PT2301544E - Novos inibidores de micobactérias - Google Patents

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PT2301544E
PT2301544E PT101540185T PT10154018T PT2301544E PT 2301544 E PT2301544 E PT 2301544E PT 101540185 T PT101540185 T PT 101540185T PT 10154018 T PT10154018 T PT 10154018T PT 2301544 E PT2301544 E PT 2301544E
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och
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PT101540185T
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Marc Gaston Venet
Imre Christian Francis Csoka
Jerome Emile Georges Guillemont
Laurence Francoise Bernadette Decrane
Daniel Frank Jean Vernier
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

1
DESCRIÇÃO "NOVOS INIBIDORES DE MICOBACTÉRIAS" A presente invenção relaciona-se com novos intermediários, que são úteis para a preparação de derivados de quinolina substituídos úteis para o tratamento de doenças micobacterianas, particularmente aquelas doenças causadas por micobactérias patogénicas tais como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium e M. marinum.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A Mycobacterium tuberculosis é o agente causador da tuberculose (TB), uma infeção séria e potencialmente fatal, com uma distribuição mundial. As estimativas da Organização Mundial da Saúde indicam que mais de 8 milhões de pessoas contraem TB cada ano, e 2 milhões de pessoas morrem de tuberculose anualmente. Na última década, os casos de TB cresceram 20% mundialmente sendo a maior contribuição das comunidades mais pobres. Se esta tendência continuar, a incidência de TB aumentará em 41% nos próximos vinte anos. Cinquenta anos após a introdução de uma quimioterapia eficaz, a TB permanece depois da SIDA, a principal causa infecciosa de mortalidade de adultos no mundo. A complicar a TB epidémica está a crescente onda de estirpes resistentes a multi-fármacos, e a simbiose mortal com o HIV. As pessoas que são positivas ao HIV e infetadas com a TB são 30 vezes mais suscetíveis de desenvolver a TB ativa que as pessoas que são negativas ao HIV e a TB é responsável pela morte de uma em cada três pessoas com HIV/SIDA mundialmente. 2
Existindo abordagens para o tratamento de tuberculose, todas envolvem a combinação de agentes múltiplos. Por exemplo, o regime recomendado pelo Serviço de Saúde Pública dos E. U. é uma combinação de isoniazida, rifampicina e pirazinamida durante dois meses, seguido por apenas isoniazida e rifampicina durante quatro meses adicionais. Estes fármacos são continuados durante mais sete meses em pacientes infetados com o HIV. Para pacientes infetados com estirpes de M. tuberculosis resistentes a multi-fármacos, são adicionados agentes tais como etambutol, estreptomicina, canamicina, amicacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofoxacina e ofloxacina como terapias de combinação. Não existe um único agente que seja eficaz no tratamento clinico de tuberculose, nem qualquer combinação de agentes que ofereça a possibilidade de terapia com menos que seis meses de duração. menos
Existe uma elevada necessidade médica de novos fármacos que melhorem o tratamento atual permitindo regimes que facilitem o cumprimento por parte do paciente e provedor. Os regimes mais curtos e aqueles que requeiram menor supervisão são a melhor forma de o conseguir. 0 principal beneficio do tratamento é obtido nos primeiros 2 meses, durante a fase intensiva, ou bactericida, quando são dados conjuntamente quatro fármacos; a carga bacteriana é grandemente reduzida, e os pacientes tornam-se não infecciosos. A continuação de 4 a 6 meses, ou fase de esterilização, é requerida para eliminar os bacilos persistentes e para minimizar o risco de recaida. Um fármaco de esterilização potente que encurtasse o tratamento para 2 meses ou menos seria extremamente benéfico. São também necessários fármacos que facilitem o cumprimento, exigindo uma supervisão menos intensa. 3
Obviamente, um composto que reduzisse ambas, a duração total do tratamento e a frequência de administração do fármaco providenciaria o maior beneficio. A complicar a TB epidémica está o aumento da incidência de estirpes resistentes a multi-fármacos ou MDR-TB. Até quatro por cento de todos os casos mundiais são considerados de MDR-TB - aqueles resistentes aos fármacos mais eficazes dos quatro fármacos comuns, isoniazida e rifampina. A MDR-TB é letal quando não tratada e pode não ser tratada adequadamente através da terapia comum, de modo que o tratamento requer até 2 anos de fármacos de " 'segunda linha". Estes fármacos são frequentemente tóxicos, caros e marginalmente eficazes. Na ausência de uma terapia eficaz, os pacientes com MDR-TB infecciosa continuam a espalhar a doença, produzindo novas infeções com estirpes de MDR-TB. Há uma elevada necessidade médica de um novo fármaco com um novo mecanismo de ação, que seja suscetível de demonstrar atividade contra estirpes MDR. 0 propósito da presente invenção é providenciar novos intermediários para preparar novos compostos, em particular derivados de quinolina substituídos; possuindo a propriedade de inibir o crescimento de micobactérias e por conseguinte úteis para o tratamento de doenças provocadas por micobactérias, particularmente aquelas doenças causadas por micobactérias patogénicas tais como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium e M. marinum.
As quinolinas substituídas foram já reveladas na US 5,965,572 (Os Estados Unidos da América) para tratar infeções resistentes a antibióticos e na WO 00/34265 para inibir o crescimento de microrganismos bacterianos. Nenhuma 4 destas publicações revela os novos intermediários derivados de quinolina substituídos de acordo com a nossa invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com novos intermediários que poderão ser úteis para preparar derivados de quinolina substituídos de acordo com a Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib)
(Ib) 0») os seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, as suas formas tautoméricas e as suas formas de N-óxido, em que: R1 é hidrogénio, halogeno, halogeneto de alquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltio-alquilo, Ar-alquilo ou di(Ar)alquilo; 5 5 Ρ R2 é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4 ; é hidrogénio, hidroxi, tio, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula
R3 q R4 e R5 R4 e R5 em que Y é CH2, 0, S, NH ou N-alquilo; é alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het ou Het-alquilo; é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4 ; são cada um independentemente hidrogénio, alquilo ou benzilo; ou juntamente e incluindo o átomo N ao qual estão ligados poderão formar um radical selecionado a partir do grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo, opcionalmente substituídos com alquilo, halogeno, halogeneto de alquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo e pirimidinilo; R6 é hidrogénio, halogeno, halogeneto de alquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar)alquilo ; ou 6 6 dois R6 R' R8 R9 R8 e R" alquilo ,9
Ar
Het vicinais radicais que poderão ser tomados conjuntamente para formar um radical bivalente de fórmula =C-C=C=C- ; é um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; e é hidrogénio, alquilo, Ar ou Het; é hidrogénio ou alquilo; é oxo; ou juntamente formam o radical =N-CH=CH-. é um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com halogeno, hidroxi, alquiloxi ou oxo ; é um homociclo selecionado a partir do grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado a partir do grupo de hidroxi, halogeno, ciano, nitro, amino, mono-ou dialquilamino, alquilo, halogeneto de alquilo, alquiloxi, halogeneto de alquilooxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo e mono- ou dialquilaminocarbonilo; é um heterociclo monocíclico selecionado a partir do grupo de AJ-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 7 piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico selecionado a partir do grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo[l,3] dioxolilo; cada heterociclo monocíclico e bicíclico poderão ser opcionalmente substituídos num átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo de halogeno, hidroxi, alquilo ou alquiloxi; halogeno é um substituinte selecionado a partir do grupo de fluoro, cloro, bromo e iodo e halogeneto de alquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halogéneo.
Os compostos de acordo com a Fórmula (Ia) e (Ib) estão inter-relacionados porque e.g. um composto de acordo com a Fórmula (Ib), com R9 igual a oxo é um equivalente tautomérico de um composto de acordo com a Fórmula (Ia) com R2 igual a hidroxi (tautomerísmo ceto-enólico).
DESCRIÇÃO DETALHADA
Na estrutura deste pedido, alquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com halogeno, hidroxi, alquiloxi ou oxo. Preferencialmente, alquilo é metilo, etilo ou ciclohexilmetilo.
Na estrutura deste pedido, Ar é um homociclo selecionado a partir do grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte selecionado independentemente a partir do grupo de hidroxi, halogeno, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquilo, halogeneto de alquilo, alquiloxi, halogenoalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo e mono- ou dialquilaminocarbonilo. Preferencialmente, Ar é naftilo ou fenilo, cada um opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes halogeno.
Na estrutura deste pedido, Het é um heterociclo monocíclico selecionado a partir do grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico selecionado a partir do grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo [1,3] dioxolilo; cada heterociclo monocíclico e bicíclico poderá opcionalmente ser substituído num átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo de halogeno, 9 hidroxi, alquilo ou alquiloxi. Preferencialmente, Het é tienilo.
Na estrutura deste pedido, halogeno é um substituinte selecionado a partir do grupo de fluoro, cloro, bromo e iodo e halogeneto de alquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado ciclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de carbono são substituidos com um ou mais átomos de halogéneo. Preferencialmente, halogeno é bromo, fluoro ou cloro e preferencialmente, halogeneto de alquilo é trifluorometilo.
Preferencialmente, a invenção relaciona-se com compostos de Fórmula (Ia) e (Ib) em que: R1 é hidrogénio, halogeno, ciano, Ar , Het, alquilo, e alquiloxi; P é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4 ; R2 é hidrogénio, hidroxi, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio ou um radical de fórmula
em que Y é 0; R3 é alquilo, Ar, Ar-alquilo ou Het; q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, ou 3; R4 e R5 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo ou benzilo; ou 10 R4 e R5 conjuntamente e incluindo o átomo N ao qual estão ligados poderão formar um radical selecionado a partir do grupo de pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo, substituídos opcionalmente com alquilo o pirimidinilo; R6 é hidrogénio, halogeno ou alquilo; ou dois radicais R6 vicinais poderão ser tomados r conjuntamente para formar um radical bivalente de fórmula =C-C=C=C-; é um número inteiro igual a 1; e R7 é hidrogénio; R8 é hidrogénio ou alquilo; R9 é oxo; ou R8 e R9 juntos formam o radical =N-CH=CH-. alquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado ciclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado ciclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído como halogeno ou hidroxi; Ar é um homociclo selecionado a partir do grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado a partir do grupo de halogeno, halogeneto de alquilo, ciano, alquiloxi e morfolinilo; 11
Het é um heterociclo monocíclico selecionado a partir do grupo de N- fenoxipiperidinilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo; ou um heterociclo biciclico selecionado a partir do grupo de benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxinilo ou benzo[1,3]-dioxolilo; cada heterociclo monocíclico e biciclico poderão opcionalmente ser substituídos num átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes alquilo; e halogeno é um substituinte selecionado a partir do grupo de fluoro, cloro e bromo.
Para os compostos de acordo quer com a Fórmula (Ia) e (Ib), preferencialmente, R1 é hidrogénio, halogeno, Ar, alquilo ou alquiloxi. Mais preferencialmente, R1 é halogeno. Mais preferencialmente, R1 é bromo.
Preferencialmente, p é igual a 1.
Preferencialmente, R2 é hidrogénio, alquiloxi ou alquiltio. Mais preferencialmente, R2 é alquiloxi. Mais preferencialmente, R2 é metiloxi.
Preferencialmente, R3 é naftilo, fenilo ou tienilo, cada um opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cujo substituinte é preferencialmente um halogeno ou halogeneto de alquilo, sendo mais preferencialmente um halogeno. Mais preferencialmente, R3 é naftilo ou fenilo. Mais preferencialmente, R3 é naftilo. 1 ou 2. Mais
Preferencialmente, q é igual a zero, preferencialmente, q é igual a 1. 12
Preferencialmente, R4 e R5 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo, mais preferencialmente hidrogénio, metilo ou etilo, mais preferencialmente metilo.
Preferencialmente R4 e R5 conjuntamente e incluindo o átomo N ao qual estão ligados formam um radical selecionado a partir do grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo e tiomorfolinilo, opcionalmente substituídos com alquilo, halogeno, halogeneto de alquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo ou alquiltioalquilo, preferencialmente substituídos com alquilo, mais preferencialmente substituídos com metilo ou etilo.
Preferencialmente, R6 é hidrogénio, alquilo ou halogeno. Mais preferencialmente, R6 é hidrogénio. Preferencialmente r é 0, 1 ou 2.
Preferencialmente, R7 é hidrogénio ou metilo.
Para os compostos de acordo só com a Fórmula (Ib), preferencialmente, R8 é alquilo, preferencialmente metilo e R9 é oxigénio.
Um grupo interessante de compostos são aqueles compostos de acordo com a Fórmula (Ia) , os seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, as suas formas tautoméricas e as suas formas de N-óxido, em que R1 é hidrogénio, halogeno, Ar, alquilo ou alquiloxi, p = 1, R2 é hidrogénio, alquiloxi ou alquiltio, R3 é naftilo, fenilo ou tienilo, cada um opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo de halogeno e halogenetos de alquilo, q = 0, 1, 2 ou 3, R4 e R5 cada um 13 independentemente são hidrogénio ou alquilo ou R4 e R5 conjuntamente e incluindo o átomo N ao qual estão ligados formam um radical selecionado a partir do grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo e tiomorfolinilo, R6 é hidrogénio, alquilo ou halogeno, r é igual a 0 ou 1 e R7 é hidrogénio.
Principalmente preferível, o composto é: o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(3, 5-difluoro-fenilo)-4-dimetilamino-l-fenil-butan-2-ol; o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-l-il-l-fenil-butan-2-ol ; o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-l-fenil-butan-2-ol ; o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,3-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-l-fenil-butan-2-ol ; o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2 — fluoro-fenil)-l-fenil-butan-2-ol ; o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-l-il-l-p-tolil-butan-2-ol ; o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-metiloamino-2-naftalen-l-il-l-fenil-butan-2-ol; e o 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3 — fluoro-fenil)-1-fenil-butan-2-ol, os seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, as suas formas tautoméricas e as suas formas de N-óxido.
Os sais de adição de ácido ou base f armaceuticamente aceitáveis são definidos para compreender as formas de sais de adição não tóxicos terapeuticamente ativos cujos 14 compostos de acordo quer com a Fórmula (Ia) e (Ib) são capazes de formar. Os referidos sais de adição de ácidos podem ser obtidos por tratamento da forma básica dos compostos de acordo quer com a Fórmula (Ia) e (Ib) com ácidos adequados, por exemplo ácidos inorgânicos, por exemplo ácido halogenídrico, em particular ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanóico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico e ácido pamóico.
Os compostos de acordo quer com a Fórmula (Ia) e (Ib) contendo protões acídicos poderão ser convertidos nas suas formas de sais de adição de ácido não tóxicos terapeuticamente ativos por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas adequadas. As formas de sais de base adequadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, em particular lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, e.g. a benzataina, N-metil-D-glucamina, sais de hidramina, e sais com aminoácidos, por exemplo arginina e lisina.
Reciprocamente, as referidas formas de sal de adição de ácido ou base podem ser convertidas nas formas livres por tratamento com uma base ou um ácido adequado. 15 0 termo sal de adição como utilizado aqui na estrutura deste pedido compreende também os solvatos cujos compostos de acordo quer com Fórmula (Ia) e (Ib) bem como os seus sais, são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos e alcoolatos. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas" como usado aqui define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos quer da Fórmula (Ia) e (Ib) poderão possuir. A menos que seja mencionado ou indicado o contrário, a designação química de compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, contendo as referidas misturas todos os diastereómeros e enantiómeros de estrutura molecular básica. Mais em particular, os centros estereogénicos poderão ter a configuração R- ou S-; os substituintes em radicais saturados cíclicos bivalentes (parcialmente) poderão ter quer a configuração cis ou trans. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos quer de Fórmula (Ia) e (Ib) pretendem obviamente estar abrangidas dentro do objetivo desta invenção.
Seguindo as convenções da nomenclatura CAS, quando dois centros estereogénicos de configuração absoluta conhecida estão presentes numa molécula, é atribuído um descritor R ou S descritor (baseado na regra de sequência de Cahn-Ingold-Prelog) ao centro quiral de numeração inferior, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogénico é indicada utilizando descritores relativos [R*,R*] ou [R*,S*], em que R* é sempre especificado como o centro de referência e [R*,R*] indicam centros com a mesma quiralidade e [R*,S*] indicam centros de quirilidade diferente. Por exemplo, se o centro quiral de numeração 16 inferior na molécula tiver uma configuração Se o segundo centro for R, o descritor estereoquimico deverá ser especificado como S-[R*,S*]. Se forem utilizados "a" e "β": a posição do substituinte de prioridade mais elevada no átomo de carbono assimétrico no sistema de anel possuindo o número de anel mais baixo, está sempre arbitrariamente na posição "a" do plano médio determinado pelo sistema de anel. A posição do substituinte de prioridade mais elevada no outro átomo de carbono assimétrico no sistema de anel relativamente à posição do substituinte de prioridade mais elevada no átomo de referência é denominada "a", se este estiver no mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anel, ou "β", se estiver no outro lado do plano médio determinado pelo sistema de anel.
Os compostos quer de Fórmula (Ia) e (Ib) e alguns dos compostos intermediários têm invariavelmente pelo menos dois centros estereogénicos na sua estrutura que poderão conduzir a pelo menos 4 estruturas estereoquimicamente diferentes.
As formas tautoméricas dos compostos quer da Fórmula (Ia) e (Ib) pretendem compreender aqueles compostos de quer a Fórmula (Ia) e (Ib) em que e.g. um grupo enol é convertido num grupo ceto (tautomerismo ceto-enólico).
As formas de N-óxido dos compostos de acordo com quer a Fórmula (Ia) e (Ib) pretendem compreender aqueles compostos de quer a Fórmula (Ia) e (Ib) em que um ou vários átomos de azoto são oxidados aos assim chamados N-óxidos, particularmente aqueles N-óxidos em que o átomo de azoto do radical amina é oxidado. 17
Os compostos de quer a Fórmula (Ia) e (Ib) como preparados nos processos descritos adiante poderão ser sintetizados na forma de misturas racémicas de enantiómeros que podem ser separados uns dos outros sequindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racémicos de quer a Fórmula (Ia) e (Ib) poderão ser convertidos nas suas formas de sal diastereoméricas correspondentes por reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sal diastereoméricas são separadas subsequentemente, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e os enantiómeros são libertados dai por álcali. Uma forma alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de quer a Fórmula (Ia) e (Ib) envolve a cromatografia liquida utilizando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras poderão também ser derivadas a partir das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida adequados, na condição de que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferencialmente se for desejado um estereoisómero especifico, o referido composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecificos. Estes métodos irão vantajosamente empregar materiais de partida enantiomericamente puros.
Os compostos de Fórmula (Ia) e (Ib) poderão também ser compostos derivados (usualmente chamados "pró-fármacos") de compostos farmacologicamente ativos, que são degradados in vivo para originar os compostos de Fórmula (Ia) e (Ib). Os pró-fármacos são usualmente (mas não sempre) de potência inferior no recetor alvo que os compostos nos quais são degradados. Os pró-fármacos são particularmente úteis quando o composto desejado possui propriedades químicas ou 18 físicas que tornam a sua administração difícil ou ineficaz. Por exemplo, o composto desejado poderá ser apenas fracamente solúvel, poderá ser fracamente transportado através do epitélio da mucosa, ou poderá possuir um tempo de meia vida no plasma indesejavelmente curto. Uma discussão adicional em pró-fármacos poderá ser encontrada em Stella, V. J. et ai., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, e Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.
As formas de pró-fármacos dos compostos farmacologicamente ativos serão geralmente compostos de acordo quer com a Fórmula (Ia) e (Ib), os seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, as suas formas tautoméricas e as suas formas de N-óxido, tendo um grupo ácido que é esterifiçado ou amidadado. Incluídos em tais grupos esterifiçados estão os grupos de fórmula -COORx, em que Rx é um Ci-6 alquilo, fenilo, benzilo ou um dos grupos seguintes:
\
Os grupos amidados incluem grupos de fórmula -CONRYRz, em que RY é H, Ci_6 alquilo, fenilo ou benzilo e Rz é -OH, H, Ci_6 alquilo, fenilo ou benzilo.
Os compostos de Fórmula (Ia) e (Ib) possuindo um grupo amino poderão ser derivatizados com uma cetona ou um aldeído tal como formaldeído para formar uma base de Mannich. Esta base irá hidrolisar com cinéticas de primeira ordem em solução aquosa. 19
Os compostos de Fórmula (Ia) e (Ib) têm surpreendentemente mostrado ser adequados para o tratamento de doenças provocadas por micobactérias, particularmente aquelas doenças causadas por micobactérias patoqénicas tais como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium e M. marinum. Compostos quer de Fórmula (Ia) e (Ib) como definido aqui acima, poderão também ser seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, as suas formas tautoméricas e as suas formas de Aí-óxido, para utilização como um medicamento. É também providenciada uma composição compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e, como componente ativo, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (Ia) e (Ib). Esses compostos poderão ser formulados em várias formas farmacêuticas para o propósito de administração. Como composições adequadas poderão ser citadas todas as composições usualmente empregues para administração sistemicamente de fármacos. Para preparar estas composições farmacêuticas, uma quantidade eficaz de um composto em particular, opcionalmente na forma de sal de adição, como o componente ativo é combinado numa mistura intima com um veiculo farmaceuticamente aceitável, cujo veiculo poderá tomar uma vasta variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis numa forma de dosagem unitária adequada, para administração oralmente ou por injeção parentérica. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral, poderá ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos usuais tais como, por exemplo, água, 20 glicóis óleos, álcoois, e semelhantes no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulino, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua fácil administração, os comprimidos e as cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosas em cujo caso são obviamente empregues veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o veículo compreenderá usualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam estar incluídos outros componentes, por exemplo, para ajudar na solubilidade. Poderão ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, em que o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e glicose. Poderão também ser preparadas suspensões injetáveis em cujo caso poderão ser empregues veículos líquidos adequados, agentes de suspensão e semelhantes. Também incluídas estão as preparações de formas sólidas que se pretendem ser convertidas, imediatamente antes da utilização, em preparações de formas líquidas.
Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá preferencialmente de 0,05 a 99 % em peso, mais preferencialmente de 0,1 a 70 % em peso do componente ativo, e, de 1 a 99, 95 % em peso, mais preferencialmente de 30 a 99,9 % em peso de um veiculo farmaceuticamente aceitável, estando todas as percentagens baseadas na composição total. A composição farmacêutica poderá adicionalmente conter vários outros componentes conhecidos na técnica, por 21 exemplo, um lubrificante, agente estabilizante, agente tampão, agente emulsionante, agente regulador da viscosidade, tensioativo, conservante, aromatizante ou colorante. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas mencionadas anteriormente na forma de dosagem unitária para administração fácil e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária como usado aqui refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de componente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veiculo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindo comprimidos ranhurados ou revestidos), cápsulas, pilulas, carteiras de pó, bolachas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e semelhantes, e seus múltiplos segregados. A dosagem diária do composto de Fórmula (Ia) e (Ib) irá, certamente, variar com o composto empregue, o modo de administração, o tratamento desejado e a doença por micobactérias indicada. Contudo, em geral, serão obtidos resultados satisfatórios quando o composto é administrado numa dosagem diária não excedendo 1 grama, e.g. no intervalo de 10 a 50 mg/Kg de peso corporal.
Adicionalmente, é providenciada a utilização de um composto quer de Fórmula (Ia) e (Ib), os seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas, as suas formas tautoméricas e as suas formas de N-óxido, bem como qualquer uma das suas composições farmacêuticas mencionadas anteriormente para o 22 fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças provocadas por micobactérias.
Concordantemente, noutro aspeto, a invenção providencia um método de tratar um paciente sofrendo de, ou em risco de, uma doença micobacteriana, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica mencionada acima.
PREPARAÇÃO GERAL
Os compostos de Fórmula (Ia) e (Ib) podem geralmente ser preparados por uma sucessão de passos, cada um dos quais é conhecido da pessoa perita.
Em particular, os compostos de acordo com a Fórmula (Ia) podem ser preparados por reação de um composto intermediário de Fórmula (II) com um composto intermediário de Fórmula (III) de acordo com o seguinte esquema reacional (D :
Esquema 1
utilizando BuLi numa mistura de DIPA e THF, em que todas as variáveis são definidas como na Fórmula (Ia) . A agitação poderá aumentar a velocidade da reação. A reação poderá ser 23 convenientemente levada a cabo a uma temperatura variando entre -20 e -70 °C.
Os materiais de partida e os compostos intermediários de Fórmula (II) e (III) são compostos que estão quer disponíveis comercialmente ou poderão ser preparados de acordo com procedimentos reacionais convencionais geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos intermediários de Fórmula (ΙΙ-a) poderão ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional (2):
Esquema 2
(K-a) em que todas as variáveis são definidas como na Fórmula (Ia) e (Ib) . A presente invenção providencia agora um composto intermediário de fórmula (lia) como definido na reivindicação 1. O esquema reacional (2) compreende o passo (a) em que uma anilina substituída adequadamente é feita reagir com um cloreto de acilo adequado tal como cloreto de 3-fenilpropionilo, cloreto de 3-fluorobenzenopropionilo ou cloreto de p-clorobenzenopropionilo, na presença de uma base adequada, tal como trietilamina e um solvente inerte à reação adequado, tal como cloreto de metileno ou dicloreto de etileno. A reação poderá convenientemente ser levada a 24 cabo a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Num passo seguinte (b) o aducto obtido no passo (a) é feito reagir com cloreto de fosforilo (POCI3) na presença de N,N-dimetilformamida (formilação de Vilsmeier-Haack seguida por ciclização). A reação poderá ser convenientemente levada a cabo a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Num passo seguinte (c) um grupo R3 especifico, em que R3 é um radical alquiloxi ou alquiltio é introduzido por reação do composto intermediário obtido no passo (b) com um composto X-Alq, em que X = S ou 0 e Alq é um grupo alquilo como definido na Fórmula (Ia) e (Ib).
Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (Il-b) poderão ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional (3), em que num primeiro passo (a) um indole-2,3-diona substituída é feita reagir com um 3-fenilpropionaldeído substituído na presença de uma base adequada tal como hidróxido de sódio (reação de Pfitzinger), após o que o composto de ácido carboxílico é descarboxilado num passo seguinte (b) a temperatura elevada na presença de um solvente inerte à reação adequado como o éter difenílico.
Esquema 3
o
(U-b) 25 E evidente que nas reações acima mencionadas e nas seguintes, os produtos reacionais poderão ser isolados do meio reacional e, se necessário, purificados adicionalmente de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica, tais como extração, cristalização e cromatografia. É adicionalmente evidente que os produtos reacionais que existem em mais de uma forma enantiomérica, poderão ser isolados a partir da sua mistura por técnicas conhecidas, em particular cromatografia preparativa, tal como HPLC preparativa. Tipicamente, compostos de Fórmula (Ia) e (Ib) poderão ser separados nas suas formas isoméricas.
Os compostos intermediários de Fórmula (III) são compostos que estão ou disponíveis comercialmente ou que poderão ser preparados de acordo com procedimentos reacionais convencionais geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos intermediários de Fórmula (IlI-a) em que R3 é Ar substituído com s substituintes R10, em que cada R10 é independentemente selecionado a partir do grupo de hidroxi, halogeno, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquilo, halogeneto de alquilo, alquiloxi, halogenoalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo e mono- ou dialquilaminocarbonilo e s é um número inteiro igual a zero, 1, 2 ou 3, poderá ser preparado de acordo com o seguinte esquema reacional (4):
Esquema 4
26 0 esquema reacional (4) compreende o passo (a) em que um fenilo substituído adequadamente é feito reagir por reação de Friedel-Craft com um cloreto de acilo adequado tal como cloreto de 3-cloropropionilo ou cloreto de 4-clorobutirilo, na presença de um ácido de Lewis adequado, tal como AICI3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 ou ZnCl2 e um solvente inerte à reação adequado, tal como cloreto de metileno ou dicloreto de etileno. A reação poderá ser convenientemente levada a cabo a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Num passo seguinte (b) é introduzido um grupo amino (-NR4R5) por reação do composto intermediário obtido no passo (a) com uma amina primária ou secundária.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem estar limitada aos mesmos.
PARTE EXPERIMENTAL
De alguns compostos de configuração estereoquímica absoluta do átomo de carbono(s) estereogénico(s) não foram aqui determinadas experimentalmente. Nesses casos a forma estereoquimicamente isomérica que foi primeiro isolada é designada como "A" e a segunda como "B", sem referência adicional à configuração estereoquímica atual. Contudo, as referidas formas isoméricas "A" e "B" podem ser inequivocamente caracterizadas por uma pessoa perita na técnica, utilizando os métodos conhecidos na técnica tal como, por exemplo, difração de raios X. 0 método de isolamento é descrito em detalhe adiante. 27
Daqui em diante, "DMF" é definido como N,N-dimetilformamida, "DIPE" é definido como éter diisopropilico, "THF" é definido como tetrahidrofurano. A. Preparação dos compostos intermediários e compostos da invenção
Exemplo AI
Preparação do composto intermediário 1
Foi adicionado cloreto de benzenopropanoílo (0,488 mol) gota a gota à temperatura ambiente a uma solução de 4-bromobenzenamina (0,407 mol) em Et3N (70 mL) e CH2CI2 (700 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi colocada em água e NH4OH concentrado, e extraida com CH2C12. A fase orgânica foi seca (MgS04) , filtrada, e 0 solvente foi evaporado . 0 residuo foi cristalizado a partir de éter dietilico . 0 residuo (119,67 g) foi tomado em CH2CI2 e lavado com HC1 1 N. A fase orgânica foi seca (MgSCU) , filtrada, e o solvente foi evaporado. Originando: 107,67 g de composto intermediário 1.
Preparação do composto intermediário 9
28
Concordantemente, o composto intermediário 9 foi preparado da mesma maneira que o composto intermediário 1 mas utilizando o cloreto de 4-metil-benzenopropanoílo.
Exemplo A2
Preparação do composto intermediário 2
A reação foi levada a cabo duas vezes. Foi adicionado POCI3 (1,225 mol) gota a gota a 10 °C a DMF (0,525 mol) . Seguidamente o composto intermediário 1 (preparado de acordo com Al) (0,175 mol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite a 80 °C, colocada em gelo e extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi seca (MgSCu) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O produto foi utilizado sem purificação adicional. Originando: (77,62 g; rendimento =61%).
Preparação do composto intermediário 10
Concordantemente, o composto intermediário 10 foi preparado da mesma forma que o composto intermediário 2, partindo do composto intermediário 9 (preparado de acordo com Al).
Exemplo A3 29
Preparação do composto intermediário 3, um composto da invenção
Uma mistura de composto intermediário 2 (preparado de acordo com A2) (0,233 mol) em CH3ONa (30 %) em metanol (222,32 mL) e metanol (776 mL) foi agitada e sujeita a refluxo durante a noite, seguidamente colocada em gelo e extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi separada, seca (MgS04) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: CH2Cl2/ciclohexano 20/80 e seguidamente 100/0; 20-45 ym) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Originando: 25 g do composto intermediário 3 (Rendimento = 33 %; pf. 84 °C) como um pó branco.
Preparação do composto intermediário 11, um composto da invenção
Concordantemente, o composto intermediário 11 foi preparado da mesma maneira gue o composto intermediário 3, partindo do composto intermediário 10 (preparado de acordo com A2).
Exemplo A4
Preparação do composto intermediário 4, um composto da invenção 30
Uma mistura do composto intermediário 2 (preparado de acordo com A2) (0,045 mol) em NaOEt a 21 % em etanol (50 mL) e etanol (150 mL) foi agitada e sujeita a refluxo durante 12 horas. A mistura foi colocada em gelo e extraída com CH2C12. A fase orgânica foi separada, seca (MgSCh) , filtrada e o solvente foi evaporado.
Originando: 15,2 g de composto intermediário 4 (98 %) . Exemplo A5
Preparação do composto intermediário 5
Uma mistura de 5-bromo-lH-indole-2,3-diona (0,28 mol) em NaOH 3 N (650 mL) foi agitada e aquecida a 80 °C durante 30 min, seguidamente arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionado benzenopropanal (0,28 mol) e a mistura foi agitada e sujeita a refluxo durante a noite. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e acidificada até pH = 5 com HOAc. O precipitado foi removido por filtração, lavado com H20 e seco (vácuo). Originando: 50 g de composto intermediário 5 (52 %).
Exemplo A6
Preparação do composto intermediário 6 31 31
Sr
Uma mistura de composto intermediário 5 (preparado de acordo com A5) (0,035 mol) em éter difenilico (100 mL) foi agitada e aquecida a 300 °C durante 8 horas, seguidamente deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Este procedimento foi levado a cabo quatro vezes. As quatro misturas foram combinadas e seguidamente purificadas por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100/0, seguidamente 99/1). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Originando: 25,6 g do composto intermediário 6 (61 %).
Exemplo A7
Preparação dos compostos intermediários 7 e 8
Irrtercrcediàrio 7» {A} Intermediário <B)
Foi adicionado nBuLi 1,6 M (0,13 mol) gota a gota a -10 °C sob corrente de N2 a uma mistura de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,13 mol) em THF (300 mL) . A mistura foi agitada a -10 °C durante 20 min e seguidamente arrefecida a -70 °C. Foi adicionada uma solução do composto intermediário 3 (preparado de acordo com A3) (0,1 mol) em 32 THF (300 mL) . A mistura foi agitada a -70 °C durante 45 min. Foi adicionada uma solução de 2-(3-oxo-3-fenilpropil)-lH-isoindole-1,3 (2H)-diona (0,13 mol) em THF (300 mL) gota a gota. A mistura foi agitada a -70 °C durante 1 hora, seguidamente trazida para -40 °C, agitada a -40 °C durante 2 horas, hidrolisada a -40 °C com H20 e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca (MgS04) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (40 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: ciclohexano/EtOAc 85/15). Foram recolhidas duas frações puras e os seus solventes foram evaporados. Originando: 1,8 g do composto intermediário 7 (3 %) e 5,3 g do composto intermediário 8 (9 %).
Exemplo A8
Preparação dos compostos intermediários 12 e 13
Uma mistura de cloreto de alumínio (34,3 g, 0,257 mol) e cloreto de 3-cloropropionilo (29,7 g, 0,234 mol) em diclorometano (150 mL) foi agitada a 0 °C. Foi adicionada uma solução de naftaleno (30 g, 0,234 mol) em diclorometano (50 mL) . A mistura foi agitada a 5 °C durante 2 horas e colocada em água gelada. A fase orgânica foi separada, seca (MgSCg) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (56 g) foi purificado por cromatograf ia em coluna sobre sílica gel (eluente: ciclohexano/CH2Cl2 : 60/40 ; 20-45 ym) . 33
Foram recolhidas duas frações e o solvente foi evaporado para originar o composto intermediário 12 (31 g; Rendimento = 61 %) como um óleo. A segunda fração (14 g) foi incorporada em DIPE para originar o composto intermediário 13 (8,2 g; Rendimento= 16 %; pf. 68 °C) como um sólido amarelo pálido.
Exemplo A9
Preparação do composto intermediário 14
Uma mistura do composto intermediário 12 (preparado de acordo com A8) (3 g; 0,0137 mol), N-benzilmetilamina (2 mL; 0,0150 mol) em acetonitrilo (100 mL) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Foi adicionada água à temperatura ambiente (TA) . A mistura foi extraída com CH2C12. A fase orgânica foi separada e seca (MgS04) , filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (6 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: CH2C12/ MeOH: 97/3; 20-45 ym) para originar BB1 (4,2 g; rendimento quantitativo) como um óleo, originando o composto intermediário 14.
Exemplo A10
Preparação do composto intermediário 15 34
Uma mistura de 3,5-difluoroacetofenona (disponível comercialmente) (25 g; 0,16 mol), cloridrato de dietilamina (52 g; 0,64 mol), paraformaldeído (19 g; 0,63 mol) em HC1 conc (5 mL) e etanol (300 mL) foi agitada a 80 °C durante 16 horas. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi incorporado em HC1 3 N (50 mL) . Esta mistura foi extraída com Et20 (3 x 30 ml). A fase orgânica foi recolhida e basificada com K2CO3 (10 % aq). A fase orgânica foi seca sobre MgSCq e evaporada. O produto, composto intermediário 15 foi utilizado sem purificação adicional no passo seguinte (23,7 g; rendimento: 69 %) como um óleo. B. Preparação dos compostos de referência finais
Exemplo de referência BI
Preparação dos compostos finais de referência 1, 2, 3 e 4
Composto 1 (A1) Composto 2 (A2) Composto 3 (A) Composto 4 (B)
Foi adicionado nBuLi 1,6 M (0,067 mol) lentamente a -20 °C sob corrente de N2 a uma solução de N- (1-metiletil) -2-propanamina (0,067 mol) em THF (100 mL) . A mistura foi arrefecida a -70 °C. Foi adicionada lentamente uma solução 35 do composto intermediário 3 (preparado de acordo com A3) (0,122 mol) em THF (200 mL). A mistura foi agitada a -70 °C durante 30 min. Foi adicionada lentamente uma solução de 3-(dimetilamino)-1-fenil-l-propanona (0,146 mol) em THF (100 mL). A mistura foi agitada a -70 °C durante 1 hora, seguidamente hidrolisada a -30 °C com água gelada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca (MgSCp) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (67 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 20-45 ym) . Foram recolhidas duas frações puras e os seus solventes foram evaporados. A fração 1 (7,2 g) foi cristalizada a partir de
DlPE. O precipitado foi removido por filtração e seco. Originando: 6,5 g do diastereoisómero A (composto final 3) (pf. 172 °C) (10 %) como um sólido branco. A fração 2 (13 g) foi cristalizada a partir de 2-propanona e éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Originando: 11 g do diastereoisómero B (composto final 4) (pf. 170 °C) (17 %) como um sólido branco. Parte da fração do composto final 3 (4 g) foi separada nos seus enantiómeros por cromatografia em coluna (eluente: hexano/2-propanol 99,9/0,1; coluna: CHIRACEL OD). Duas frações puras foram recolhidas e os seus solventes foram evaporados. O resíduo foi cristalizado a partir de pentano. O precipitado foi removido por filtração e seco. Originando: 0,7 g do enantiómero AI (composto final 1) (pf. 194 °C) e 0,6 g do enantiómero A2 (composto final 2) (pf. 191 °C) como um sólido branco.
Exemplo de referência B2
Preparação dos compostos de referência finais 5 e 6 36
Composto δ (A) Composto 6 (B)
Foi adicionado lentamente nBuLi 1,6 M (0,048 mol) a -20 °C a uma solução de N- (1-metiletil)-2-propanamina (0,048 mol) em THF (70 mL) . A mistura foi arrefecida novamente a -70 °C. Foi adicionada lentamente uma solução do composto intermediário 4 (preparado de acordo com A4) (0,044 mol) em THF (150 mL) . A mistura foi agitada a -70 °C durante 30 min. Foi adicionada lentamente uma solução de 3-(dimetilamino)-1-fenil-l-propanona (0,053 mol) em THF (100 mL) . A mistura foi agitada a -70 °C durante 1 hora, hidrolisada a -30 °C com água gelada e extraida com EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca (MgSCU) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (23,5 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99,5/0,5/0,1; 15-40 ym) . As duas frações puras foram recolhidas e os seus solventes foram evaporados. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco. Originando: 0,7 g do composto final 5 (3 %) (pf. 162 °C) como um sólido branco e 1 g do composto final 6 (5 %) (pf. 74 °C) como um sólido branco.
Exemplo de referência B3
Preparação dos compostos finais de referência 7 e 8 37
Câftiposto ? (A) Composto B (B)
Foi adicionado gota a gota nBuLi (1,6 M) (0,070 mol) a -30 °C sob corrente de N2 a uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,070 mol) em THF (70 mL) . A mistura foi agitada a -20 °C durante 30 min, seguidamente arrefecida a -70 °C. Foi adicionada gota a gota uma solução do composto intermediário 6 (preparado de acordo com A6) (0,046 mol) em THF (130 mL) . A mistura foi agitada a -70 °C durante 45 min. Foi adicionada gota a gota uma solução de 3-(dimetilamino)-1-fenil-l-propanono (0,056 mol) em THF (100 mL) . A mistura foi agitada a -70 °C durante 2 horas, hidrolisada com água gelada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca (MgSCh) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (23,6 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 ym) . Foram recolhidas duas frações puras e os seus solventes foram evaporados. A fração 1 (4 g) foi cristalizada a partir de éter dietílico. 0 precipitado foi removido por filtração e seco.
Originando: 1,7 g do composto final 7 (pf. 98 °C) (7,6 %) . A fração 2 (3,5 g) foi cristalizada a partir de éter dietílico/EtOAc. 0 precipitado foi removido por filtração e seco. Originando: 2,2 g do composto final 8 (pf. 180 °C) (9,8 %) como um sólido branco. 38
Exemplo de referência B4
Preparação do composto de referência final 9
nh2
Uma mistura do composto intermediário 8 (preparado de acordo como A7) (0, 009 mol) e hidrazina (0,01 mol) em etanol (70 mL) foi agitada e sujeita ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi evaporado até à secura. O resíduo foi dissolvido em CH2C12. A solução orgânica foi lavada com K2CC>3 a 10 %, seca (MgSCh) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (5 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: 0Η2012/0Η30Η/ΝΗ40Η 97/3/0,1; 15-40 ym). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Originando: 2,6 g do composto final 9 (pf. 204 °C) (62 %) como um sólido amarelo pálido.
Exemplo de referência B5
Preparação do composto de referência final 10
39
Foi adicionado CH3I (0,0033 mol) à temperatura ambiente a uma solução do composto final 4 (preparado de acordo com Bl) (0,003 mol) em 2-propanono (15 mL) . O precipitado foi removido por filtração e seco. Originando: 1,2 g de composto final 10 (pf. 198 °C) (62 %) como um sólido amarelo pálido.
Exemplo de referência B6
Preparação do composto de referência final 11
Foi adicionada gota a gota uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzóico (0, 0069 mol) em CH2CI2 (35 mL) à temperatura ambiente a uma solução de composto final 4 (preparado de acordo com Bl) (0, 0069 mol) em CH2CI2 (35 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, lavada com K2CO3 a 10 %, seca (MgSCh) , filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo foi cristalizado a partir de éter dietilico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Originando: 1,8 g de composto final 11 (pf. 208 °C) como um sólido branco.
Exemplo de referência B7
Preparação dos compostos de referência finais 12, 13, 14 e 15 40
12 <Αλ)
Coioposto i.3 <A2)
Consoeto 14 (A)
Coftipoeto 15 (B)
Foi adicionado lentamente nBuLi 1,6 M (0,05 mol) a -20 °C sob corrente N2 a uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,05 mol) em THF (80 mL) . A mistura foi agitada a -20 °C durante 15 minutos, seguidamente arrefecida a -70 °C. Foi adicionada lentamente uma solução do composto intermediário 3 (preparado de acordo com A3) (0,046 mol) em THF (150 mL). A mistura foi agitada a -70 °C durante 30 minutos. Foi adicionada lentamente uma solução de 0,055 mol de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftil)-1-propanona em THF (120 mL) . A mistura foi agitada a -70 °C durante 3 horas, hidrolisada a -30 °C com água gelada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca (MgSCy) , filtrada, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo (29 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 99,5/0,5/0,1; 15-35 ym) . Foram recolhidas duas frações e o solvente foi evaporado. Originando: 3 g da fração 1 e 4,4 g da fração 2. As frações 1 e 2 foram cristalizadas separadamente a partir de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco, originando: 2,2 g do diastereoisómero do A do composto final 14 (Rendimento: 9 %; pf. 210 °C) como um sólido branco e 4 g do diastereoisómero B do composto final 15 (Rendimento: 16 %; pf. 244 °C) como um sólido branco. Para obter os correspondentes enantiómeros, o diastereoisómero A (composto final 14) foi purificado por cromatografia quiral 41 sobre sílica gel (eluente: hexano/EtOH; 99,95/0,05). Foram recolhidas duas frações e o solvente foi evaporado. Originando: 0,233 g do enantiómero AI (composto final 12) (pf. 118 °C) como um sólido branco e 0,287 g do enantiómero A2 (composto final 13) (pf. 120 °C) como um sólido branco.
Exemplo de referência B8
Preparação dos compostos de referência finais 67, 68, 110 e 111
Composto final 110 (AI)
Composto final 111 (A2>
Foi adicionado lentamente nBuLi 1,6 M (0,067 mol) a -20 °C sob corrente de N2 a uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0104 mol) em THF (50 mL) . A mistura foi arrefecida a -70 °C. Foi adicionada lentamente uma solução do composto intermediário 3 (preparado de acordo com A3) (0,0087 mol) em THF (50 mL). A mistura foi agitada a -70 °C durante 30 min. Foi adicionada lentamente uma solução de 3-(dimetilamino)-1-(2,5-difluorofenil)-1-propanona (0, 0122
mol) em THF (20 mL). A mistura foi agitada a -70 °C durante 1 hora, seguidamente hidrolisada a -30 °C com água gelada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca (MgSCh) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo (6,3 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2; 20-45 ym). As duas frações puras foram recolhidas 42 e os seus solventes foram evaporados. A fração 1 (1,2 g) foi cristalizada a partir de Et20. 0 precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,63 g de diastereoisómero A (composto final 67) (pf. 60 °C; Y = 13 %) como um sólido branco. A fração 2 (1 g) foi cristalizada a partir de éter dietilico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,64 g do diastereoisómero B (composto final 68) (pf. 208 °C; Y = 14 %) . 0,63 g do diastereoisómero A foram purificados por chiracel AD (eluente: heptano/iPrOH 99,95/0,05). Foram recolhidas duas frações correspondentes ao enantiómero AI (composto final 110, 0,13 g; pf 167 °C) como um sólido branco e o enantiómero A2 (composto final 111, 0,086 g) como um óleo.
Exemplo de referência B9
Preparação dos compostos de referência finais 38, 39, 108 e 109
composto 38 {&) composto 39 (B) composto 108 <A1) composto 109 ÍA2)
Foi adicionado lentamente nBuLi 1,6 M (0,04 mol) a -20 °C sob corrente de N2 a uma solução de N- (1-metiletil) -2-propanamina (0,04 mol) em THF (50 mL) . A mistura foi arrefecida a -70 °C. Foi adicionada lentamente uma solução do composto intermediário 3 (preparado de acordo com A3) (0,037 mol) in THF (100 mL). A mistura foi agitada a -70 °C durante 30 min. Foi adicionada lentamente uma solução de 3-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-propanona (0,044 mol) em THF (50 mL). A mistura foi agitada a -70 °C durante 1 hora, 43 seguidamente hidrolisada a -30 °C com água gelada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca (MgSCU) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (20 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99,5/0,5/0,1; 15-40 ym) .
Foram recolhidas três frações puras e os seus solventes foram evaporados. A fração 1 (2,8 g) foi cristalizada a
partir de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco. Originando: 1,45 g (7 %) do diastereoisómero A
(composto final 38) (pf. 198 °C) como um sólido branco. A fração 2 (3,4 g) foi cristalizada a partir de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco. Originando: 1,55 g (8 %) do diastereoisómero B (composto final 39) (pf. 207 °C) como um sólido branco. Parte da fração do composto final 38 (1 g) foi separada nos seus enantiómeros por cromatografia quiral (eluente: hexano/2-propanol 99,9/0,1; coluna: CHIRACEL OD) . As duas frações puras foram recolhidas e os seus solventes foram evaporados. O resíduo foi cristalizado a partir de pentano. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,3 g do enantiómero AI (composto final 108) (pf. 150 °C) como um sólido branco e 0,25 g do enantiómero A2 (composto final 109) (pf. 156 °C) como um sólido branco.
Exemplo de referência B10
Preparação dos compostos de referência finais 71 e 72 44
composto 71(A) composto 72 (B)
Foi adicionado lentamente nBuLi 1,6 M (0,0042 mol) a -20 °C sob corrente de N2 a uma solução de N- (1-metiletil) -2-propanamina (0,0042 mol) em THF (20 mL) . A mistura foi arrefecida a -70 °C. Foi adicionada lentamente uma solução do composto intermediário 9 (preparado de acordo com Al) (0,0038 mol) em THF (50 mL). A mistura foi agitada a -70 °C durante 30 min. Foi adicionada lentamente uma solução de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftil)-1-propanona (0,0059 mol) em THF (20 mL) . A mistura foi agitada a -70 °C durante 1 hora, seguidamente hidrolisada a -30 °C com água gelada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca (MgSCh) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,2 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 ym) . As duas frações puras foram recolhidas e os seus solventes foram evaporados. A fração 1 (0,17 g) foi cristalizada a partir de Et20. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,05 g do diastereoisómero A (composto final 71) (pf. 174 °C; Rendimento = 3 %) como um sólido branco. A fração 2 (0,27 g) foi cristalizada a partir de éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,053 g do diastereoisómero B (composto final 72) (pf. 178 °C; Rendimento = 4 %) como um sólido branco. 45
Exemplo de referência BI1
Preparação do composto de referência final 99
Foi adicionada gota a gota uma solução de ácido 3- cloroperoxibenzóico (0,0036 mol) em CH2C12 (10 mL) à temperatura ambiente a uma solução do composto final 12 (enantiómero Al) (preparado de acordo com B7) (0,0069 mol) em CH2CI2 (35 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, lavada com K2CO3 a 10 %, seca (MgSCg) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Originando: 0,16 g do composto final 99 (pf. 218 °C; Y = 78 %) como um sólido branco.
Exemplo de referência B12
Preparação do composto de referência final 110
46
Foi adicionado lentamente nBuLi 1,6 M (0,0075 mol) a -20 °C sob corrente de N2 a uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0075 mol) em THF (30 mL) . A mistura foi arrefecida a -70 °C. Foi adicionada lentamente uma solução do composto intermediário 3 (preparado de acordo com A3) (0,0062 mol) em THF (20 mL). A mistura foi agitada a -70 °C durante 30 min. Foi adicionada lentamente uma solução de 0,0075 mol do composto intermediário 14 (preparado de acordo com o Exemplo A9) em THF (10 mL) . A mistura foi agitada a -70 °C durante 90 minutos, seguidamente hidrolisada a -30 °C com água gelada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca (MgSCy) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (3 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: Ciclohexano/EtOAc 90/10; 15-40 ym) . Foi obtido o composto final 110 (1,5 g; Rendimento = 38 %) como um óleo.
Exemplo de referência B13
Preparação dos compostos de referência finais 111 e 112
coraposto final 111 oooposto final 112 {£>)
Foi adicionado cloroformato de 1-cloroetilo (0,25 mL, 0,0023 mol) à temperatura ambiente sob azoto a uma solução do derivado 111 (1,5 g, 0,0023 mol) em diclorometano (30 mL) . A mistura foi agitada a 80 °C durante 1 hora. O solvente foi evaporado e foi adicionado metanol (15 mL). A mistura foi agitada e sujeita a refluxo durante 30 minutos. Após evaporação, o resíduo (1,49 g) foi purificado por 47 cromatografia em coluna sobre sílica gel (15-40 ym). A primeira fração recolhida foi cristalizada a partir de DIPE para originar (0,168 g; pf. 204 °C; Rendimento = 13 %) o composto final 111 como o diastereoisómero A. A segunda fração recolhida correspondeu ao composto final 112 como o diastereoisómero B (0,298 g; pf. 225 °C; Rendimento = 23 %) .
Exemplo de referência B14
Preparação dos compostos de referência finais 113 e 114
Br
contpost.o final 113 (A) composto final 114 (B)
Foi adicionado lentamente nBuLi 1,6 M (3,5 mL; 0,0056 mol) a -20 °C sob corrente de N2 a uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (770 yL; 0,0055 mol) em THF (20 mL) . A mistura foi arrefecida a -70 °C. Foi adicionada lentamente uma solução do composto intermediário 3 (preparado de acordo com A3) (1,5 g; 0,0047 mol) em THF (20 mL) . A mistura foi agitada a -70 °C durante 30 min. Foi adicionada lentamente uma solução do composto intermediário 15 (1 g; 0,0047 mol) em THF (10 mL). A mistura foi agitada a -70 °C durante 3 horas, seguidamente hidrolisada a -30 °C com água gelada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,8 g) foi purificado por 48 cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 15-40 ym) . As duas frações puras foram recolhidas e os seus solventes foram evaporados. A fração 1 (0,149 g) foi cristalizada a partir de DIPE para originar o composto final 113 (0,14 g; pf. 185 °C; Rendimento = 6 %) como um pó branco. A fração 2 (0,14 g) foi cristalizada a partir de Et20 para originar o composto final 114 (0,14 g; pf. 210 °C; Rendimento = 6 %) como um pó branco.
Exemplo de referência B15
Preparação dos compostos de referência finais 115, 116, 117 e 118
Br
corcpost^ finai llí> (diasfceraoisóínero A) cowpostô final liê (diastereoisònwaro B) oowposto final 117 (diastereoisómaro Al) coraposto final 118 (cliasteraoxsójnero A2)
Foi adicionado lentamente nBuLi 1,6 M (4,6 mL; 0,0074 mol) a -20 °C sob corrente de N2 a uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (1 ml; 0,0071 mol) em THF (20 mL). A mistura foi arrefecida a -70 °C. Foi adicionada lentamente uma solução do composto intermediário 15 (preparado de acordo com A10) (2 g; 0,0061 mol) em THF (10 mL) . A mistura foi agitada a -70 °C durante 30 min. Foi adicionada lentamente uma solução de 3-(dimetilamino)-1-(3,5-difluorofenil)-1-propanona (preparada de acordo com A10) (2 g; 0,0094 mol) em THF (15 mL) . A mistura foi agitada a -70 °C durante 2 horas, seguidamente hidrolisada 49 a -30 °C com NH4CI aq a 10 % e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo (4,5 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: CH2Ch/iPrOHlNH4OH 99,5/0,5/0,05; 15-40 ym) . As duas frações puras foram recolhidas e os seus solventes foram evaporados. A fração 1 (0,67 g; Rendimento = 20 %) foi cristalizada a partir de DIPE para originar o composto final 115 (0,29 g; pf. 192 °C; Rendimento = 9 %) como um pó branco. A fração 2 (0,46 g) foi cristalizada a partir de
Et20 para originar o composto final 116 (0,22 g; pf. 224 °C; Rendimento = 7 %) como um pó branco. A partir de 0,1 g do composto final 115, foram separados os compostos finais 116 e 117 (enantiómeros) sobre CHIRACEL OD (eluente: Heptano/iPrOH 99,9/0,1; 15-40 ym) . Foram recolhidas duas frações e cristalizadas a partir de Et20 para originar o composto final 116 (0,05 g; pf. 161 °C; Rendimento = 100 %) como um pó branco e o composto final 117 (0,043 g; pf. 158 °C; Rendimento = 98 %) como um pó branco.
Os compostos finais seguintes foram preparados de acordo com os métodos descritos acima: 50
Tabela 1:
R8 t 1 OH /CH3 SI I | | *L>?^ 2 R3 H R2 Comp. Nr. Ex. nr. R1 R2 R3 R6 E stereoquími ca e pontos de fusão 1 BI Br och3 fenilo H (Δ1); 194 °C 2 BI Br och3 fenilo H (Δ2); 191 °C 3 BI Br och3 fenilo H (A); 200 °C 4 BI Br och3 fenilo H (B); 190 °C 16 BI Br och3 4-cloprofenilo H (A); 200 °C 17 BI Br och3 4-clorofenilo H (B); 190 °C 20 BI Br och3 2-tienilo H (A); 96 °C 21 BI Br och3 2-tienilo H (B); 176 °C 22 BI ch3 och3 fenilo H (A); 148 °C 23 BI ch3 och3 fenilo H (B); 165 °C 24 BI Br och3 3-tienilo H (A); 162 °C 25 BI Br och3 3-tienilo H (B) 160 °C 26 BI fenilo och3 fenilo H (A); 174 °C 27 BI fenilo och3 fenilo H (B); 192 °C 28 BI F och3 fenilo H (A) 190 °C 29 BI F och3 fenilo H (B); 166 °C 30 BI Cl och3 fenilo H (A); 170 °C 31 BI Cl och3 fenilo H (B); 181 °C 32 BI Br sch3 fenilo H (A); 208 °C 33 BI Br sch3 fenilo H (B); 196 °C 34 BI och3 och3 fenilo H (A) 165 °C 35 BI och3 och3 fenilo H (B); 165 °C 36 BI Br och3 fenilo Cl (A); 197 °C 51 (continuação)
Corap. Nr. Ex. nr. R1 R2 R3 R6 E stereoquimi ca e pontos de fusão 37 BI Br och3 fenilo Cl (B); 221°C 38 B9 Br och3 3-fluorofenilo H (A); 198 °C 39 B9 Br och3 3-fluorofenilo H (B); 207 °C 108 B9 Br och3 3-fluorofenilo H (Al); 160 °C 109 B9 Br och3 3-fluorofenilo H (A2); 156 °C 40 BI H och3 fenilo H (A); 152 °C 41 BI H och3 fenilo H (B); 160 °C 42 BI H och3 ch3 H (A); 140 °C 43 BI H och3 ch3 H (B); 120 °C 59 BI Br OH fenilo H (A); >260 °C 60 BI Br OH fenilo H (B); 215 °C 5 B2 Br OCH2CH3 fenilo H (A); 162 °C 6 B2 Br och2ch3 fenilo H (B); 74 °C 7 B3 Br H Fenilo H (A); 98 °C 8 B3 Br H fenilo H (B) ; 180 °C 12 B7 Br och3 1-naftilo H (Al); 118 °C 13 B7 Br och3 1-naftilo H (A2); 120 °C 14 B7 Br och3 1-naftilo H (A); 210 °C 15 B7 Br och3 1-naftilo H (B); 244 °C 45 B7 Br och3 2-naftilo H (A); 262 °C 46 B7 Br och3 2-naftilo H (B); 162 °C 67 B8 Br och3 2,5- difluorofenilo H (A); 60 °C 68 B8 Br och3 2,5- difluorofenilo H (B); 208°C 110 B8 Br och3 2,5- difluorofenilo H (Al); 167°C 111 B8 Br och3 2,5- difluorofenilo H (A2); óleo 69 BI Br och3 2-fluorofenilo H (A); óleo 70 BI Br och3 2-fluorofenilo H (B); óleo 52 (continuação)
Corap. Nr. Ex. nr. R1 R2 R3 R6 E stereoquími ca e pontos de fusão 71 BI Br och3 1-naftilo ch3 (A); 174 °C 72 BI Br och3 1-naftilo ch3 (B); 178 °C 73 BI Br och3 1-naftilo Cl (B); 174 °C 74 BI Bar och3 1-naftilo Cl (A); 110 °C 75 BI Br och3 O o 5 H (A); 196 °C 76 BI Br och3 00 H (B); 130 °C 77 BI Br och3 '00 H (A); 202 °C 78 BI Br och3 Ό0 H (B); 202 °C 79 BI Br ΓΛ -N O \_/ 1-naftilo H (A); >250 °C 80 BI Br och3 4-cianofenilo H (A); 224 °C 81 BI Br och3 4-cianofenilo H (B); 232 °C 82 BI ch3 och3 1-naftilo H (A); 202 °C 83 BI ch3 och3 1-naftilo H (B) 198 °C B4 BI fenilo och3 1-naftilo H (A); 248 °C 85 BI fenilo och3 1-naftilo H (B); 214 °C 86 BI Br och3 -<j H (A); 184 °C 87 BI Br och3 -O H (B); 186 °C 88 BI Br sch3 1-naftilo H (A); 240 °C 89 BI Br och3 -oo H (A) ; 236 °C 53 (continuação)
Corap Nr. Ex. nr. R1 R2 R3 R6 E stereoquími ca e pontos de fusão 90 BI Br och3 7=\ /—v H (B); 206 °C 91 BI H och3 1-naftilo H (A); 178 °C 92 BI H och3 1-naftilo H (B); 160 °C 93 BI H och3 3-fluorofenilo H (A); 178 °C 94 BI H och3 3-fluorofenilo H (B); 182 °C 95 BI Br och3 2-feniletilo H (A); 178 °C 96 BI Br och3 2-feniletilo H (B); 146 °C 97 BI och3 och3 1-naftilo H (A); 168 °C 98 BI och3 och3 1-naftilo H (B); 154 °C 113 BI 4 Br och3 2,3-difluo-rofenilo H (A); 128 °C 114 BI 4 Br och3 2,3-difluo-rofenilo H (B); 213 °C 115 BI 5 Br och3 3,5-difluo- rofenilo H (A); 192 °C 116 BI 5 Br och3 3,5-difluo-rofenilo H (B); 224 °C 117 BI 5 Br och3 3,5-difluo-rofenilo H (Al); 161 °C 118 BI 5 Br och3 3,5-difluo- rofenilo H (A2); 158 °C 119 B7 Cl och3 1-naftilo H (A); 212 °C 120 B7 Cl och3 1-naftilo H (B); 236 °C 122 B7 Br och3 H (B); 227 °C 127 B7 Br och3 5-bromo-2-naftilo H (A); 226 °C 130 B7 Br och3 5-bromo-2-naftilo H (B); 220 °C 54 (continuação)
131 BI Br och3 óo H (A); 206 °C 134 B9 och3 och3 3-fluoro-fenilo H (A); 172 °C 135 B9 och3 och3 3-fluoro-fenilo H (B); 182 °C 143 B7 Br och3 3-bromo-1-naftilo H (A); 234 °C 150 B7 Br och3 3-bromo-1-naftilo H (B); 212 °C 159 B8 Br och3 2,5-difluo-rofenilo H (Al); 208 °C 160 B8 Br och3 2,5-difluo-rofenilo H (A2); 167 °C 162 B7 Br och3 6-metoxi-2-naftilo H (A); 206 °C 163 B7 Br och3 6-metoxi-2-naftilo H (B); 206 °C 164 B9 Br °\ 3-fluorofenilo H (A); 118 °C 165 B9 Br °\ 3-fluorofenilo H (B); óleo 167 B8 Br och3 2,6-difluoro-fenilo H (B); 180 °C 174 B9 och3 3-fluorofenilo H (A); 159 °C 175 B9 och3 3-fluorofenilo H (B); 196 °C 176 B7 Br °\ 1-naftilo H (A); óleo 179 B9 CN och3 3-fluorofenilo H (A); 213 °C 180 B9 CN och3 3-fluorofenilo H (B); 163 °C 181 B9 Br och3 4-fluorofenilo H (A); 198 °C 55(continuação)
182 B9 Br och3 4-fluorofenilo H (B); 238 °C 183 BI Br och3 3-trifluoro- metilfenilo H (A); 170 °C 188 BI Br och3 1,4-pirimidin-2-ilo H (A); 110 °C 189 BI Br och3 1,4-pirimidin-2-ilo H (B); 145 °C 195 BI 5 Br och3 3,4- difluorofenilo H (A); 250 °C 196 BI 5 Br och3 3,4- difluorofenilo H (B); 184 °C 201 BI Br och3 H (A); 214 °C 202 BI Br och3 J \ yO \ H (B); 246 °C 203 B9 Ct?.. och3 3-fluorofenilo H (A); 225 °C 204 B9 wr och3 3-fluorofenilo H (B); 216 °C 205 B7 Br och3 1-naftilo (A); 213 °C 206 B7 Br och3 1-naftilo F (B); 213 °C 207 BI 5 F och3 3,5- difluorofenilo H (A); 232 °C 208 BI 5 F och3 3,5- difluorofenilo (B); 188 °C 212 B7 och3 1-naftilo H (B); 220 °C 56
Tabela 2:
p4 1 OH /K Η Ί Ί R5 -í^s 2R3 N R2 Com p. Nr. Ex. nr. R1 R2 R3 R4 R5 Dados fis. (sal/pontos de fusão) e e stereoquími ca 18 BI Br och3 fenilo CH2CH3 CH2CH3 .etanodioato (2:3); (A); 19 BI Br och3 fenilo ch2ch3 ch2ch3 etanodioato 150 °C 44 B4 Br och3 fenilo H H (A); 190 °C 9 B4 Br och3 fenilo H H (B); 204 °C 141 B7 Br och3 2-naftilo ch3 CH2CH3 (A); 188 °C 142 B7 Br och3 2-naftilo ch3 ch2ch3 (B); 202 °C 230 B12 Br och3 1-naftilo ch3 benzi lo /óleo 147 B7 Br och3 1-naftilo ch3 CH2CH3 A) ; 168 °C 148 B7 Br och3 1-naftilo ch3 ch2ch3 (B); 212 °C 56 B13 Br och3 1-naftilo ch3 H (A); 204 °C 214 B13 Br och3 1-naftilo ch3 H (B); 225 °C 57
Tabela 3:
JOH ^YYYv'1 1 Comp. Nr. Ex. nr. R3 L Estereoquímica e pontos de fusão 47 BI fenilo 1-piperidinilo (A); 190 °C 48 BI fenilo 1-piperidinilo (B); 210 °C 128 BI 2-naftilo 1-piperidinilo (A); 254 °C 129 BI 2-naftilo 1-piperidinilo (B) ; 212 °C 49 BI fenilo 1-imidazolilo (A); 216 °C 50 BI fenilo 1-imidazolilo (B); 230 °C 51 BI fenilo 1- (4-metil)piperazinilo (A); 150 °C 52 BI fenilo 1- (4-metil)piperazinilo (B); 230 °C 53 BI fenilo 1- (1,2,4-triazolilo) (A) ; 180 °C 54 BI fenilo 1- (1,2,4-triazolilo) (B) ; 142 °C 55 BI fenilo tiomorfolinilo (A); óleo 57 B5 fenilo +N^ l> I (A) ; 244 °C 10 B5 fenilo +N^ l> I (B); 198 °C 58 B6 fenilo +N^ IN o (A); 208 °C 58 (continuação)
Comp. Ex. R3 L E stereoquimi ca Nr. nr. e pontos de fusão 11 B6 fenilo +N^ IN o (B); 208 °C 99 Bll 1-naftilo +N^ IN 0 (Al); 218 °C 100 B6 1-naftilo +N^ IN 0 (A2); 218 °C 102 B5 1-naftilo + —z (A2); 210 °C r 103 B5 1-naftilo |\ (B); >250 °C 1 > I 121 B5 1-naftilo + —Z /\ (Al); 210 °C 1' 123 BI fenilo morfolinilo (A); 226 °C 124 BI fenilo morfolinilo (B); 210 °C 136 B7 2-naftilo 4-metilpirazinilo (A); 188 °C 137 B7 2-naftilo 4-metilpirazinilo (B); 232 °C 139 B7 2-naftilo morfolinilo (A); 258 °C 140 B7 2-naftilo morfolinilo (B); 214 °C 144 B7 2-naftilo pirrolidinilo (A); 238 °C 59 (continuação)
Corap. Nr. Ex. nr. R3 L Estereoquímica e pontos de fusão 145 B7 1-naftilo 1-piperidinilo (A); 212 °C 146 B7 1-naftilo 1-piperidinilo (B); 220 °C 149 B7 1-naftilo 4-metilpiperazinilo (B); 232 °C 151 B7 3-bromo-l- naftilo 4-metilpiperazinilo (A); 178 °C 152 B7 3-bromo-l- naftilo 4-metilpiperazinilo (B); 226 °C 153 B7 6-bromo-2- naftilo 4-metilpiperazinilo (A); 208 °C 154 B7 6-bromo-2- naftilo 4-metilpiperazinilo (B); 254 °C 155 B7 6-bromo-2- naftilo 1-piperidinilo (A); 224 °C 156 B7 1-naftilo 4-metilpiperazinilo (A); 200 °C 157 B7 6-bromo-2- naftilo 1-pirrolidinilo (B); 220 °C 158 B7 1-naftilo morfolinilo (B); 272 °C 166 B7 1-pirrolidinilo (B); 218 °C 170 B7 2-naftilo 1-pirrolidinilo (A); 238 °C 171 B7 2-naftilo 1-pirrolidinilo (B); 218 °C 172 B7 1-naftilo 1,2,4-triazol-l-ilo /142 °C 173 B7 1-naftilo 1,2-imidazol-l-ilo (A); 222 °C 177 B7 6-bromo-2- naftilo morfolinilo (A); 242 °C 178 B7 6-bromo-2- naftilo morfolinilo (B) ; 246 °C 187 B7 1-naftilo 1,2-imidazol-l-ilo (B); 236 °C 60 (continuação)
Comp. Ex. R3 L Estereoquímica e Nr. nr. pontos de fusão 200 B7 2-naftilo /—\ M (A); 254 °C 209 B7 2-naftilo ~Ό,_0 (B); 198 °C
Tabela 4:
li ^ r3 N O 1 Comp Nr. Ex. nr. R3 Q L Estereoquímica e pontos de fusão 61 BI fenilo 0 N(CH3)2 (A); 220 °C 62 BI fenilo 0 N(CH3)2 (B); 194 °C 63 BI fenilo 2 N(CH3)2 (A) ; 150 °C 64 BI fenilo 2 N(CH3)2 (B); 220 °C 125 B7 2-naftilo 2 N(CH3)2 (A); 229 °C 126 B7 2-naftilo 2 N(CH3)2 (B); 214 °C 65 BI fenilo 3 N(CH3)2 (A); 130 °C 66 BI fenilo 3 N(CH3)2 (B); 170 °C 132 B7 2-naftilo 2 pirrolidinilo (A); 227 °C 133 B7 2-naftilo 2 pirrolidinilo (B); 222 °C 161 B7 2-naftilo 2 morfolinilo (B); 234 °C 186 B7 1-naftilo 2 N(CH3)2 (A); 187 °C 190 B7 2-naftilo 3 N(CH3)2 (A); 170 °C 191 B7 2-naftilo 3 N(CH3)2 (B); 145 °C 192 B7 2-naftilo 2 N(CH2CH3)2 (A); 90 °C 193 B7 2-naftilo 2 N(CH2CH3)2 (B); 202 °C 61 (continuação)
Corap. Nr. Ex. nr. R3 Q L Estereoquímica e pontos de fusão 194 B7 1-naftilo 2 pirrolidinilo (B); 206 °C 197 B7 1-naftilo 3 N(CH3)2 (A); 160 °C 198 B7 2-naftilo 2 morfolinilo (A); 215 °C 199 B7 1-naftilo 2 N(CH2CH3)2 (A); 185 °C 210 B7 1-naftilo 2 morfolinilo (B); 222 °C 211 B7 1-naftilo 2 morfolinilo (A); 184 °C
Tabela 5:
[OH --- 1 Jt A Rí R8 Comp. Nr. Ex. nr. R3 R8 R9 Estereoquímica e pontos de fusão 104 BI fenilo -CH=CH-N= (A); 170 °C 105 BI fenilo -CH=CH-N= (B); 150 °C 106 BI fenilo ch3 =0 (A) ; 224 °C 107 BI fenilo ch3 =0 (B); 180 °C 138 B7 1-naftilo H =0 (Al); >260 °C 62
Tabela 6:
^R6 ÍRV a JoH κ JL^J, Rl < N? Cornp. Nr. Ex nr R1 R3 R6 Estereoquimica e pontos de fusão a b c d 215 B9 H Br ch3 H 3-fluorofenilo H (A); 197 °C 216 B9 H Br ch3 H 3-fluorofenilo H (B); 158 °C 217 B7 H H Br H 1-naftilo H (A); 212 °C 218 B7 H H Br H 1-naftilo H (B); 172 °C 219 B9 H Br H ch3 3-fluorofenilo H (A); 220 °C 220 B9 H Br H CH3 3-fluorofenilo H (B); 179 °C 220 B9 H Br H CH3 3-fluorofenilo H (B); 179 °C 221 B7 Br H H H 1-naftilo H (A); 170 °C 224 B7 Br H H H 1-naftilo H /205 °C 222 B7 H Br H H 1-naftilo O 3 4 (A); 155 °C 223 B7 H Br H H 1-naftilo O 3 4 (B); 205 °C 225 B7 H Br CH3 H 1-naftilo H (A); 238 °C 226 B7 H Br CH3 H 1-naftilo H (B); 208 °C 227 BI 5 H Br CH3 H 3,5-difluorofenilo H (A); 195 °C 228 BI 5 H Br CH3 H 3,5-difluorofenilo H (B); 218 °C 229 B7 H CH3 CH3 H 1-naftilo H (A); 238 °C 63 C. Exemplos de referência farmacológicos C. 1. Método in-vitro de ensaio dos compostos contra M. tuberculosis
As placas de microtitulação plásticas de 96 poços estéreis de fundo plano, foram cheias com 100 μΑ de meio de cultura Middlebrook (lx). Subsequentemente, soluções mãe (10 x concentração final de teste) de compostos foram adicionadas em volumes de 25 mL a uma série de poços em duplicado em coluna 2 de modo a permitir a avaliação dos seus efeitos no crescimento bacteriano. Foram realizadas diluições de cinco vezes em série diretamente nas placas de microtitulação a partir da coluna 2 até 11 utilizando um sistema robot adaptado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). As pontas da pipeta foram mudadas após cada 3 diluições para minimizar os erros de pipetagem com compostos altamente hidrofóbicos. Foram incluidas amostras de controlo não tratadas com (coluna 1) e sem (coluna 12) inócolo em cada placa de microtitulação. Foram adicionados aproximadamente 5000 CFU por poço de Mycobacterium tuberculosis (estirpe H37RV), num volume de 100 mL em meio de cultura Middlebrook (lx) às filas A a H, exceto à coluna 12. O mesmo volume de meio de cultura sem inócolo foi adicionado à coluna 12 nas filas A a H. As culturas foram incubadas a 37 °C durante 7 dias numa atmosfera humidificada (incubador com válvula para a atmosfera e ventilação continua). Um dia antes do final da incubação, 6 dias após a inoculação, foi adicionado Resazurin (1:5) a todos os poços num volume de 20 pL e as placas foram incubadas durante outras 24 horas a 37 °C. No dia 7 o crescimento bacteriano foi quantificado fluorimetricamente. 64 A fluorescência foi lida num fluorímetro controlado por computador (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) a um comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A percentagem de inibição de crescimento conseguida pelos compostos foi calculada de acordo com métodos comuns, e foram calculados os dados de MIC (representando IC90's expressos em micrograma/ml). Os resultados são exibidos na Tabela 5. C.2. Método in-vitro para testar compostos relativamente à atividade anti-bacteriana contra a estirpe M. Smegmatis ATCC607.
As placas de microtitulação plásticas de 96 poços estéreis de fundo plano, foram cheias com 180 pL de água desionizada estéril, suplementada com BSA a 0,25 %. Subsequentemente, foram adicionadas soluções mãe (7,8 x concentração final de teste) de compostos em volumes de 45 pL a uma série de poços em duplicado na coluna 2 de modo a permitir a avaliação dos seus efeitos no crescimento bacteriano. Foram feitas diluições de cinco vezes em série (45 pL em 180 pL) diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2 à 11 utilizando um sistema de robot adaptado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). As pontas da pipeta foram mudadas após cada 3 diluições para minimizar os erros de pipetagem com compostos altamente hidrofóbicos. Foram incluidas amostras de controlo não tratadas com (coluna 1) e sem (coluna 12) inócolo em cada placa de microtitulação. Foram adicionados aproximadamente 250 CFU por poço de inócolo de bactérias num volume de 100 pL em meio de cultura 2,8x Mueller-Hinton) às filas A a H, exceto à coluna 12. O mesmo volume de meio de cultura sem inócolo foi adicionado à coluna 12 nas filas A a H. As culturas foram incubadas a 37 °C 65 durante 48 horas numa atmosfera de CO2 a 5 % humidificada (incubador com válvula para a atmosfera e ventilação continua) . No final da incubação, dois dias após a inoculação, o crescimento bacteriano foi quantificado fluorimetricamente. Consequentemente foi adicionado Alamar Blue (lOx) a todos os poços num volume de 20 pL e as placas foram incubadas durante outras 2 horas a 50 °C. A fluorescência foi lida num fluorimetro controlado por computador (Cytofluor, Biosearch) a um comprimento de onda de excitação de 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A percentagem de inibição de crescimento conseguida pelos compostos foi calculada de acordo com métodos comuns, e foram calculados os dados de MIC (representando IC90's expressos em micrograma/mL). Os resultados são exibidos na Tabela 5.
Tabela 5: Resultados de um rasteio in vitro dos compostos de acordo com a Fórmula (Ia) ou (Ib) relativamente a M. tuberculosis (MIC) e M smegmatis (pIC5o) ·
Co.No. MIC pIC5o 118 0, 01 9,1 174 0,06 6,8 12 0, 07 8,7 115 0, 07 8,6 69 0, 13 8,5 71 0, 14 8,5 113 0,27 8,6 5 0,33 7,8 32 0,33 7,4 109 0,33 8,2 16 0,34 6,8 37 0,34 7,9 67 0,34 8,6 110 0,34 8,5 164 0,36 7,9 183 0,36 8,3 208 0,38 7,9 (continuação)
Co.No. MIC pIC50 98 0,51 7,9 216 0, 85 8,0 26 1,00 7,2 22 1,11 7,2 203 1,15 8,0 28 1, 41 7,3 30 1,46 7,8 179 1,48 7,0 135 1,50 7,4 91 1,51 7,5 188 1, 60 7,2 24 1, 62 7,2 63 1, 64 6,7 65 1, 69 5,7 66 1, 69 4,7 17 1, 71 6,5 111 1, 71 6,4 117 1, 71 6,7 196 1, 71 6, 6 75 1, 74 7,9 76 1, 74 5,9 45 1,76 8,0 46 1,76 6,4 227 1,76 7,5 94 1, 77 7,9 225 1,80 6, 6 35 1,82 6,8 190 1,85 6,5 191 1,85 6,5 102 2,21 6,5 (continuação)
Co.No. MIC pIC50 121 2,21 5,9 165 2,26 6, 6 79 2,43 7,2 15 2,78 6,5 72 3,59 6, 9 180 3, 73 6, 6 82 3, 90 7,1 205 4,56 7,2 36 5, 40 6,4 103 5,54 5,9 192 5, 98 6,5 44 6, 01 5,9 64 6, 54 5,8 19 6, 72 6,5 52 7,06 6,4 172 7,30 5,7 31 7,31 5,8 134 7,52 6,5 92 7,55 6,5 83 7,78 5,8 62 7,79 5,9 27 7, 97 5,9 33 8,27 6,0 38 8,30 7,9 39 8,30 6,1 181 8,30 6, 9 182 8,30 6,3 41 8,51 5,9 215 8,52 6,2 220 8,52 5,3 (continuação)
Co.No. MIC pIC50 116 8,58 6, 6 138 8,58 6, 6 47 8, 65 6,5 48 8, 65 5,8 84 8,76 7,0 85 8,76 5,9 23 8,79 6,4 14 8,80 6,8 218 8,80 6, 6 228 8,80 5,1 77 8, 93 7,2 141 9, 03 7,3 142 9, 03 6,2 226 9, 03 5,5 99 9, 06 7,9 101 9, 06 5,8 212 9, 08 6,0 206 9, 09 6,5 204 9, 14 5,4 197 9, 25 6, 6 162 9, 28 7,0 193 9, 47 5,6 176 9, 50 6,8 156 9, 68 5,3 201 9, 77 5,7 175 10,19 6,5 119 10,20 7,8 10 10,26 5,6 18 10,60 6,7 152 10,93 5,8 (continuação)
Co.No. MIC pIC50 147 11,36 7,4 151 13,76 5,0 86 16,02 6, 9 21 16,17 5,4 58 16,49 6,8 136 16,81 6,2 95 16,87 6, 9 125 18,01 4,4 97 20,17 5,9 25 20,36 5,2 96 21,24 6,2 40 21,38 4,7 73 23,49 8,0 8 23,83 5,7 127 25,26 6, 9 189 25,43 5,5 57 25,77 5,4 222 30,35 8,0 93 35,31 4,8 9 37,92 4,5 61 39,04 4,5 229 40,09 7,1 87 40,23 5,0 120 40,60 5,9 20 40,63 5,9 11 41,42 4,6 81 42,14 5,4 137 42,23 4,6 219 42,69 5,8 56 43,01 7,2 (continuação)
Co.No. MIC pIC50 114 43,01 5,9 167 43,01 5,5 13 44,13 6,7 107 44,13 5,8 217 44,13 6, 9 221 44,13 6,5 224 44,13 4,9 42 44,34 6,3 43 44,34 4,4 131 44,45 6, 9 29 44,46 5,9 78 44,76 5,8 55 44,77 5,1 88 45,40 6,8 100 45,40 7,1 34 45,66 5,1 170 46,19 5,6 171 46,19 4,3 163 46,51 5,9 129 47,31 4,7 132 47,31 4,4 194 47,31 4,9 199 47,47 6,5 7 47,54 4,6 207 48,05 5,2 149 48,50 5,1 202 48,98 4,8 130 50,32 5,3 143 50,39 6, 9 70 52,35 5,8 (continuação)
Co.No. MIC pIC50 144 52,46 7,0 157 52,46 5,6 49 52,85 5,4 50 52,85 5,0 53 52,94 5,1 54 52,94 4,1 123 54,75 4,2 124 54,75 5,3 153 54,77 5,3 106 55,55 6,2 126 5 6,96 5,2 148 5 6,96 4,9 186 56,96 4,5 173 57,85 4,7 187 57,85 4,0 122 58,16 4,8 74 59,00 6,5 89 59,06 6,4 90 59,06 5,3 128 59,56 4,0 133 59,56 5,1 145 59,56 5,3 146 59,56 4,8 139 59,76 4,1 140 59,76 5,8 158 59,76 5,3 223 60,56 5,7 161 61,16 4,0 198 61,16 4,3 210 61,16 6,1 72 (continuação)
Co.No. MIC PIC50 211 61,16 4,1 150 63,44 5,7 155 67,45 4, 9 166 67,45 4,1 200 67,47 4, 9 209 67,47 4,0 177 67, 65 4,0 178 67, 65 4,5 154 68.95 4.9 1 n. d. 7,3 2 n. d. 6, 8 3 n. d. 6,7 4 n. d. 5,7 51 n. d. 5, 8 59 n. d. 5,1 60 n. d. 5, 6 68 n. d. 6, 4 104 n. d. 6, 6 105 n. d. 6, 0 108 n. d. 7,0
Lisboa 23 de Novembro de 2012

Claims (3)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto tendo a fórmula seguinte
(ll-a) em que: X é S ou 0; R1 é hidrogénio, halogeno, halogeneto de alquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar)alquilo; p é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4; R6 é hidrogénio, halogeno, halogeneto de alquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo ou di(Ar)alquilo ; ou dois radicais R6 vicinais que poderão ser tomados conjuntamente para formar um radical bivalente de fórmula =C-C=C=C- ; r é um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; alquilo é um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado 2 possuindo de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituido com halogeno, hidroxi, alquiloxi ou oxo; Ar é um homociclo selecionado a partir do grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado a partir do grupo de hidroxi, halogeno, ciano, nitro, amino, mono-ou dialquilamino, alquilo, halogeneto de alquilo, alquiloxi, halogeneto de alquilooxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo e mono- ou dialquilaminocarbonilo; Het é um heterociclo monocíclico selecionado a partir do grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico selecionado a partir do grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo ou benzo[l,3] dioxolilo; cada heterociclo monocíclico e bicíclico poderão ser opcionalmente substituídos num átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo de halogeno, hidroxi, alquilo ou alquiloxi; Halogeno é um substituinte selecionado a partir do grupo de fluoro, cloro, bromo e iodo e 3 halogeneto de alquilo é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado ciclico possuindo de 3 a 6 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halogéneo.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é 0.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 2 tendo a seguinte fórmula
Br Lisboa, 23 de Novembro de 2012
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