ES2395237T3 - Derivados de quinolina como compuestos intermedios para inhibidores micobacterianos - Google Patents

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Marc Gaston Venet
Laurence Françoise Bernadette Decrane
Daniel Frank Jean Vernier
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Abstract

Compuesto que tiene la siguiente fórmulaen la que:X es S u O;Alk es un grupo alquilo;R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, ciano, hidroxilo, Ar, Het, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo,alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;p es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;R6 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, Ar, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Aralquiloo di(Ar)alquilo; odos radicales R6 vecinos pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula >=C-C>=C>=C-;r es un número entero igual a 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 25 1 hasta 6 átomos de carbono; o esun radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radicalhidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonadosaturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; pudiendo estar cada átomo de carbonosustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, alquiloxilo u oxo.

Description

Derivados de quinolina como compuestos intermedios para inhibidores micobacterianos
La presente invención se refiere a productos intermedios novedosos, que son útiles para la preparación de derivados de quinolina sustituidos, útiles para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium y
M. marinum.
Antecedentes de la invención
Mycobacterium tuberculosis es el agente causal de la tuberculosis (TB), una infección grave y potencialmente mortal con distribución mundial. Estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren de tuberculosis anualmente. En la última década, los casos de TB han aumentando un 20% mundialmente, con la carga máxima en las comunidades más empobrecidas. Si continúan estas tendencias, la incidencia de la TB aumentará en un 41% en los próximos 20 años. Cincuenta años desde la introducción de una quimioterapia eficaz, la TB sigue siendo después del SIDA la causa infecciosa principal de mortalidad de adultos en todo el mundo. La complicación de la TB epidémica es la ola creciente de cepas resistentes a múltiples fármacos, y la simbiosis letal con el VIH. Las personas que son positivas para el VIH y están infectadas con TB tienen una probabilidad 30 veces mayor de desarrollar TB activa que las personas que son negativas para el VIH y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con VIH/SIDA en todo el mundo.
Los enfoques existentes para el tratamiento de la tuberculosis implican todos ellos la combinación de agentes múltiples. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de Salud Pública de los EE.UU. es una combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido por isoniazida y rifampicina solas durante cuatro meses más. Estos fármacos se continúan durante siete meses adicionales en los pacientes infectados con VIH. Para los pacientes infectados con cepas resistentes a múltiples fármacos de M. tuberculosis, agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofloxazino y ofloxazino se añaden a las terapias de combinación. No existe ningún agente individual que sea eficaz en el tratamiento clínico de la tuberculosis, ni combinación alguna de agentes que ofrezca la posibilidad de terapia con una duración inferior a seis meses.
Existe una alta necesidad médica de nuevos fármacos que mejoren el tratamiento actual haciendo posibles regímenes que faciliten la aceptación del paciente y el profesional sanitario. Regímenes más cortos y aquéllos que requieren menos supervisión son la vía óptima para alcanzar esto. La mayor parte del beneficio del tratamiento se alcanza en los 2 primeros meses, durante la fase intensiva, o bactericida, en la que se administran juntos cuatro fármacos; la carga bacteriana se reduce notablemente, y los pacientes dejan de estar infectados. La fase de continuación de 4 a 6 meses, o fase de esterilización, se requiere para eliminar los bacilos persistentes y minimizar el riesgo de recaída. Un fármaco esterilizante potente que acorte el tratamiento a 2 meses o menos sería extremadamente beneficioso. Son necesarios también fármacos que faciliten la aceptación por requerir una supervisión menos intensiva. Evidentemente, un compuesto que reduzca tanto la duración total del tratamiento como la frecuencia de administración del fármaco proporcionaría el beneficio máximo.
Como factor de complicación de la TB epidémica se encuentra la incidencia creciente de cepas resistentes a múltiples fármacos o MDR-TB. Hasta un cuatro por ciento de todos los casos mundiales se consideran MDR-TB (los que resisten a los fármacos más eficaces del patrón de cuatro fármacos, isoniazida y rifampina). La MDR-TB es letal cuando no se trata y no puede tratarse adecuadamente mediante la terapia convencional, por lo que el tratamiento requiere hasta 2 años de fármacos de “segunda línea”. Estos fármacos son a menudo tóxicos, caros y marginalmente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los pacientes con infección de MDR-TB continúan propagando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas MDR-TB. Existe una alta necesidad médica de un nuevo fármaco con un mecanismo de acción nuevo, que sea probable que demuestre actividad contra las cepas MDR.
El propósito de la presente invención es proporcionar productos intermedios novedosos para preparar compuestos novedosos, en particular derivados de quinolina sustituidos, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento de las micobacterias y útiles por consiguiente para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum.
Las quinolinas sustituidas ya se dieron a conocer en el documento US 5.965.572 (Estados Unidos de América) para tratar infecciones resistentes a los antibióticos y en el documento WO 00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos. Ninguna de estas publicaciones da a conocer los derivados de quinolina intermedios novedosos según la presente invención.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a productos intermedios novedosos que pueden ser útiles para preparar derivados de quinolina sustituidos según la fórmula (Ia) o la fórmula (Ib)
10 las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en las que:
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, ciano, hidroxilo, Ar, Het, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, 15 alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
p es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R2 es hidrógeno, hidroxilo, tio, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo, alquiltio, mono-o di(alquil)amino o un radical de fórmula 20
en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo;
25 R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o
30 R4 y R5 juntos y e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquiloxilo,
35 amino, mono-o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, Ar, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Aralquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R6 vecinos pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula =C-C=C=C-;
r es un número entero igual a 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y
R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
R8 es hidrógeno o alquilo;
R9 es oxo; o
R8 y R9 forman juntos el radical =N-CH=CH-;
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; pudiendo estar cada átomo de carbono sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, alquiloxilo u oxo;
Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxilo, haloalquiloxilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono-o dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; pudiendo estar cada heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, hidroxilo, alquilo o alquiloxilo;
halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y
haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, pudiendo estar uno o más átomos de carbono sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
Los compuestos según la fórmula (Ia) y (Ib) están interrelacionados en el sentido de que, por ejemplo, un compuesto según la fórmula (Ib), con R9 igual a oxo es el equivalente tautomérico de un compuesto según la fórmula (Ia) con R2 igual a hidroxilo (tautomería ceto-enólica).
Descripción detallada
En el marco de esta solicitud, alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; pudiendo estar cada átomo de carbono sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, alquiloxilo u oxo. Preferiblemente, alquilo es metilo, etilo, o ciclohexilmetilo.
En el marco de esta solicitud, Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independiente del grupo de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxilo, haloalquiloxilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono-o dialquilaminocarbonilo. Preferiblemente, Ar es naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno o dos sustituyentes de halógeno.
En el marco de esta solicitud, Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; pudiendo estar cada heterociclo monocíclico y bicíclico sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, hidroxilo, alquilo o alquiloxilo. Preferiblemente, Het es tienilo.
En el marco de esta solicitud, halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo, y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, pudiendo estar uno o más átomos de carbono sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente, halógeno es bromo, fluoro o cloro y preferiblemente, haloalquilo es trifluorometilo.
Preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) en las que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, Ar, Het, alquilo y alquiloxilo; p es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; R2 es hidrógeno, hidroxilo, alquiloxilo, alquiloxialquiloxilo, alquiltio o un radical de fórmula
en la que Y es O; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo o Het; q es un número entero igual a cero, 1, 2 ó 3; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos y e incluyendo el N al cual están unidos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de
pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo y pirimidinilo; R6 es hidrógeno, halógeno, o alquilo; o dos radicales R6 vecinos pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula =C-C=C=C-; r es un número entero igual a 1; y R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o
R8 y R9 forman juntos un radical =N-CH=CH-; alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; pudiendo estar cada átomo de carbono sustituido opcionalmente con halógeno o hidroxilo;
Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de halógeno, haloalquilo, ciano, alquiloxilo y morfolinilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]-dioxolilo; pudiendo estar cada heterociclo monocíclico y bicíclico sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes de alquilo; y
halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro y bromo.
Para compuestos según la fórmula (Ia) y (Ib), preferiblemente, R1 es hidrógeno, halógeno, Ar, alquilo o alquiloxilo. Más preferiblemente, R1 es halógeno. Lo más preferiblemente, R1 es bromo. Preferiblemente, p es igual a 1. Preferiblemente, R2 es hidrógeno, alquiloxilo o alquiltio. Más preferiblemente, R2 es alquiloxilo. Lo más
preferiblemente, R2 es metiloxilo.
Preferiblemente, R3 es naftilo, fenilo o tienilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, siendo dicho sustituyente preferiblemente un halógeno o haloalquilo, siendo lo más preferiblemente un halógeno. Más preferiblemente, R3 es naftilo o fenilo. Lo más preferiblemente, R3 es naftilo.
Preferiblemente, q es igual a 0, 1 ó 2. Más preferiblemente, q es igual a 1.
Preferiblemente, R4 y R5, cada uno independientemente, son hidrógeno o alquilo, más preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo, lo más preferiblemente metilo.
Preferiblemente, R4 y R5 juntos y e incluyendo el N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo o alquiltioalquilo, sustituido preferiblemente con alquilo, sustituido lo más preferiblemente con metilo o etilo.
Preferiblemente, R6 es hidrógeno, alquilo o halógeno. Lo más preferiblemente, R6 es hidrógeno. Preferiblemente r es 0, 1 ó 2.
Preferiblemente, R7 es hidrógeno o metilo.
Para los compuestos según la fórmula (Ib) sólo, preferiblemente R8 es alquilo, preferiblemente metilo y R9 es oxígeno.
Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos según la fórmula (Ia), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en las que R1 es hidrógeno, halógeno, Ar, alquilo o alquiloxilo, p = 1, R2 es hidrógeno, alquiloxilo o alquiltio, R3 es naftilo, fenilo o tienilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno y haloalquilo, q = 0, 1, 2 ó 3, R4 y R5, cada uno independientemente, son hidrógeno o alquilo, o R4 y R5 juntos y e incluyendo el N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, R6 es hidrógeno, alquilo o halógeno, r es igual a 0 ó 1 y R7 es hidrógeno.
Lo más preferible, el compuesto es:
•
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
•
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol;
•
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
•
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,3-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
•
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-2-ol;
•
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-p-tolil-butan-2-ol;
•
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-metilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol; y
•
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-2-ol,
las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se definen de modo que comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos según cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib). Dichas sales de adición de ácido pueden obtenerse tratando de la forma de base de los compuestos según cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo un hidrácido halogenado, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Los compuestos según cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) que contienen protones ácidos pueden convertirse también en sus formas de sal de adición de base terapéuticamente activas y no tóxicas mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales apropiadas con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.
A la inversa, dichas formas de sal de adición de ácido o base pueden convertirse en las formas libres mediante el tratamiento con una base o un ácido apropiados.
El término sal de adición tal como se utiliza en el marco de esta solicitud comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos según cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib), así como las sales de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
El término “formas estereoquímicamente isoméricas” tal como se usa en el presente documento, define todas las formas isoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración o bien cis o bien trans. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) deben considerarse evidentemente englobadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencia Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad opuesta. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R el estereodescriptor se especificaría como S-[R*,S*]. Si se utilizan “a” y“l”: la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el número de anillo más bajo, se encuentra siempre arbitrariamente en la posición “a” del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de prioridad máxima en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos con relación a la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de referencia se denomina “a”, si se encuentra en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o “l”, si se encuentra en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) y algunos de los compuestos intermedios tienen invariablemente al menos dos centros estereogénicos en su estructura, lo que puede conducir a al menos cuatro estructuras estereoquímicamente diferentes.
Debe entenderse que las formas tautoméricas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) comprenden aquellos compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) en las que por ejemplo, un grupo enol se convierte en un grupo ceto (tautomería ceto-enólica).
Debe entenderse que las formas de N-óxido de los compuestos según cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) comprenden aquellos compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) en las que uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan para formar el denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los cuales se oxida el nitrógeno del radical amina.
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib), tal como se preparan en los procedimientos descritos más adelante, pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) pueden convertirse en las formas de sal diastereoméricas correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de ellas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) implica cromatografía de líquidos utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Dichos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) también pueden ser compuestos derivados (denominados habitualmente “profármacos”) de los compuestos farmacológicamente activos, que se degradan in vivo para producir los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib). Los profármacos son usualmente (aunque no siempre) de menor potencia en el receptor diana que los compuestos en los que se degradan. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen que su administración sea difícil o ineficaz. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo escasamente soluble, puede transportarse deficientemente a través del epitelio mucoso, o puede tener una semivida en plasma indeseablemente corta. Discusión adicional acerca de los profármacos puede encontrarse en Stella, V.J. et al., “Prodrugs”, Drug Delivery Systems, 1985, págs. 112-176, y Drugs, 1985, 29, págs. 455-473.
Las formas de profármacos de los compuestos farmacológicamente activos serán por regla general compuestos según cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, que tienen un grupo ácido que está esterificado o amidado. En dichos grupos ácidos esterificados se incluyen grupos de fórmula -COORx, donde Rx es alquilo C1-6, fenilo, bencilo o uno de los grupos siguientes:
15 Los grupos amidados incluyen grupos de fórmula -CONRyRz, en la que Ry es H, alquilo C1-6, fenilo o bencilo y Rz es -OH, H, alquilo C1-6, fenilo o bencilo.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) que tienen un grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un aldehído tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en disolución acuosa.
Sorprendentemente, se ha demostrado que los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) son adecuados para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas
25 tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum. Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) tal como se definieron anteriormente en el presente documento, pueden ser también las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, para su uso como medicamento.
Se proporciona también a una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia) y (Ib). Estos compuestos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas usualmente para la administración sistémica de fármacos. Para 35 preparar estas composiciones farmacéuticas, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el principio activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma farmacéutica unitaria adecuada, en particular, para administración por vía oral o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los
45 comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, disoluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse, poco tiempo antes de su utilización, en preparaciones de forma líquida.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde el 0,05
55 hasta el 99% en peso, más preferentemente desde el 0,1 hasta el 70% en peso del principio activo, y desde el 1 hasta el 99,95% en peso, más preferiblemente desde el 30 hasta el 99,9% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en la composición total.
La composición farmacéutica puede contener adicionalmente otros diversos componentes conocidos en la técnica, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizador, agente de tamponamiento, agente emulsionante, agente regulador
de la viscosidad, agente tensioactivo, conservante, saborizante o colorante.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma farmacéutica unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma farmacéutica unitaria, 5 tal como se usa en el presente documento, se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos
10 segregados de las mismas. La dosificación diaria del compuesto de fórmula (Ia) y (Ib) variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando el compuesto se administre a una dosis diaria que no exceda de 1 gramo, por ejemplo, en el intervalo de desde 10 hasta 50 mg/kg de peso corporal.
15 Adicionalmente, se proporciona el uso de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, así como cualquiera de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades micobacterianas.
20 En consecuencia, en otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar a un paciente que padece, o está en riesgo de padecer, una enfermedad micobacteriana, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica mencionado anteriormente.
25 Preparación general
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) pueden prepararse generalmente mediante una sucesión de etapas, conociéndose cada una de ellas por las personas expertas.
30 En particular, los compuestos según la fórmula (Ia) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (III) según el esquema de reacción (1) siguiente:
Esquema 1
utilizando BuLi en una mezcla de DIPA y THF, en el que todas las variables se definen como en la fórmula (Ia). La agitación puede potenciar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre -20 y -70ºC.
40 Los materiales de partida y los compuestos intermedios de fórmula (II) y (III) son compuestos que o bien están disponibles comercialmente o bien pueden prepararse según procedimientos convencionales de reacción conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (II-a) pueden prepararse según el esquema de reacción (2) siguiente:
45 Esquema 2
en el que todas las variables se definen como en la fórmula (Ia) y (Ib). La presente invención proporciona ahora un compuesto intermedio de fórmula (IIa) tal como se define en la reivindicación 1. El esquema de reacción (2) 5 comprende una etapa (a) en la que una anilina adecuadamente sustituida se hace reaccionar con un cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 3-fenilpropionilo, cloruro de 3-fluorobencenopropionilo o cloruro de pclorobencenopropionilo, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina y un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En una 10 etapa siguiente (b), el aducto obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con cloruro de fosforilo (POCl3) en presencia de N,N-dimetilformamida (formilación de Vilsmeyer-Haack, seguida por ciclación). La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En una etapa siguiente (c), se introduce un grupo R3 específico, en el que R3 es un radical alquiloxilo o alquiltio haciendo reaccionar el compuesto intermedio obtenido en la etapa (b) con un compuesto X-Alk, en el que
15 X=S u O y Alk es un grupo alquilo tal como se define en la fórmula (Ia) y (Ib).
Los compuestos intermedios según la fórmula (II-b) pueden prepararse según el esquema de reacción (3) siguiente, en el que en una primera etapa (a) una indol-2,3-diona sustituida se hace reaccionar con un 3-fenilpropionaldehído sustituido en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de sodio (reacción de Pfitzinger), después de lo
20 cual el compuesto de ácido carboxílico en una etapa siguiente (b) se descarboxila a temperatura elevada en presencia de un disolvente adecuado inerte en la reacción tal como difenil éter.
Esquema 3
Es evidente que en las reacciones que anteceden y en las siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse adicionalmente según metodologías conocidas generalmente en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Es evidente adicionalmente que los productos de 30 reacción que existen en más de una forma enantiomérica, pueden aislarse de su mezcla mediante técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa. Normalmente, los compuestos de
fórmula (Ia) y (Ib) pueden separarse en sus formas isoméricas.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) son compuestos que, o bien están disponibles comercialmente o bien pueden prepararse según procedimientos convencionales de reacción conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (III-a) en la que R3 es Ar sustituido con s sustituyentes R10, en la que cada R10 se selecciona independientemente del grupo de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxilo, haloalquiloxilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono-o dialquilaminocarbonilo y s es un número entero igual a 0, 1, 2 ó 3, pueden prepararse según el esquema de reacción (4) siguiente:
Esquema 4
15 El esquema de reacción (4) comprende una etapa (a) en la que un fenilo adecuadamente sustituido se hace reaccionar mediante la reacción de Friedel-Crafts con un cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 3cloropropionilo o cloruro de 4-clorobutirilo, en presencia de un ácido de Lewis adecuado, tal como AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 o ZnCl2 y un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En una etapa siguiente (b), se introduce un grupo amino (NR4R5) haciendo reaccionar el compuesto intermedio obtenido en la etapa (a) con una amina primaria o secundaria.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención.
25 Parte experimental
De algunos compuestos no se determinó la configuración estereoquímica absoluta del o de los átomos de carbono estereogénicos contenidos en ellos. En tales casos, la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló en primer lugar se designa “A”, y la segunda “B”, sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. No obstante, dichas formas isoméricas “A” y “B” pueden caracterizarse inequívocamente por una persona experta en la técnica, utilizando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. El método de aislamiento se describe en detalle más adelante.
En lo sucesivo en el presente documento, “DMF” se define como N,N-dimetilformamida, “DIPE” se define como 35 diisopropil éter, “THF” se define como tetrahidrofurano.
A. Preparación de los compuestos intermedios y compuestos de la invención
Ejemplo A1
Preparación del compuesto intermedio 1
45 Se añadió gota a gota cloruro de bencenopropanoílo (0,488 mol) a temperatura ambiente a una disolución de 4bromobencenamina (0,407 mol) en Et3N (70 ml) y CH2Cl2 (700 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua y NH4OH concentrado, y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil éter. El residuo (119,67 g) se recogió en CH2Cl2 y se lavó con HCl 1 N. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 107,67 g de compuesto intermedio 1.
Preparación del compuesto intermedio 9 Por consiguiente, el compuesto intermedio 9 se preparó del mismo modo que el compuesto intermedio 1 pero utilizando cloruro de 4-metil-bencenopropanoílo. Ejemplo A2 Preparación del compuesto intermedio 2
La reacción se llevó a cabo dos veces. Se añadió gota a gota POCl3 (1,225 mol) a 10ºC a DMF (0,525 mol). Se añadió luego el compuesto intermedio 1 (preparado según A1) (0,175 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a 80ºC, se vertió en hielo y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró 15 y se evaporó el disolvente. El producto se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 77,62 g; rendimiento = 67%.
Preparación del compuesto intermedio 10
20 Por consiguiente, el compuesto intermedio 10 se preparó del mismo modo que el compuesto intermedio 2, partiendo del compuesto intermedio 9 (preparado según A1).
Ejemplo A3 25 Preparación del compuesto intermedio 3, un compuesto de la invención
30 Una mezcla de compuesto intermedio 2 (preparado según A2) (0,233 mol) en CH3ONa (30%) en metanol (222,32 ml) y metanol (776 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante la noche, se vertió luego en hielo y se extrajo con CH2Cl2. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/ciclohexano 20/80 y luego 100/0; 20-45 !m). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 25 g de compuesto intermedio 3
35 (rendimiento = 33%; pf. 84ºC) como un polvo blanco.
Preparación del compuesto intermedio 11, un compuesto de la invención
40 Por consiguiente, el compuesto intermedio 11 se preparó del mismo modo que el compuesto intermedio 3, partiendo del compuesto intermedio 10 (preparado según A2).
Ejemplo A4 45 Preparación del compuesto intermedio 4, un compuesto de la invención
Una mezcla de compuesto intermedio 2 (preparado según A2) (0,045 mol) en NaOEt al 21% en etanol (50 ml) y etanol (150 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 12 horas. La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con 5 CH2Cl2. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 15,2 g de compuesto intermedio 4 (98%).
Ejemplo A5 10 Preparación del compuesto intermedio 5
15 Una mezcla de 5-bromo-1H-indol-2,3-diona (0,28 mol) en NaOH 3 N (650 ml) se agitó y se calentó a 80ºC durante 30 min., y se enfrió luego hasta temperatura ambiente. Se añadió bencenopropanal (0,28 mol) y la mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pH = 5 con HOAC. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó (vacío). Rendimiento: 50 g del compuesto intermedio 5 (52%).
20 Ejemplo A6
Preparación del compuesto intermedio 6
Una mezcla de compuesto intermedio 5 (preparado según A5) (0,035 mol) en difenil éter (100 ml) se agitó y se calentó a 300ºC durante 8 horas, y se dejó enfriar luego hasta temperatura ambiente. Este procedimiento se llevó a cabo cuatro veces. Las cuatro mezclas se combinaron y se purificaron luego mediante cromatografía en columna
30 sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 100/0, y luego 99,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 25,6 g de compuesto intermedio 6 (61%).
Ejemplo A7
35 Preparación del compuesto intermedio 7 y 8
Compuesto intermedio 7 = (A) Compuesto intermedio 8 = (B)
Se añadió gota a gota nBuLi 1,6 M (0,13 mol) a -10ºC en corriente de N2 a una mezcla de N-(1-metiletil)-2propanamina (0,13 mol) en THF (300 ml). La mezcla se agitó a -10ºC durante 20 min. y se enfrió luego hasta -70ºC. Se añadió gota a gota una disolución de compuesto intermedio 3 (preparado según A3) (0,1 mol) en THF (300 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 45 min. Se añadió gota a gota una disolución de 2-(3-oxo-3-fenilpropil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,13 mol) en THF (300 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se llevó luego hasta
5 40ºC, se agitó a -40ºC durante 2 horas, se hidrolizó a -40ºC con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (40 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 85/15). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. Rendimiento: 1,8 g de compuesto intermedio 7 (3%) y 5,3 g de compuesto intermedio 8 (9%).
10 Ejemplo A8
Preparación de los compuestos intermedios 12 y 13
Compuesto intermedio 12 Compuesto intermedio 13 15 Una mezcla de cloruro de aluminio (34,3 g, 0,257 mol) y cloruro de 3-cloropropionilo (29,7 g, 0,234 mol) en dicloroetano (150 ml) se agitó a 0ºC. Se añadió una disolución de naftaleno (30 g, 0,234 mol) en dicloroetano (50 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 2 horas y se vertió en agua con hielo. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (56 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre 20 gel de sílice (eluyente: ciclohexano/CH2Cl2: 60/40; 20-45 !m). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto intermedio 12 (31 g; rendimiento = 61%) como un aceite. La segunda fracción (14 g) se recogió en DIPE para proporcionar el compuesto intermedio 13 (8,2 g; rendimiento = 16%; pf. 68ºC) como un sólido amarillo claro.
25 Ejemplo A9
Preparación del compuesto intermedio 14
30 Compuesto intermedio 14
Una mezcla del compuesto intermedio 12 (preparado según A8) (3 g; 0,0137 mol), N-bencilmetilamina (2 ml; 0,0150 mol) en acetonitrilo (100 ml) se agitó a 80ºC durante 2 horas. Se añadió agua a temperatura ambiente (TA). La
35 mezcla se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se separó y se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (6 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH: 97/3; 20-45 !m) para proporcionar BB1 (4,2 g; rendimiento cuantitativo) como un aceite, obteniéndose el compuesto intermedio
14.
40 Ejemplo A10 Preparación del compuesto intermedio 15
Una mezcla de 3,5-difluoroacetofenona (disponible comercialmente) (25 g; 0,16 mol), clorhidrato de dietilamina (52 g; 0,64 mol), paraformaldehído (19 g; 0,63 mol) en HCl conc. (5 ml) y etanol (300 ml) se agitó a 80ºC durante 16
5 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se recogió en HCl 3 N (50 ml). Esta mezcla se extrajo con Et2O (3 x 30 ml). La fase orgánica se recogió y se basificó con K2CO3 (10% ac.). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El producto, compuesto intermedio 15, se utilizó sin purificación adicional para la etapa siguiente (23,7 g; rendimiento: 69%) como un aceite.
10 B. Preparación de los compuestos de referencia finales
Ejemplo de referencia B1
Preparación de los compuestos de referencia finales 1, 2, 3 y 4 15
Compuesto 1 (A1) Compuesto 2 (A2) 20 Compuesto 3 (A) Compuesto 4 (B)
Se añadió lentamente nBuLi 1,6 M (0,067 mol) a -20ºC en corriente de N2 a una disolución de N-(1-metiletil)-2propanamina (0,067 mol) en THF (10 ml). La mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se añadió lentamente una disolución de 25 compuesto intermedio 3 (preparado según A3) (0,122 mol) en THF (200 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min. Se añadió lentamente una disolución de 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,146 mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se hidrolizó luego a -30ºC con agua helada y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (67 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 20-45 !m). Se recogieron 30 dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. La fracción 1 (7,2 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 6,5 g de diastereoisómero A (compuesto final 3) (pf. 172ºC) (10%) como un sólido blanco. La fracción 2 (13 g) se cristalizó en 2-propanona y dietil éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 11 g de diastereoisómero B (compuesto final 4) (pf. 170ºC) (17%) como un sólido blanco. Parte de la fracción del compuesto final 3 (4 g) se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía en
35 columna (eluyente: hexano/2-propanol 99,9/0,1; columna: CHIRACEL OD). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. El residuo se cristalizó en pentano. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,7 g de enantiómero A1 (compuesto final 1) (pf. 194ºC) y 0,6 g de enantiómero A2 (compuesto final 2) (pf. 191ºC) como un sólido blanco.
40 Ejemplo de referencia B2
Preparación de los compuestos de referencia finales 5 y 6
Compuesto 5 (A) Compuesto 6 (B)
5 Se añadió lentamente nBuLi 1,6 M (0,048 mol) a -20ºC a una disolución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,048 mol) en THF (70 ml). La mezcla se enfrió de nuevo hasta -70ºC. Se añadió lentamente una disolución de compuesto intermedio 4 (preparado según A4) (0,044 mol) en THF (150 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min. Se añadió lentamente una disolución de 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,053 mol) en THF (100 ml). La mezcla
10 se agitó a -70ºC durante 1 hora, se hidrolizó a -30ºC con agua helada y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (23,5 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99,5/0,5/0,1; 15-40 !m). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,7 g de compuesto final 5 (3%) (pf. 162ºC) como un sólido blanco y 1 g
15 de compuesto final 6 (5%) (pf. 74ºC) como un sólido blanco.
Ejemplo de referencia B3
Preparación de los compuestos de referencia finales 7 y 8 20
Compuesto 7 (A) Compuesto 8 (B)
25 Se añadió gota a gota nBuLi (1,6 M) (0,070 mol) a -30ºC en corriente de N2 a una disolución de N-(1-metiletil)-2propanamina (0,070 mol) en THF (70 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 30 min., y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió gota a gota una disolución de compuesto intermedio 6 (preparado según A6) (0,046 mol) en THF (130 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 45 min. Se añadió gota a gota una disolución de 3-(dimetilamino)-1-fenil-1
30 propanona (0,056 mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas, se hidrolizó con agua helada y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (23,6 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 !m). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. La fracción 1 (4 g) se cristalizó en dietil éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,7 g de compuesto final 7 (pf.
35 98ºC) (7,6%). La fracción 2 (3,5 g) se cristalizó en dietil éter/EtOAc. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 2,2 g de compuesto final 8 (pf. 180ºC) (9,8%) como un sólido blanco.
Ejemplo de referencia B4
40 Preparación del compuesto de referencia final 9 Una mezcla de compuesto intermedio 8 (preparado según A7) (0,009 mmol) e hidrazina (0,01 mol) en etanol (70 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en
5 CH2Cl2. La disolución orgánica se lavó con K2CO3 al 10%, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (5 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (97/3/0,1; 15-40 !m. Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 2,6 g de compuesto final 9 (pf. 204ºC) (62%) como un sólido amarillo claro.
10 Ejemplo de referencia B5
Preparación del compuesto de referencia final 10
Se añadió CH3I (0,0033 mol) a temperatura ambiente a una disolución del compuesto final 4 (preparado según B1) (0,003 mol) en 2-propanona (15 ml). El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,2 g de compuesto final 10 (pf. 198ºC) (62%) como un sólido amarillo claro.
Ejemplo de referencia B6
Preparación del compuesto de referencia final 11
Una disolución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,0069 mol) en CH2Cl2 (35 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente a una disolución de compuesto final 4 (preparado según B1) (0,0069 mol) en CH2Cl2 (35 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se lavó con K2CO3 al 10%, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el
30 disolvente. El residuo se cristalizó en dietil éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,8 g de compuesto final 11 (pf. 208ºC) como un sólido blanco.
Ejemplo de referencia B7
35 Formulación de los compuestos de referencia finales 12, 13, 14 y 15
5 Compuesto 13 (A2) Compuesto 14 (A) Compuesto 15 (B)
Se añadió lentamente nBuLi 1,6 M (0,05 mol) a -20ºC en corriente de N2 a una disolución de N-(1-metiletil)-2
10 propanamina (0,05 mol) en THF (80 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 15 minutos, y se enfrió luego hasta 70ºC. Se añadió lentamente una disolución de compuesto intermedio 3 (preparado según A3) (0,046 mol) en THF (150 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos. Se añadió lentamente una disolución de 0,055 mol de 3(dimetilamino)-1-(1-naftil-1-propanona en THF (120 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 3 horas, se hidrolizó a 30ºC con agua helada y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el
15 disolvente. El residuo (29 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 99,5/0,5/0,1; 15-35 !m). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3 g de fracción 1 y 4,4 g de fracción 2. Las fracciones 1 y 2 se cristalizaron por separado en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,2 g de diastereoisómero A, compuesto final 14 (rendimiento: 9%; pf. 210ºC) como un sólido blanco y 4 g de diastereoisómero B, compuesto final 15 (rendimiento:
20 16%; pf. 244ºC) como un sólido blanco. Para obtener los enantiómeros correspondientes, el diastereoisómero A (compuesto final 14) se purificó mediante cromatografía quiral sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOH; 99,5/0,05). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,233 g de enantiómero A1 (compuesto final 12) (pf. 118ºC) como un sólido blanco y 0,287 g de enantiómero A2 (compuesto final 13) (pf. 120ºC) como un sólido blanco.
25 Ejemplo de referencia B8
Preparación de los compuestos de referencia finales 67, 68, 110 y 111
Compuesto 67 (A) Compuesto 68 (B) Compuesto 110 (A1)
35 Compuesto 111 (A2)
Se añadió lentamente nBuLi 1,6 M (0,067 mol) a -20ºC en corriente de N2 a una disolución de N-(1-metiletil)-2propanamina (0,0104 mol) en THF (50 ml). La mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se añadió lentamente una disolución de compuesto intermedio 3 (preparado según A3) (0,0087 mol) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 40 min. Se añadió lentamente una disolución de 3-(dimetilamino)-1-(2,5-difluorofenil)-1-propanona (0,0122 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se hidrolizó luego a -30ºC con agua helada y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se separó por filtración y se evaporó el disolvente. El residuo (6,3 g) se precipitó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2; 20-45 !m). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. La fracción 1 (1,2 g) se 45 cristalizó en Et2O. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,63 g de diastereoisómero A (compuesto final 67) (pf. 60ºC; Y = 13%) como un sólido blanco. La fracción 2 (1 g) se cristalizó en dietil éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,64 g de diastereoisómero B (compuesto final 68) (pf.
208ºC; Y = 14%). Se purificaron 0,63 g de diastereoisómero A mediante Chiralcel AD (eluyente: heptano/iPrOH 99,95/0,05). Se recogieron dos fracciones correspondientes al enantiómero A1 (compuesto final 110, 0,13 g; pf. 167ºC) como un sólido blanco y el enantiómero A2 (compuesto final 111, 0,086 g), como un aceite.
Ejemplo de referencia B9
Preparación de los compuestos de referencia finales 38, 39, 108 y 109
10 Compuesto 38 (A) Compuesto 39 (B) Compuesto 108 (A1) Compuesto 109 (A2)
15 Se añadió lentamente nBuLi 1,6 M (0,04 mol) a -20ºC en corriente de N2 a una disolución de un N-(1-metiletil)propanamina (0,04 mol) en THF (50 ml). La mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se añadió lentamente una disolución de compuesto intermedio 3 (preparado según A3) (0,037 mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min. Se añadió lentamente una disolución de 3-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-propanona (0,044 mol) en THF (50
20 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se hidrolizó luego a -30ºC con agua helada y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (20 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99,5/0,5/0,1; 15-40 !m). Se recogieron tres fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. La fracción 1 (2,8 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,45 g (7%) de diastereoisómero A (compuesto final 38)
25 (pf. 198ºC) como un sólido blanco. La fracción 2 (3,4 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,55 g (8%) de diastereoisómero B (compuesto final 39) (pf. 207ºC) como un sólido blanco. Parte de la fracción de compuesto final 38 (1 g) se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía quiral (eluyente: hexano/2-propanol 99,9/0,1; columna: CHIRACEL OD). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. El residuo se cristalizó en pentano. El precipitado se separó por filtración y se secó.
30 Rendimiento: 0,3 g de enantiómero A1 (compuesto final 108) (pf. 160ºC) como un sólido blanco y 0,26 g de enantiómero A2 (compuesto final 109) (pf. 156ºC) como un sólido blanco.
Ejemplo de referencia B10
35 Preparación de los compuestos de referencia finales 71 y 72
Compuesto 71 (A) 40 Compuesto 72 (B)
Se añadió lentamente nBuLi 1,6 M (0,0042 mol) a -20ºC en corriente de N2 a una disolución de N-(1-metiletil)-2propanamina (0,0042 mol) en THF (20 ml). La mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se añadió lentamente una disolución de compuesto intermedio 9 (preparado según A1) (0,0038 mol) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 45 min. Se añadió lentamente una disolución de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftil)-1-propanona (0,0059 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se hidrolizó luego a -30ºC con agua helada y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (2,2 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 !m). Se recogieron
dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. La fracción 1 (0,17 g) se cristalizó en Et2O. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,05 g de diastereoisómero A (compuesto final 71) (pf. 174ºC; rendimiento = 3%) como un sólido blanco. La fracción 2 (0,27 g) se cristalizó en dietil éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,053 g de diastereoisómero B (compuesto final 72) (pf. 178ºC; rendimiento =
5 4%) como un sólido blanco.
Ejemplo de referencia B11
Preparación del compuesto de referencia final 99 10
Compuesto 99 (A1)
15 Una disolución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,0036 mol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente a una disolución de compuesto final 12 (enantiómero A1) (preparado según B7) (0,0069 mol) en CH2Cl2 (35 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se lavó con K2CO3 al 10%, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,16 g de compuesto final 99 (pf. 218ºC; rendimiento = 78%) como un sólido blanco.
20 Ejemplo de referencia B12
Preparación del compuesto de referencia final 110
Se añadió lentamente nBuLi 1,6 M (0,0075 mol) a -20ºC en corriente de N2 a una disolución de N-(1-metiletil)-2propanamina (0,0075 mol) en THF (30 ml). La mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se añadió lentamente una disolución de compuesto intermedio 3 (preparado según A3) (0,0062 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30
30 min. Se añadió lentamente una disolución de 0,0075 mol de compuesto intermedio 14 (preparado según el ejemplo A9) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 90 minutos. Se hidrolizó luego a -30ºC con agua helada y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (3 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 90/10; 15-40 !m). El compuesto final 110 (1,5 g; rendimiento = 38%) se obtuvo como un aceite.
35 Ejemplo de referencia B13
Preparación de los compuestos de referencia finales 111 y 112
5 Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0,25 ml, 0,0023 mol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno a una disolución del derivado 111 (1,5 g, 0,0023 mol) en diclorometano (30 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y se añadió el metanol (15 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Después de evaporación, el residuo (1,49 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15
10 40 !m). La primera fracción recogida se cristalizó en DIPE para proporcionar (0,168 g; pf. 204ºC; rendimiento = 13%) el compuesto final 111 como el diastereoisómero A. La segunda fracción recogida se correspondía al compuesto final 112 como el diastereoisómero B (0,298 g; pf. 225ºC; rendimiento = 23%).
Ejemplo de referencia B14 15 Preparación de los compuestos de referencia finales 113 y 114
20 Compuesto 113 (A) Compuesto 114 (B)
Se añadió lentamente nBuLi 1,6 M (3,5 ml, 0,0056 mol) a -20ºC en corriente de N2 a una disolución de N-(1metiletil)-2-propanamina (770 !l; 0,0055 mol) en THF (20 ml). La mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se añadió 25 lentamente una disolución de compuesto intermedio 3 (preparado según A3) (1,5 g; 0,0047 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min. Se añadió lentamente una disolución de compuesto intermedio 15 (1 g; 0,0047 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 3 horas, se hidrolizó luego a -30ºC con agua helada y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se separó por filtración y se evaporó el disolvente. El residuo (2,8 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
30 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 !m). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. La fracción 1 (0,149 g) se cristalizó en DIPE para proporcionar el compuesto final 113 (0,14 g; pf. 185ºC; rendimiento = 6%) como un polvo blanco. La fracción 2 (0,14 g) se cristalizó en Et2O para proporcionar el compuesto final 114 (0,14 g; pf. 210ºC; rendimiento = 6%) como un polvo blanco.
35 Ejemplo de referencia B15
Preparación de los compuestos de referencia finales 115, 116, 117 y 118
Se añadió lentamente nBuLi 1,6 M (4,6 ml; 0,0074 mol) a -20ºC en corriente de N2 a una disolución de N-(metiletil)2-propanamina (1 ml; 0,0071 mol) en THF (20 ml). La mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se añadió lentamente una 10 disolución de compuesto intermedio 15 (preparado según A10) (2 g; 0,0061 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min. Se añadió lentamente una disolución de 3-(dimetilamino)-1-(3,5-difluorofenil)-1-propanona (preparada según A10) (2 g; 0,0094 mol) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas, se hidrolizó luego a -30ºC con NH4Cl acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se separó por filtración y se evaporó el disolvente. El residuo (4,5 g) se purificó mediante cromatografía en columna 15 sobre gel de sílice (eluyente: CH2CH/iPrOH/NH4OH 99,5/0,5/0,05; 15-40 !m). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. La fracción 1 (0,67 g; rendimiento = 20%) se cristalizó en DIPE para proporcionar el compuesto final 115 (0,29 g; pf. 192ºC; rendimiento = 9%) como un polvo blanco. La fracción 2 (0,46 g) se cristalizó en Et2O para proporcionar el compuesto final 116 (0,22 g; pf. 224ºC; rendimiento = 7%) como un polvo blanco. A partir de 0,1 g del compuesto final 115, se separaron los compuestos finales 116 y 117 (enantiómeros) sobre
20 CHIRACEL OD (eluyente: heptano/iPrOH 99,1/0,1; 15-40 !m). Se recogieron dos fracciones y se cristalizaron en Et2O para proporcionar el compuesto final 116 (0,05 g; pf. 161ºC; rendimiento = 100%) como un polvo blanco, y el compuesto final 117 (0,043 g; pf. 158ºC; rendimiento = 98%) como un polvo blanco.
Los compuestos de referencia finales siguientes se prepararon según los métodos arriba descritos: 25 Tabla 1:
Comp. núm.
Ej. núm. R1 R2 R3 R6 Estereoquímica y puntos de fusión
1
B1 Br OCH3 fenilo H (A1); 194ºC
2
B1 Br OCH3 fenilo H (A2); 191ºC
3
B1 Br OCH3 fenilo H (A); 200ºC
4
B1 Br OCH3 fenilo H (B), 190ºC
16
B1 Br OCH3 4-cloprofenilo H (A); 200ºC
17
B1 Br OCH3 4-clorofenilo H (B); 190ºC
20
B1 Br OCH3 2-tienilo H (A); 96ºC
21
B1 Br OCH3 2-tienilo H (B); 176ºC
22
B1 CH3 OCH3 fenilo H (A); 148ºC
23
B1 CH3 OCH3 fenilo H (B); 165ºC
24
B1 Br OCH3 3-tienilo H (A); 162ºC
25
B1 Br OCH3 3-tienilo H (B); 160ºC
26
B1 fenilo OCH3 fenilo H (A); 174ºC
27
B1 fenilo OCH3 fenilo H (B); 192ºC
28
B1 F OCH3 fenilo H (A); 190ºC
29
B1 F OCH3 fenilo H (B); 166ºC
30
B1 Cl OCH3 fenilo H (A); 170ºC
31
B1 Cl OCH3 fenilo H (B); 181ºC
32
B1 Br SCH3 fenilo H (A); 208ºC
33
B1 Br SCH3 fenilo H (B); 196ºC
34
B1 OCH3 OCH3 fenilo H (A); 165ºC
35
B1 OCH3 OCH3 fenilo H (B); 165ºC
36
B1 Br OCH3 fenilo Cl (A); 197ºC
37
B1 Br OCH3 fenilo Cl (B); 221ºC
38
B9 Br OCH3 3-fluorofenilo H (A); 198ºC
39
B9 Br OCH3 3-fluorofenilo H (B); 207ºC
108
B9 Br OCH3 3-fluorofenilo H (A1); 160ºC
109
B9 Br OCH3 3-fluorofenilo H (A2); 156ºC
40
B1 H OCH3 fenilo H (A); 152ºC
41
B1 H OCH3 fenilo H (B); 160ºC
42
B1 H OCH3 CH3 H (A); 140ºC
43
B1 H OCH3 CH3 H (B); 120ºC
59
B1 Br OH fenilo H (A); >260ºC
60
B1 Br OH fenilo H (B); 215ºC
5
B2 Br OCH2CH3 fenilo H (A); 162ºC
6
B2 Br OCH2CH3 fenilo H (B); 74ºC
7
B3 Br H fenilo H (A); 98ºC
8
B3 Br H fenilo H (B); 180ºC
12
B7 Br OCH3 1-naftilo H (A1); 118ºC
13
B7 Br OCH3 1-naftilo H (A2); 120ºC
14
B7 Br OCH3 1-naftilo H (A); 210ºC
15
B7 Br OCH3 1-naftilo H (B); 244ºC
45
B7 Br OCH3 2-naftilo H (A); 262ºC
46
B7 Br OCH3 2-naftilo H (B); 162ºC
67
B8 Br OCH3 2,5-difluorofenilo H (A); 60ºC
68
B8 Br OCH3 2,5-difluorofenilo H (B); 208ºC
110
B8 Br OCH3 2,5-difluorofenilo H (A1); 167ºC
111
B8 Br OCH3 2,5-difluorofenilo H (A2); aceite
69
B1 Br OCH3 2-fluorofenilo H (A); aceite
70
B1 Br OCH3 2-fluorofenilo H (B); aceite
71
B1 Br OCH3 1-naftilo CH3 (A); 174ºC
72
B1 Br OCH3 1-naftilo CH3 (B); 178ºC
73
B1 Br OCH3 1-naftilo Cl (B); 174ºC
74
B1 Br OCH3 1-naftilo Cl (A); 110ºC
75
B1 Br OCH3 H (A); 196ºC
76
B1 Br OCH3 H (B); 130ºC
77
B1 Br OCH3 H (A); 202ºC
78
B1 Br OCH3 H (B); 202ºC
79
B1 Br 1-naftilo H (A); >250ºC
80
B1 Br OCH3 4-cianofenilo H (A); 224ºC
81
B1 Br OCH3 4-cianofenilo H (B); 232ºC
82
B1 CH3 OCH3 1-naftilo H (A); 202ºC
83
B1 CH3 OCH3 1-naftilo H (B); 198ºC
B4
B1 fenilo OCH3 1-naftilo H (A); 248ºC
85
B1 fenilo OCH3 1-naftilo H (B); 214ºC
86
B1 Br OCH3 H (A); 184ºC
87
B1 Br OCH3 H (B); 186ºC
88
B1 Br SCH3 1-naftilo H (A); 240ºC
89
B1 Br OCH3 H (A); 236ºC
90
B1 Br OCH3 H (B); 206ºC
91
B1 H OCH3 1-naftilo H (A); 178ºC
92
B1 H OCH3 1-naftilo H (B); 160ºC
93
B1 H OCH3 3-fluorofenilo H (A); 178ºC
94
B1 H OCH3 3-fluorofenilo H (B); 182ºC
95
B1 Br OCH3 2-feniletilo H (A); 178ºC
96
B1 Br OCH3 2-feniletilo H (B); 146ºC
97
B1 OCH3 OCH3 1-naftilo H (A); 168ºC
98
B1 OCH3 OCH3 1-naftilo H (B); 154ºC
113
B14 Br OCH3 2,3-difluorofenilo H (A); 128ºC
114
B14 Br OCH3 2,3-difluorofenilo H (B); 213ºC
115
B15 Br OCH3 3,5-difluorofenilo H (A); 192ºC
116
B15 Br OCH3 3,5-difluorofenilo H (B); 224ºC
117
B15 Br OCH3 3,5-difluorofenilo H (A1); 161ºC
118
B15 Br OCH3 3,5-difluorofenilo H (A2); 158ºC
119
B7 Cl OCH3 1-naftilo H (A); 212ºC
120
B7 Cl OCH3 1-naftilo H (B); 236ºC
122
B7 Br OCH3 H (B); 227ºC
127
B7 Br OCH3 5-bromo-2-naftilo H (A); 226ºC
130
B7 Br OCH3 5-bromo-2-naftilo H (B); 220ºC
131
B1 Br OCH3 H (A); 206ºC
134
B9 OCH3 OCH3 3-fluorofenilo H (A); 172ºC
135
B9 OCH3 OCH3 3-fluorofenilo H (B); 182ºC
143
B7 Br OCH3 3-bromo-1-naftilo H (A); 234ºC
150
B7 Br OCH3 3-bromo-1-naftilo H (B); 212ºC
159
B8 Br OCH3 2,5-difluorofenilo H (A1); 208ºC
160
B8 Br OCH3 2,5-difluorofenilo H (A2); 167ºC
162
B7 Br OCH3 6-metoxi-2-naftilo H (A); 206ºC
163
B7 Br OCH3 6-metoxi-2-naftilo H (B); 206ºC
164
B9 Br 3-fluorofenilo H (A); 118ºC
165
B9 Br 3-fluorofenilo H (B); aceite
167
B8 Br OCH3 2,6-difluorofenilo H (B); 180ºC
174
B9 OCH3 3-fluorofenilo H (A); 159ºC
175
B9 OCH3 3-fluorofenilo H (B); 196ºC
176
B7 Br 1-naftilo H (A); aceite
179
B9 CN OCH3 3-fluorofenilo H (A); 213ºC
180
B9 CN OCH3 3-fluorofenilo H (B); 163ºC
181
B9 Br OCH3 4-fluorofenilo H (A); 198ºC
182
B9 Br OCH3 4-fluorofenilo H (B); 238ºC
183
B1 Br OCH3 3-trifluoro-metilfenilo H (A); 170ºC
188
B1 Br OCH3 1,4-pirimidin-2-ilo H (A); 110ºC
189
B1 Br OCH3 1,4-pirimidin-2-ilo H (B); 145ºC
195
B15 Br OCH3 3,4-difluorofenilo H (A); 250ºC
196
B15 Br OCH3 3,4-difluorofenilo H (B); 184ºC
201
B1 Br OCH3 H (A); 214ºC
202
B1 Br OCH3 H (B); 246ºC
203
B9 OCH3 3-fluorofenilo H (A); 225ºC
204
B9 OCH3 3-fluorofenilo H (B); 216ºC
205
B7 Br OCH3 1-naftilo F (A); 213ºC
206
B7 Br OCH3 1-naftilo F (B); 213ºC
207
B15 F OCH3 3,5-difluorofenilo H (A); 232ºC
208
B15 F OCH3 3,5-difluorofenilo H (B); 188ºC
212
B7 OCH3 1-naftilo H (B); 220ºC
Tabla 2 Tabla 3
Comp. núm.
Ej. núm. R1 R2 R3 R4 R5 Datos físicos (sal/puntos de fusión) y estereoquímica
18
B1 Br OCH3 fenilo CH2CH3 CH2CH3 etanodioato (2:3); (A); 230ºC
19
B1 Br OCH3 fenilo CH2CH3 CH2CH3 etanodioato (2:3); (B); 150ºC
44
B4 Br OCH3 fenilo H H (A); 190ºC
9
B4 Br OCH3 fenilo H H (B); 204ºC
141
B7 Br OCH3 2-naftilo CH3 CH2CH3 (A); 188ºC
142
B7 Br OCH3 2-naftilo CH3 CH2CH3 (B); 202ºC
230
B12 Br OCH3 1-naftilo CH3 bencilo /aceite
147
B7 Br OCH3 1-naftilo CH3 CH2CH3 A); 168ºC
148
B7 Br OCH3 1-naftilo CH3 CH2CH3 (B); 212ºC
56
B13 Br OCH3 1-naftilo CH3 H (A); 204ºC
214
B13 Br OCH3 1-naftilo CH3 H (B); 225ºC
Comp. núm.
Ej. núm. R3 L Estereoquímica y puntos de fusión
47
B1 fenilo 1-piperidinilo (A); 190ºC
48
B1 fenilo 1-piperidinilo (B); 210ºC
128
B1 2-naftilo 1-piperidinilo (A); 254ºC
129
B1 2-naftilo 1-piperidinilo (B); 212ºC
49
B1 fenilo 1-imidazolilo (A); 216ºC
50
B1 fenilo 1-imidazolilo (B); 230ºC
51
B1 fenilo 1-(4-metil)piperazinilo (A); 150ºC
52
B1 fenilo 1-(4-metil)piperazinilo (B); 230ºC
53
B1 fenilo 1-(1,2,4-triazolilo) (A); 180ºC
54
B1 fenilo 1-(1,2,4-triazolilo) (B); 142ºC
55
B1 fenilo tiomorfolinilo (A); aceite
57
B5 fenilo (A); 244ºC
10
B5 fenilo (B); 198ºC
58
B6 fenilo (A); 208ºC
11
B6 fenilo (B); 208ºC
99
B11 1-naftilo (A1); 218ºC
100
B6 1-naftilo (A2); 218ºC
101
B6 1-naftilo (B); 175ºC
102
B5 1-naftilo (A2); 210ºC
103
B5 1-naftilo (B); >250ºC
121
B5 1-naftilo (A1); 210ºC
123
B1 fenilo morfolinilo (A); 226ºC
124
B1 fenilo morfolinilo (B); 210ºC
136
B7 2-naftilo 4-metilpirazinilo (A); 188ºC
137
B7 2-naftilo 4-metilpirazinilo (B); 232ºC
139
B7 2-naftilo morfolinilo (A); 258ºC
140
B7 2-naftilo morfolinilo (B); 214ºC
144
B7 2-naftilo pirrolidinilo (A); 238ºC
145
B7 1-naftilo 1-piperidinilo (A); 212ºC
146
B7 1-naftilo 1-piperidinilo (B); 220ºC
149
B7 1-naftilo 4-metilpirazinilo (B); 232ºC
151
B7 3-bromo-1-naftilo 4-metilpiperazinilo (A); 178ºC
152
B7 3-bromo-1-naftilo 4-metilpiperazinilo (B); 226ºC
153
B7 6-bromo-2-naftilo 4-metilpiperazinilo (A); 208ºC
154
B7 6-bromo-2-naftilo 4-metilpiperazinilo (B); 254ºC
155
B7 6-bromo-2-naftilo 1-piperidinilo (A); 224ºC
156
B7 1-naftilo 4-metilpiperazinilo (A); 200ºC
157
B7 6-bromo-2-naftilo 1-pirrolidinilo (B); 220ºC
158
B7 1-naftilo morfolinilo (B); 272ºC
166
B7 6-bromo-2-naftilo. 1-piperidinilo (B); 218ºC
170
B7 2-naftilo 1-pirrolidinilo (A); 238ºC
171
B7 2-naftilo 1-pirrolidinilo (B); 218ºC
172
B7 1-naftilo 1,2,4-triazol-1-ilo /142ºC
173
B7 1-naftilo 1,2-imidazol-1-ilo (A); 222ºC
177
B7 6-bromo-2-naftilo morfolinilo (A); 242ºC
178
B7 6-bromo-2-naftilo morfolinilo (B); 246ºC
187
B7 1-naftilo 1,2-imidazol-1-ilo (B); 236ºC
200
B7 2-naftilo (A); 254ºC
209
B7 2-naftilo (B); 198ºC
Tabla 4
Comp. núm.
Ej. núm. R3 Q L Estereoquímica y puntos de fusión
61
B1 fenilo 0 N(CH3)2 (A); 220ºC
62
B1 fenilo 0 N(CH3)2 (B); 194ºC
63
B1 fenilo 2 N(CH3)2 (A); 150ºC
64
B1 fenilo 2 N(CH3)2 (B); 220ºC
125
B7 2-naftilo 2 N(CH3)2 (A); 229ºC
126
B7 2-naftilo 2 N(CH3)2 (B); 214ºC
65
B1 fenilo 3 N(CH3)2 (A); 130ºC
66
B1 fenilo 3 N(CH3)2 (B); 170ºC
132
B7 2-naftilo 2 pirrolidinilo (A); 227ºC
133
B7 2-naftilo 2 pirrolidinilo (B); 222ºC
161
B7 2-naftilo 2 morfolinilo (B); 234ºC
186
B7 1-naftilo 2 N(CH3)2 (A); 187ºC
190
B7 2-naftilo 3 N(CH3)2 (A); 170ºC
191
B7 2-naftilo 3 N(CH3)2 (B); 145ºC
192
B7 2-naftilo 2 N(CH2CH3)2 (A); 90ºC
193
B7 2-naftilo 2 N(CH2CH3)2 (B); 202ºC
194
B7 1-naftilo 2 pirrolidinilo (B); 206ºC
197
B7 1-naftilo 3 N(CH3)2 (A); 160ºC
198
B7 2-naftilo 2 morfolinilo (A); 215ºC
199
B7 1-naftilo 2 N(CH2CH3)2 (A); 185ºC
210
B7 1-naftilo 2 morfolinilo (B); 222ºC
211
B7 1-naftilo 2 morfolinilo (A); 184ºC
Tabla 5:
Comp. núm.
Ej. núm. R3 R8 R9 Estereoquímica y puntos de fusión
104
B1 fenilo -CH=CH-N= (A); 170ºC
105
B1 fenilo -CH=CH-N= (B); 150ºC
106
B1 fenilo CH3 =O (A); 224ºC
107
B1 fenilo CH3 =O (B); 180ºC
138
B7 1-naftilo H =O (A1); >260ºC
Tabla 6:
Comp. núm.
Ej. núm. R1 R3 R6 Estereoquímica y puntos de fusión
a
b c d
215
B9 H Br CH3 H 3-fluorofenilo H (A); 197ºC
216
B9 H Br CH3 H 3-fluorofenilo H (B); 158ºC
217
B7 H H Br H 1-naftilo H (A); 212ºC
218
B7 H H Br H 1-naftilo H (B); 172ºC
219
B9 H Br H CH3 3-fluorofenilo H (A); 220ºC
220
B9 H Br H CH3 3-fluorofenilo H (B); 179ºC
221
B7 Br H H H 1-naftilo H (A); 170ºC
224
B7 Br H H H 1-naftilo H /205ºC
222
B7 H Br H H 1-naftilo (A); 155ºC
223
B7 H Br H H 1-naftilo (B); 205ºC
225
B7 H Br CH3 H 1-naftilo H (A); 238ºC
226
B7 H Br CH3 H 1-naftilo H (B); 208ºC
227
B15 H Br CH3 H 3,5-difluorofenilo H (A);195ºC
228
B15 H Br CH3 H 3,5-difluorofenilo H (B); 218ºC
229
B7 H CH3 CH3 H 1-naftilo H (A); 238ºC
C. Ejemplos de referencia farmacológicos
C1. Método in vitro para someter a prueba los compuestos contra M. tuberculosis
5 Placas de microtitulación de plástico, estériles, de 96 pocillos, de fondo plano, se llenaron con 100 !l de medio de caldo Middlebrook (1x). Posteriormente, se añadieron disoluciones madre (10x concentración final de prueba) de los compuestos en volúmenes de 25 !l a una serie de pocillos por duplicado en la columna 2 a fin de permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron directamente diluciones en serie de 5 veces
10 en las placas de microtitulación desde la columna 2 hasta la 11 utilizando un sistema de robot fabricado por encargo (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de las pipetas se cambiaron después de cada tres diluciones para minimizar los errores de pipeteo con compuestos altamente hidrófobos. Se incluyeron en cada placa de microtitulación muestras control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 2) inóculo. Se añadieron aproximadamente
5.000 UFC por pocillo de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), en un volumen de 100 !l en medio de caldo
15 Middlebrook (1x), a las filas A a H, excepto la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 7 días en una atmósfera humidificada (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Un día antes del final de la incubación, seis días después de la inoculación, se añadió Resazurin (1:5) a todos los pocillos en un volumen de 20 !l y se incubaron las placas durante 24 horas más a 37ºC. En el día 7, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento
20 bacteriano.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por ordenador (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. La inhibición del crecimiento en porcentaje alcanzada por los compuestos se calculó según métodos convencionales, y se calcularon
25 los datos de CIM (que representaban los valores de CI90 expresados en microgramos/ml). Los resultados se muestran en la tabla 5.
C2. Método in vitro para someter a prueba los compuestos de referencia respecto a la actividad antibacteriana contra la cepa de M. smegmatis ATCC 607
30 Se llenaron placas de microtitulación de plástico, estériles, de 96 pocillos y de fondo plano con 180 !l de agua desionizada estéril, complementada con 0,25% de BSA. Posteriormente, se añadieron disoluciones madre (7,8 x concentración final de prueba) de los compuestos en volúmenes de 45 !l a una serie de pocillos por duplicado en la columna 2 a fin de permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron directamente
35 diluciones seriadas 5 veces (45 !l en 180 !l) en las placas de microtitulación desde la columna 2 hasta la 11 utilizando un sistema de robot fabricado por encargo (Zymark Corp. Hopkinton, MA). Se cambiaron las puntas de las pipetas después de cada tres diluciones para minimizar los errores de pipeteo con compuestos altamente hidrófobos. Se incluyeron en cada placa de microtitulación muestras control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12) inóculo. Se añadieron aproximadamente 250 UFC por pocillo de inóculo bacteriano, en un volumen de 100 !l en
40 2,8 x medio de caldo Mueller-Hinton, a las filas A a H, excepto la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 48 horas en una atmósfera humidificada con 5% de CO2 (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Al final de la incubación, dos días después de la inoculación, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento bacteriano. Para ello se añadió azul Alamar (10x) a todos los pocillos en un volumen de 20 !l y se incubaron las placas durante 2 horas
45 más a 50ºC.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por ordenador (Cytofluor, Biosearch) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm (ganancia 30). La inhibición del crecimiento en % alcanzado por los compuestos se calculó según métodos convencionales. Se definió el pCI50 como la
50 concentración inhibidora del 50% para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la tabla 5.
Tabla 5: Resultados de un examen in vitro de los compuestos según la fórmula (Ia) o (Ib) para M. tuberculosis (CIM) y M. smegmatis (pCI50)
Co. N.º
CIM pCI50
118
0,01 9,1
174
0,06 6,8
12
0,07 8,7
115
0,07 8,6
69
0,13 8,5
71
0,14 8,5
113
0,27 8,6
5
0,33 7,8
32
0,33 7,4
109
0,33 8,2
16
0,34 6,8
37
0,34 7,9
67
0,34 8,6
110
0,34 8,5
164
0,36 7,9
183
0,36 8,3
208
0,38 7,9
98
0,51 7,9
216
0,85 8,0
26
1,00 7,2
22
1,11 7,2
203
1,15 8,0
28
1,41 7,3
30
1,46 7,8
179
1,48 7,0
135
1,50 7,4
91
1,51 7,5
188
1,60 7,2
24
1,62 7,2
63
1,64 6,7
65
1,69 5,7
66
1,69 4,7
17
1,71 6,5
111
1,71 6,4
117
1,71 6,7
196
1,71 6,6
75
1,74 7,9
76
1,74 5,9
45
1,76 8,0
46
1,76 6,4
227
1,76 7,5
94
1,77 7,9
225
1,80 6,6
35
1,82 6,8
190
1,85 6,5
191
1,85 6,5
80
2,11 7,1
102
2,21 6,5
121
2,21 5,9
165
2,26 6,6
79
2,43 7,2
15
2,78 6,5
72
3,59 6,9
180
3,73 6,6
82
3,90 7,1
205
4,56 7,2
36
5,40 6,4
103
5,54 5,9
192
5,98 6,5
44
6,01 5,9
64
6,54 5,8
19
6,72 6,5
195
6,82 6,5
52
7,06 6,4
172
7,30 5,7
31
7,31 5,8
134
7,52 6,5
92
7,55 6,5
83
7,78 5,8
62
7,79 5,9
27
7,97 5,9
6
8,23 5,8
33
8,27 6,0
38
8,30 7,9
39
8,30 6,1
181
8,30 6,9
182
8,30 6,3
41
8,51 5,9
215
8,52 6,2
220
8,52 5,3
116
8,58 6,6
138
8,58 6,6
47
8,65 6,5
48
8,65 5,8
84
8,76 7,0
85
8,76 5,9
23
8,79 6,4
14
8,80 6,8
218
8,80 6,6
228
8,80 5,1
77
8,93 7,2
141
9,03 7,3
142
9,03 6,2
226
9,03 5,5
99
9,06 7,9
101
9,06 5,8
212
9,08 6,0
206
9,09 6,5
204
9,14 5,4
197
9,25 6,6
162
9,28 7,0
193
9,47 5,6
176
9,50 6,8
156
9,68 5,3
201
9,77 5,7
175
10,19 6,5
119
10,20 7,8
10
10,26 5,6
18
10,60 6,7
152
10,93 5,8
147
11,36 7,4
151
13,76 5,0
86
16,02 6,9
21
16,17 5,4
58
16,49 6,8
136
16,81 6,2
95
16,87 6,9
125
18,01 4,4
97
20,17 5,9
25
20,36 5,2
96
21,24 6,2
40
21,38 4,7
73
23,49 8,0
8
23,83 5,7
127
25,26 6,9
189
25,43 5,5
57
25,77 5,4
222
30,35 8,0
93
35,31 4,8
9
37,92 4,5
61
39,04 4,5
229
40,09 7,1
87
40,23 5,0
120
40,60 5,9
20
40,63 5,9
11
41,42 4,6
81
42,14 5,4
137
42,23 4,6
219
42,69 5,8
56
43,01 7,2
114
43,01 5,9
167
43,01 5,5
13
44,13 6,7
107
44,13 5,8
217
44,13 6,9
221
44,13 6,5
224
44,13 4,9
42
44,34 6,3
43
44,34 4,4
131
44,45 6,9
29
44,46 5,9
78
44,76 5,8
55
44,77 5,1
88
45,40 6,8
100
45,40 7,1
34
45,66 5,1
170
46,19 5,6
171
46,19 4,3
163
46,51 5,9
129
47,31 4,7
132
47,31 4,4
194
47,31 4,9
199
47,47 6,5
7
47,54 4,6
207
48,05 5,2
149
48,50 5,1
202
48,98 4,8
130
50,32 5,3
143
50,39 6,9
70
52,35 5,8
144
52,46 7,0
157
52,46 5,6
49
52,85 5,4
50
52,85 5,0
53
52,94 5,1
54
52,94 4,1
112
54,15 5,5
123
54,75 4,2
124
54,75 5,3
153
54,77 5,3
106
55,55 6,2
126
56,96 5,2
148
56,96 4,9
186
56,96 4,5
173
57,85 4,7
187
57,85 4,0
122
58,16 4,8
74
59,00 6,5
89
59,06 6,4
90
59,06 5,3
128
59,56 4,0
133
59,56 5,1
145
59,56 5,3
146
59,56 4,8
139
59,76 4,1
140
59,76 5,8
158
59,76 5,3
223
60,56 5,7
161
61,16 4,0
198
61,16 4,3
210
61,16 6,1
211
61,16 4,1
150
63,44 5,7
155
67,45 4,9
166
67,45 4,1
200
67,47 4,9
209
67,47 4,0
177
67,65 4,0
178
67,65 4,5
154
68,95 4,9
1
n.d. 7,3
2
n.d. 6,8
3
n.d. 6,7
4
n.d. 5,7
51
n.d. 5,8
59
n.d. 5,1
60
n.d. 5,6
68
n.d. 6,4
104
n.d. 6,6
105
n.d. 6,0
108
n.d. 7,0

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que tiene la siguiente fórmula
    en la que:
    X es S u O;
    Alk es un grupo alquilo;
    R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, ciano, hidroxilo, Ar, Het, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
    15 p es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
    R6 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, Ar, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Aralquilo o di(Ar)alquilo; o
    dos radicales R6 vecinos pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula =C-C=C=C-;
    r es un número entero igual a 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
    25 alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; pudiendo estar cada átomo de carbono sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxilo, alquiloxilo u oxo;
    Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxilo, haloalquiloxilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono-o dialquilaminocarbonilo;
    35 Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; pudiendo estar cada heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, hidroxilo, alquilo o alquiloxilo;
    halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y
    45 haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, pudiendo estar uno o más átomos de carbono sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es O.
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 2, que tiene la siguiente fórmula
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