EA008937B1 - Производные хинолина и их применение в качестве микобактериальных ингибиторов - Google Patents

Производные хинолина и их применение в качестве микобактериальных ингибиторов Download PDF

Info

Publication number
EA008937B1
EA008937B1 EA200500257A EA200500257A EA008937B1 EA 008937 B1 EA008937 B1 EA 008937B1 EA 200500257 A EA200500257 A EA 200500257A EA 200500257 A EA200500257 A EA 200500257A EA 008937 B1 EA008937 B1 EA 008937B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
alkyl
compound according
formula
halogen
Prior art date
Application number
EA200500257A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500257A1 (ru
Inventor
Жером Эмиль Жорж Гийемон
Йозеф Франс Элизабета Ван Гестел
Марк Гастон Вене
Лоранс Франсуаз Бернадетт Декран
Даниэль Ф. Ж. Вернье
Фрэнк Кристофер Оддс
Имре Кристиан Франсис Чока
Конрад Йозеф Лодевийк Марсель Андрис
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31188461&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA008937(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200500257A1 publication Critical patent/EA200500257A1/ru
Publication of EA008937B1 publication Critical patent/EA008937B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым замещенным производным хинолина общей формулы (Ia) или общей формулы (Ib) и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям с кислотами или основаниями, их стереохимически изомерным формам, их таутомерным формам и их N-оксидным формам. Заявленные соединения могут быть использованы для лечения микобактериальных заболеваний, в частности таких заболеваний, которые вызваны патогенными микобактериями, такими как Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium и М. marinum. В частности, заявлены соединения, в которых независимо друг от друга Rозначает бром, р=1, Rозначает алкилокси, Rозначает необязательно замещенный нафтил или фенил, q=1, Rи Rкаждый независимо означают водород, метил или этил, Rозначает водород, r равно 0 или 1 и Rозначает водород. Предложены также композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество заявленных соединений, применение заявленных соединений или композиции при получении лекарственного средства для лечения микобактериальных заболеваний и способ получения заявленных соединений.

Description

Изобретение относится к новым замещенным производным хинолина, которые могут использоваться для лечения микобактериальных заболеваний, в частности таких заболеваний, которые вызваны патогенными микобактериями, такими как МуеоЬасЗспиш 1иЬегси1о818, Μ. ϋονίδ, М. аушт и М. тапиит.
Предпосылки к созданию изобретения
МусоЬас1егшт 1иЬегси1о818 является этиологическим фактором туберкулеза (ТБ), серьезной и потенциально летальной инфекцией, широко распространенной в мире. По оценкам Всемирной организации здравоохранения более 8 млн человек заболевает ТБ каждый год и 2 млн человек умирает от туберкулеза ежегодно. За последнее десятилетие число случаев ТБ выросло на 20% в мире, где наивысший процент отмечается в наиболее бедных государствах. Если эти тенденции сохранятся, заболеваемость ТБ увеличится на 41% в следующие 20 лет. После введения 50 лет назад эффективной химиотерапии ТБ остается, после СПИД, главной инфекционной причиной смертности взрослых в мире. Осложненность эпидемии ТБ - это возрастающее появление резистентных ко многим лекарствам штаммов и летальный симбиоз с ВИЧ. ВИЧ-положительные и инфицированные ТБ люди в 30 раз более подвержены развитию активного ТБ, чем люди ВИЧ-отрицательные, и ТБ является причиной смерти одного из каждых трех людей с ВИЧ/СПИД в мире.
Все существующие подходы к лечению туберкулеза предусматривают сочетание многих агентов. Например, режим, рекомендованный Службой здравоохранения США, - это комбинированное лечение изониазидом, рифампицином и пиразинамидом в течение 2 месяцев с последующим лечением только изониазидом и рифампицином в течение следующих 4 месяцев. Назначение указанных лекарств продлевают на следующие 7 месяцев пациентам, инфицированным ВИЧ. Для пациентов, инфицированных штаммами М. 1иЬегси1о818, резистентными ко многим лекарствам, к комбинированной терапии добавляют такие агенты, как этамбутол, стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, этионамид, циклосерин, ципрофоксацин и офлоксацин. Не существует ни единственного средства, которое само по себе было бы эффективно при клиническом лечении туберкулеза, ни какого-либо сочетания средств, которое предполагало бы возможность терапии длительностью менее чем 6 месяцев.
Существует высокая медицинская потребность в новых лекарствах, которые усовершенствовали бы современное лечение, делая возможными режимы, которые облегчали бы согласование интересов пациента и того, кто принимает меры для его лечения. Более короткие режимы и режимы, которые требуют меньшего наблюдения, являются наилучшим путем для достижения этого. Наиболее заметный эффект лечения проявляется в первые 2 месяца во время интенсивной или бактериальной фазы, когда четыре лекарства дают вместе, бактериальная нагрузка значительно уменьшается, и пациенты становятся незаразными. 4- или 6-месячное продолжение или фаза стерилизации требуется, чтобы устранить сохранившиеся бациллы и свести к минимуму риск рецидива. Сильное стерилизующее лекарство, которое сокращало бы лечение до 2 месяцев или менее, было бы чрезвычайно полезным. Необходимы лекарства, которые облегчают согласование с условиями лечения, требуя менее интенсивного наблюдения. Очевидно, соединение, которое уменьшает и общую продолжительность лечения, и частоту введения лекарства, могло бы принести наибольшую пользу.
Усложнение эпидемии ТБ объясняется возрастающей долей штаммов, резистентных ко многим лекарствам или ΜΌΚ-ТБ. Вплоть до 4% всех случаев в мире рассматриваются как ΜΌΚ-ТБ, т.е. как резистентные к большинству эффективных лекарств четырех-лекарственного стандарта, изониазиду и рифампицину. ΜΌΚ-ТБ летален, когда его не лечат, и не поддается радикальному излечиванию стандартной терапией, так что лечение требует вплоть до 2 лет приема лекарств второй линии. Эти лекарства часто токсичны, дорогостоящи и эффективны лишь в самой малой степени. В отсутствие эффективной терапии инфицированные пациенты с ΜΌΚ-ТБ продолжают распространять болезнь, вызывая новые инфекции штаммами ΜΌΚ-ТБ. Существует высокая медицинская потребность в новом лекарстве с новым механизмом действия, которое было бы способно продемонстрировать активность против штаммов ΜΌΚ.
Объектом данного изобретения являются новые соединения, в частности, замещенные производные хинолина, имеющие свойство ингибирования роста микобактерий и которые поэтому могут использоваться для лечения микобактериальных заболеваний, вызываемых патогенными микобактериями, такими как ΜусοЬасΐе^шт 1иЬегси1о818, Μ. Ьον^8, Μ. ανίιιιη и М. тагтит.
Замещенные хинолины уже были описаны в И8 5965572 (США) для лечения инфекций, резистентных к антибиотикам, и в АО 00/34265 для ингибирования роста бактериальных микроорганизмов. Ни в одной из этих публикаций не раскрыты замещенные производные хинолина по данному изобретению.
- 1 008937
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к новым замещенным производным хинолина, представленным формулой (1а) или (1Ь)
и их аддитивным солям с кислотами или основаниями, стереохимически изомерным формам, таутомерным формам и Ν-оксидным формам, где Я1 означает водород, галоген, галогеналкил, циано, гидрокси, Аг, Не!, алкил, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил;
р означает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
Я2 означает водород, гидрокси, тио, алкилокси, алкилоксиалкилокси, алкилтио, моно- или ди(алкил)амино или радикал формулы
где Υ означает СН2, О, 8, ΝΗ или Ν-алкил;
Я3 означает алкил, Аг, Аг-алкил, Не! или Не!-алкил;
с.| означает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
Я4 и Я5 каждый независимо означают водород, алкил или бензил, или
Я4 и Я5 вместе с Ν, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из группы, включающей пирролидинил, 2Н-пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолидинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиперидинил, пиридинил, пиперазинил, имидазолидинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, морфолинил и тиоморфолинил, необязательно замещенные алкилом, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, алкилокси, амино, моно- или диалкиламино, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкилом и пиримидинилом;
Я6 означает водород, галоген, галогеналкил, гидрокси, Аг, алкил, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил, или два соседних радикала Я6, вместе взятые, могут образовывать бивалентный радикал формулы =С-С=С=С-;
г означает целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
Я7 означает водород, алкил, Аг или Не!;
Я8 означает водород или алкил;
Я9 означает оксо или
Я8 и Я9 вместе образуют радикал =Ν-ί.Ή=ί.Ή-,
Алкил означает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода, где каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном, гидрокси, алкилокси или оксо;
Аг означает гомоцикл, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, аценафтил, тетрагидро
- 2 008937 нафтил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей гидрокси, галоген, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси, карбоксил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил, морфолинил и моно- или диалкиламинокарбонил;
Не! означает моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей Νфеноксипиперидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей хинолинил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, 2,3дигидробензо[1,4]диоксинил или бензо[1,3]диоксолил, где каждый моноциклический или бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил или алкилокси;
галоген означает заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод, и галогеналкил означает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, где один или несколько атомов углерода замещены одним или несколькими атомами галогена.
Соединения формул (1а) и (1Ь) взаимосвязаны в том смысле, что, например, соединение формулы (1Ь), где Я9 означает оксо, является таутомерным эквивалентом соединения формулы (1а), где К2 означает гидрокси (кето-енольный таутомеризм).
Подробное описание
В рамках данного изобретения алкил означает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода, где каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном, гидрокси, алкилокси или оксо.
Предпочтительно алкил означает метил, этил или циклогексилметил.
В рамках данного изобретения Аг означает гомоцикл, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, аценафтил, тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей гидрокси, галоген, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси, карбоксил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил, морфолинил и моно- или диалкиламинокарбонил. Предпочтительно Аг означает нафтил или фенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 галогензаместителями.
В рамках данного изобретения Не! означает моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей Ν-феноксипиперидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей хинолинил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил или бензо[1,3]диоксолил, где каждый моноциклический или бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил или алкилокси.
Предпочтительно Не! означает тиенил.
В рамках данного изобретения галоген означает заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод, и галогеналкил означает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, где один или несколько атомов углерода замещены одним или несколькими атомами галогена.
Предпочтительно галоген означает бром, фтор или хлор, и предпочтительно галогеналкилом является трифторметил.
Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (1а) и (1Ь), где
Я1 означает водород, галоген, циано, Аг, Не!, алкил и алкилокси;
р означает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
Я2 означает водород, гидрокси, алкилокси, алкилоксиалкилокси, алкилтио или радикал формулы
где Υ означает О;
Я3 означает алкил, Аг, Аг-алкил или Не!;
с.| означает целое число, равное 0, 1, 2 или 3;
- 3 008937
К4 и К5 каждый независимо означают водород, алкил или бензил, или
К4 и К5 вместе с Ν, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из группы, включающей пирролидинил, имидазолил, триазолил, пиперидинил, пиперазинил, пиразинил, морфолинил и тиоморфолинил, необязательно замещенные алкилом или пиримидинилом;
К6 означает водород, галоген или алкил, или два соседних радикала К6 вместе образуют бивалентный радикал формулы =С-С=С=С-;
г означает целое число, равное 1, и
К7 означает водород;
К8 означает водород или алкил;
К9 означает оксо или
К8 и К9 вместе образуют радикал =Ν-ΟΗ=ΟΗ-.
Алкил означает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода, где каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном или гидрокси;
Аг означает гомоцикл, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, аценафтил, тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген, галогеналкил, циано, алкилокси и морфолинил;
Не! означает моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей Νфеноксипиперидинил, фуранил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей бензотиенил, 2,3-дигидробензо [1,4] диоксинил или бензо[1,3]диоксолил, где каждый моноциклический или бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1, 2 или 3 алкил-заместителями; и галоген означает заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор и бром.
Для соединений, отвечающих формуле или (1а), или (1Ь), предпочтительно, когда К1 означает водород, галоген, Аг, алкил или алкилокси. Более предпочтительно К1 означает галоген. Наиболее предпочтительно К1 означает бром.
Предпочтительно р равно 1.
Предпочтительно К2 означает водород, алкилокси или алкилтио. Более предпочтительно К2 означает алкилокси. Наиболее предпочтительно К2 означает метилокси.
Предпочтительно К3 означает нафтил, фенил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, предпочтительно, когда заместителем является галоген или галогеналкил, наиболее предпочтительно галоген. Более предпочтительно К3 означает нафтил или фенил. Наиболее предпочтительно К3 означает нафтил.
Предпочтительно с.| равно 0, 1 или 2. Более предпочтительно с.| равно 1.
Предпочтительно К4 и К5 каждый независимо означают водород или алкил, более предпочтительно водород, метил или этил, наиболее предпочтительно метил.
Предпочтительно К4 и К5 вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, включающей имидазолил, триазолил, пиперидинил, пиперазинил и тиоморфолинил, необязательно замещенные алкилом, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкилом или алкилтиоалкилом, предпочтительно замещены алкилом, наиболее предпочтительно замещены метилом или этилом.
Предпочтительно К6 означает водород, алкил или галоген. Наиболее предпочтительно К6 означает водород. Предпочтительно г означает 0, 1 или 2.
Предпочтительно К7 означает водород или метил.
Для соединений, представленных только формулой (1Ь), предпочтительно К8 означает алкил, предпочтительно метил, и К9 означает кислород.
Представляющую интерес группу соединений образуют соединения формулы (1а), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами или основаниями, их стереохимически изомерные формы, их таутомерные формы и их Ν-оксидные формы, где К1 означает водород, галоген, Аг, алкил или алкилокси, р=1, К2 означает водород, алкилокси или алкилтио, К3 означает нафтил, фенил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген и галогеналкил, ц=0, 1, 2 или 3, К4 и К5 каждый независимо означают водород или алкил, или К4 и К5 вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, включающей имидазолил, триазолил, пиперидинил, пиперазинил и тиоморфолинил, К6 означает водород, алкил или галоген, г равно 0 или 1 и К7 означает водород.
Наиболее предпочтительно соединение представляет собой 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ол, 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафталин-1-ил-1 -фенилбутан-2-ол, 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ол,
- 4 008937
1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ол, 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(2-фторфенил)-1-фенилбутан-2-ол, 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафталин-1-ил-1 -п-толилбутан-2-ол, 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-метиламино-2-нафталин-1-ил-1-фенилбутан-2-ол и 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(3 -фторфенил)-1-фенилбутан-2-ол, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами или основаниями, их стереохимически изомерные формы, их таутомерные формы и их Ν-оксидные формы.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами характеризуются тем, что содержат терапевтически активные нетоксичные аддитивные солевые формы с кислотами, которые способны образовывать соединения формул либо (1а), либо (1Ь). Указанные аддитивные соли с кислотами могут быть получены обработкой соединений в виде основания, представленных формулой либо (1а), либо (1Ь), подходящими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогенводородной кислотой, в частности хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, п-аминосалициловой кислотой и памовой кислотой.
Соединения, представленные формулами либо (1а), либо (1Ь), содержащие кислотные протоны, могут быть также преобразованы в их терапевтически активные нетоксичные аддитивные солевые формы с основаниями обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие солевые формы с основанием включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности, соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли с органическими основаниями, например, соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гидрамина, и соли с аминокислотами, например с аргинином и лизином.
И наоборот, указанные аддитивные солевые формы с кислотами или основаниями могут быть преобразованы в свободные формы обработкой подходящим основанием или кислотой.
Используемый в рамках данного изобретения термин аддитивная соль включает также сольваты, которые способны образовывать соединения формул либо (1а), либо (1Ь). Такими сольватами являются, например, гидраты и алкоголяты.
Используемый здесь термин стереохимически изомерные формы охватывает все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формул либо (1а), либо (1Ь). Если не упомянуто или не указано иначе, химическое обозначение соединений символизирует смесь всех возможных стереохимически изомерных форм и указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стерические центры могут быть К- или Б-конфигурации, заместители на бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо трансконфигурацию. Стереохимические изомерные формы соединений формулы или (1а), или (1Ь) очевидно должны быть охвачены сферой действия данного изобретения.
Следуя правилам САБ-номенклатуры, когда имеются два стерических центра известной абсолютной конфигурации в молекуле, обозначение К или Б присваивают (на основании правила последовательности Сайп-1идо16-Рге1од) хиральному центру с наименьшим номером, основному центру. Конфигурацию второго стерического центра указывают, используя относительные обозначения [К*,К*] или [К*,Б*], где К* всегда устанавливают как основной центр, и [К*,К*] означает центры одной и той же хиральности, и [К*,Б*] означает центры разной хиральности. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в молекуле имеет Б-конфигурацию, и второй центр - К, стереообозначение будет установлено как Б-[К*,Б*]. Если используют α и β, положение заместителя наивысшего первенства на асимметричном атоме углерода в кольцевой системе, имеющего наименьший номер в кольце, находится произвольно всегда в положении α средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение заместителя наивысшего первенства на другом асимметричном атоме углерода в кольцевой системе по отношению к положению заместителя наивысшего первенства на основном атоме обозначают α, если он находится на той же стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или β, если он находится на другой стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой.
Соединения формулы или (1а), или (1Ь) и некоторые промежуточные соединения неизменно имеют по меньшей мере два стерических центра в их структуре, которые могут приводить по меньшей мере к 4 стереохимически различным структурам.
Таутомерные формы соединений формулы или (1а), или (1Ь), как подразумевается, содержат такие соединения формулы или (1а), или (1Ь), где, например, енольная группа преобразуется в кетогруппу (кето-енольный таутомеризм).
Подразумевается, что Ν-оксидные формы соединений, представленные формулой либо (1а), либо (1Ь), содержат такие соединения формулы или (1а), или (1Ь), где один или несколько атомов азота окисле
- 5 008937 ны до так называемого Ν-оксида, в частности таких Ν-оксидов, где окислен азот аминогруппы.
Соединения формулы либо (1а), либо (1Ь), которые получают способами, описанными далее, могут быть синтезированы в виде рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены один от другого, следуя известным в технике методами разделения. Рацемические соединения формулы или (1а), или (1Ь) могут быть преобразованы в соответствующие диастереомерные солевые формы путем реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и энантиомеры выделяют с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы или (1а), или (1Ь) предусматривает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы могут быть также получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция происходит стереоспецифически. Когда желателен конкретный стереоизомер, предпочтительно указанное соединение должно быть синтезировано стереоспецифическими способами получения. В этих способах следует преимуществено использовать энантиомерно чистые исходные материалы.
Изобретение также включает производные соединения (обычно называемые пролекарства) фармакологически активных соединений по изобретению, которые разлагаются ίη νίνο с образованием соединений по изобретению. Пролекарства имеют обычно (но не всегда) более низкую действенность при целевом рецепторе, чем соединения, до которых они разлагаются. Пролекарства особенно применимы, когда желаемое соединение имеет химические или физические свойства, которые делают его введение затруднительным или неэффективным. Например, желаемое соединение может быть только слабо растворимым, оно может плохо транспортироваться через слизистый эпителий, или оно может иметь нежелательно короткий полупериод существования в плазме. Дополнительное обсуждение пролекарств можно найти в 81е11а, V.! е! а1., Ртобтидк, Эгид Ос1Ксгу 8у51ет8, 1985, рр. 112-176 и Бтидк, 1985, 29, рр. 455473.
Пролекарственными формами фармакологически активных соединений по изобретению обычно будут соединения, отвечающие формуле или (1а), или (1Ь), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотой или основанием, их стереохимически изомерные формы, их таутомерные формы и их Νоксидные формы, имеющие кислотную группу, которая этерифицирована или амидирована. К таким этерифицированным кислотным группам относятся группы формулы -СООР'', где К' означает С1-6 алкил, фенил, бензил или одну из следующих групп:
Амидированные группы включают группы формулы ^ΟΝΚ^Κ2, где Ку означает Н, С1-6 алкил, фенил или бензил, и К2 означает -ОН, Н, С1-6 алкил, фенил или бензил.
Соединения по изобретению, имеющие аминогруппу, могут быть модифицированы с помощью кетона или альдегида, таким как формальдегид, с получением основания Манниха. Это основание будет подвергаться гидролизу с кинетикой первого порядка в водном растворе.
Неожиданно было обнаружено, что соединения по изобретению могут быть использованы для лечения микобактериальных заболеваний, в частности заболеваний, вызываемых патогенными микобактериями, такими как МусоЬас1етшт 1иЬегси1о818, М. Ьον^8, Μ. атшт и М. таппит. Данное изобретение, следовательно, относится также к соединениям формулы либо (1а), либо (1Ь), определение которых дано здесь выше, их фармацевтически приемлемым аддитивным солям с кислотами или основаниями, их стереохимически изомерным формам, их таутомерным формам и их Ν-оксидным формам для применения в качестве медицинского средства.
Изобретение также относится к композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению. Соединения по изобретению могут входить в состав различных фармацевтических форм, предназначенных для введения. Как подходящие составы могут быть названы все составы, обычно используемые для системного введения лекарств. Чтобы приготовить фармацевтические составы по данному изобретению, эффективное количество конкретного соединения, необязательно в виде аддитивной соли, в качестве активного ингредиента, объединяют в тонкоизмельченную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, причем этот носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от желаемого вида препарата для введения. Эти фармацевтические составы желательны в виде стандартной лекарственной формы, в частности, для перорального введения или парентеральной инъекции. Например, при приготовлении составов в виде лекарственной формы для перорального введения может быть использована любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазки, связующие, дезинтегрирующие агенты и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и
- 6 008937 таблеток. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные стандартные лекарственные формы для перорального введения, в случае которых явно используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в своей большей части, наряду с другими ингредиентами, например, для улучшения растворимости, которые могут быть включены в состав. Например, могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть также приготовлены суспензии для инъекций, в этом случае могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Сюда также относятся препараты в твердом виде, которые предназначаются для преобразования в жидкие препараты незадолго до применения.
В зависимости от пути введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, фармацевтически приемлемого носителя, все проценты даны на основе всего состава.
Фармацевтическая композиция дополнительно может содержать различные другие известные ингредиенты, например смазку, стабилизирующий агент, буферный агент, эмульгирующий агент, регулирующий вязкость агент, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизирующее вещество или краситель.
Особенно удобно получать указанные фармацевтические композиции в виде стандартной лекарственной формы для облегчения введения и равномерности дозирования. Используемый здесь термин стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, используемым в качестве унифицированных доз, каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное таким образом, чтобы создавать желательный терапевтический эффект, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и тому подобное и их раздельные кратные формы. Суточная доза соединения по изобретению будет, конечно, изменяться в зависимости от используемого соединения, пути введения, желательного лечения и определенного микобактериального заболевания. Однако, как правило, удовлетворительные результаты будут достигнуты, когда соединение по изобретению вводят в суточной дозе, не превышающей 1 г, например в пределах от 10 до 50 мг/кг массы тела.
Далее данное изобретение также относится к применению соединения формулы или (1а), или (1Ь), его фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами или основаниями, его стереохимически изомерных форм, его таутомерных форм и его Ν-оксидных форм для производства лекарственного средства для лечения микобактериальных заболеваний.
Соответственно, в другом аспекте изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от или подверженного риску микобактериального заболевания, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтического состава по изобретению.
Общее приготовление
Соединения по изобретению обычно могут быть получены путем последовательных стадий, каждая из которых известна специалисту.
В частности, соединения, отвечающие формуле (1а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III) согласно следующей схеме реакции (1):
с использованием ВиЫ в смеси ΌΣΡΛ и ТГФ, где все переменные имеют определения, как в формуле Да). Перемешивание может увеличивать скорость реакции. Реакция легко может быть проведена при температуре в пределах между -20 и -70°С.
Исходные соединения и промежуточные соединения формул (II) и (III) являются соединениями, которые либо коммерчески доступны, либо могут быть получены согласно обычным способам, широко известным в технике. Например, промежуточные соединения формулы (Па) могут быть получены согласно следующей схеме реакции (2):
- 7 008937
где все переменные имеют такие значения, как в формулах (1а) и (1Ь). Схема реакции (2) включает стадию (а), в которой соответствующий замещенный анилин подвергают взаимодействию с соответствующим ацилхлоридом, таким как 3-фенилпропионилхлорид, 3-фторбензолпропионилхлорид или пхлорбензолпропионилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и подходящего инертного в реакции растворителя, такого как метиленхлорид или этилендихлорид. Реакция может быть легко осуществлена при температуре в пределах между комнатной температурой и температурой кипения с обратным холодильником. На следующей стадии (Ь) продукт присоединения, полученный на стадии (а), подвергают взаимодействию с фосфорилхлоридом (РОС13) в присутствии Ν,Νдиметилформамида (формилирование по Вильсмайеру-Хааке с последующей циклизацией). Реакция может быть легко осуществлена при температуре в пределах между комнатной температурой и температурой кипения с обратным холодильником. На следующей стадии (с) конкретную группу В3, где В3 является алкилокси или алкилтиорадикалом, вводят путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии (Ь), с соединением Х-А1к, где Х=8 или О, и А1к означает алкилгруппу, определение которой дано в формулах (1а) и (1Ь).
Промежуточные соединения формулы (11Ь) могут быть получены согласно следующей схеме реакции (3), где на первой стадии (а) замещенный индол-2,3-дион подвергают взаимодействию с замещенным 3-фенилпропиональдегидом в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия (реакция Пфитцингера), после чего соединение карбоновой кислоты на следующей стадии (Ь) декарбоксилируют при высокой температуре в присутствии подходящего инертного в реакции растворителя, такого как простой дифениловый эфир.
Схема 3
ОЬЬ)
Очевидно, что в предшествующих и последующих реакциях продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, если необходимо, дополнительно очищены в соответствии с известными в данной области способами, такими как экстракция, кристаллизация и хроматография. Кроме того, очевидно, что продукты реакции, которые существуют более чем в одной энантиомерной форме, могут быть выделены из их смеси известными способами, в частности препаративной хроматографией, такой как препаративная ЖХВР. Обычно соединения формул (1а) и (1Ь) могут быть разделены на их изомерные формы.
- 8 008937
Промежуточные соединения формулы (III) являются соединениями, которые либо коммерчески доступны, либо могут быть получены в соответствии с обычными процедурами реакции, общеизвестными в технике. Например, промежуточные соединения формулы (Ша), где Я3 означает Аг, замещенный заместителями Я10, где каждый Я10 независимо выбран из группы, включающей гидрокси, галоген, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси, карбоксил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил, морфолинил и моно- или диалкиламинокарбонил, и 8 означает целое число, равное 0, 1, 2 или 3, могут быть получены согласно следующей схеме реакции (4):
Схема 4
Схема реакции (4) включает стадию (а), в которой соответствующий замещенный фенил подвергают взаимодействию по реакции Фриделя-Крафта с подходящим ацилхлоридом, таким как 3хлорпропионилхлорид или 4-хлорбутирилхлорид, в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как А1С13, ЕеС13, 8пС14, Т1С14 или Ζπί.'12. и подходящего инертного в реакции растворителя, такого как метиленхлорид или этилендихлорид. Реакция может быть легко осуществлена при температуре в пределах между комнатной температурой и температурой кипения с обратным холодильником. На следующей стадии (Ь) аминогруппу (-ΝΚ^Κ5) вводят путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии (а), с первичным или вторичным амином.
Следующие примеры поясняют данное изобретения без его ограничения.
Экспериментальная часть
Для некоторых соединений абсолютная стереохимическая конфигурация стерического атома (атомов) углерода в них экспериментально не определена. В таких случаях стереохимически изомерная форма, которая была изолирована первой, обозначена как А, и вторая как В безотносительно к действительной стереохимической конфигурации. Однако указанные изомерные формы А и В могут быть точно охарактеризованы специалистом с использованием известных способов, таких как, например, рентгенография. Способ выделения описан подробно ниже.
Здесь далее ДМФ означает Ν,Ν-диметилформамид, ΌΙΡΕ означает диизопропиловый простой эфир, ТГФ означает тетрагидрофуран.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1.
Получение промежуточного соединения 1
Бензолпропаноилхлорид (0,488 моль) добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору 4-бромбензоламина (0,407 моль) в Ε!3Ν (70 мл) и СН2С12 (700 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду и концентрированный ПН4ОН и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из простого диэтилового эфира. Остаток (119,67 г) экстрагируют в СН2С12 и промывают 1 н. НС1. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 107,67 г промежуточного соединения 1.
Получение промежуточного соединения 9
Соответственно, промежуточное соединение 9 получают таким же способом, как промежуточное соединение 1, но используя 4-метил-бензолпропаноилхлорид.
Пример А2.
Получение промежуточного соединения 2
Реакцию проводят дважды. РОС13 (1,225 моль) добавляют по каплям при 10°С к ДМФ (0,525 моль).
Затем при комнатной температуре добавляют промежуточное соединение 1 (полученное согласно А1)
- 9 008937 (0,175 моль). Смесь перемешивают в течение ночи при 80°С, выливают на лед и экстрагируют СЕЕСЕ. Органический слой сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт используют без дополнительной очистки. Получают: 77,62 г; выход=67%.
Получение промежуточного соединения 10
Соответственно, промежуточное соединение 10 получают таким же способом, как и промежуточное соединение 2, исходя из промежуточного соединения 9 (полученного согласно А1).
Пример АЗ.
Получение промежуточного соединения 3
Смесь промежуточного соединения 2 (полученного согласно А2) (0,233 моль) в СП3О№ (30%) в метаноле (222,32 мл) и метанола (776 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем выливают на лед и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/циклогексан 20/80 и затем 100/0; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 25 г промежуточного соединения 3 (выход=33%; т.пл. 84°С) в виде белого порошка.
Получение промежуточного соединения 11
Соответственно, промежуточное соединение 11 получают таким же способом, как и промежуточное соединение 3, исходя из промежуточного соединения 10 (полученного согласно А2).
Пример А4.
Получение промежуточного соединения 4
Смесь промежуточного соединения 2 (полученного согласно А2) (0,045 моль) в ΝηΟΕί 21% в этаноле (50 мл) и этанола (150 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь выливают на лед и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Получают 15,2 г промежуточного соединения 4 (98%).
Пример А5.
Получение промежуточного соединения 5
Смесь 5-бром-1Н-индол-2,3-диона (0,28 моль) в 3 и. №ОН (650 мл) перемешивают и нагревают при 80°С в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют бензолпропаналь (0,28 моль) и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смеси дают остыть до комнатной температуры и подкисляют НО Ас до рН 5. Осадок отфильтровывают, промывают Н2О и сушат (вакуум). Получают 50 г промежуточного соединения 5 (52%).
Пример А6.
Получение промежуточного соединения 6
Смесь промежуточного соединения 5 (полученного согласно А5) (0,035 моль) в простом диэтило
-10008937 вом эфире (100 мл) перемешивают и нагревают при 300°С в течение 8 ч, затем дают остыть до комнатной температуры. Эту процедуру повторяют четыре раза. Четыре смеси объединяют и затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 100/0, затем 99/1). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 25,6 г промежуточного соединения 6 (61%).
Пример А7.
Получение промежуточных соединений 7 и 8
промежуточное соединение 7 = (А) промежуточное соединение 8 = (В)
В токе N к смеси №(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,13 моль) в ТГФ (300 мл) добавляют по каплям пВиЫ 1,6 М (0,13 моль) при -10°С. Смесь перемешивают при -10°С в течение 20 мин и затем охлаждают до -70°С. Добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 3 (полученного согласно А3) (0,1 моль) в ТГФ (300 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 45 мин. Добавляют по каплям раствор 2-(3-оксо-3-фенилпропил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (0,13 моль) в ТГФ (300 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч, затем доводят до -40°С, перемешивают при -40°С в течение 2 ч, гидролизуют при -40°С Н2О и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (40 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/ЕЮАс 85/15). Собирают две чистые фракции и растворители выпаривают. Получают 1,8 г промежуточного соединения 7 (3%) и 5,3 г промежуточного соединения 8 (9%).
Пример А8.
Получение промежуточных соединений 12 и 13
Смесь хлорида алюминия (34,3 г, 0,257 моль) и 3-хлорпропионилхлорида (29,7 г, 0,234 моль) в дихлорэтане (150 мл) перемешивают при 0°С. Добавляют раствор нафталина (30 г, 0,234 моль) в дихлорэтане (50 мл). Смесь перемешивают при 5°С в течение 2 ч и выливают в воду со льдом. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (56 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/СН2С12 60/40, 20-45 мкм). Собирают две фракции и растворитель выпаривают, получая промежуточное соединение 12 (31 г, выход=61%) в виде масла. Вторую фракцию (14 г) обрабатывают ΌΙΡΕ, получая промежуточное соединение 13 (8,2 г, выход=16%, т.пл. 68°С) в виде твердого бледно-желтого вещества.
Пример А9.
Получение промежуточного соединения 14
- 11 008937
Смесь промежуточного соединения 12 (полученного согласно А8) (3 г, 0,0137 моль), Νбензилметиламина (2 мл, 0,0150 моль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивают при 80°С в течение 2 ч. При комнатной температуре (КТ) добавляют воду. Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют и сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (6 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН 97/3, 20-45 мкм), получая ВВ1 (4,2 г, количественный выход) в виде масла, получая промежуточное соединение 14.
Пример А10.
Получение промежуточного соединения 15
Смесь 3,5-дифторацетофенона (коммерчески доступен) (25 г, 0,16 моль), гидрохлорида диэтиламина (52 г, 0,64 моль), параформальдегида (19 г, 0,63 моль) в конц. НС1 (5 мл) и этанола (300 мл) перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Смесь выпаривают досуха и остаток обрабатывают 3 н. НС1 (50 мл). Эту смесь экстрагируют Е12О (3x30 мл). Органический слой собирают и подщелачивают К2СО3 (10% водн.). Органический слой сушат над Мд§О4 и выпаривают. Продукт, промежуточное соединение 15, используют без дополнительной очистки на следующей стадии (23,7 г, выход: 69%) как масло.
В. Получение конечных соединений.
Пример В1.
Получение конечных соединений 1, 2, 3 и 4
соединение 1 (А1) соединение 2 (А2) соединение 3 (А) соединение 4 (В)
В токе Ν2 к раствору №(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,067 моль) в ТГФ (100 мл) медленно добавляют иВиЫ 1,6 М (0,067 моль) при -20°С. Смесь охлаждают до -70°С. Медленно добавляют раствор промежуточного соединения 3 (полученного согласно А3) (0,122 моль) в ТГФ (200 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Медленно добавляют раствор 3-(диметиламино)-1-фенил-1-пропанона (0,146 моль) в ТГФ (100 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч, затем гидролизуют при -30°С водой со льдом и экстрагируют Е1ОАе. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (67 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/NН4ОН 99/1/0,1, 20-45 мкм). Собирают две чистые фракции и растворители выпаривают. Фракцию 1 (7,2 г) подвергают кристаллизации из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 6,5 г диастереоизомера А (конечное соединение 3) (т.пл. 172°С) (10%) в виде белого твердого вещества. Фракцию 2 (13 г) подвергают кристаллизации из 2-пропанона и простого диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 11 г диастереоизомера В (конечное соединение 4) (т.пл. 170°С) (17%) в виде белого твердого вещества. Часть фракции конечного соединения 3 (4 г) разделяют на его энантиомеры колоночной хроматографией (элюент: гексан/2-пропанол 99,9/0,1, колонка: СШКАСЕЬ ОЭ). Собирают две чистые фракции и растворители выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из пентана. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 0,7 г энантиомера А1 (конечное соединение 1)
- 12 008937 (т.пл.194°С) и 0,6 г энантиомера А2 (конечное соединение 2) (т.пл. 191°С) в виде твердого белого вещества.
К раствору №(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,04 8 моль) в ТГФ (70 мл) медленно добавляют пВиЫ 1,6 М (0,04 8 моль) при -20°С. Смесь охлаждают снова до -70°С. Медленно добавляют раствор промежуточного соединения 4 (полученного согласно А4) (0,044 моль) в ТГФ (150 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Медленно добавляют раствор 3-(диметиламино)-1-фенил-1-пропанона (0,053 моль) в ТГФ (100 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч, гидролизуют при -30°С водой со льдом и экстрагируют Е!ОАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (23,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СНзОН/NН4ОН 99,5/0,5/0,1, 15-40 мкм). Собирают две чистые фракции и растворители выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 0,7 г конечного соединения 5 (3%) (т.пл. 162°С) в виде белого твердого вещества и 1 г конечного соединения 6 (5%) (т.пл. 74°С) в виде белого твердого вещества.
Пример В3.
Получение конечных соединений 7 и 8
соединение 7 (А) соединение 8 (В)
В токе Ν2 к раствору №(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,070 моль) в ТГФ (70 мл) добавляют по каплям пВиЫ (1,6 М) (0,070 моль) при -30°С. Смесь перемешивают при -20°С в течение 30 мин, затем охлаждают до -70°С. Добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 6 (полученного согласно А6) (0,046 моль) в ТГФ (130 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 45 мин. Добавляют по каплям раствор 3-(диметиламино)-1-фенил-1-пропанона (0,056 моль) в ТГФ (100 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 2 ч, гидролизуют водой со льдом и экстрагируют Е!ОАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (23,6 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СНзОН/NН4ОН 99/1/0,1, 15-40 мкм). Собирают две чистые фракции и растворители выпаривают. Фракцию 1 (4 г) подвергают кристаллизации из простого диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 1,7 г конечного соединения 7 (т.пл. 98°С) (7,6%). Фракцию 2 (3,5 г) подвергают кристаллизации из простого диэтилового эфира/Е!ОАс. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 2,2 г конечного соединения 8 (т.пл. 180°С) (9,8%) в виде белого твердого вещества.
Пример В4.
Получение конечного соединения 9
- 13 008937
Смесь промежуточного соединения 8 (полученного согласно А7) (0,009 моль) и гидразина (0,01 моль) в этаноле (70 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток растворяют в СН2С12. Органический раствор промывают К2СО3 10%, сушат (Μ§§04), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ЯН4ОН 97/3/0,1, 15-40 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из простого диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 2,6 г конечного соединения 9 (т.пл. 204°С) (62%) в виде твердого бледножелтого вещества.
Пример В5.
Получение конечного соединения 10
СН31 (0,0033 моль) добавляют при комнатной температуре к раствору конечного соединения 4 (полученного согласно В1) (0,003 моль) в 2-пропаноне (15 мл). Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 1,2 г конечного соединения 10 (т.пл. 198°С) (62%) в виде твердого бледно-желтого вещества.
Пример В6.
Получение конечного соединения 11
Раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (0,0069 моль) в СН2С12 (35 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору конечного соединения 4 (полученного согласно В1) (0,0069 моль) в СН2С12 (35 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, промывают К2СО3 10%, сушат (Μ§§04), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из простого диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 1,8 г конечного соединения 11 (т.пл. 208°С) в виде твердого белого вещества.
Пример В7.
Получение конечных соединений 12, 13, 14 и 15
соединение 12 (А1) соединение 13 (А2) соединение 14 (А) соединение 15 (В)
В токе Ν2 к раствору Ы-(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,05 моль) в ТГФ (80 мл) медленно добавляют пБиЫ 1,6 М (0,05 моль) при -20°С. Смесь перемешивают при 20°С в течение 15 минут, затем охлаждают до -70°С. Медленно добавляют раствор промежуточного соединения 3 (полученного согласно А3) (0,046 моль) в ТГФ (150 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Медленно добавляют раствор 0,055 моль 3-(диметиламино)-1-(1-нафтил)-1-пропанона в ТГФ (120 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 3 ч, гидролизуют при -30°С водой со льдом и экстрагируют Е1ОАс. Органический слой отделяют, сушат (Μд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (29 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/NН4ОН 99,5/0,5/0,1, 15-35 мкм). Собира
- 14 008937 ют две фракции и растворитель выпаривают. Получают 3 г фракции 1 и 4,4 г фракции 2. Фракции 1 и 2 подвергают кристаллизации отдельно из ϋΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат, получают 2,2 г диастереоизомера А, конечного соединения 14 (выход: 9%, т.пл. 210°С) в виде твердого белого вещества и 4 г диастереоизомера В, конечного соединения 15 (выход: 16%, т.пл. 244°С) в виде твердого белого вещества. Чтобы получить соответствующие энантиомеры, диастереоизомер А (конечное соединение 14) очищают хиральной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/Е1ОН, 99,95/0,05). Собирают две фракции и растворитель выпаривают. Получают 0,233 г энантиомера А1 (конечное соединение 12) (т.пл. 118°С) в виде твердого белого вещества и 0,287 г энантиомера А2 (конечное соединение 13) (т.пл. 120°С) в виде твердого белого вещества.
Пример В8.
Получение конечных соединений 67, 68, 110 и 111
соединение 67 (А) соединение 68 (В) конечное соединение 110 (А1) конечное соединение 111 (А2)
В токе Ν2 к раствору Ν-( 1-метилэтил)-2-пропанамина (0,0104 моль) в ТГФ (50 мл) медленно добавляют иВиЫ 1,6 М (0,067 моль) при -20°С. Смесь охлаждают до -70°С. Медленно добавляют раствор промежуточного соединения 3 (полученного согласно АЗ) (0,0087 моль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Медленно добавляют раствор 3-(диметиламино)-1-(2,5-дифторфенил)-1пропанона (0,0122 моль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч, затем гидролизуют при -30°С водой со льдом и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток (6,3 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СНзОН/МН4ОН 98/2/0,2, 20-45 мкм). Собирают две чистые фракции и растворители выпаривают. Фракцию 1 (1,2 г) подвергают кристаллизации из Е12О. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 0,63 г диастереоизомера А (конечное соединение 67) (т.пл. 60°С, выход=13%) в виде твердого белого вещества. Фракцию 2 (1 г) подвергают кристаллизации из простого диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,64 г диастереоизомера В (конечное соединение 68) (т.пл. 208°С, выход=14%). 0,63 г диастереоизомера А очищают, используя сЫгасе1 АО (элюент: гептан/гРгОН, 99,95/0,05). Собирают две фракции, соответствующие энантиомеру А1 (конечное соединение 110, 0,13 г, т.пл. 167°С) в виде твердого белого вещества и энантиомеру А2 (конечное соединение 111, 0,086 г) в виде масла.
Пример В9.
Получение конечных соединений 38, 39, 108 и 109
соединение 39(В) соединение 108(А1) соединение 109(А2)
В токе Ν2 к раствору Ν-( 1-метилэтил)-2-пропанамина (0,04 моль) в ТГФ (50 мл) медленно добавляют иВиЫ 1,6 М (0,04 моль) при -20°С. Смесь охлаждают до -70°С. Медленно добавляют раствор промежуточного соединения 3 (полученного согласно АЗ) (0,037 моль) в ТГФ (100 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Медленно добавляют раствор 3-(диметиламино)-1-(3-фторфенил)-1пропанона (0,044 моль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч, затем гидролизуют при -30°С водой со льдом и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (20 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СНзОН/МН4ОН 99,5/0,5/0,1, 15-40 мкм). Собирают три чистые фракции и растворители выпаривают. Фракцию 1 (2,8 г) подвергают кристаллизации из ϋΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 1,45 г (7%) диастереоизомера А (конечное соединение 38) (т.пл. 198°С) в виде твердого белого вещества. Фракцию 2 (3,4 г) подвергают кристаллизации из ϋΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 1,55 г (8%) диастереоизомера В (конечное соединение 39) (т.пл. 207°С) в виде твердого белого
-15 008937 вещества. Часть фракции конечного соединения 38 (1 г) разделяют на его энантиомеры хиральной хроматографией (элюент: гексан/2-пропанол 99,9/0,1, колонка: СН1КАСЕЬ ΘΌ). Собирают две чистые фракции и растворители выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из пентана. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,3 г энантиомера А1 (конечное соединение 108) (т.пл. 160°С) в виде твердого белого вещества и 0,26 г энантиомера А2 (конечное соединение 109) (т.пл. 156°С) в виде твердого белого вещества.
Пример В10.
Получение конечных соединений 71 и 72
соединение 71 (А) соединение 72 (В)
В токе N к раствору №(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,0042 моль) в ТГФ (20 мл) медленно добавляют иВиЫ 1,6 М (0,0042 моль) при -20°С. Смесь охлаждают до -70°С. Медленно добавляют раствор промежуточного соединения 9 (полученного согласно А1) (0,0038 моль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Медленно добавляют раствор 3-(диметиламико)-1-(1-нафтил)-1пропанона (0,0059 моль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч, затем гидролизуют при -30°С водой со льдом и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (2,2 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ИН4ОН 99/1/0,1, 15-40 мкм). Собирают две чистые фракции и растворители выпаривают. Фракцию 1 (0,17 г) подвергают кристаллизации из Е12О. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,05 г диастереоизомера А (конечное соединение 71) (т.пл. 174°С, выход=3%) в виде твердого белого вещества. Фракцию 2 (0,27 г) подвергают кристаллизации из простого диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,053 г диастереоизомера В (конечное соединение 72) (т.пл. 178°С, выход=4%) в виде твердого белого вещества.
Пример В11.
Получение конечного соединения 99
соединение 99 (А1)
Раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (0,0036 моль) в СН2С12 (10 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору конечного соединения 12 (энантиомер А1) (полученного согласно В7) (0,0069 моль) в СН2С12 (35 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, промывают К2СО3 10%, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из простого диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 0,16 г конечного соединения 99 (т.пл. 218°С, выход=78%) в виде твердого белого вещества.
Пример В12.
Получение конечного соединения 110
В токе Ν2 к раствору №(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,007 5 моль) в ТГФ (30 мл) медленно добавляют иВиЫ 1,6 М (0,0075 моль) при -20°С. Смесь охлаждают до -70°С. Медленно добавляют раствор промежуточного соединения 3 (полученного согласно А3) (0,0062 моль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Медленно добавляют раствор 0,0075 моль промежуточного соединения 14 (полученного согласно примеру А9) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение мин, затем гидролизуют при -30°С водой со льдом и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отде- 16 008937 ляют, сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (3 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/ЕЮАс 90/10, 15-40 мкм). Конечное соединение 110 (1,5 г, выход=38%) получают в виде масла.
Пример В13.
Получение конечных соединений 111 и 112
конечное соединение 111(А) конечное соединение 112(В)
1-Хлорэтилхлорформиат (0,25 мл, 0,0023 моль) добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота к раствору производного 111 (1,5 г, 0,0023 моль) в дихлорметане (30 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и добавляют метанол (15 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После выпаривания остаток (1,49 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм). Первую собранную фракцию подвергают кристаллизации из ΌΓΡΕ, получая (0,168 г, т.пл. 204°С, выход=13%) конечное соединение 111 в виде диастереоизомера А. Вторая собранная фракция соответствует конечному соединению 112 в виде диастереоизомера В (0,298 г, т. пл. 225°С, выход=23%).
Пример В14.
Получение конечных соединений 113 и 114
конечное соединение 113(А) конечное соединение 114(В)
В токе Ν2 к раствору №(1-метилэтил)-2-пропанамина (770 мкл, 0,0055 моль) в ТГФ (20 мл) медленно добавляют пВиЬ1 1,6 М (3,5 мл, 0,0056 моль) при -20°С. Смесь охлаждают до -70°С. Медленно добавляют раствор промежуточного соединения 3 (полученного согласно А3) (1,5 г, 0,0047 моль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Медленно добавляют раствор промежуточного соединения 15 (1 г, 0,0047 моль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 3 ч, затем гидролизуют при -30°С водой со льдом и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд§04), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток (2,8 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН;С12/СНзОНАН4ОН 99/1/0,1, 15-40 мкм). Собирают две чистые фракции и растворители выпаривают. Фракцию 1 (0,149 г) подвергают кристаллизации из ΌΓΡΕ, получая конечное соединение 113 (0,14 г, т.пл. 185°С, выход=6%) в виде белого порошка. Фракцию 2 (0,14 г) подвергают кристаллизации из Е12О, получая конечное соединение 114 (0,14 г, т.пл. 210°С, выход=6%) в виде белого порошка.
Пример В15.
Получение конечных соединений 115, 116, 117 и 118
конечное соединение 115(диастереоизомер А) конечное соединение 116( диастереоизомер В) конечное соединение 117(энантиомер А1) конечное соединение 118(энантиомер А2)
В токе Ν2 к раствору №(1-метилэтил)-2-пропанамина (1 мл, 0,0071 моль) в ТГФ (20 мл) медленно добавляют иВиЫ 1,6 М (4,6 мл, 0,007 4 моль) при -20°С. Смесь охлаждают до -70°С. Медленно добавля- 17 008937 ют раствор промежуточного соединения 15 (полученного согласно А10) (2,0 г, 0,0061 моль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Медленно добавляют раствор 3-(диметиламино)1-(3,5-дифторфенил)-1-пропанона (полученного согласно А10) (2 г, 0,0094 моль) в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивают при -70°С в течение 2 ч, затем гидролизуют при -30°С водн. 10% ИН4С1 и экстрагируют Е!ОАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток (4,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/1РгОН^Н4ОН 99,5/0,5/0,05, 15-40 мкм). Собирают две чистые фракции и растворители выпаривают. Фракцию 1 (0,67 г, выход=20%) подвергают кристаллизации из ΌΙΡΕ, получая конечное соединение 115 (0,29 г, т.пл. 192°С, выход=9%) в виде белого порошка. Фракцию 2 (0,46 г) подвергают кристаллизации из Е!2О, получая конечное соединение 116 (0,22 г, т.пл. 224°С, выход=7%) в виде белого порошка. Из 0,1 г конечного соединения 115 выделяют конечные соединения 116 и 117 (энантиомеры) с помощью СНГЯАСЕЬ ОИ (элюент: гептан/1РгОН, 99,9/0,1, 15-40 мкм). Собирают две фракции и подвергают кристаллизации из Е!2О, получая конечное соединение 116 (0,05 г, т.пл. 161°С, выход=100%) в виде белого порошка и конечное соединение 117 (0,043 г, т. пл. 158°С, выход=98%) в виде белого порошка.
Следующие конечные соединения получают согласно способам, описанным выше.
Таблица 1
в·
[ίη
О
ΐ I рн ДН»
X ΖΓ т χ СНэ
Соед. № Пример № К' IV IV Стереохимия и температуры плавления
1 В1 Вг ОСНз фенил н (А1); 194°С
2 В1 Вг осн3 фенил н (А2); 191 “С
3 В1 Вг ОСНз фенил н (А); 200°С
4 В1 Вг ОСНз фенил н (В); 190°С
16 В1 Вг ОСНз 4-хлорфенил н (А); 200°С
17 В1 Вг ОСНз 4-хлорфенил н (В); 190°С
20 В1 Вг ОСНз 2-тиенил н (А); 96°С
21 В1 Вг ОСНз 2-тиенил н (В); 176°С
22 В1 СНз ОСНз фенил н (А); 148°С
23 В1 СНз ОСНз фенил н (В),~165гС
24 В1 Вг ОСНз 3-тиенил н (А); 162йС
25 В1 Вг ОСНз 3-тиенил н (в]?1бЖ;
26 В1 фенил ОСНз фенил н (А); 174°С
27 В1 фенил ОСНз фенил н (В); 192°С
28 В1 Р ОСНз фенил н (А); 190°С
29 В1 Р ОСНз фенил н (В); 166°С
30 В1 С1 ОСНз фенил н (А); 170°С
31 В1 С1 ОСНз фенил н (В);ТВ1®С
32 В1 Вг ЗСНз Фенил н (А); 208°С
33 В1 Вг 5СНз фенил н (В); 196¾
34 В1 ОСНз ОСНз фенил н (А); 165°С
35 В1 ОСНз ОСНз Фенил н (Вк'Тб^С
36 В1 Вг ОСНз Фенил С! (А); 197¾
37 В1 Вг ОСНз фенил С1 (В); 221°С
38 В9 Вг ОСНз 3-фторфенил н (А);~Г9внС
- 18 008937
39 Β9 Вг ОСН3 3-фторфенил н (В); 207°С
108 В9 Вг ОСНз 3-фторфенил н (А1); 160°С
109 В9 Вг ОСН, 3-фторфенил Н (А2); 156°С
40 В1 н ОСНз фенил н (А); 152°С
41 В1 н ОСНз фенил н (В); 160°С
42 В1 н ОСНз СНз н (А); 140°С
43 В1 н ОСНз СНз н (В); 120°С
59 В1 Вг ОН фенил н (А); >260°С
60 В1 Вг он фенил н (В); 215°С
5 В2 Вг ОСНгСНз Фенил н (А); 162°С
6 В2 Вг ОСН2СНэ фенил Н (В); 74°С
Ί ВЗ Вг Н фенил Н (А); 98°С
е ВЗ Вг Н фенил Н (В); 180“С
12 В7 Вг ОСНз 1-нафтил н (А1); 118’С
13 В7 Вг ОСНз 1-нафтил н (А2); 120°С
14 В7 Вг ОСНз 1-нафтил н (А); 210°С
15 В7 Вг ОСНз 1-нафтил н (В); 247С
45 В7 Вг ОСНз 2-нафтил н (А); 262°С
46 В7 Вг ОСНз 2-нафтил н (В); 162°С
67 В8 Вг ОСНз 2,5-дифторфенил н (А); 60°С
68 В8 Вг ОСНз 2,5-дифторфенил н (В); 208°С
110 В8 Вг ОСНз 2,5-дифторфенил н (А1); 167°С
111 В8 Вг ОСНз 2,5-дифторфенил Н (А2); масло
69 В1 Вг ОСНз 2-фторфенил н (А); масло
70 В1 Вг ОСНз 2-фторфенил н (В); масло
71 В1 Вг ОСНз 1-нафтил СНз (А); 174°С
72 В1 Вг ОСНз 1-нафтил СНз (В)”178®С
73 В1 Вг ОСНз 1-нафтил С1 (В); 174°С
74 В1 Вг ОСНз 1-нафтил С1 (А); 110°С
75 В1 Вг ОСНз СО Н (А); 196°С
76 В1 Вг ОСНз со Н (В); 130°С
77 В1 Вг ОСНз й о о \___/ н (А); 202°С
78 В1 Вг ОСНз 03 н (В); 202°С
- 19 008937
79 Β1 Βγ Л\ --Ν О 1-нафтил Н (А); >250°С
80 Β1 Βγ ОСНз 4-цианофенил Н (А); 224®С
81 Β1 Βγ осн. 4-цианофенил Н (В); 232®С
82 Β1 СНз ОСНз 1-нафтил Н (А); 202°С
83 Β1 СН3 ОСНз 1-нафтил Н (В); 1!Э8®С
84 Β1 фенил ОСНз 1-нафтил Н (А); 248°С
85 Β1 фенил ОСНз 1-нафтил Н (В); 214^
86 Β1 Вг ОСНз Н (А); 184°С
87 Β1 Вг ОСНз /=Ν О Н (В); 186°С
88 Β1 Вг ЗСНз 1-нафтил Н (А); 240°С
89 Β1 Вг ОСНз /=\ ГУ Н (А); 236°С
90 Β1 Вг ОСНз -ьН? Н (В); 206°С
91 Β1 Н ОСНз 1-нафтил Н (А); 178°С
92 Β1 Н ОСНз 1-нафтил Н (В); 160°С
93 Β1 Н ОСНз 3-фторфенил Н (А); 178°С
94 Β1 Н ОСНз 3-фторфенил Н (В); 182°С
95 Β1 Вг ОСНз 2-фенилэтил н (А); Г78гС
96 Β1 Вг ОСНз 2-фенилэтил Н (В); 146°С
97 Β1 ОСН3 ОСНз 1-нафтил н (А); 168°С
98 Β1 ОСН3 ОСНз 1-нафтил н (В); 154°С
113 Β14 Вг ОСНз 2,3-дифторфенип н (А); 128’С
114 Β14 Вг ОСНз 2,3-дифторфенил н (В); 213°С
115 Β15 Вг ОСНз 3,5-дифторфенил н (А); 192°С
116 Β15 Вг ОСНз 3,5-дифторфенил н (В); 224°С
117 Β15 Вг ОСНз 3,5-дифторфенил н (А1); 161°С
118 Β15 Вг ОСНз 3,5-дифторфенил н (А2); 158“С
119 Β7 С1 ОСНз 1-нафтил н (А); 212°С
120 Β7 С1 ОСНз 1-нафтил н (В); 236°С
122 Β7 Вг ОСНз н (В); 227°С
127 Β7 Вг ОСНз 5-бром-2-нафтил н (А); 226’0
130 Β7 Вг ОСНз 5-бром-2-нафтил н (6):22^0
- 20 008937
131 Β1 Вг ОСН3 СО Н (А); Ж
134 Β9 ОСН3 ОСНз 3-фторфенил н (А); 172“С
135 Β9 ОСН3 ОСН3 3-фторфенил Н (В); 182’С
143 В7 Вг ОСНз 3-6 ром-1-нафтил Н (А); 234°С
150 В7 Вг ОСН3 З-бром-1-нафтил н (В); 212°С
159 В8 Вг ОСНз 2,5-дифторфенил н (А1); 208°С
160 В8 Вг ОСНз 2,5-дифторфенил н (А2); 1676С
162 В7 Вг ОСНз 6-метокси-2-нафтпл н (А); 206°С
163 В7 Вг ОСНз 6-метокси-2-нафгил н (В); 206’С
164 В9 Вг 3-фторфенил н (А); И8®С
165 В9 Вг 3-фторфенил н (В); масло
167 В8 Вг ОСНз 2,6-дифторфенил н (В); 180°С
174 В9 М- ОСН3 3-фторфенил н (А); 159°С
175 В9 V- ОСНз 3-фторфенил н (В); 1у6°С
176 В7 Вг 1-нафтил н (А); масло
179 В9 ΟΝ ОСНз 3-фторфенил н (А); 213°С
180 В9 ΟΝ ОСНз 3-фторфенил н (В); 163°С
181 В9 Вг ОСНз 4-фторфенил н (А); 198°С
182 В9 Вг ОСНз 4-фторфенил н (В); 238*0
183 В1 Вг ОСНз 3-трифторметилфенил н (А); 170®С
188 В1 Вг ОСНз 1,4-пиримидин-2-ил н (А); 110°С
189 В1 Вг ОСНз 1,4-пиримидин-2-ил н (В); 145°С
195 В15 Вг ОСНз 3,4-дифторфенил н (А); 250°С
196 В15 Вг ОСН, 3,4-дифторфенил н (В); 184°С
201 В1 Вг ОСНз н (А); 214°С
202 В1 Вг ОСНз н (В); 246°С
- 21 008937
203 В9 а?.. ОСН, 3-фторфенил Н (А); 225°С
204 В9 а?.. ОСН3 3-фторфенил Н (В); 216®С
205 В7 Вг ОСНз 1-нафтил Р (А); 213°С
206 В7 Вг ОСНз 1-нафтил Р (В); 213®С
207 В15 Г ОСНз 3,5-дифторфенил Н (А); 232°С
208 В15 Р ОСНз 3,5-дифторфенил Н (В); 188°С
212 В7 ОСНз 1-нафтил Н (В); 220®С
Таблица 2
Соед. № Пр№ К1 К2 к9 К4 К6 Физ. данные (соль/ температуры плавления) и стереохимия
18 В1 ВГ ОСНз фенил СНгСНз СНгСН3 .этандиоат (2:3); (А); 230°С
19 В1 Вг ОСНз фенил СН2СН3 СН2СНз этандиоат (2:3); (В); 150°С
44 В4 Вг ОСНз фенил Н Н (А); 190°С
9 В4 Вг ОСНз фенил Н Н (В); 204°С
141 В7 Вг ОСНз 2-нафтил СН, СНгСНэ (А); 188°С
142 В7 Вг ОСНз 2-нафтил СНз СНгСНз (В); 202°С
230 В12 Вг ОСНз 1-нафтил СНз бензил /масло
147 В7 Вг ОСНз 1-нафтил СНз СН2СНз (А); 168°С
148 В7 Вг ОСНз 1-нафтил СНз СН2СНз (В); 212°С
56 В13 Вг ОСНз 1-нафтил СНз Н (А); 204°С
214 В13 Вг ОСНз 1-нафтил СНз Н (В); 225°С
- 22 008937
Таблица 3
Соед. № Πρ.Νϊ κ3 ί Стереохимия и температуры плавления
47 Β1 фенил 1-пиперидинил (А); 190°С
48 Β1 фенил 1-пиперидинил (В); 210°С
128 Β1 2-нафтил 1-пиперидинил (А); 254°С
129 Β1 2-нафтил 1-пиперидинил (В); 212°С
49 Β1 фенил 1-имидазолил (А); 216°С
50 Β1 фенил 1-имидазолил (В); 230°С
51 Β1 фенил 1 -(4-метил)пилеразинил (А[; 150®С
52 Β1 фенил 1-(4-метил)пиперазинил (В); 230°С
53 Β1 фенил 1-(1,2,4-триазолил) (ΑΪ; 180¾
54 Β1 фенил 1-(1,2,4-триазолил) (В); 142°С
55 Β1 фенил тиоморфолин ил (А); масло
57 Β5 фенил I? (А); 244°С
10 Β5 фенил ¥ (В); 198¾
58 Β6 фенил к о (А); 208°С
11 Β6 фенил к о (В); 208°С
99 Β11 1-нафтил к о (А1);218сС
- 23 008937
100 В6 1-нафтил К 0 (А2); 218°С
101 В6 1-нафтил к 0 (В); 175°С
102 В5 1-нафтил |\ I (А2);210°С
103 В5 1-нафтил к I (В); >250°С
121 В5 1-нафтил (А1);210°С
123 В1 фенил морфолинил (А); 226°С
124 В1 фенил морфолинил (В); 210°С
136 В7 2-нафтип 4-метилпиразинил (А); 188°С
137 В7 2-нафтил 4-метилпиразинил (В); 232°С
139 В7 2-нафтил морфолинил (А); 258°С
140 В7 2-нафтил морфолинил (В); 214°С
144 В7 2-нафтил пирролидинил (А); 238°С
145 В7 1-нафтил 1-пиперидинил (Ар 212¾
146 В7 1-нафтил 1-пиперидинил (В); 220°С
149 В7 1-нафтил 4-метилпиразинил (В); 232°С
151 В7 З-бром-1-нафтил 4-метилпиперазинил (А); 178¾
152 В7 З-бром-1 -нафтил 4-метилпипераэинил (В); 226°С
153 В7 6-бром-2-нафтил 4-метилпиперазинил (А); 208°С
154 В7 6-бром-2-нафтил 4-метилпиперазинил (В); 254’С
155 В7 6-бром-2-нафтил 1-пиперидинил (А); 224°С
156 В7 1-нафтил 4-метилпиперазинил (А); 200¾
157 В7 6-бром-2-нафтил 1-пирролидинил (В); 220°С
158 В7 1-нафтил морфолинил (В); 272°С
166 В7 6-бром-2-нафтил 1-пиперидинил (В); 218°С
170 В7 2-нафтил 1-пирролидинил (А); 238°С
171 В7 2-нафтил 1-пирролидинил (В); 218¾
172 В7 1-нафтил 1,2,4-триазол-1-ил /142°С
173 В7 1-нафтил 1,2-иммдазол-1 -ил (А); 222°С
177 В7 6-бром-2-нафтил морфолинил (А); 242’С
178 В7 6-бром-2-нафтил морфолинил (В); 246“С
187 В7 1-нафтил 1,2-имидазол-1-ил (В); 236°С
200 В7 2-нафтил (А); 254°С
209 В7 2-нафтил Г~Х Е°\ (В); 198°С
- 24 008937
Таблица 4
I он .
ч-/чАК|сн2^
I I м
Соед. № Пр.№ Р3 0 ί Стереохимия и температуры плавления
61 В1 фенил 0 Г4(СНЭ)2 (А); 220°С
62 В1 фенил 0 М(СН3)2 (В); 194°С
63 В1 фенил 2 М(СН3)2 (А); 150°С
64 В1 фенил 2 И(СН3)2 (В); 220°С
125 В7 2-нафтил 2 Ν(ΟΗ3)2 (А); 229°С
126 В7 2-нафтил 2 Ν(ΟΗ3)2 (В);214°С
65 В1 фенил 3 М(СН3)2 (А); 130°С
66 В1 фенил 3 М(СН3)2 (В); 170°С
132 В7 2-нафтил 2 пирролидинил (А); 227°С
133 В7 2-нафтил 2 пирролИДИНИЛ (В); 222“С
161 В7 2-нафтил 2 морфолинил (В); 234°С
186 В7 1-нафтил 2 М(СН3)г (А); 187°С
190 В7 2-нафтил 3 Ν(ΟΗ3)2 (А); 170°С
191 В7 2-нафтил 3 Ы(СН3)2 (В); 145°С
192 В7 2-нафтил 2 МСНгСНз'Ь (А); 90°С
193 В7 2-нафтил 2 Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2 (В); 202°С
194 В7 1-нафтил 2 пирролидинил (В); 206°С
197 В7 1-нафтил 3 М(СН3)2 (А); 160°С
198 В7 2-нафтил 2 морфолинил (А);215°С
199 В7 1-нафтил 2 Г1(СН2СН3)2 (А); 185°С
210 В7 1-нафтил 2 морфолинил (В); 222°С
211 В7 1-нафтил 2 морфолинил (А); 184°С
Таблица 5
Соед. № Пр.№ к3 К8 к9 Стереохимия и температуры плавления
104 В1 фенил -ΟΗ=ΟΗ-Ν= (А); 170°С
105 В1 фенил -СН=СН-№ (В); 150°С
106 В1 фенил СН3 =о (А); 224°С
107 В1 фенил СН3 =о (В); 180°С
138 В7 1-нафтил н =о (А1); >260°С
- 25 008937
Таблица 6
Соед. № Пр. № К1 к3 Н6 Стереохими я и температур ы плавления
а ь С с1
215 В9 н Вг СНз н 3-фторфенил Н (А); 197'С
216 В9 н Вг сн. н 3-фторфенил н (В); 158С
217 В7 н н Вг н 1-нафтил н (А); 212[,С
218 В7 н н Вг н 1-нафтил н (В); 172С
219 В9 н Вг Η СНз 3-фторфенил н (А); 220°С
220 В9 н Вг Η СНз 3-фторфенил н (В); 179°С
221 В7 Вг н н н 1-нафтил н (А); 170”С
224 В7 Вг н н н 1-нафтил н /205 °С
222 В7 Н Вг н н 1-нафтил о 3 4 (А); 155°С
223 В7 н Вг н н 1-нафтил О 3 4 (В); 205“С
225 В7 н Вг СНз н 1-нафтил н (А); 238”С
226 В7 н Вг СНз н 1-нафтил н (В); 208°С
227 В15 н Вг СНз н 3,5-дифторфенил н (А); 195С
228 В15 н Вг СНз н 3,5-дифторфенил н (В); 218°С
229 В7 н СНз СНз н 1-нафтил н ” (^)7238¾
С. Фармакологические примеры.
С.1. Способ испытания ίη νίίτο соединений в отношении М. 1иЬегси1ок15.
Круглодонные стерильные 96-луночные микротитрационные планшеты заполняют 100 мкл жидкой среды М1бб1еЬгоок (1х). Потом исходные растворы (10 х конечная испытуемая концентрация) соединений добавляют объемами по 25 мкл к рядам парных лунок в колонке 2 так, чтобы иметь возможность оценить их воздействия на бактериальный рост. Последовательные пятикратные разбавления делают непосредственно в микротирационных планшетах от колонки 2 до 11, используя специализированную автоматическую систему (Ζνιη;π1< Согр., НоркшФп, МА). Наконечники пипеток заменяют после каждых трех разбавлений, чтобы свести к минимуму ошибки пипетирования с высокогидрофобными соединениями. Необработанные контрольные пробы с инокулятом (колонка 1) и без него (колонка 12) включают в каждый микротитрационный планшет. Приблизительно 5000 КОЕ на лунку МусоЬас!егшт 1иЬегси1ок15 (штамм Н37КУ) в объеме 100 мкл в жидкой среде М1бб1еЬгоок (1х) добавляют к рядам от А до Н, кроме колонки 12. Такой же объем жидкой среды без инокулята добавляют к колонке 12 в ряды от А до Н. Культуры инкубируют при 37°С в течение 7 дней в увлажненной атмосфере (инкубатор с открытым воздушным клапаном и непрерывной вентиляцией). За день до окончания инкубирования, через 6 дней после инокуляции, во все лунки добавляют Кекагигт (1:5) в объеме 20 мкл и планшеты инкубируют еще 24 ч при 37°С. На седьмой день бактериальный рост оценивают флуорометрически. Флуоресценция считывается управляемым компьютером флуорометром (8рес1татах Сетш1 ЕМ, Мо1еси1аг ОетКек) при длине волны возбуждения 530 нм и длине волны эмиссии 590 нм. Процентное ингибирование роста, достигаемое соединениями, рассчитывают согласно стандартным методам и данные М1С (представляющие величины 1С90, выраженные в микрограмм/мл) рассчитывают. Результаты показаны в табл. 5.
- 26 008937
С.2. Способ ίη νίίτο испытания соединений на антибактериальную активность против штамма М. §тедта118 АТСС607.
Круглодонные стерильные 96-луночные микротитрационные планшеты заполняют 180 мкл стерильной деионизированной воды, обогащенной 0,25% В8А. Потом исходные растворы (7,8 х конечная испытуемая концентрация) соединений добавляют объемами по 45 мкл к рядам парных лунок в колонке 2 так, чтобы иметь возможность оценить их воздействия на бактериальный рост. Последовательные пятикратные разбавления (45 мкл в 180 мкл) делают непосредственно в микротитрационных планшетах от колонки 2 до 11, используя специализированную автоматическую систему (2утагк Согр., НорктФп, МА). Наконечники пипеток заменяют после каждых трех разбавлений, чтобы свести к минимуму ошибки пипетирования с высокогидрофобными соединениями. Необработанные контрольные пробы с инокулятом (колонка 1) и без него (колонка 12) включают в каждый микротитрационный планшет. Приблизительно 250 КОЕ на лунку бактериального инокулята в объеме 100 мкл в 2,8 х жидкой среде Мие11егНш1оп добавляют к рядам от А до Н, кроме колонки 12. Такой же объем жидкой среды без инокулята добавляют к колонке 12 в ряды от А до Н. Культуры инкубируют при 37°С в течение 48 ч в увлажненной атмосфере с 5% СО2 (инкубатор с открытым воздушным клапаном и непрерывной вентиляцией). Перед окончанием инкубирования, через 2 дня после инокуляции, бактериальный рост количественно оценивают флуорометрически. Поэтому во все лунки добавляют А1атаг В1ие (10х) в объеме 20 мкл и планшеты инкубируют еще 2 ч при 50°С.
Флуоресценция считывается управляемым компьютером флуорометром (Су1ойиог, Вюзеагсй) при длине волны возбуждения 530 нм и длине волны эмиссии 590 нм (прирост 30). Процентное ингибирование роста, достигаемое соединениями, рассчитывают согласно стандартным методам. р1С50 определяют как концентрацию 50% ингибирования бактериального роста. Результаты показаны в табл. 5.
Таблица 5
Результаты скрининга ίη νίΐΐΌ соединений по данному изобретению для М. 1иЬегси1о818 (М1С) и М. зтедтайз (р1С50)
Соед. № М1С р1С5о
118 0,01 9,1
174 0,06 6, 8
12 0,07 8,7
115 0, 07 8,6
69 0,13 8,5
71 0,14 8,5
113 0,27 8,6
5 0, 33 7,8
32 0, 33 7,4
109 0,33 8,2
16 0,34 6,8
37 0,34 7,9
67 0, 34 8,6
110 0,34 8,5
164 0, 36 7,9
183 0, 36 8, 3
208 0,38 7,9
98 0, 51 7,9
216 0,85 8,0
26 1,00 7,2
22 1,11 7,2
203 1,15 8, 0
28 1, 41 7,3
30 1,46 7,8
179 1,48 7,0
- 27 008937
135 1, 50 7,4
91 1,51 7,5
188 1, 60 7,2
24 1, 62 7,2
63 1, 64 6,7
65 1, 69 5,7
66 1, 69 4,7
17 1,71 6, 5
111 1,71 6, 4
117 1,71 6,7
196 1, 71 6, 6
75 1,74 7,9
76 1,74 5,9
45 1, 76 О 00
46 1, 76 6,4
227 1,76 7,5
94 1, 77 7,9
225 1,80 6,6
35 1,82 6,8
190 1,95 6,5
191 1,85 6,5
80 2,11 7,1
102 2,21 6,5
121 2,21 5,9
165 2,26 6,6
79 2,43 7,2
15 2,78 6, 5
72 3,59 6,9
180 3,73 6,6
82 3, 90 7,1
205 4,56 7,2
36 5, 40 6,4
103 5,54 5,9
192 5, 98 6, 5
- 28 008937
44 6, 01 5,9
64 6,54 5,8
19 6,72 6,5
195 6, 82 6,5
52 7,06 6,4
172 7,30 5,7
31 7,31 5,8
134 7,52 6,5
92 7,55 6,5
83 7,78 5,8
62 7,79 5,9
27 7,97 5,9
6 8,23 5,8
33 8,27 6,0
38 8,30 7,9
39 8,30 6,1
181 8,30 6,9
182 8,30 6,3
41 8,51 5,9
215 8,52 6,2
220 8,52 5,3
116 8,58 6, 6
138 8,58 6, 6
47 8,65 6, 5
48 8,65 5,8
84 8,76 7,0
85 8,76 5,9
23 8,79 6,4
14 8,80 6, 8
218 8,80 6, 6
228 8,80 5,1
77 8,93 7,2
141 9,03 7,3
142 9,03 6,2
- 29 008937
226 9,03 5,5
99 9,06 7,9
101 9,06 5,8
212 9,08 6,0
206 9,09 6,5
204 9,14 5,4
197 9,25 6,6
162 9,28 7,0
193 9,47 5,6
176 9,50 6, 8
156 9,68 5,3
201 9,77 5,7
175 10,19 6, 5
119 10,20 7,8
10 10,26 5, 6
18 10,60 6,7
152 10, 93 5,8
147 11,36 7,4
151 13,76 5,0
86 16,02 6,9
21 16,17 5,4
58 16, 49 6, 8
136 16, 81 6,2
95 16, 87 6,9
125 18,01 4,4
97 20,17 5,9
25 20,36 5,2
96 21,24 6,2
40 21,38 4,7
73 23,49 СО о
8 23, 83 5,7
127 25,26 6,9
189 25,43 5,5
57 25,77 5,4
- 30 008937
222 30,35 8,0
93 35,31 4,8
9 37, 92 4,5 . . .
61 39,04 4,5
229 40,09 7,1
87 40,23 5, 0
120 40, 60 5,9
20 40, 63 5,9
11 41,42 4,6
81 42,14 5,4
137 42,23 4,6
219 42, 69 5,8
56 43,01 7,2
114 43, 01 5,9
167 43, 01 5,5
13 44,13 6,7 . . .
107 44,13 5, 8
217 44,13 6,9
221 44,13 6, 5
224 44, 13 4,9
42 44, 34 6, 3
43 44,34 4,4
131 44,45 6,9
29 44,46 5,9
78 44,76 5, 8
55 44,77 5,1
88 45, 40 6,8
100 45, 40 7,1
34 45, 66 5,1
170 46, 19 5,6
171 46, 19 4,3
163 46, 51 5,9
129 47, 31 4,7
132 47, 31 4,4
- 31 008937
194 47,31 4,9
199 47, 47 6,5
7 47,54 4,6
207 48,05 5,2
149 48,50 5,1
202 48, 98 4,8
130 50, 32 5, 3
143 50, 39 6,9
70 52, 35 5, 8
144 52,46 7,0
157 52,46 5, 6
49 52,85 5,4
50 52,85 5,0
53 52, 94 5,1
54 52, 94 4,1
112 54,15 5,5
123 54,75 4,2
124 54,75 5,3
153 54,77 5,3
106 55,55 6,2
126 56, 96 5,2
148 56, 96 4,9
186 56, 96 4,5
173 57,85 4,7
187 57,85 4,0
122 58,16 4,8
74 59,00 6, 5
89 59,06 6, 4
90 59,06 5,3
128 59, 56 4,0
133 59,56 5,1
145 59,56 5, 3
146 59,56 4,8
139 59,76 4,1
- 32 008937
14 0 59, 76 5, 8
158 59, 76 5, 3
223 60, 56 5,7
161 61, 16 4,0
198 61, 16 4,3
210 61, 16 6,1
211 61, 16 4,1
150 63, 44 5,7
155 67,45 4,9
166 67,45 4,1
200 67,47 4,9
209 67, 47 4,0
177 67,65 4,0
178 67, 65 4,5
154 68, 95 4,9
1 η.а. 7,3
2 η.ά. 6, 8
3 η.ά. 6,7
4 η.ά. 5,7
51 η.ά. 5, 8
59 η.ά. 5, 1
60 η.ά. 5, 6
68 η.ά. 6, 4
104 η.ά. 6, 6
105 η.ά. 6, 0
108 η.ά. 7,0
η.ά. - не определяли

Claims (43)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (1а) или общей формулы (1Ь) их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами или основаниями, стереохимически изомерные формы, таутомерные формы и Ν-оксиды, где
    В1 означает водород, галоген, галогеналкил, циано, гидрокси, Аг, Не!, алкил, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил;
    р означает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
    В2 означает водород, гидрокси, тио, алкилокси, алкилоксиалкилокси, алкилтио, моно- или ди(алкил)амино или радикал формулы где Υ означает СН2, О, 8, ΝΗ или Ν-алкил;
    В3 означает алкил, Аг, Аг-алкил, Не! или Не!-алкил;
    с.| означает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
    В4 и В5 каждый независимо означают водород, алкил или бензил, или
    В4 и В5 вместе с Ν, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из группы, включающей пирролидинил, 2Н-пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолидинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиперидинил, пиридинил, пиперазинил, имидазолидинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, морфолинил и тиоморфолинил, необязательно замещенные алкилом, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, алкилокси, амино, моно- или диалкиламино, алкилтио, алкилоксиалкилом, алкилтиоалкилом и пиримидинилом;
    В6 означает водород, галоген, галогеналкил, гидрокси, Аг, алкил, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил, или два соседних радикала В6, вместе взятые, могут образовывать бивалентный радикал формулы =СС=С=С-;
    г означает целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5, и
    В7 означает водород, алкил, Аг или Не!;
    В8 означает водород или алкил;
    В9 означает оксо, или
    В8 и В9 вместе образуют радикал =Ν-ί.Ή=ί.Ή-;
    алкил означает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода, где каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном, гидрокси, алкилокси или оксо;
    Аг означает гомоцикл, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, аценафтил, тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей гидрокси, галоген, циано, нитро, амино, моно- или диалки- 34 008937 ламино, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси, карбоксил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил, морфолинил и моно- или диалкиламинокарбонил;
    Не! означает моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей Νфеноксипиперидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей хинолинил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, 2,3дигидробензо[1,4]диоксинил или бензо[1,3]диоксолил, где каждый моноциклический или бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил или алкилокси;
    галоген означает заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод, и галогеналкил означает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, где один или несколько атомов углерода замещены одним или несколькими атомами галогена.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
    Я1 означает водород, галоген, циано, Аг, Не!, алкил и алкилокси;
    р означает целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
    Я2 означает водород, гидрокси, алкилокси, алкилоксиалкилокси, алкилтио или радикал формулы где Υ означает О;
    Я3 означает алкил, Аг, Аг-алкил или Не!;
    с.| означает целое число, равное 0, 1, 2 или 3;
    Я4 и Я5 каждый независимо означают водород, алкил или бензил, или
    Я4 и Я5 вместе с Ν, к которому они присоединены, могут образовывать радикал, выбранный из группы, включающей пирролидинил, имидазолил, триазолил, пиперидинил, пиперазинил, пиразинил, морфолинил и тиоморфолинил, необязательно замещенные алкилом или пиримидинилом;
    Я6 означает водород, галоген или алкил, или два соседних радикала Я6, вместе взятые, могут образовывать бивалентный радикал формулы =СС=С=С-;
    г означает целое число, равное 1, и
    Я7 означает водород;
    Я8 означает водород или алкил;
    Я9 означает оксо, или
    Я8 и Я9 вместе образуют радикал =Ν-ΟΗ=ΟΗ-;
    алкил означает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к прямому или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода, где каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном или гидрокси;
    Аг означает гомоцикл, выбранный из группы, включающей фенил, нафтил, аценафтил, тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген, галогеналкил, циано, алкилокси и морфолинил;
    Не! означает моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей Νфеноксипиперидинил, фуранил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей бензотиенил, 2,3-дигидробензо [1,4] диоксинил или бензо[1,3]диоксолил, где каждый моноциклический или бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1, 2 или 3 алкил-заместителями; и галоген означает заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор и бром.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где Я6 означает водород, алкил или галоген.
  4. 4. Соединение по п.3, где Я6 означает водород.
  5. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Я1 означает водород, галоген, Аг, алкил или алкилокси.
  6. 6. Соединение по п.5, где Я1 означает галоген.
  7. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где р равно 1.
  8. 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Я2 означает водород, алкилокси или алкилтио.
  9. 9. Соединение по п.8, где Я2 означает алкилокси.
    - 35 008937
  10. 10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Я3 означает нафтил, фенил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями.
  11. 11. Соединение по п.10, где Я3 означает нафтил или фенил.
  12. 12. Соединение по п.11, где Я3 означает нафтил.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-9, где Я3 означает Аг-алкил.
  14. 14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где с.| равно 0, 1 или 2.
  15. 15. Соединение по п.14, где с.| равно 1.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-13, где с.| равно 3.
  17. 17. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Я4 и Я5 каждый независимо означают водород или алкил.
  18. 18. Соединение по п.17, где Я4 и Я5 каждый независимо означают метил.
  19. 19. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Я7 означает водород или метил.
  20. 20. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где г равно 0, 1 или 2.
  21. 21. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что независимо друг от друга Я1 означает водород, галоген, Аг, алкил или алкилокси, р=1, Я2 означает водород, алкилокси или алкилтио, Я3 означает нафтил, фенил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген и галогеналкил, ц=0, 1, 2 или 3, Я4 и Я5 каждый независимо означают водород или алкил, или Я4 и Я5 вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, включающей имидазолил, триазолил, пиперидинил, пиперазинил и тиоморфолинил, Я6 означает водород, алкил или галоген, г равно 0 или 1 и Я7 означает водород.
  22. 22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что независимо друг от друга Я1 означает бром, Я2 означает алкилокси, Я3 означает нафтил или фенил, ц=1, Я4 и Я5 каждый независимо означают водород, метил или этил, и Я6 означает водород.
  23. 23. Соединение по любому из пп.1-22, где соединение представляет собой соединение формулы (1а).
  24. 24. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ол, 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафталин-1-ил-1 -фенилбутан-2-ол, 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ол, 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ол, 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(2-фторфенил)-1-фенилбутан-2-ол, 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафталин-1-ил-1 -п-толилбутан-2-ол, 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-метиламино-2-нафталин-1-ил-1-фенилбутан-2-ол и 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(3 -фторфенил)-1-фенилбутан-2-ол, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами или основаниями, стереохимически изомерные формы, таутомерные формы и Ν-оксиды.
  25. 25. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (1а), которое может быть представлено следующей формулой:
    или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой или основанием, стереохимически изомерная форма или Ν-оксид.
  26. 26. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (Та), которое может быть представлено следующей формулой:
    или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой или основанием.
  27. 27. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (Та), которое может
    - 36 008937 быть представлено следующей формулой:
    или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой.
  28. 28. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (1а), которое может
  29. 29. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (1а), которое может быть представлено следующей формулой:
    или его Ν-оксид.
  30. 30. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (1а), которое может быть представлено следующей формулой:
  31. 31. Соединение по п.25, где соединение представляет собой диастереомер А, имеющий точку плавления 210°С, его фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой или основанием или стереохимически изомерная форма.
  32. 32. Соединение по п.25, где соединение представляет собой диастереомер А, имеющий наивысшее значение р1С50 в анализе М. зтедтайз относительно диастереомера В той же формулы, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой или основанием или стереохимически изомерная форма указанного диастереомера А.
  33. 33. Соединение по п.31 или 32, где соединение представлено в энантиомерной форме, имеющей наименьшее значение М1С в анализе М. 1иЬегси1о818 относительно другой энантиомерной формы той же формулы, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой или основанием указанной энантиомерной формы.
  34. 34. Соединение по п.33, где соединение представлено в энантиомерной форме, имеющей наименьшее значение М1С в анализе М. 1иЬегси1о818 относительно другой энантиомерной формы той же формулы.
  35. 35. Соединение по п.31 или 32, где соединение представлено в энантиомерной форме, имеющей наивысшее значение р1С50 в анализе М. зтедтайз относительно другой энантиомерной формы той же
    - 37 008937 формулы, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой или основанием указанной энантиомерной формы.
  36. 36. Соединение по п.35, где соединение представлено в энантиомерной форме, имеющей наивысшее значение р1С50 в анализе М. зтедтайз относительно другой энантиомерной формы той же формулы.
  37. 37. Применение соединения по любому из пп.1-36 в качестве лекарственного средства.
  38. 38. Композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-36.
  39. 39. Применение соединения по любому из пп.1-36 при получении лекарственного средства для лечения микобактериальных заболеваний.
  40. 40. Применение композиции по п.38 при получении лекарственного средства для лечения микобактериальных заболеваний.
  41. 41. Способ лечения пациента, страдающего от или подверженного риску микобактериального заболевания, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-36.
  42. 42. Способ лечения пациента, страдающего от или подверженного риску микобактериального заболевания, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.38.
  43. 43. Способ получения соединения по любому из пп.1-36, отличающийся тем, что соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) согласно следующей схеме реакции:
EA200500257A 2002-07-25 2003-07-18 Производные хинолина и их применение в качестве микобактериальных ингибиторов EA008937B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39871102P 2002-07-25 2002-07-25
PCT/EP2003/050322 WO2004011436A1 (en) 2002-07-25 2003-07-18 Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500257A1 EA200500257A1 (ru) 2005-06-30
EA008937B1 true EA008937B1 (ru) 2007-10-26

Family

ID=31188461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500257A EA008937B1 (ru) 2002-07-25 2003-07-18 Производные хинолина и их применение в качестве микобактериальных ингибиторов

Country Status (38)

Country Link
US (1) US7498343B2 (ru)
EP (2) EP1527050B1 (ru)
JP (1) JP4484703B2 (ru)
KR (1) KR100733577B1 (ru)
CN (2) CN1325475C (ru)
AP (1) AP2421A (ru)
AR (1) AR040673A1 (ru)
AT (1) ATE463482T1 (ru)
AU (1) AU2003262529B2 (ru)
BE (1) BE2014C051I2 (ru)
BR (1) BRPI0312927B8 (ru)
CA (1) CA2493225C (ru)
CY (3) CY1111882T1 (ru)
DE (1) DE60332023D1 (ru)
DK (2) DK1527050T3 (ru)
EA (1) EA008937B1 (ru)
ES (2) ES2395237T3 (ru)
FR (1) FR14C0060I2 (ru)
HK (2) HK1083496A1 (ru)
HR (2) HRP20050045B1 (ru)
HU (1) HUS1400047I1 (ru)
IL (2) IL166457A (ru)
IS (1) IS2914B (ru)
LU (1) LU92520I2 (ru)
ME (1) ME00131B (ru)
MX (1) MXPA05001052A (ru)
MY (1) MY143564A (ru)
NL (1) NL300684I2 (ru)
NO (2) NO329935B1 (ru)
NZ (1) NZ538391A (ru)
PL (1) PL222801B1 (ru)
PT (2) PT2301544E (ru)
RS (1) RS52431B (ru)
SI (2) SI2301544T1 (ru)
TW (1) TWI323730B (ru)
UA (1) UA82198C2 (ru)
WO (1) WO2004011436A1 (ru)
ZA (1) ZA200500680B (ru)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE444068T1 (de) 2004-01-23 2009-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinderivate und ihre verwendung als mycobakterielle inhibitoren
KR101150172B1 (ko) * 2004-01-23 2012-05-25 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 퀴놀린 및 마이코박테리아 저해제로서의 용도
MXPA06008596A (es) 2004-01-29 2006-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina para uso como inhibidores micobacterianos.
PT1753427E (pt) * 2004-05-28 2008-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv Utilização de derivados quinolina substituídos para o tratamento de doenças micobacterianas resistentes a fármacos
RU2418001C2 (ru) 2004-09-28 2011-05-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Домен связывания бактериальной атр-синтазы
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
JP2006182755A (ja) * 2004-12-24 2006-07-13 Janssen Pharmaceut Nv 潜伏性結核の処置
NZ563819A (en) * 2005-05-25 2011-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing (alpha S, beta R)-6-bromo-alpha-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-alpha-1-napthalenyl-beta-phenyl-3-quinolineethanol (R207910)
TWI380819B (zh) * 2005-06-08 2013-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 用作抗細菌劑之喹啉衍生物
EE05697B1 (et) * 2005-06-08 2014-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained
KR101318181B1 (ko) * 2005-06-09 2013-10-16 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항균제로서의 퀴놀린 유도체
JP5349730B2 (ja) * 2005-06-09 2013-11-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体
EA010601B1 (ru) * 2005-06-09 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хинолина в качестве антибактериальных агентов
JP5193857B2 (ja) * 2005-06-28 2013-05-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗菌剤としてのキノリン誘導体
JO3270B1 (ar) * 2005-06-28 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينولين بصفة عوامل مضادة للبكتيريا
JO2752B1 (en) * 2005-06-28 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO3077B1 (ar) * 2005-07-28 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينولين مضادة للبكتيريا
JO2855B1 (en) * 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2837B1 (en) * 2005-08-03 2014-09-15 جانسن فارمسيتكا ان في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2952B1 (en) 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
WO2007022946A1 (de) * 2005-08-21 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
DE102005044817A1 (de) 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
UA97813C2 (ru) * 2006-12-05 2012-03-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Фумаратная соль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламино)этил]-2-метокси-альфа-1-нафталенил-бета-фенил-3-хинолинэтанола
JO2684B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
JO2685B1 (en) 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
JO2970B1 (en) * 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2683B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO3271B1 (ar) * 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
JO2725B1 (en) * 2006-12-06 2013-09-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
RU2404971C2 (ru) * 2008-12-02 2010-11-27 ЗАО "Фарм-Синтез" Новые производные хинолина, способ их получения, их применение для лечения микобактериальных инфекций, фармацевтическая композиция на их основе
CN102249935B (zh) * 2010-05-17 2015-05-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 芳香2-丁醇类化合物及其医药用途
RU2486175C2 (ru) * 2011-09-12 2013-06-27 Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" Производные хинолина, в частности 5,6,7-замещенные 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-олы, способ получения и применение соединений
ES2607879T3 (es) 2012-04-27 2017-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
JP6153604B2 (ja) 2012-04-27 2017-06-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 抗菌性キノリン誘導体
US9572809B2 (en) 2012-07-18 2017-02-21 Spero Trinem, Inc. Combination therapy to treat Mycobacterium diseases
AU2013366572B2 (en) 2012-12-21 2018-08-30 Janssen Sciences Ireland Uc Antibacterial compounds
RU2530493C1 (ru) * 2013-04-22 2014-10-10 Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" Производные хинолина, в частности 6,7-замещенные 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-олы, способ их получения и применение соединений для лечения инфекционных заболеваний микобактериальной природы, в частности туберкулеза
CN105017147B (zh) * 2014-04-30 2019-02-01 中国医学科学院药物研究所 一种回收和利用Bedaquiline立体化学异构体的方法
CN105085395B (zh) * 2014-05-07 2017-09-26 国药集团国瑞药业有限公司 贝达喹啉的制备方法
CN105085396B (zh) * 2014-05-07 2017-08-08 国药集团国瑞药业有限公司 用于制备贝达喹啉的中间体及其制备方法和应用
CN105198808B (zh) * 2014-05-27 2017-08-25 北京万生药业有限责任公司 一种高效生产贝达喹啉的方法
CN105175329B (zh) * 2014-06-10 2017-09-19 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种贝达喹啉消旋体的合成路线及方法
CN105330595B (zh) * 2014-07-14 2019-12-10 上海嘉坦医药科技有限公司 吡啶衍生物及其作为抗分支杆菌的应用
CA2954872C (en) * 2014-07-14 2019-08-13 Cisen Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives and anti-mycobacterial use thereof
CN105440051B (zh) * 2014-09-19 2019-07-05 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种抗结核的噻吩吡啶衍生物
CZ2014708A3 (cs) 2014-10-16 2016-04-27 Zentiva, K.S. Soli Bedaquilinu
CZ201535A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu
CZ201534A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu
CZ201533A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Způsob izolace směsi enantiomerů
DK3250182T3 (da) 2015-01-27 2023-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Dispergible sammensætninger
US10674732B2 (en) * 2015-04-29 2020-06-09 The State Of Israel, Ministry Of Agriculture & Rural Development Agricultural Research Organization Anti-phytopathogenic compositions
CN106279017A (zh) * 2015-05-21 2017-01-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 贝达喹啉晶型、组合物及其制备方法
CZ2015391A3 (cs) 2015-06-09 2016-12-21 Zentiva, K.S. Sůl bedaquilinu s kyselinou citronovou
EA201890201A1 (ru) 2015-07-02 2018-06-29 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Антибактериальные соединения
CN105061387A (zh) * 2015-07-17 2015-11-18 苏州大学 二芳基醚类稠环类化合物、制备方法和用途
WO2017015793A1 (zh) * 2015-07-24 2017-02-02 浙江海正药业股份有限公司 一种分离贝达喹啉非对映异构体a的方法
EP3366676B1 (en) 2015-10-20 2021-05-26 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd Crystalline forms of bedaquiline fumarate and preparation methods therefor
CN108473428B (zh) * 2016-01-13 2021-07-23 上海嘉坦医药科技有限公司 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型
WO2017149551A1 (en) * 2016-03-03 2017-09-08 Council Of Scientific & Industrial Research Substituted aurone alkaloids as anti-mycobacterial agents
JP6997095B2 (ja) * 2016-03-07 2022-02-03 ザ グローバル アライアンス フォー ティービー ドラッグ デベロップメント， インコーポレイテッド 抗菌性化合物およびその使用
MX2018015656A (es) 2016-06-16 2019-03-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Compuestos heterociclicos como antibacterianos.
MA45375A (fr) 2016-06-16 2019-04-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Composés hétérocycliques utilisés en tant qu'agents antibacteriens
KR20240053077A (ko) 2017-03-01 2024-04-23 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 병용 요법
UA126403C2 (uk) * 2017-07-14 2022-09-28 Янссен Фармацевтика Нв Склади пролонгованої дії
CN109384716B (zh) * 2017-08-11 2021-06-29 海创药业股份有限公司 一种氘代喹啉化合物及其制备和用途
CN113271930A (zh) 2019-01-09 2021-08-17 詹森药业有限公司 治疗非结核分枝杆菌疾病的组合
WO2020161743A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of bedaquiline fumarate
JP2022548247A (ja) 2019-09-13 2022-11-17 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー 抗菌化合物
WO2021057190A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 上海阳帆医药科技有限公司 喹啉类化合物、其制备方法和用途
KR20220071199A (ko) 2019-09-30 2022-05-31 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 4-퀴놀리논 항균 화합물
KR20220075335A (ko) 2019-09-30 2022-06-08 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 항균 화합물
CN110804016B (zh) * 2019-12-05 2022-11-04 福建省微生物研究所 抗结核分枝杆菌的二芳基喹啉衍生物
CN114867528B (zh) 2019-12-27 2024-03-19 社会医疗技术员技术股份公司 抗菌喹啉类
KR102303635B1 (ko) 2020-07-01 2021-09-17 동아에스티 주식회사 (1r,2s)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법
CA3184868A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Rene Holm Long-acting formulations
WO2022008645A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Janssen Pharmaceutica Nv Long-acting formulations
EP4178546A1 (en) 2020-07-09 2023-05-17 JANSSEN Pharmaceutica NV Long-acting formulations
TW202233168A (zh) 2020-11-12 2022-09-01 比利時商健生藥品公司 治療非結核分枝桿菌疾病的藥物組分之組合
AU2022237769A1 (en) 2021-03-16 2023-11-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
CN117440958A (zh) 2021-03-17 2024-01-23 爱尔兰詹森科学公司 抗菌化合物
EP4308238A1 (en) 2021-03-17 2024-01-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
WO2022214519A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
WO2022214520A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
WO2023275744A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 TECNIMEDE - Sociedade Técnico-medicinal, SA Heterocyclic compounds for the treatment of tuberculosis
AR127483A1 (es) 2021-10-28 2024-01-31 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Compuestos antibacterianos
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof
CN114835641B (zh) * 2022-05-07 2024-03-15 南京杰运医药科技有限公司 一种3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成方法
WO2023217279A1 (zh) * 2022-05-13 2023-11-16 广州嘉越医药科技有限公司 一种吡啶衍生物、中间体、制备方法和应用
WO2023232838A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Bedaquiline for use in the treatment of leprosy
WO2024068693A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Long-acting formulations
WO2024068699A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Long-acting formulations
WO2024089170A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999037635A1 (en) * 1998-01-26 1999-07-29 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials
US5965572A (en) * 1996-10-28 1999-10-12 The United States Of America As Respresented By The Secretary Of The Army Methods for treating antibiotic-resistant infections
WO2000034265A2 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002505689A (ja) * 1997-06-19 2002-02-19 セプレイコー インコーポレイテッド キノリン−インドール抗菌剤、それらに関する用途及び組成物
WO1999037365A1 (en) * 1998-01-23 1999-07-29 Fire Armour Pte Ltd. Nozzle with axially and perpendicularly directed apertures
US6819431B2 (en) * 2001-07-06 2004-11-16 Zygo Corporation Polymer retarder
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
EE05697B1 (et) * 2005-06-08 2014-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965572A (en) * 1996-10-28 1999-10-12 The United States Of America As Respresented By The Secretary Of The Army Methods for treating antibiotic-resistant infections
WO1999037635A1 (en) * 1998-01-26 1999-07-29 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials
WO2000034265A2 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents

Also Published As

Publication number Publication date
PL222801B1 (pl) 2016-09-30
NO2014021I2 (ru) 2014-08-20
ES2343458T3 (es) 2010-08-02
AP2421A (en) 2012-06-08
HRP20050045B1 (hr) 2013-09-30
EP1527050B1 (en) 2010-04-07
ATE463482T1 (de) 2010-04-15
CY2014033I2 (el) 2016-04-13
IS7620A (is) 2004-12-29
TW200410939A (en) 2004-07-01
IL166457A (en) 2011-10-31
HRP20050045A2 (en) 2006-06-30
HUS1400047I1 (hu) 2016-09-28
EP2301544B1 (en) 2012-09-19
NO2014021I1 (no) 2014-08-20
CN101070304B (zh) 2011-10-26
CY1111882T1 (el) 2015-11-04
IS2914B (is) 2014-12-15
FR14C0060I1 (ru) 2014-10-10
NL300684I2 (ru) 2016-10-11
BR0312927A (pt) 2005-07-12
CY2014033I1 (el) 2016-04-13
CN1325475C (zh) 2007-07-11
AU2003262529B2 (en) 2009-11-19
EP2301544A1 (en) 2011-03-30
PT1527050E (pt) 2010-06-22
IL202655A (en) 2012-04-30
ME00131B (me) 2010-10-10
SI2301544T1 (sl) 2013-01-31
HK1113795A1 (en) 2008-10-17
BE2014C051I2 (ru) 2022-08-09
AU2003262529A1 (en) 2004-02-16
HRP20120190B1 (hr) 2017-06-02
TWI323730B (en) 2010-04-21
ZA200500680B (en) 2006-08-30
US7498343B2 (en) 2009-03-03
CN1671667A (zh) 2005-09-21
FR14C0060I2 (fr) 2015-11-20
PL375523A1 (en) 2005-11-28
MEP9208A (en) 2010-06-10
AP2005003210A0 (en) 2005-03-31
BRPI0312927B8 (pt) 2021-05-25
HRP20120190A2 (hr) 2012-05-31
CN101070304A (zh) 2007-11-14
EA200500257A1 (ru) 2005-06-30
CY1113497T1 (el) 2016-06-22
NO329935B1 (no) 2011-01-24
ES2395237T3 (es) 2013-02-11
KR100733577B1 (ko) 2007-06-29
DK2301544T3 (da) 2013-01-02
RS20050058A (en) 2007-06-04
AR040673A1 (es) 2005-04-13
EP1527050A1 (en) 2005-05-04
KR20050033607A (ko) 2005-04-12
CA2493225A1 (en) 2004-02-05
US20050148581A1 (en) 2005-07-07
HK1083496A1 (en) 2006-07-07
DK1527050T3 (da) 2010-07-19
WO2004011436A1 (en) 2004-02-05
NZ538391A (en) 2005-10-28
LU92520I2 (fr) 2015-11-02
JP4484703B2 (ja) 2010-06-16
NO20050476L (no) 2005-01-27
HRP20120190A8 (en) 2012-07-31
IL166457A0 (en) 2006-01-15
SI1527050T1 (sl) 2010-08-31
RS52431B (en) 2013-02-28
UA82198C2 (ru) 2008-03-25
CA2493225C (en) 2012-03-20
PT2301544E (pt) 2012-12-10
BRPI0312927B1 (pt) 2018-07-10
JP2006504658A (ja) 2006-02-09
MY143564A (en) 2011-05-31
DE60332023D1 (de) 2010-05-20
MXPA05001052A (es) 2005-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008937B1 (ru) Производные хинолина и их применение в качестве микобактериальных ингибиторов
JP4879755B2 (ja) キノリン誘導体及びマイコバクテリア抑制剤としてのその使用
JP4919810B2 (ja) マイコバクテリア抑制剤としての使用のためのキノリン誘導体
JP4773975B2 (ja) 置換されたキノリン類およびマイコバクテリア抑制剤としてのそれらの使用
AU2006263883A1 (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
MXPA06008315A (en) Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Corrections in published eurasian patents
QB4A Registration of a licence in a contracting state
ND4A Extension of term of a eurasian patent