenzoesowego (0,0036 mola) w CH2CI2 (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie przemyto 10% roztworem K2CO3, po czym osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,16 g związku końcowego 99 (t.t. 218°C; wydajność - 78%), w postaci substancji stałej koloru białego.
P r z y k ł a d B12
Wytwarzanie związku końcowego 110
Do roztworu N-(1-metyloetylo)-2-propanoaminy (0,0075 mola) w THF (30 ml) dodano powoli, w temperaturze -20°C i w warunkach przepływającego strumienia azotu, 1,6 M roztwór n-butylolitu (0,0075 mola). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury -70°C, po czym dodano powoli roztwór związku pośredniego 3 (0,0062 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A3) w THF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C i następnie dodano powoli roztwór związku pośredniego 14 (0,0075 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A9) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 90 minut w temperaturze -70°C, po czym w temperaturze -30°C poddano reakcji hydrolizy przy użyciu wody lodowej i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (3 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na
PL 222 801 B1 żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/octan etylu; 90/10; 15-40 pm). Otrzymano 1,5 g związku końcowego 110 (wydajność - 38%), w postaci oleju.
P r z y k ł a d B13
Wytwarzanie związków końcowych 111 i 112
związek końcowy 111 (A) związek końcowy 112 (B)
Do roztworu wydzielonego związku 111 (1,5 g, 0,0023 mola) w dichlorometanie dodano, w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, chloromrówczan 1-chloroetylu (0,25 ml, 0,0023 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 80°C, po czym odparowano rozpuszczalnik i dodano metanol (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po odparowaniu, pozostałość (1,49 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15-40 pm). Wydzieloną pierwszą frakcję krystalizowano z DIPE, otrzymując 0,168 g (t.t. 204°C; wydajność - 13%) związku końcowego 111 (diastereoizomer A). Wydzielona frakcja druga stanowiła związek końcowy 112 (0,298 g; t.t. 225°C; wydajność - 23%) (diastereoizomer B).
P r z y k ł a d B14
Wytwarzania związków końcowych 113 i 114
związek końcowy 113 (A) związek końcowy 114 (B)
Do roztworu N-(1-metyloetylo)-2-propanoaminy (770 pl, 0,0055 mola) w THF (20 ml) dodano powoli, w temperaturze -20°C i w warunkach przepływającego strumienia azotu, 1,6 M roztwór n-butylolitu (3,5 ml, 0,0056 mola). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury -70°C, po czym dodano powoli roztwór związku pośredniego 3 (1,5 g, 0,0047 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A3) w THF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C i następnie dodano powoli roztwór związku pośredniego 15 (1 g, 0,0047 mola) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze -70°C, po czym w temperaturze -30°C poddano reakcji hydrolizy przy użyciu wody lodowej i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (2,8 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 pm). Dwie czyste frakcje połączono i odparowano z nich rozpuszczalniki. Frakcję 1 (0,149 g) krystalizowano z DIPE, otrzymując związek końcowy 113 (0,14 g; t.t. 185°C; wydajność 6%), w postaci sproszkowanej substancji stałej koloru białego. Frakcję 2 (0,14 g) krystalizowano z eteru dietylowego, otrzymując związek końcowy 114 (0,14 g; t.t. 210°C; wydajność 6%), w postaci sproszkowanej substancji stałej koloru białego.
PL 222 801 B1
P r z y k ł a d B15
Wytwarzanie związków końcowych 115, 116, 117 i 118
związek końcowy 115 (diastereoizomer A) związek końcowy 116 (diastereoizomer B) związek końcowy 117 (enancjomer A1) związek końcowy 118 (enancjomer A2)
Do roztworu N-(1-metyloetylo)-2-propanoaminy (1 ml, 0,0071 mola) w THF (20 ml) dodano powoli, w temperaturze -20°C i w warunkach przepływającego strumienia azotu, 1,6 M roztwór n-butylolitu (4,6 ml, 0,0074 mola). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury -70°C, po czym dodano powoli roztwór związku pośredniego 15 (2 g, 0,0061 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A10) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C i następnie dodano powoli roztwór 3-(dimetyloamino)-1-(3,5-difluorofenylo)-1-propanonu (2 g, 0,0094 mola) (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie A10) w THF (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze -70°C, po czym w temperaturze -30°C poddano reakcji hydrolizy przy użyciu 10% wodnego roztworu NH4CI i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (4,5 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/izopropanol/NH4OH 99,5/0,5/0,05; 15-40 pm). Dwie czyste frakcje połączono i odparowano z nich rozpuszczalniki. Frakcję 1 (0,67 g; wydajność - 20%) krystalizowano z DIPE, otrzymując związek końcowy 115 (0,29 g; t.t. 192°C; wydajność 9%), w postaci sproszkowanej substancji stałej koloru białego. Frakcję 2 (0,46 g) krystalizowano z eteru dietylowego, otrzymując związek końcowy 116 (0,22 g; t.t. 224°C; wydajność 7%), w postaci sproszkowanej substancji stałej koloru białego. Z 0,1 g związku końcowego 115 wyodrębniono związki końcowe 116 i 117 (enancjomery), z zastosowaniem kolumny chromatograficznej kolumny CHIRACEL OD (eluent: heptan/izopropanol 99,9/0,1; 15-40 pm). Odebrano dwie frakcje i następnie krystalizowano z eteru dietylowego, otrzymując związek końcowy 116 (0,05 g; t.t. 161°C; wydajność - 100%), w postaci sproszkowanej substancji stałej koloru białego i związek końcowy 117 (0,043 g; t.t. 158°C; wydajność - 98%), w postaci sproszkowanej substancji stałej koloru białego.
Następujące związki końcowe wytworzono z zastosowaniem metod opisanych powyżej, przy czym * oznacza związek nie według wynalazku.
PL 222 801 B1
T a b e l a 1
Ntmer związku Nuner przykłada R1 R2 R3 R6 Sbereocbania i temperatura topnieiia
1 BI Br och3 fenyl H (Al); 194°C
2 BI Br och3 fenyl H (A2); 191DC
3 BI Br och3 fenyl H (A); 200°C
4 BI Br och3 fenyl H (B); 190°C
16 BI Br och3 4 -chlorof enyl H (A); 200°C
17 BI Br och3 4-chlorofenyl H (B); 190°C
20 BI Br och3 2-tienyl H (A); 96°C
21 BI Br och3 2-tienyl H (B) 176°C
22 BI ch3 och3 fenyl H (A) 148°C
23 BI ch3 och3 fenyl H (B) 165°C
24 BI Br och3 3-tienyl H (A) 162°C
25 BI Br och3 3-tienyl H (B) 160°C
26 BI fenyl och3 fenyl H (A) 174°C
27 BI fenyl och3 fenyl H (B) 192°C
28 BI F och3 fenyl H (A) 190°C
29 BI F och3 fenyl H (B) 166°C
30 BI Cl och3 fenyl H (A) 170°C
31 BI Cl och3 fenyl H (B) 181°C
32 BI Br och3 fenyl H (A) 208°C
33 BI Br och3 fenyl H (B) 196°C
34 BI och3 och3 fenyl H (A) 165°C
PL 222 801 B1
35 BI och3 och3 fenyl H (B); 165°C
36 BI Br och3 fenyl Cl (A); 197°C
37 BI Br och3 fenyl Cl (B); 221°C
38 B9 Br och3 3-fluorofenyl H (A); 198°C
39 B9 Br och3 3-fluorofenyl H (B); 207°C
108 B9 Br och3 3-fluorofenyl H (Al); 160°C
109 B9 Br och3 3-fluorofenyl H (A2); 156°C
40 BI H och3 fenyl H (A); 152°C
41 BI H och3 fenyl H (B); 160°C
42* BI H och3 ch3 H (A); 140°C
43* BI H och3 ch3 H (B, ; 120°C
59 BI Br OH fenyl H (A); >260°C
60 BI Br OH fenyl H (B); 215°C
5 B2 Br OCH2CH3 fenyl H (A); 162°C
6 B2 Br OCH2CH3 fenyl H (B) ; 74°C
7 B3 Br H fenyl H (A); 98°C
8 B3 Br H fenyl H (B) ; 180°C
12 B7 Br och3 1-naftyl H (Al); U8°C
13 B7 Br och3 1-naftyl H (A2); 120°C
14 B7 Br och3 1-naftyl H (A); 210°C
15 B7 Br och3 1-naftyl H (B); 244°C
45 B7 Br och3 2-naftyl H (A); 262°C
46 B7 Br OCH3 2-naftyl H (B); 162°C
67 B8 Br OCH3 2,5-difluorofenyl H (A); 60°C
68 B8 Br och3 2,5-difluorofenyl H (B); 208°C
110 B8 Br och3 2,5-difluorofenyl H (Al); 167°C
111 B8 Br och3 2,5-difluorofenyl H (A2); olej
69 BI Br 0CH3 2-fluorofenyl H (A); olej
70 BI Br OCH3 2-fluorofenyl H (B); olej
71 BI Br OCH3 1-naftyl ch3 (A); 174°C
72 BI Br OCH3 1-naftyl ch3 (B); 178°C
73 BI Br 0CH3 1-naftyl Cl <B); 174°C
74 BI Br 0CH3 1-naftyl Cl (A) ; 110°C
75 BI Br OCH3 CO H (A); 196°C
76 BI Br OCH3 co H (B); 130°C
PL 222 801 B1
77 BI Br och3 "CO H (A); 202°C
78 BI Br och3 xo H (B); 202°C
79 BI Br /—\ - - _O 1-naftyl H (A); >250°C
80 BI Br och3 4-cyj anofenyl H (A); 224°C
81 BI Br och3 4 -cyj anof enyl H (B); 232°C
82 BI ch3 och3 1-naftyl H (A); 202°C
83 BI ch3 och3 1-naftyl H (B); 198°C
84 BI fenyl och3 1-naftyl H (A); 248°C
85 BI fenyl och3 1-naftyl H (B); 214°C
86* BI Br och3 0 1 H (A); 184°C
87* BI Br och3 /=N Ό H (B); 186°C
88 BI Br sch3 1-naftyl H (A); 240°C
89 BI Br och3 ΌΌ H (A); 236°C
90 BI Br och3 --ΌΟ H (B); 206°C
91 BI H och3 1-naftyl H (A); 178°C
92 BI H och3 1-naftyl H (B); 160°C
93 BI H och3 3-fluorofenyl H (A); 178°C
94 BI H och3 3-fluorofenyl H (B); 182°C
95 BI Br och3 2-fenyloetyl H (A); 178°C
96 BI Br och3 2-fenyloetyl H (B); 146°C
97 BI och3 och3 1-naftyl H (A); 168°C
98 BI och3 och3 1-naftyl H (B); 154°C
113 B14 Br och3 2,3-difluorofenyl H (A); 128°C
114 B14 Br och3 2,3-difluorofenyl H (B); 213°C
115 B15 Br och3 3,5-difluorofenyl H (A); 192°C
116 B15 Br och3 3,5-difluorof enyl H <B); 224°C
117 BI 5 Br och3 3,5-difluorof enyl H (Al); 161°C
118 B15 Br och3 3,5-difluorofenyl H (A2); 158°C
119 B7 Cl och3 1-naftyl H (A); 212°C
120 B7 Cl och3 1-naftyl H (B); 236°C
PL 222 801 B1
122* Β7 Br och3 H (B); 227°C
127 Β7 Br och3 5-bromo-2-naftyl H (A); 226°C
130 Β7 Br och3 5-brciito-2-na fty 1 H (B); 220°C
131 BI Br och3 ÓO H (A); 206°C
134 B9 och3 och3 3-fluorofenyl H (A); 172°C
135 B9 och3 och3 3-fluorofenyl H (B); 182°C
143 B7 Br och3 3-bromo- 1-naf tyl H (A); 234°C
150 B7 Br och3 3-brcmo- 1-naf tyl H (B); 212°C
159 B8 Br och3 2,5-difluorofenyl H (Al); 208°C
160 B8 Br och3 2,5-difluorofenyl H (A2); 167°C
162 B7 Br och3 6-metofcsy-2-naftyl H (A); 206°C
163 B7 Br och3 6-mstoksy-2-naftyl H (B) ; 206°C
164 B9 Br 0 $ °\ 3-fluorofenyl H (A); 118°C
165 B9 Br 0 $ o \ 3-fluorofenyl H (B); olej
167 B8 Br och3 2, 6-difluorofenyl H (B); 180°C
174 B9 U och3 3-fluorofenyl H (A); 159°C
175 B9 Q. och3 3-fluorofenyl H (B); 196°C
176 B7 Br 'o $ o \ 1-naftyl H (A); olej
179 B9 CN och3 3-fluorofenyl H (A); 213°C
180 B9 CN och3 3-fluorofenyl H (B); 163°C
181 B9 Br och3 4-fluorafenyl H (A); 198°C
182 B9 Br och3 4-fluorofenyl H (B); 238°C
183 BI Br och3 3-trifluorometylofenyl H (A); 170°C
PL 222 801 B1
188 BI Br och3 1,4-pirynidyn-2-yl H (A); 110°C
189 BI Br och3 1,4-piryridyn-2-yl H (B); 145°C
195 B15 Br och3 3,4-difluorofenyl H (A); 250°C
196 B15 Br och3 3,4-difluorofenyl H (B); 184°C
201* Bł Br och3 H (A); 214°C
202* BI Br och3 -~GA H (B); 246°C
203 B9 UA och3 3-fluorofenyl H (A); 225°C
204 B9 UA och3 3- f luorof enyl H (B); 216°C
205 B7 Br och3 1-naftyl H (A); 213°C
206 B7 Br och3 1-naftyl H (B); 213°C
207 B15 F och3 3,5-dif luorof enyl H (A); 232°C
208 B15 F ( dch3 3,5-dif luorof enyl H (B); 188°C
212 B7 och3 1-naftyl H (B); 220°C
PL 222 801 B1
Nuner związku Nuner przykładu B? R* K* R5 Dane fizyczne (sól/t.t.) i stereochsmia
18 BI Br och3 fenyl CH2CH3 ch2ch3 .szczawian (2:3); (A) ; 230°C
19 BI Br och3 fenyl ch2ch3 ch2ch3 .szczawian (2:3); (B) ; 150°C
44 B4 Br och3 fenyl H H {A); 190°C
9 B4 Br och3 fenyl H H (B); 204°C
141 B7 Br och3 2-naftyl ch3 CH2CH3 (A); 188°C
142 B7 Br och3 2-naftyl ch3 CH2CH3 (B); 202°C
230 B12 Br och3 1-naftyl cs3 benzyl /olej
147 B7 Br och3 1-naftyl ch3 CH2CH3 (A); 168°C
148 B7 Br och3 1-naftyl Cft3 CH2CH3 (B); 212°C
56 B13 Br och3 1-naftyl ch3 H (A); 204°C
214 B13 Br och3 1-naftyl ch3 H (B); 225°C
PL 222 801 B1
Numer związku Numer przykładu Ł Stereocłiania i tenperatura topnienia
47 BI fenyl 1-piperydynyl (A); 190°C
43 BI fenyl 1-piperydynyl (B); 210°C
128 BI 2-naftyl 1-piperydyny 1 (A); 254°C
129 BI 2-naftyl 1-piperydynyl (B); 212°C
49 BI fenyl 1-imidazolil (A); 216°C
50 BI fenyl 1-imidazolil (B); 230°C
51 BI fenyl 1- (4^netylo) piperazynyl (A); 150°C
52 BI fenyl 1- (4-metylo) piperazynyl (B); 230°C
53 BI fenyl 1-(1,2,3-triazolil) (A); 180°C
54 BI fenyl 1-(1,2,3-triazolil) (B); 142°C
55 BI fenyl tiomorfolinyl (A) ; olej
57* B5 fenyl K (A); 244°C
PL 222 801 B1
10* Β5 fenyl K I" (B); 198°C
58 Β6 fenyl K O" (A); 208°C
11 Β6 fenyl K O' (B); 208°C
99 Bil 1-naftyl K O' {Al},- 218°C
100 B6 1-naftyl K O- (A2),- 218°C
101 B6 1-naftyl Y O- (B); 175°C
102* B5 1-naftyl K I" (A2); 210°C
103* B5 1-naftyl K I" (B); >250°C
121* B5 1-naftyl K 1' (Al); 210°C
123 BI fenyl morfolinyl (A); 226°C
124 BI fenyl morfolinyl (B); 210°C
136 B7 2-naftyl 4-metylopirazynyl (A); 188°C
137 B7 2-naftyl 4-raetylopirazynyl (B); 232°C
139 B7 2-naftyl morfolinyl (A); 258°C
140 B7 2-naftyl morfolinyl (B); 214°C
144 B7 2-naftyl Pirolidynyl (A); 238°C
145 B7 1-naftyl 1-piperydynyl (A); 212°C
146 B7 1-naftyl 1-piperydynyl (B); 220°C
149 B7 1-naftyl 4-metylopirazynyl (B); 232°C
PL 222 801 B1
151 Β7 3-bromo-l-naftył 4-netylopiperazynyl (A); 178°C
152 Β7 3-brcmo-1-naftyl 4 -netylopiperazynyl (B); 226°C
153 Β7 6-bromo-2-naftyl 4-netylopiperazynyl (A); 208°C
154 Β7 6-bromo-2-naftyl 4 -netylopiperazynyl (B); 254°C
155 Β7 6-bromo-2-naftyl 1-piperydynyl (A); 224°C
156 Β7 1-naftyl 4 -netylopiperazynyl (A); 200°C
157 Β7 6-bromo-2-naftyl 1-pirolidynyl (B); 220°C
158 Β7 1-naftyl morfolinyl (B); 272°C
166 Β7 6-bromo-2-naftyl L-piperydynyl (B); 218°C
170 Β7 2-naftyl 1-pirolidynyl (A); 238°C
171 Β7 2-naftyl L-pirolidynyl (B); 218°C
172 Β7 1-naftyl 1,2,4-triazol-l-il /142°C
173 Β7 1-naftyl 1,2-imidazol-l-il (A); 222°C
177 Β7 6-brcmo-2-naftyl morfolinyl (A); 242°C
178 Β7 6-bromo-2-naftyl morfolinyl (B); 246°C
187 Β7 ł-naftyl 1,2-imidazol-l-il (B); 236°C
200 Β7 2-naftyl OD (A); 254°C
209 Β7 2-naftyl -OD (B); 198°C
Nuner związku Nuner przykładu R3 Q Ł Stereochania i rati ira topnienia
61 BI fenyl 0 N{CH3)2 (A); 220°C
62 BI fenyl 0 N(CH3)2 <B); 194°C
63 BI fenyl 2 N(CH3)2 (A); 150°C
64 BI fenyl 2 N(CH3)2 (B); 220°C
PL 222 801 B1
125 Β7 2-naftyl 2 N(CH3)2 (A); 229°C
126 Β7 2-naftyl 2 N(CH3)2 (B); 214°C
65 BI fenyl 3 N(CH3)2 (A); 130°C
66 BI fenyl 3 N(CH3)2 (B); 170°C
132 B7 2-naftyl 2 pirolidynyl (A); 227°C
133 B7 2-naftyl 2 pirolidynyl (B) ; 222°C
161 B7 2-naftyl 2 morfolinyl (B); 234°C
186 B7 1-naftyl 2 N{CH3)2 (A); 187°C
190 B7 2-naftyl 3 N(CH3)2 (A); 170°C
191 B7 2-naftyl 3 N(CH3)2 (B); 145°C
192 B7 2-naftyl 2 N(CH2CH3)2 (A); 90°C
193 B7 2-naftyl 2 N(CH2CH3)2 (B); 202°C
194 B7 1-naftyl 2 pirolidynyl (B); 206°C
197 B7 1-naftyl 3 N(CH3)2 A); 160°C
198 B7 2-naftyl 2 morfolinyl A); 215°C
199 B7 1-naftyl 2 N{CH2CH3)2 (A); 185°C
210 B7 1-naftyl 2 morfolinyl (B); 222°C
211 B7 1-naftyl 2 morfolinyl (A); 184°C
Numer ku Numer przykładu ie R8 R9 Stereochemia i tenperatura topnienia
104 BI fenyl -CH=CH-N= (A) ; 170°C
105 BI fenyl —CH=CH—N= (B) ; 150°C
106 BI fenyl CH3 =0 (A); 224°C
107 BI fenyl ch3 =o (B) ; 180°C
138 B7 1-naftyl H =o (Al) ;>260°C
PL 222 801 B1
Numer związku Nuner przykładu R1 I? R6 Stereodieniia i tenperatura topnienia
a b c d
215 B9 H Br ch3 H 3-fluorofenyl H (A); 197°C
216 B9 H Br ch3 H 3-fluorofenyl H (B); 158°C
217 B7 H H Br H 1-naftyl H (A); 212°C
218 B7 H H Br H 1-naftyl H (B); 172°C
219 89 H Br H ch3 3-fluorofenyl H (A); 220°C
220 B9 H Br H ch3 3-fluorofenyl H (B) ; 179°C
221 B7 Br H H H 1-naftyl H (A); 170°C
224 B7 Br H H H 1-naftyl H O 3 4 /205¾
222 B7 H Br H H 1-naftyl (A); 155°C
223 B7 H Br H H 1-naftyl O 3 4 (B); 205°C
225 B7 H Br ch3 H 1-naftyl H (A); 238°C
226 B7 H Br ch3 H 1-naftyl H (B); 208°C
227 B15 H Br ch3 H 3,5-diflu.orofenyl H (A); 195°C
228 B15 H Br ch3 H 3,5-difluorofenyl H (B); 218°C
229 B7 H CH3 ch3 H 1-naftyl H (A); 238°C
PL 222 801 B1
C. Przykłady farmakologiczne
C1. Metoda in vitro testowania związków przeciw M. tuberculosis
Płaskodenne, sterylne, 96-studzienkowe płytki z tworzywa sztucznego do mikromiareczkowania, napełniono 100 μl pożywki bulionowej Middlebrooka (1x). Następnie, do serii duplikatowych studzienek w kolumnie 2 dodano 25 μl roztworu podstawowego (10x stężenie końcowe w teście) w celu oceny jego działania na namnażanie się bakterii. Sporządzono seryjne pięciokrotne rozcieńczenia bezpośrednio w płytkach do mikromiareczkowania, w kolumnach od 2 do 11, z użyciem dostosowanego do tego celu urządzenia automatycznego firmy Zymark Corp., Hopkinton, MA. Końcówki pipety zmieniano po każdych trzech rozcieńczeniach, w celu zminimalizowania błędów podczas pipetowania związków charakteryzujących się dużą hydrofobowością. W każdej płytce do mikromiareczkowania umieszczono nie poddawane reakcji próbki kontrolne, zawierające inokulum (kolumna 1) i nie zawierające inokulum (kolumna 12). Pomijając kolumnę 12, w każdym z rzędów od A do H wprowadzono Mycobacterium tuberculosis (szczep H37RV), w ilości w przybliżeniu 5000 CFU na studzienkę, w pożywce bulionowej Middlebrooka (1x) o objętości 100 pl. Taką samą objętość pożywki bulionowej bez inokulum wprowadzono do rzędów od A do H w kolumnie 12. Hodowle inkubowano przez 7 dni w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze (inkubator z otwartym zaworem powietrznym i z ciągłym przewietrzaniem). Na dzień przed zakończeniem inkubacji, to jest szóstego dnia po zaszczepieniu, do wszystkich studzienek dodano 20 pl preparatu Resazurin (1:5), po czym płytki inkubowano przez dodatkowe 24 godziny w temperaturze 37°C. Siódmego dnia namnażanie bakteryjne oznaczono ilościowo metodą fluorymetryczną.
Fluorescencję odczytywano w sterowanym komputerowo fluorymetrze (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices), przy długości fali wzbudzenia wynoszącej 530 nm i przy długości fali emisyjnej wynoszącej 590 nm. Osiągnięte przez związki procentowe wartości hamowania namnażania obliczono z wykorzystaniem standardowych metod i na tej podstawie obliczono wartości MIC (reprezentujące stężenia IC90 wyrażone w pg/ml). Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 5.
C2. Metoda in vitro testowania związków w celu oceny ich aktywności przeciwbakteryjnej przeciw M. smegmatis, szczep ATCC607
Płaskodenne, sterylne, 96-studzienkowe płytki z tworzywa sztucznego do mikromiareczkowania, napełniono 100 pl sterylnej wody dejonizowanej z dodatkiem 0,25% BSA. Następnie, do serii duplikatowych studzienek w kolumnie 2 dodano 45 pl roztworu podstawowego (7,8x stężenie końcowe w teście) w celu oceny jego działania na namnażanie się bakterii. Sporządzono seryjne, pięciokrotne rozcieńczenia (45 pl w 180 pl), bezpośrednio w studzienkach płytek do mikromiareczkowania, w kolumnach od 2 do 11, z użyciem dostosowanego do tego celu urządzenia automatycznego firmy Zymark Corp., Hopkinton, MA. Końcówki pipety zmieniano po każdych trzech rozcieńczeniach, w celu zminimalizowania błędów podczas pipetowania związków charakteryzujących się dużą hydrofobowością. W każdej płytce do mikromiareczkowania umieszczono nie poddawane reakcji próbki kontrolne, zawierające inokulum (kolumna 1) i nie zawierające inokulum (kolumna 12). Pomijając kolumnę 12, w każdym z rzędów od A do H wprowadzono inokulum bakteryjne, w ilości w przybliżeniu 250 CFU na studzienkę, w pożywce bulionowej Muellera-Hintona (2,8x) o objętości 100 pl. Taką samą objętość pożywki bulionowej bez inokulum wprowadzono do rzędów od A do H w kolumnie 12. Hodowle inkubowano przez 48 godzin w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze z 5% CO2 (inkubator z otwartym zaworem powietrznym i z ciągłym przewietrzaniem). W momencie zakończenia inkubacji, po dwóch dniach od zaszczepienia, namnażanie bakteryjne oznaczono ilościowo metodą fluorymetryczną. Dlatego do wszystkich studzienek dodano po 20 pl Alamar Blue (10x) i następnie płytki inkubowano w temperaturze 50°C przez dodatkowe 2 godziny.
Fluorescencję odczytywano w sterowanym komputerowo fluorymetrze (Cytofluor, Biosearch), przy długości fali wzbudzenia wynoszącej 530 nm i przy długości fali emisyjnej wynoszącej 590 nm (wzmocnienie 30). Osiągnięty przez związki procent hamowania namnażania obliczono metodami standardowymi. pIC50 zdefiniowano jako stężenie hamujące w 50% namnażanie bakteryjne. Wyniki przedstawiono w tabeli 5.
PL 222 801 B1
T a b e l a 5
Wyniki skriningu in vitro związków
Numer związku MIC PIC50
1 2 3
118 0,01 9,1
174 0,06 6,8
12 0,07 8,7
115 0,07 8,6
69 0,13 8,5
71 0,14 8,5
113 0,27 8, 6
5 0,33 7,8
32 0,33 7,4
109 0,33 8,2
16 0,34 6,8
37 0,34 7,9
67 0,34 8,6
110 0,34 8,5
164 0,36 7,9
183 0,36 8,3
208 0,38 7,9
98 0,51 7,9
216 0,85 8,0
26 1,00 7,2
22 1,11 7,2
203 1,15 8,0
28 1,41 7,3
30 1,46 7,8
179 1,48 7,0
135 1,50 7,4
91 1,51 7,5
188 1,60 7,2
24 1,62 7,2
63 1,64 6,7
65 1,69 5,7
66 1,69 4,7
17 1,71 6,5
111 1,71 6,4
117 1,71 6,7
196 1,71 6,6
PL 222 801 B1 cd. tabeli 5
1 2 3
75 1,74 7,9
76 1,74 5,9
45 1,76 8,0
46 1,76 6,4
227 1,76 7,5
94 1,77 7,9
225 1,80 6,6
35 1,82 6,8
190 1,85 6,5
191 1,85 6,5
80 2,11 7,1
102 2,21 6,5
121 2,21 5,9
165 2,26 6,6
79 2,43 7,2
15 2,78 6,5
72 3,59 6,9
180 3,73 6,6
82 3,90 7,1
205 4,56 7,2
36 5,40 6,4
103 5,54 5,9
192 5,98 6,5
44 6,01 5,9
64 6,54 5,8
19 6,72 6,5
195 6,82 6,5
52 7,06 6,4
172 7,30 5,7
31 7,31 5,8
134 7,52 6,5
92 7,55 6,5
83 7,78 5,8
62 7,79 5,9
27 7,97 5,9
6 8,23 5,8
33 8,27 6,0
38 8,30 7,9
PL 222 801 B1 cd. tabeli 5
1 2 3
39 8,30 6,1
181 8,30 6,9
182 8,30 6,3
41 8,51 5,9
215 8,52 6,2
220 8,52 5,3
116 8,58 6,6
138 8,58 6,6
47 8,65 6,5
48 8,65 5,8
84 8,76 7,0
85 8,76 5,9
23 8,79 6,4
14 8,80 6,8
218 8,80 6,6
228 8,80 5,1
77 8,93 7,2
141 9,03 7,3
142 9,03 6,2
226 9,03 5,5
99 9,06 7,9
101 9,06 5,8
212 9,08 6,0
206 9,09 6,5
204 9,14 5,4
197 9,25 6,6
162 9,28 7,0
193 9,47 5,6
176 9,50 6,8
156 9,68 5,3
201 9,77 5,7
175 10,19 6,5
119 10,20 7,8
10 10,26 5,6
18 10,60 6,7
152 10,93 5,8
147 11,36 7,4
151 13,76 5,0
PL 222 801 B1 cd. tabeli 5
1 2 3
86 16,02 6,9
21 16,17 5,4
58 16,49 6,8
136 16,81 6,2
95 16,87 6,9
125 18,01 4,4
97 20,17 5,9
25 20,36 5,2
96 21,24 6,2
40 21,38 4,7
73 23,49 8,0
8 23,83 5,7
127 25,26 6,9
189 25,43 5,5
57 25,77 5,4
222 30,35 8,0
93 35,31 4,8
9 37,92 4,5
61 39,04 4,5
229 40,09 7,1
87 40,23 5,0
120 40,60 5,9
20 40,63 5,9
11 41,42 4,6
81 42,14 5,4
137 42,23 4,6
219 42,69 5,8
56 43,01 7,2
114 43,01 5,9
167 43,01 5,5
13 44,13 6,7
107 44,13 5,8
217 44,13 6,9
221 44,13 6,5
224 44,13 4,9
42 44,34 6,3
43 44,34 4,4
131 44,45 6,9
PL 222 801 B1 cd. tabeli 5
1 2 3
29 44,46 5,9
78 44,76 5,8
55 44,77 5,1
88 45,40 6,8
100 45,40 7,1
34 45,66 5,1
170 46,19 5,6
171 46,19 4,3
163 46,51 5,9
129 47,31 4,7
132 47,31 4,4
194 47,31 4,9
199 47,47 6,5
7 47,54 4,6
207 48,05 5,2
149 48,50 5,1
202 48,98 4,8
130 50,32 5,3
143 50,39 6,9
70 52,35 5,8
144 52,46 7,0
157 52,46 5,6
49 52,85 5,4
50 52,85 5,0
53 52,94 5,1
54 52,94 4,1
112 54,15 5,5
123 54,75 4,2
124 54,75 5,3
153 54,77 5,3
106 55,55 6,2
126 56,96 5,2
148 56,96 4,9
186 56,96 4,5
173 57,85 4,7
187 57,85 4,0
122 58,16 4,8
74 59,00 6,5
PL 222 801 B1 cd. tabeli 5
1 2 3
89 59,06 6,4
90 59,06 5,3
128 59,56 4,0
133 59,56 5,1
145 59,56 5,3
146 59,56 4,8
139 59,76 4,1
140 59,76 5,8
158 59,76 5,3
223 60,56 5,7
161 61,16 4,0
198 61,16 4,3
210 61,16 6,1
211 61,16 4,1
150 63,44 5,7
155 67,45 4,9
166 67,45 4,1
200 67,47 4,9
209 67,47 4,0
177 67,65 4,0
178 67,65 4,5
154 68,95 4,9
1 brak danych 7,3
2 brak danych 6,8
3 brak danych 6,7
4 brak danych 5,7
51 brak danych 5,8
59 brak danych 5,1
60 brak danych 5,6
68 brak danych 6,4
104 brak danych 6,6
105 brak danych 6,0
108 brak danych 7,0
PL 222 801 B1

Claims (40)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o ogólnym wzorze (Ia) lub ogólnym wzorze (Ib) (Re)r ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub zasadą, ich stereochemiczne postacie izomeryczne i ich postacie N-tlenkowe, w których to wzorach:
    R1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę cyjanową, Ar, Het, alkil, i grupę alkiloksy;
    p oznacza liczbę całkowitą równą zero, 1, 2, 3 lub 4;
    R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, grupę alkiloksy, grupę alkiloksyalkiloksy, grupę alkiolotio lub grupę o wzorze , w którym Y oznacza O;
    R3 oznacza naftyl, fenyl lub tienyl, przy czym każdy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki;
    q oznacza liczbę całkowitą równą zero, 1, 2 lub 3;
    R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, alkil lub benzyl; lub
    R4 i R5 razem z atomem azotu do którego są przyłączone mogą tworzyć grupę wybraną spośród takich grup jak pirolidynyl, imidazolil, triazolil, piperydynyl, piperazynyl, pirazynyl, morfolinyl i tiomorfolinyl, ewentualnie podstawiony alkilem i pirymidynylem;
    R6 oznacza atom wodoru, atom fluorowca lub alkil;
    lub dwie sąsiednie grupy R6 mogą być wzięte razem z utworzeniem dwuwartościowej grupy o wzorze -C=C-C=C-;
    r oznacza liczbę całkowitą równą 1; i
    R7 oznacza atom wodoru;
    R8 oznacza atom wodoru lub alkil;
    R9 oznacza grupę okso; lub
    R8 i R9 wzięte razem tworzą grupę o wzorze =N-CH=CH-;
    PL 222 801 B1 alkil oznacza nasyconą grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla; lub oznacza cykliczną, nasyconą grupę węglowodorową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla; lub oznacza cykliczną, nasyconą grupę węglowodorową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla przyłączoną do nasyconej grupy węglowodorowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą od 1 do 6 atomów węgla; przy czym każdy atom węgla może być ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą hydroksy;
    Ar oznacza grupę homocykliczną wybraną z grupy obejmującej fenyl, naftyl, acetonaftyl, tetrahydronaftyl, przy czym każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, fluorowcoalkil, grupę cyjanową, grupę alkiloksy i morfolinyl;
    Het oznacza monocykliczną grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej N-fenoksypiperydynyl, furanyl, tienyl, pirydynyl, pirymidynyl; lub oznacza bicykliczną grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksynyl lub benzo[1,3]dioksolil; przy czym każda z tych monocyklicznych i bicyklicznych grup heterocyklicznych może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla jednym, dwoma lub trzema podstawnikami alkilowymi; i atom fluorowca jest podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i atom bromu;
    fluorowcoalkil oznacza grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą od 1 do 6 atomów węgla; lub oznacza cykliczną nasyconą grupę węglowodorową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, przy czym jeden atom węgla lub ich większa liczba jest podstawiony (są podstawione) jednym atomem fluorowca lub ich większą liczbą.
  2. 2. Związek o według zastrz. 1, w którym R6 oznacza atom alkil lub atom fluorowca.
  3. 3. Związek o według zastrz. 2, w którym R6 oznacza atom wodoru.
    1
  4. 4. Związek o według zastrz. 1-3, w którym R1 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, Ar, alkil lub grupę alkiloksy.
    1
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R1 oznacza atom fluorowca.
  6. 6. Związek według zastrz. 1-5, w którym p jest równe 1.
    2
  7. 7. Związek według zastrz. 1-6, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupę alkiloksy lub grupę alkilotio.
    2
  8. 8. Związek według zastrz. 8, w którym R2 oznacza grupę alkiloksy.
    3
  9. 9. Związek według zastrz. 1-8, w którym ewentualne podstawniki na podstawniku R3 są wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca i fluorowcoalkil.
    3
  10. 10. Związek według zastrz. 1-9, w którym R3 oznacza naftyl lub fenyl.
    3
  11. 11. Związek według zastrz. 10, w którym R3 oznacza naftyl.
  12. 12. Związek według zastrz. 1-11, w którym q jest równe zero, 1 lub 2.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym q jest równe 1.
  14. 14. Związek według zastrz. 1-13, w którym R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub alkil.
  15. 15. Związek według zastrz. 14, w którym każdy R4 i R5 oznacza metyl.
  16. 16. Związek według zastrz. 1-15, w którym R7 oznacza atom wodoru lub metyl.
  17. 17. Związek według zastrz. 1-16, w którym r oznacza 0, 1 lub 2.
    1
  18. 18. Związek według zastrz. 1-17, w którym niezależnie jeden od drugiego oznacza R1, oznacza 2 atom wodoru, atom fluorowca, Ar, alkil lub grupę alkiloksy, p = 1, R2 oznacza atom wodoru, grupę 3 alkiloksy lub grupę alkilotio, R3 oznacza naftyl, fenyl lub tienyl, przy czym każdy jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca i fluorowcoalkil, q = 0, 1, 2 lub 3, R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub alkil albo R4 5 i R5 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę wybraną z grupy obejmującej imidazolil, triazolil, piperydynyl, piperazynyl i tiomorfolinyl, R6 oznacza atom wodoru, alkil lub atom fluorowca, r jest równe 0 lub 1, i R7 oznacza atom wodoru.
  19. 19. Związek według zastrz. 18, w którym niezależnie jeden od drugiego, R1 oznacza atom bromu, R2
    4 5 oznacza grupę alkiloksy, R3 oznacza naftyl lub fenyl, q = 1, R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, metyl lub etyl, i R6 oznacza atom wodoru.
  20. 20. Związek według zastrz. 1-20, którym to związkiem jest związek o wzorze (la).
  21. 21. Związek według zastrz. 1, w którym alkil oznacza nasyconą grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą od 1 do 6 atomów węgla.
    PL 222 801 B1
  22. 22. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest:
    o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-2-(3,5-difluoro-fenylo)-4-dimetyloamino-1-fenylo-butan-2-ol; o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-4-dimetyloamino-2-naftalen-1-ylo-1-fenylo-butan-2-ol; o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-2-(2,5-difluoro-fenylo)-4-dimetyloamino-1-fenylo-butan-2-ol; o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-2-(2,3-difluoro-fenylo)-4-dimetyloamino-1-fenylo-butan-2-ol; o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-4-dimetyloamino-2-(2-fluoro-fenylo)-1-fenylo-butan-2-ol; o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-4-dimetyloamino-2-naftalen-1-ylo-1-p-tolilo-butan-2-ol; o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-4-metyloamino-2-naftalen-1-ylo-1-fenylo-butan-2-ol; i o 1-(6-bromo-2-metoksy-chinolin-3-ylo)-4-dimetyloamino-2-(3-fluoro-fenylo)-1-fenylobutan-2-ol, jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub zasadą, jego stereochemiczne postacie izomeryczne, jego postacie N-tlenkowe.
  23. 23. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (la), który można przedstawić następującym wzorem:
    jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą, jego stereochemiczna postać izomeryczna lub jego postać N-tlenkowa.
  24. 24. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (la), który można przedstawić następującym wzorem 25.
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą.
  25. 25. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (la), który można przedstawić następującym wzorem lub jego stereochemiczna postać izomeryczna.
    PL 222 801 B1
  26. 26. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (la), który można przedstawić następującym wzorem
    Br- lub jego postać N-tlenkowa.
  27. 27. Związek według zastrz. 1, w którym jest związek o wzorze (la), który można przedstawić następującym wzorem
    B
  28. r28. Związek według zastrz. 23, którym to związkiem jest diastereoizomer o temperaturze topnienia 210°C, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą albo stereochemiczna postać izomeryczna.
  29. 29. Związek według zastrz. 23, którym to związkiem jest diastereoizomer, który wykazuje najwyższą wartość liczbową pIC50 w teście wobec M. tuberculosis względem innego diastereoizomeru o tym samym wzorze, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą albo stereochemiczna postać izomeryczna wspomnianego diastereoizomeru A.
  30. 30. Związek według zastrz. 28 albo 29, którym to związkiem jest postać enancjomeryczna, która wykazuje najniższą wartość liczbową MIC w teście wobec M. tuberculosis względem innej postaci enancjomerycznej o tym samym wzorze, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą wspomnianej postaci enancjomerycznej.
  31. 31. Związek według zastrz. 30, którym to związkiem jest postać enancjomeryczna, która wykazuje najniższą wartość liczbową MIC w teście wobec M. tuberculosis względem innej postaci enancjomerycznej o tym samym wzorze.
  32. 32. Związek według zastrz. 28 albo 29, którym to związkiem jest postać enancjomeryczna, która wykazuje najwyższą wartość liczbową pIC50 w teście wobec M. smegmatis względem innej postaci enancjomerycznej o tym samym wzorze, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą wspomnianej postaci enancjomerycznej.
  33. 33. Związek według zastrz. 32, którym to związkiem jest postać enancjomeryczna, która wykazuje najwyższą wartość liczbową pIC50 w teście wobec M. smegmatis, względem innej postaci enancjomerycznej o tym samym wzorze.
  34. 34. Związek według zastrz. 1-33 do stosowania jako lek.
  35. 35. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1-33.
    PL 222 801 B1
  36. 36. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1-33 albo kompozycji jak określono w zastrz. 35 do wytwarzania leku do leczenia chorób spowodowanych przez prątki.
  37. 37. Sposób wytwarzania związku jak określono w zastrz. 1-33, znamienny tym, że związek o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), zgodnie z następującym schematem w których to wzorach R1, p, R2, R3, q, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie jak zdefiniowano dla związku o wzorze (la).
  38. 38. Związek o następującym wzorze w którym R1, R6, p i r mają znaczenie jak określono w zastrz. 1, i w którym X=S lub O, a Alk oznacza grupę alkilową jak określono w zastrz. 1.
  39. 39. Związek według zastrz. 38, w którym X=O.
  40. 40. Związek według zastrz. 39 o następującym wzorze:
    PL 222 801 B1
    Departament Wydawnictw UPRP Cena 7,38 zł (w tym 23% VAT)
PL375523A 2002-07-25 2003-07-18 Pochodne chinoliny, ich zastosowanie, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca je PL222801B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39871102P 2002-07-25 2002-07-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL375523A1 PL375523A1 (pl) 2005-11-28
PL222801B1 true PL222801B1 (pl) 2016-09-30

Family

ID=31188461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL375523A PL222801B1 (pl) 2002-07-25 2003-07-18 Pochodne chinoliny, ich zastosowanie, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca je

Country Status (37)

Country Link
US (1) US7498343B2 (pl)
EP (2) EP1527050B1 (pl)
JP (1) JP4484703B2 (pl)
KR (1) KR100733577B1 (pl)
CN (2) CN101070304B (pl)
AP (1) AP2421A (pl)
AR (1) AR040673A1 (pl)
AT (1) ATE463482T1 (pl)
AU (1) AU2003262529B2 (pl)
BE (1) BE2014C051I2 (pl)
BR (1) BRPI0312927B8 (pl)
CA (1) CA2493225C (pl)
CY (3) CY1111882T1 (pl)
DE (1) DE60332023D1 (pl)
DK (2) DK2301544T3 (pl)
EA (1) EA008937B1 (pl)
ES (2) ES2395237T3 (pl)
FR (1) FR14C0060I2 (pl)
HR (2) HRP20120190B1 (pl)
HU (1) HUS1400047I1 (pl)
IL (2) IL166457A (pl)
IS (1) IS2914B (pl)
LU (1) LU92520I2 (pl)
ME (1) ME00131B (pl)
MX (1) MXPA05001052A (pl)
MY (1) MY143564A (pl)
NL (1) NL300684I2 (pl)
NO (2) NO329935B1 (pl)
NZ (1) NZ538391A (pl)
PL (1) PL222801B1 (pl)
PT (2) PT1527050E (pl)
RS (1) RS52431B (pl)
SI (2) SI2301544T1 (pl)
TW (1) TWI323730B (pl)
UA (1) UA82198C2 (pl)
WO (1) WO2004011436A1 (pl)
ZA (1) ZA200500680B (pl)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE444068T1 (de) * 2004-01-23 2009-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinderivate und ihre verwendung als mycobakterielle inhibitoren
NZ547277A (en) 2004-01-23 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors
EA011572B9 (ru) * 2004-01-29 2018-01-31 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хинолина для применения в качестве микобактериальных ингибиторов
ATE390925T1 (de) * 2004-05-28 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verwendung von substituierten chinolin-derivaten zur behandlung von arzneimittelresistenten mycobakteriellen erkrankungen
ME02935B (me) * 2004-09-28 2018-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Vezujući domen bakterijske atp sintaze
JP2006182755A (ja) * 2004-12-24 2006-07-13 Janssen Pharmaceut Nv 潜伏性結核の処置
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
BRPI0611166B1 (pt) * 2005-05-25 2022-01-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Processo para isolar (as,ssr)-6-bromo-alfa-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-alfa-1-naftalenil- betafenil-3-quinolinaetanol
EE05697B1 (et) * 2005-06-08 2014-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained
TWI380819B (zh) * 2005-06-08 2013-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 用作抗細菌劑之喹啉衍生物
EA010601B1 (ru) * 2005-06-09 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хинолина в качестве антибактериальных агентов
KR101318181B1 (ko) * 2005-06-09 2013-10-16 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항균제로서의 퀴놀린 유도체
JP5349730B2 (ja) * 2005-06-09 2013-11-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体
DK1898909T3 (en) * 2005-06-28 2017-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv QUINOLIN DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENTS
JO3270B1 (ar) * 2005-06-28 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينولين بصفة عوامل مضادة للبكتيريا
JO2752B1 (en) 2005-06-28 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO3077B1 (ar) * 2005-07-28 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينولين مضادة للبكتيريا
JO2952B1 (en) 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2837B1 (en) * 2005-08-03 2014-09-15 جانسن فارمسيتكا ان في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2855B1 (en) * 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
WO2007022946A1 (de) * 2005-08-21 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
DE102005044817A1 (de) 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
UA97813C2 (uk) * 2006-12-05 2012-03-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Фумаратна сіль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO3271B1 (ar) * 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
JO2725B1 (en) * 2006-12-06 2013-09-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2684B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
JO2970B1 (en) 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2685B1 (en) 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
RU2404971C2 (ru) * 2008-12-02 2010-11-27 ЗАО "Фарм-Синтез" Новые производные хинолина, способ их получения, их применение для лечения микобактериальных инфекций, фармацевтическая композиция на их основе
CN102249935B (zh) * 2010-05-17 2015-05-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 芳香2-丁醇类化合物及其医药用途
RU2486175C2 (ru) * 2011-09-12 2013-06-27 Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" Производные хинолина, в частности 5,6,7-замещенные 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-олы, способ получения и применение соединений
PL2841425T3 (pl) 2012-04-27 2016-10-31 Antybakteryjne pochodne chinoliny
US9617244B2 (en) 2012-04-27 2017-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial quinoline derivatives
US9572809B2 (en) 2012-07-18 2017-02-21 Spero Trinem, Inc. Combination therapy to treat Mycobacterium diseases
US9428474B2 (en) 2012-12-21 2016-08-30 Janssen Sciences Ireland Uc Antibacterial compounds
RU2530493C1 (ru) * 2013-04-22 2014-10-10 Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" Производные хинолина, в частности 6,7-замещенные 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-олы, способ их получения и применение соединений для лечения инфекционных заболеваний микобактериальной природы, в частности туберкулеза
CN105017147B (zh) * 2014-04-30 2019-02-01 中国医学科学院药物研究所 一种回收和利用Bedaquiline立体化学异构体的方法
CN105085396B (zh) * 2014-05-07 2017-08-08 国药集团国瑞药业有限公司 用于制备贝达喹啉的中间体及其制备方法和应用
CN105085395B (zh) * 2014-05-07 2017-09-26 国药集团国瑞药业有限公司 贝达喹啉的制备方法
CN105198808B (zh) * 2014-05-27 2017-08-25 北京万生药业有限责任公司 一种高效生产贝达喹啉的方法
CN105175329B (zh) * 2014-06-10 2017-09-19 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种贝达喹啉消旋体的合成路线及方法
CN105330595B (zh) * 2014-07-14 2019-12-10 上海嘉坦医药科技有限公司 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
BR112017000764B1 (pt) * 2014-07-14 2022-07-12 Shanghai Jia Tan Pharmatech Co. Ltd. Composto, método para preparar o composto e uso do composto
CN105440051B (zh) * 2014-09-19 2019-07-05 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种抗结核的噻吩吡啶衍生物
CZ2014708A3 (cs) 2014-10-16 2016-04-27 Zentiva, K.S. Soli Bedaquilinu
CZ201534A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu
CZ201533A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Způsob izolace směsi enantiomerů
CZ201535A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu
HRP20230616T1 (hr) 2015-01-27 2023-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Disperzivni pripravci
WO2016174673A1 (en) * 2015-04-29 2016-11-03 The State Of Israel, Ministry Of Agriculture & Rural Development, Agricultural Research Organization (Aro) (Volcani Center) Anti-phytopathogenic compositions
CN106279017A (zh) * 2015-05-21 2017-01-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 贝达喹啉晶型、组合物及其制备方法
CZ2015391A3 (cs) 2015-06-09 2016-12-21 Zentiva, K.S. Sůl bedaquilinu s kyselinou citronovou
AU2016287478B2 (en) 2015-07-02 2021-10-21 Janssen Sciences Ireland Uc Antibacterial compounds
CN105061387A (zh) * 2015-07-17 2015-11-18 苏州大学 二芳基醚类稠环类化合物、制备方法和用途
WO2017015793A1 (zh) * 2015-07-24 2017-02-02 浙江海正药业股份有限公司 一种分离贝达喹啉非对映异构体a的方法
US10196360B2 (en) 2015-10-20 2019-02-05 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal forms of bedaquiline fumarate and preparation methods therefor
WO2017121323A1 (zh) * 2016-01-13 2017-07-20 辰欣药业股份有限公司 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型
EP3423449B1 (en) * 2016-03-03 2021-04-07 Council of Scientific and Industrial Research Substituted aurone alkaloids as anti-mycobacterial agents
US10508097B2 (en) * 2016-03-07 2019-12-17 The Global Alliance For Tb Drug Development, Inc. Antibacterial compounds and uses thereof
JP2019518046A (ja) 2016-06-16 2019-06-27 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー 抗菌薬としての複素環式化合物
EA201990044A1 (ru) 2016-06-16 2019-05-31 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Гетероциклические соединения в качестве антибактериальных средств
US11224596B2 (en) 2017-03-01 2022-01-18 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company PZA and cytochrome bc1 inhibitor combination treatment
RS65207B1 (sr) 2017-07-14 2024-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Formulacije bedakvilina sa dugim delovanjem
CN109384716B (zh) * 2017-08-11 2021-06-29 海创药业股份有限公司 一种氘代喹啉化合物及其制备和用途
JP2022516671A (ja) 2019-01-09 2022-03-01 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 非結核性抗酸菌症の処置における組合せ
WO2020161743A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of bedaquiline fumarate
US12479816B2 (en) 2019-02-08 2025-11-25 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education 20-HETE formation inhibitors
US20220340564A1 (en) 2019-09-13 2022-10-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
WO2021057190A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 上海阳帆医药科技有限公司 喹啉类化合物、其制备方法和用途
US20220389008A1 (en) 2019-09-30 2022-12-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company 4-quinolinone antibacterial compounds
US20220372033A1 (en) 2019-09-30 2022-11-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
CN110804016B (zh) * 2019-12-05 2022-11-04 福建省微生物研究所 抗结核分枝杆菌的二芳基喹啉衍生物
PE20221725A1 (es) 2019-12-27 2022-11-04 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa Nuevos compuestos farmaceuticos
KR102303635B1 (ko) 2020-07-01 2021-09-17 동아에스티 주식회사 (1r,2s)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법
JP2023532981A (ja) 2020-07-09 2023-08-01 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 長時間作用型配合物
WO2022008643A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Janssen Pharmaceutica Nv Long-acting formulations
WO2022008645A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Janssen Pharmaceutica Nv Long-acting formulations
EP4243800A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 JANSSEN Pharmaceutica NV Combination of bedaquiline, ethambutol and a macrolide in the treatment of nontuberculous mycobacterial diseases
KR20230157400A (ko) 2021-03-16 2023-11-16 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 항박테리아성 화합물
KR20230157445A (ko) 2021-03-17 2023-11-16 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 항박테리아성 화합물
AU2022240967A1 (en) 2021-03-17 2023-11-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
WO2022214520A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
WO2022214519A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
MX2024000111A (es) 2021-06-29 2024-01-19 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa Compuestos heterociclicos para el tratamiento de tuberculosis.
US20250034171A1 (en) 2021-10-28 2025-01-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Imidazopyridine amides and related compounds for use in the treatment of bacterial infections
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof
CN114835641B (zh) * 2022-05-07 2024-03-15 南京杰运医药科技有限公司 一种3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成方法
CN117050006A (zh) * 2022-05-13 2023-11-14 广州嘉越医药科技有限公司 一种吡啶衍生物、中间体、制备方法和应用
WO2023232838A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Bedaquiline for use in the treatment of leprosy
CN117399070B (zh) * 2022-07-07 2025-06-24 上海交通大学 含有螯合配体的双手性金属协同催化体系及其不对称合成贝达喹啉的应用
EP4593834A1 (en) 2022-09-28 2025-08-06 JANSSEN Pharmaceutica NV Long-acting formulations
WO2024068693A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Long-acting formulations
WO2024089170A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
US20240199608A1 (en) * 2022-11-15 2024-06-20 Eli Lilly And Company Ahr agonists
WO2024223859A1 (en) 2023-04-26 2024-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial compounds
WO2025068448A1 (en) 2023-09-28 2025-04-03 Janssen Pharmaceutica Nv Atp synthase inhibitors for use in the treatment of non-tuberculosis mycobacteria
WO2025181475A1 (en) 2024-02-27 2025-09-04 The University Of Liverpool Novel tuberculosis sterilization formulations

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998018326A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Department Of The Army, U.S. Government Compounds, compositions and methods for treating antibiotic-resistant infections
EP0991623A2 (en) * 1997-06-19 2000-04-12 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
WO1999037365A1 (en) * 1998-01-23 1999-07-29 Fire Armour Pte Ltd. Nozzle with axially and perpendicularly directed apertures
ES2201674T3 (es) * 1998-01-26 2004-03-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de quinolina con propiedades antibacterianas.
US6819431B2 (en) * 2001-07-06 2004-11-16 Zygo Corporation Polymer retarder
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
EE05697B1 (et) * 2005-06-08 2014-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained

Also Published As

Publication number Publication date
DK2301544T3 (da) 2013-01-02
AU2003262529A1 (en) 2004-02-16
BR0312927A (pt) 2005-07-12
ME00131B (me) 2010-10-10
BE2014C051I2 (pl) 2022-08-09
ZA200500680B (en) 2006-08-30
UA82198C2 (uk) 2008-03-25
CY2014033I2 (el) 2016-04-13
EP1527050A1 (en) 2005-05-04
EP1527050B1 (en) 2010-04-07
BRPI0312927B1 (pt) 2018-07-10
LU92520I2 (fr) 2015-11-02
TWI323730B (en) 2010-04-21
US7498343B2 (en) 2009-03-03
HRP20120190A2 (hr) 2012-05-31
JP4484703B2 (ja) 2010-06-16
HRP20120190A8 (hr) 2012-07-31
RS52431B (sr) 2013-02-28
ES2395237T3 (es) 2013-02-11
NO2014021I1 (no) 2014-08-20
AP2421A (en) 2012-06-08
PL375523A1 (pl) 2005-11-28
CA2493225C (en) 2012-03-20
CN101070304A (zh) 2007-11-14
IL166457A (en) 2011-10-31
DE60332023D1 (de) 2010-05-20
HRP20050045A2 (en) 2006-06-30
ES2343458T3 (es) 2010-08-02
IL166457A0 (en) 2006-01-15
EP2301544B1 (en) 2012-09-19
WO2004011436A1 (en) 2004-02-05
IS7620A (is) 2004-12-29
NO329935B1 (no) 2011-01-24
KR100733577B1 (ko) 2007-06-29
AU2003262529B2 (en) 2009-11-19
DK1527050T3 (da) 2010-07-19
MY143564A (en) 2011-05-31
CA2493225A1 (en) 2004-02-05
AR040673A1 (es) 2005-04-13
CY2014033I1 (el) 2016-04-13
JP2006504658A (ja) 2006-02-09
SI1527050T1 (sl) 2010-08-31
NL300684I2 (pl) 2016-10-11
EP2301544A1 (en) 2011-03-30
HK1113795A1 (en) 2008-10-17
HRP20050045B1 (hr) 2013-09-30
MXPA05001052A (es) 2005-04-08
CN1325475C (zh) 2007-07-11
US20050148581A1 (en) 2005-07-07
SI2301544T1 (sl) 2013-01-31
NO2014021I2 (pl) 2014-08-20
PT2301544E (pt) 2012-12-10
EA008937B1 (ru) 2007-10-26
RS20050058A (sr) 2007-06-04
HRP20120190B1 (hr) 2017-06-02
NO20050476L (no) 2005-01-27
CY1111882T1 (el) 2015-11-04
CN101070304B (zh) 2011-10-26
KR20050033607A (ko) 2005-04-12
TW200410939A (en) 2004-07-01
HUS1400047I1 (hu) 2016-09-28
MEP9208A (en) 2010-06-10
FR14C0060I1 (pl) 2014-10-10
BRPI0312927B8 (pt) 2021-05-25
ATE463482T1 (de) 2010-04-15
IL202655A (en) 2012-04-30
FR14C0060I2 (fr) 2015-11-20
PT1527050E (pt) 2010-06-22
CN1671667A (zh) 2005-09-21
IS2914B (is) 2014-12-15
EA200500257A1 (ru) 2005-06-30
HK1083496A1 (en) 2006-07-07
CY1113497T1 (el) 2016-06-22
NZ538391A (en) 2005-10-28
AP2005003210A0 (en) 2005-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL222801B1 (pl) Pochodne chinoliny, ich zastosowanie, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca je
JP4879755B2 (ja) キノリン誘導体及びマイコバクテリア抑制剤としてのその使用
US5656629A (en) 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
US5252584A (en) Hydroxyquinolone derivatives
EP1194144A1 (en) Antibacterial compounds
ZA200606291B (en) Quinoline derivatives for use as mycobacterial inhibitors
CN101115755A (zh) 作为mglur2拮抗剂的吡唑并-嘧啶衍生物
CN107787319A (zh) 作为tnf活性的调节剂的吲唑衍生物
CN1910177B (zh) 取代的喹啉及其作为分枝杆菌抑制剂的用途
JP2006514639A (ja) 抗菌活性を有する２−ｎｈ−ヘテロアリールイミダゾール類
JP2002500658A (ja) ２−アミノ−７−（１−置換−２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
HK1083496B (en) Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
MXPA06008315A (en) Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
HK1113795B (en) Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
MXPA06008313A (en) Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors