MXPA06008315A - Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de micobacterias - Google Patents
Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de micobacteriasInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a derivados de quinolina sustituidos novedosos de conformidad con la fórmula general (Ia) o la fórmula general (lb) (ver fórmula lb, la) las sales de adiciónácidas o básicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las forma estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos los compuestos reivindicados sonútiles para el tratamiento de enfermedades micobacterianas.
Description
BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, Fl, FR, GB, GR, — before the expiration of the time limit for amending the HU, IE, IS, 1T, LT, LU, MC, NL, PL PT, RO, SE, SI. SK. claims and to be republished in the event of receipt of TR), OAP1 patent (BF, BJ, CF, CG, Cl, CM, GA, GN, GQ, amendments GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG) — as to the applicant's entitlement to claim the priority ofthe For two-letter codes and other abbreviations, refer to the "Guidearlier application (Rule 4.17(iii)) for all designations ance Notes on Codes and Abbreviations" appearing at the begin- — of inventorship (Rule 4.17(iv)) for US only ning ofeach regular issue ofthe PCT Gazette. Published: — with intemational search report
DERIVADOS DE QUINOLINA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE MICOBACTERIAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados de quinolina sustituidos novedosos útiles para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis (M.), M. bovis, M. avium y M. marínum.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Mycobacterium tuberculosis es el agente causal de tuberculosis (TB), una infección severa y potencialmente mortal con una distribución a nivel mundial. Los estimados realizados por la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren de tuberculosis anualmente. En la última década, los casos de TB han crecido 20% a nivel mundial siendo la carga más alta en las comunidades más pobres. Si estas tendencias continúan, la incidencia de TB incrementará en 41 % en los próximos veinte años. Cincuenta años después de la introducción de una quimioterapia efectiva, TB sigue siendo después del SIDA, la principal causa infecciosa de mortalidad en
adultos en el mundo. Lo que complica la TB epidémica es el aumento de cepas resistentes a fármacos, y la simbiosis mortal con VIH. Las personas que son VIH positivas y son infectadas con TB es 30 veces más probable que desarrollen TB activa que las personas que son VIH negativas y TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con VIH/SIDA a nivel mundial. Enfoques existentes al tratamiento de tuberculosis implican todos ellos la combinación de agentes múltiples. Por ejemplo, el régimen recomendado por ei U.S. Public Health Service (Servicio de Salud Pública de E.U.A.) es una combinación de isoniazid, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido por isoniazid y rifampicina solos durante otros cuatro meses. Estos fármacos se continúan durante siete meses más en pacientes infectados con VIH. Para pacientes infectados por cepas de M. tuberculosis resistentes a fármacos múltiples, agentes tales como etambutol, estreptomicina, canamicina, amicacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofoxacin y ofloxacin se añaden a las terapias de combinación. No existe un solo agente que sea efectivo en el tratamiento clínico de tuberculosis, ni combinación alguna de agentes que ofrezcan la posibilidad de terapia de menos de seis meses de duración. Hay una alta necesidad médica de nuevos fármacos que mejoren el tratamiento actual al permitir regímenes que faciliten al paciente y proveedor el acatamiento. Regímenes más cortos y aquellos que requieren menos supervisión son la mejor forma de lograr esto. La mayor parte del
beneficio del tratamiento llega en los primeros 2 meses, durante la fase intensiva, o bactericida, cuando se dan cuatro fármacos juntos; la carga bacteriana se reduce en gran medida, y los pacientes dejan de ser infecciosos. La fase de continuación de 4 a 6 meses, o esterilización, se requiere para eliminar bacilos persistentes y reducir al mínimo el riesgo de recurrencia. Un fármaco esterilizante que acorta el tratamiento a 2 meses o menos sería extremadamente benéfico. También son necesarios fármacos que faciliten el acatamiento al requerir supervisión menos intensiva. Obviamente, un compuesto que redujera tanto la duración total del tratamiento como la frecuencia de administración de fármaco proveería el mayor beneficio. La complicación de la TB epidémica es la incidencia cada vez mayor de cepas resistentes a fármacos múltiples o MDR-TB. Hasta cuatro por ciento de todos los casos a nivel mundial se consideran MDR-TB - aquellas resistentes a los fármacos más efectivos de los cuatro fármacos estándares, isoniazid y rifampin. MDR-TB es mortal cuando no se trata y puede no ser tratada adecuadamente a través de la terapia estándar, por lo que el tratamiento requiere hasta 2 años de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos son a menudo tóxicos, costosos y marginalmente efectivos. En ausencia de una terapia efectiva, los pacientes con MDR-TB infeccioso continúan diseminando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas de MDR-TB. Hay una alta necesidad médica de un nuevo fármaco con un nuevo mecanismo de acción, que sea probable que demuestre actividad
contra cepas de MDR. El término "resistente a fármacos", como se usa aquí antes o después, es un término bien entendido por un experto en microbiología. Una micobacteria resistente a fármacos es una micobacteria que ya no es susceptible a por lo menos un fármaco previamente efectivo; que ha desarrollado la capacidad para resistir ataque de antibióticos por lo menos por un fármaco previamente efectivo. Una cepa resistente a fármacos puede retardar la capacidad para resistir a su progenie. Dicha resistencia se puede deber a mutaciones genéticas aleatorias en la célula bacteriana que altera su sensibilidad a un solo fármaco o a diferentes fármacos. La tuberculosis MDR es una forma específica de tuberculosis resistente a fármacos debida a una bacteria resistente a por lo menos isoniazid y rifampicin (con o sin resistencia a otros fármacos), que son actualmente los dos fármacos anti-TB más poderosos. El propósito de la presente invención es proveer compuestos novedosos, en particular derivados de quinolina sustituidos, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento de micobacterias incluyendo micobacterias resistentes a fármaco o resistentes a fármacos múltiples, y por lo tanto útiles para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis y M. marinum. Las quinolinas sustituidas ya se describieron en el documento US 5,965,572 (Los Estados Unidos de América) para tratar infecciones
resistentes a antibióticos y en el documento WO 00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos. El documento WO 2004/011436 describe derivados de quinolina como agentes antimicobacterianos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados de quinolina sustituidos novedosos de conformidad con la fórmula (la) y (l-b).
las sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en donde: R1 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, Ar,
Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un entero igual a 1 , 2 ó 3; R2 es hidrógeno; alquilo; hidroxi; tio; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula
en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un entero igual a 1 o 2 y la línea punteada representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino en donde alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Ar; Het o un radical de la fórmula
en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t es un entero igual a 1 o 2; y la línea punteada representa un enlace opcional; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; X es un enlace directo o CH2; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden
formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3- pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada uno de dichos anillos siendo opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo; R6 es hidrógeno o un radical de la fórmula
en donde s es un entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; r es un entero igual a 1 , 2, 3, 4 ó 5; y R11 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R11 vecinales pueden tomarse juntos para formar junto con el fenilo al cual están unidos un naftilo; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=; R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono-o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C (=O)-, Ar-C (=0)-;
alquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es a un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono-o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede ser opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo; y halogenoalquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono son sustituidos con uno o más átomos de halógeno. siempre que cuando R7 es hidrógeno, entonces el radical
puede ser colocado en la posición 3 del anillo de quinolina. Los compuestos de conformidad con la fórmula (la) y (Ib) están interrelacionados porque v.gr., un compuesto de conformidad con la fórmula (Ib), con R9 igual a oxo es el equivalente tautomérico de un compuesto de conformidad con la fórmula (la) con R2 igual a hidroxi (tautomerismo ceto-enol).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En el marco de esta solicitud, alquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono; o es a un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquiloxi u oxo. Preferiblemente, alquilo es metilo, etilo o ciclohexilmetilo. Alquilo de d-e como un grupo o parte de un grupo abarca los radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, metilo, etilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares. En el marco de esta solicitud, Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxi, halogenoalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo. Preferiblemente, Ar es naftilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno o alquilo, preferiblemente halógeno. En el marco de esta solicitud, Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, furanílo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del
grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede ser opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, hidroxi, alquilo o alquiloxi. Preferiblemente, Het es tienilo, furanilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, indazolilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo. En el marco de esta solicitud, halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo, y halogenoalquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono son sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente, halógeno es bromo, fluoro o cloro y preferiblemente, halogenoalquilo es trifluorometilo. En el marco de esta solicitud, el anillo de quinolina de los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) está numerado como sigue:
El radical
se puede colocar en cualquier posición disponible de la porción quinolina. Siempre que se usa aquí, por el término "compuestos de la fórmula (la) o (Ib)" se entiende también que incluye sus formas de N-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias, sus formas tautoméricas y sus formas estereoquímicamente isoméricas. De especial interés son aquellos compuestos de la fórmula (la) o (Ib) que son estereoquímicamente puros. Una modalidad interesante de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de la fórmula (la) o (Ib), las sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en donde R es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, Ar,
Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un entero igual a 1 , 2 ó 3; R2 es hidrógeno; alquilo; hidroxi; tio; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula
en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un entero igual a 1 ó 2 y la
línea punteada representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino en donde alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Het o un radical de la fórmula
en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t es un entero igual a 1 ó 2; y la línea punteada representa un enlace opcional; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; X es un enlace directo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3- pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolílo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinil y tiomorfolinilo, cada uno de dichos anillos siendo opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo; R6 es un radical de la fórmula
en donde s es un entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; r es un entero igual a 1 , 2, 3, 4 ó 5; y R11 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales vecinales R11 pueden tomarse juntos para formar junto con el fenilo al cual están unidos un naftilo; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical-CH=CH-N=; R10 es hidrógeno, alquilo, aminocarbonilo, mono-o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C (=O)-; alquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es a un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquiloxi u oxo;
Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxi, halogenoalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinil y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinílo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilorbenzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede ser opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 ,2 ó 3 sustituyentes seleccionado del grupo de halógeno, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y halogenoalquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono son sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente, R11 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo
o di(Ar)alquilo. Preferiblemente, cuando R6 es distinto de hidrógeno entonces R7 es hidrógeno y cuando R7 es distionto a hidrógeno entonces R6 es hidrógeno. Preferiblemente, R6 es distinto de hidrógeno y R7 es hidrógeno. Preferiblemente, R7 es distinto de hidrógeno y R6 es hidrógeno. Preferiblemente, la ¡nvención se refiere un compuestos de fórmula (la) y (Ib) en donde; R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, Ar, Het, alquilo y alquiloxi; p es un entero igual a 1 , 2 ó 3; R2 es hidrógeno; alquilo; hidroxi; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula
?XJ en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un entero igual a 1 ó 2 y la línea punteada representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino; Ar; Het o un radical de la fórmula «, ,(CH2), ?XJ en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t es un entero igual a 1 ó 2; y la línea punteada representa un enlace opcional; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo o Het; q es un entero igual a cero, 1 , 2 ó 3 X es un enlace directo o CH2;
R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo y pirimidinilo; R6 es hidrógeno o un radical de la fórmula
en donde s es un entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; r es un entero igual a 1 , 2, 3, 4 ó 5; y R11 es hidrógeno, halógeno o alquilo; o dos radicales vecinales R 1 pueden tomarse juntos para formar junto con el fenilo al cual están unidos un naftilo; preferiblemente R11 es hidrógeno, halógeno o alquilo; r es un entero igual a 1 ; R7 es hidrógeno o Ar; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical-CH=CH-N=; alquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo
saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es a un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido con halo o hidroxi; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de halógeno, halogenoalquilo, ciano, alquiloxi y morfolinilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, ¡ndolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede ser opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionado del grupo de halógeno, hidroxi, alquilo o alquiloxi; y halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro y bromo. Para compuestos de conformidad ya sea con la fórmula (la) y (Ib), preferiblemente, R1 es hidrógeno, halógeno, Ar, Het, alquilo o alquiloxi.
Muy preferiblemente, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo o Het. Muy en
particular, R1 es hidrógeno, halógeno o Het. Muy preferiblemente aún, R1 es halógeno, en particular bromo.
Preferiblemente, p es igual a 1.
Preferiblemente, R2 es hidrógeno; alquilo; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono- o di(alquil)amino o un radical de
la fórmula
,(CH2), -TXJ en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un entero igual a 1 ó 2 y la
línea punteada representa un enlace opcional; mono o di(alquil)amino; Ar; Het o un radical de la fórmula
en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t es un entero igual a 1 ó 2; y la línea punteada representa un enlace opcional. Muy preferiblemente, R2 es alquiloxi, Het, Ar, alquilo, mono o di(alquil)amino, un radical de la fórmula
,(CHafc — — N z
en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t es un entero igual a 1 ó 2; alquiloxi
sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula
-N Z * \_
en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un entero igual a 1 ó 2. Muy preferiblemente aún, R2 es alquiloxi, v.gr. metiloxi; Het o un radical de la fórmula ,(ífk — — M Z f \-en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10, y t es 1 ó 2. Preferiblemente, R3 es naftilo, fenilo o Het, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, ese sustituyente preferiblemente siendo un halógeno o halogenoalquilo, muy preferiblemente siendo un halógeno. Muy preferiblemente, R3 es naftilo, fenilo, 3,5-dihalogenofenilo, 1 ,6-dihalogenofenilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, piridilo. Muy preferiblemente aún, R3es fenilo opcionalmente sustituido, v.gr. 3,5-dihalogenofenilo, o naftilo. Preferiblemente, q es igual a cero, 1 ó 2. Muy preferiblemente, q es igual a 1. Preferiblemente, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, more preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo, muy preferiblemente metilo. Preferiblemente R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinil, opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo o alquiltioalquilo, preferiblemente sustituido con alilo, muy preferiblemente
sustituido con metilo o etilo. Preferiblemente, R es hidrógeno o un radical de la fórmula
igual a cero, 1 ó 2, preferiblemente cero o 1 ; r es un entero igual a 1 ó 2, preferiblemente 1 ; y R11 es hidrógeno, halógeno, o alquilo, preferiblemente hidrógeno o alquilo. Muy preferiblemente, R6 es un radical de la fórmula
muy preferiblemente aún, R6 es bencilo o fenilo. Preferiblemente r es 1 y R1 es hidrógeno. Preferiblemente, R7 es hidrógeno, alquilo o Ar. Muy preferiblemente hidrógeno o Ar, en particular hidrógeno o fenilo. Muy preferiblemente aún R7 es hidrógeno. Para compuestos de conformidad con la fórmula (Ib) únicamente, preferiblemente, R8 es alquilo o hidrógeno, preferiblemente hidrógeno, y R9 es oxígeno. Preferiblemente, R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C (=O)-.
Muy preferiblemente aún R10 es hidroxilo, Het, alquilo sustituido con un Het, aquilo sustituido con un Ar. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención son compuestos de conformidad con la fórmula (la), las sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos. Preferiblemente X es un enlace directo. Preferiblemente X es CH2. Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de conformidad con la fórmula (la) o (Ib), preferiblemente (la), las sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en las cuales R1 es hidrógeno, halógeno, Ar, alquilo o alquiloxi; p = 1 ; R2 es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio, R3 es naftilo, fenilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionado del grupo de halógeno y halogenoalquilo; q = 0, 1 , 2 ó 3; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo; R6 es hidrógeno, alquilo o halógeno; r es igual a 1 y R7 es hidrógeno.
También un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de conformidad con la fórmula (la) o (Ib), preferiblemente (la), las sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables de ios mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo o Het, en donde Het es preferiblemente piridilo; R2 es alquilo, alquiloxi opcionalmente sustituido con mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula
N Z f V-J en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10, preferiblemente Z es CH2, t es un entero igual a 1 ó 2, y R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxil, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-, preferiblemente R10 es hidrógeno; Ar; Het; un radical de la fórmula s „(CH2),
en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10, t es un entero igual a 1 ó 2, en donde R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C (=O)-; R3 es Ar, preferiblemente fenilo o naftilo, o Het, preferiblemente tienilo, furanilo, piridilo, benzofuranilo, cada uno de dicho Ar o Het opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, ese sustituyente preferiblemente siendo un halógeno; R4 y R5 son cada uno
alquilo, preferiblemente metilo; R6 es hidrógeno, fenilo, bencilo o 4-metilbencilo; R7 es hidrógeno o fenilo; R8 es hidrógeno; R9 es oxo. Intermediarios interesantes de la presente invención son intermediarios de la fórmula
en donde W-i representa un grupo residual adecuado, tal como por ejemplo halógeno, v.gr. cloro, bromo y similares, y en donde R1, R3 a R7, X, q y p son como se definió antes. Las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables se definen para comprender las formas de sal de adición acida no tóxica terapéuticamente activa que los compuestos de conformidad ya sea con la fórmula (la) o (Ib) son capaces de formar. Dichas sales de adición acidas pueden obtenerse tratando la forma de base de los compuestos de conformidad ya sea con la fórmula (la) o (Ib) con ácidos apropiados, por ejemplo, ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido halogenohídrico, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malonico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico,
ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido salicíclico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico. Los compuestos de conformidad ya sea con la fórmula (la) o (Ib) que contienen ácidos protónicos también pueden ser convertidos a sus formas de sal de adición básicas no tóxicas terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, v.gr., las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo, arginina y lisina. Por el contrario, dichas formas de sal acida o básica pueden ser convertidas en las formas libres mediante tratamiento con una base o ácido apropiado. El término sal de adición, como se usa en el marco de su aplicación, también comprende los solvatos que los compuestos de conformidad ya sea con la fórmula (la) o (Ib) así como las sales de los mismos, son capaces de formar. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos. El término "amina cuaternaria" como se usa aquí antes define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) son capaces de formar mediante reacción entre un nitrógeno básico de un
compuesto de la fórmula (la) o (Ib) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un halogenuro de alquilo, halogenuro de arilo o halogenuro de arilalquilo opcionalmente sustituido, v.gr., yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También se pueden usar otros reactivos con grupos residuales buenos, tales como trifluorometansulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo, y p-toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno positivamente cargado. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede ser introducido usando resinas de intercambio de iones. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usa aquí define todas las formas posibles que los compuestos ya se de la fórmula (la) o (Ib) puede poseer. A menos que se indique o mencione de otra manera, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas posibles las formas estereoquímicamente isoméricas, dichas mezclas conteniendo todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Muy en particular, los centros estereogénicos puede tener la configuración R o S; sustituyentes sobre radicales cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados pueden tener ya sea la configuración cis o trans. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos ya sea de la fórmula (la) o (Ib) obviamente se pretende que sean abarcados dentro del alcance de esta invención. Siguiendo las convenciones de nomenclatura de CAS, cuando
dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, un descriptor R o S se asigna (basado en la regla de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral con número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica usando los descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], en donde R* es siempre especificado como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiraliad y [R*,S*] indica centros de quiralidad disímil. Por ejemplo, si el centro quiral con número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estéreo se especificaría como S-[R*,S*]. Si se usa "a" y "ß": la posición del sustituyente de prioridad más alta sobre el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo que tiene el número de anillo más bajo, está arbitrariamente siempre en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema de anillo. La posición del sustituyente de prioridad más alta en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo en relación con la posición del sustituyente de prioridad más alta en el átomo de referencia se denomina "a", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillo, o"/3", si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillo. Los compuestos ya sea de la fórmula (la) y (Ib) y algunos de los compuestos intermediarios invariablemente tienen por lo menos un centro estereogénico en su estructura que puede conducir a por lo menos 2 estructuras estereoquímicamente diferentes. Los compuestos ya sea de la fórmula (la) o (Ib) como se prepara
en los procedimientos descritos más adelante se puede sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden ser separadas una de otra siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos ya sea de la fórmula (la) o (Ib) se pueden convertir a las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas subsecuentemente separadas, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros son liberados de los mismos por álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos ya sea de la fórmula (la) o (Ib) implica cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado por métodos de preparación estereoespeíficos. Estos métodos utilizarán ventajosamente materiales de partida enantioméricalmente puros. Las formas tautoméricas de los compuestos ya sea de la fórmula (la) o (Ib) se entiende que comprenden aquellos compuestos ya sea de la fórmula (la) o (Ib) en donde v.gr., un grupo enol es convertido a un grupo ceto (tautomerismo ceto-enol). Las formas de N-óxido de los compuestos de conformidad ya sea con la fórmula (la) o (Ib) se entiende que comprenden aquellos
compuestos ya sea de la fórmula (la) o (Ib) en donde uno o varios átomos de nitrógeno son oxidados al llamado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en donde el nitrógeno del radical amina es oxidado. La ¡nvención también comprende compuestos derivados (usualmente llamados "pro-fármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de conformidad con la invención, que son degradados in vivo para dar los compuestos de conformidad con la invención. Los pro-fármacos usualmente (pero no siempre) son de potencia inferior en el receptor objetivo que los compuestos a los cuales se degradan. Los pro-fármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades fisicoquímicas que hacen difícil o ineficiente su administración. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo deficientemente soluble, puede ser deficientemente transportado a través del epitelio de la mucosa, o puede tener una vida media en el plasma indeseablemente corta. Una discusión adicional sobre pro-fármacos se puede encontrar en Stella, V. J. et al.."Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985,29, pp. 455-473. Las formas de pro-fármaco de los compuestos farmacológicamente activos de conformidad con la invención generalmente serán compuestos de conformidad ya sea con la fórmula (la) o (Ib), las sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, que tienen un grupo ácido que es esterificado o amidado. Incluidos en dichos
grupos ácidos esterificados son grupos de la fórmula -COOR , en donde Rx es a alquilo, fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos:
los grupos amidados incluyen grupos de la fórmula -CONRyRz, en donde Ry es H, alquilo de C1-6, fenilo o bencilo y Rz es -OH, H, alquilo de C?-6, fenilo o bencilo. Los compuestos de conformidad con la invención que tienen un grupo amino se pueden derivar con una cetona o un aldehido tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa. Los compuestos de conformidad con la invención se ha mostrado sorprendentemente que son adecuados para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas, incluyendo micobacterias resistentes a fármacos y resistentes a fármacos múltiples, tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis y M. marinum. La presente invención por lo tanto también se refiere un compuestos ya sea de la fórmula (la) o (Ib) como se definió anteriormente, las sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, para usarse como
medicina. La invención también se refiere a una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la invención. Los compuestos de conformidad con la invención se pueden formular en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones generalmente usadas, para fármacos de administración sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, dicho vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosis unitaria adecuada, en particular, para administración oral o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en una forma de dosis oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usados se puede usar tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan
las formas de unidad de dosis más ventajosas en cuyo caso se utilizan obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, a través de otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad, se puede incluir. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden usar vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que sean convertidas, poco después de usarse, a preparaciones en forma líquida. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente comprenderá de 0.05 a 99 % en peso, muy preferiblemente de 0.1 a 70 % en peso del ingrediente activo de la fórmula (la) o (Ib), y de 1 a 99.95 % en peso, muy preferiblemente de 30 a 99.9 % en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, todos los porcentajes basándose en la composición total. La composición farmacéutica puede contener además algunos otros ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizador, agente regulador de pH, agente emulsionante, agente regulador de viscosidad, agente tensioactivo, conservador, saborizante o colorante. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de
administración y uniformidad de dosis. Lo forma de dosis unitaria como se usa aquí se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosis unitarias son tabletas (incluyendo tabletas marcadas o revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y segregados múltiples de los mismos. La dosis diaria del compuesto de conformidad con la invención, desde luego, variará con el compuesto utilizado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando el compuesto de conformidad con la invención se administre a una dosis diaria que no exceda 1 gramo, v.gr., en el intervalo de 10 a 50 mg/kg de peso corporal. Además, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto ya sea de la fórmula (la) o (Ib), las sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, así como cualesquiera de las composiciones farmacéuticas antes mencionadas de los mismos para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades micobacterianas. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención provee un
método de tratamiento de un paciente que padece, o en riesgo de, una enfermedad micobacteriana, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la invención. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con uno o más de otros agentes antimicobacterianos. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) y (b) uno o más de otros agentes antimicobacterianos. La presente invención también se refiere a una combinación de
(a) un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) y (b) uno o más de otros agentes antimicobacterianos para usarse como medicina. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un compuesto de la fórmula (la) o (Ib) y (b) uno o más de otros agentes antimicobacterianos también está comprendida por la presente invención. Los otros agentes micobacterianos que se pueden combinar con los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) son por ejemplo rifampicin (=rifampin); isoniazid; pirazinamida; amicacina; etionamida; moxifloxacin; etambutol; estreptomicina; ácido para-aminosalicílico; cicloserina; capreomicina; canamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluoroquinolonas tal como por ejemplo ofloxacina, ciprofloxacina, sparfloxacina; macrólidos tales como por
ejemplo claritromicina, clofazimina, amoxicilina con ácido clavulánico; rifamicinas; rifabutin; rifapentina. Preferiblemente, los present compuestos de la fórmula (1a) o (Ib) se combinan con rifapentin y moxifloxacina.
Preparación general Los compuestos de conformidad con la invención generalmente se pueden preparar mediante una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por un experto en la técnica. Los compuestos de la fórmula (la) en donde R2 representa alcoxi; un radical de la fórmula
en donde t y Z se definen como antes; alquiloxi sustituido con un radical de la fórmula
en donde t y Z se definen como antes; mono o di(alquil)amino en donde alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo, dicho R2 estando representado por R, y dichos compuestos estando representados por la fórmula (la-1 ), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (II), en donde WT representa un
grupo residual adecuado, tal como por ejemplo halógeno, v.gr. cloro y similares, con H-R2a o con una forma de sal adecuada de R2a-H opcionalmente en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.gr., metanol y similares, acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo KOH, carbonato de dipotasio.
Compuestos de la fórmula (la) en donde R2 representa Het o alquilo, dicho R2 estando representado por la fórmula R2b y dichos compuestos estando representados por la fórmula (la-2), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (IT) con R2b-B(OH)2, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, éter dimetílico o un alcohol, v.gr., metanol y similares, y una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de disodio o carbonato de dipotasio.
Compuestos de la fórmula (la) en donde R2 representa Het, v.gr., piridilo, dicho R2 estando representado por Het y dichos intermediarios estando representados por la fórmula (la-3), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (II) con
en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, éter dimetílico o un alcohol, v.gr. metanol y similares, y una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de disodio o carbonato de dipotasio.
Compuestos de la fórmula (la) en donde X es un enlace directo, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (la-4), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (Hl) en donde W2 representa un grupo residual adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno, v.gr. bromo, cloro y similares, con un intermediario de la fórmula (M en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, n-butil-litio, secBuLi, y en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal
como, por ejemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, N,N-diisopropilamina o trimetiletilendiamina.
Compuestos de la fórmula (Ib) en donde R9 representa oxo, se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (II) con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl, en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
(Ib) En las reacciones anteriores, el compuesto de la fórmula (la) o (Ib) obtenido puede ser aislado, y, si es necesario, purificado de conformidad con metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía. En el caso de que el compuesto de la fórmula (la) o (Ib) se cristalice, puede ser aislado por filtración. De otra manera, la cristalización puede ser puede ser causada por la adición de un solvente apropiado, tal como, por ejemplo, agua;
acetonitrilo; un alcohol, tal como, por ejemplo, metanol, etanol; y combinaciones de dichos solventes. Alternativamente, la mezcla de reacción también se puede evaporar a sequedad, seguido por purificación del residuo por cromatografía (v.gr., CLAR de fase inversa, cromatografía instantánea y similares). La mezcla de reacción también puede ser purificada por cromatografía sin evaporar previamente el solvente. El compuesto de la fórmula (la) o (Ib) también se puede aislar por evaporación del solvente seguido por recristalización en un solvente apropiado, tal como, por ejemplo, agua; acetonitrilo; un alcohol, tal como, por ejemplo, metanol; y combinaciones de dichos solventes. El experto en la técnica reconocerá qué método se debe usar, qué solvente es el más apropiado para usar o compete a la experimentación de rutina encontrar el método de aislamiento más adecuado. Los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) se pueden preparar al convertir los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) uno a otro de conformidad con reacciones de transformación de grupo conocidas en la técnica. Los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) pueden ser convertidos a las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente a su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación generalmente se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el material de partida de la fórmula (la) o (Ib) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal
alcalinotérreo, v.gr., peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halógeno sustituido, v.gr., ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.gr., ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, v.gr., hidroperóxido de ter-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, v.gr., etanol y similares, hidrocarburos, v.gr., tolueno, cetonas, v.gr., 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.gr., diclorometano, y mezclas de dichos solventes. Los compuestos de la fórmula (la) en donde R1 representa halógeno, dichos compuestos estando representados por la fórmula (la-5), pueden ser convertidos a un compuesto de la fórmula (la) en donde R1 representa Het, v.gr., piridilo, dichos compuestos estando representados por la fórmula (la-6), por reacción con
en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Pd(PPh3) , un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, éter dimetílico o un alcohol, v.gr., metanol y similares, y una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de disodio o carbonato de dipotasio.
Los compuestos de la fórmula (la-5) también pueden ser convertidos a un compuesto de la fórmula (la) en donde R1 representa metilo, dicho compuesto estando representado por la fórmula (la-7), por reacción con Sn(CH3) en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno.
Algunos de los compuestos de la fórmula (I) y algunos de los intermediarios en la presente ¡nvención puede consistir de una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos intermediarios pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como técnicas de cristalización o cromatográficas selectivas, v.gr., distribución de contracorriente, cromatografía de líquidos y métodos similares.
Los enantiómeros se pueden obtener de mezclas racémicas convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, a mezclas de sales o compuestos diastereoméricos; entonces, la separación física de dichas mezclas de sales o compuestos diastereoméricos por ejemplo, por técnicas de cristalización o cromatográficas selectivas, v.gr., cromatografía de líquidos y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoméricos separados en los enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden obtener a partir de formas estereoquímícamente isoméricas puras de los intermediarios apropiados y materiales de partida, siempre que las reacciones que intervienen ocurran estereoespecíficamente. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (1 ) e intermediarios implica cromatografía de líquidos, en particular cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Cabe entender que en las preparaciones anteriores o en las siguientes, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si es necesario, adicionalmente purificar de conformidad con metodologías generalmente conocidas en la técnica tal como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía. Algunos de los intermediarios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar comercialmente disponibles o se
pueden preparar de conformidad con procedimientos conocidos en la técnica. Los intermediarios de la fórmula (II) en donde X es un enlace directo, dichos intermediarios estando representado por la fórmula (ll-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (V) en donde W-i es como se definió anteriormente, con un intermediario de la fórmula (IV) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como nBuLi, secBuLi, y en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y una base adecuada, tal como, por ejemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, A/,?/-diisopropilamina o trimetiletilendiamina.
Los intermediarios de la fórmula (II) en donde X representa CH2, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (11-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula (IV) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como nBuLi, secBuLi, y en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y una base adecuada, tal como, por ejemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, NH(CH2CH2CH3)2, /V,?-diisopropilamina o trimetiletilendiamina.
Los intermediarios de la fórmula (II) en donde R es hidrógeno, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (ll-c), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (V) en donde R1 es halógeno, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (V-a), con un intermediario de la fórmula (IV), en presencia de una base fuerte adecuada, tal como, por ejemplo, nBuLi, secBuLi, y en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los intermediarios de la fórmula (V) son compuestos que están ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar de conformidad con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, los intermediarios de la fórmula (V) en donde R7 es hidrógeno, R6 es un radical de la fórmula
en donde s es un entero igual a 1 y W-i es cloro, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (V-b) se pueden preparar de conformidad con el siguiente esquema de reacción (1 ):
ESQUEMA 1
(V -b) El esquema 1 en donde todas las variables se definen como en la fórmula (la). El esquema de reacción (1 ) comprende el paso (a) en el cual una anilina apropiadamente sustituida se hace reaccionar con un cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 3-fenilpropionilo, cloruro de 3-fluorobencenpropionilo o cloruro de p-clorobencenpropionilo, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina y un solvente inerte a la reacción adecuado, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción se
puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. En un siguiente paso (b), el aducto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con cloruro de fosforilo (POCI3) en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida (formilación de Vilsmeier-Haack seguido por ciclización). La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. Es evidente que en las reacciones anteriores y en las siguientes, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si es necesario, adicionalmente purificar de conformidad con metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Es además evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica, se pueden aislar de su mezcla mediante técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal como CLAR preparativa. Típicamente, los compuestos de la fórmula (la) y (Ib) se pueden separar en sus formas isoméricas. Los intermediarios de la fórmula (V-a) en donde W1 representan cloro, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (V-a-1 ), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (Vil) con POCI3.
n . ll . (V-a-1)
Los intermediarios de la fórmula (Vil) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (Vlll) con 4-cloruro de metilbencensulfonilo en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno, y una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de dipotasio.
(Vlll)
Los intermediarios de la fórmula (VDI) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (IX) con un agente oxidante adecuado, tal como, por ejemplo, ácido 3-clorobencencarboperoxoico, en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno.
(Vlll) Los intermediarios de la fórmula (IX) en donde R6 es hidrógeno y
R7 es fenilo, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (IX-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (X) con 3-cloro-1-fenil-1-propanona en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, cloruro de hierro hexahidratado, cloruro de zinc y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, éter dietílico y un alcohol adecuado, v.gr., etanol.
(X) (IX-a)
Los intermediarios de la fórmula (IX) en donde R7 es hidrógeno y
R es un radical de la fórmula
en donde s es un entero igual a 1 , dichos intermediarios estando
representados por la fórmula (IX-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XI) en presencia de éter difenílico.
(XI) (IX-b)
Los intermediarios de la fórmula (XI) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XII) con un intermediario de la fórmula (Xlll) en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio.
Los intermediarios de la fórmula (IV) are compuestos que ya sea están comercialmente disponibles o se pueden preparar de conformidad con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermediarios de la fórmula (IV) en donde q es igual a 1 , dichos intermediarios estando representados por la fórmula (IV-a), se pueden preparar de conformidad con el siguiente esquema de reacción (2):
ESQUEMA 2
(IV-a) El esquema de reacción 2 comprende el paso (a) en el cual apropiadamente R3 se hace reaccionar por reacción de Friedel-Craft con un cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 3-cloropropionilo o cloruro de 4-clorobutirilo, en presencia de un ácido de Lewis adecuado, tal como AICI3, FeCI3, SnCI , TiCI4 o ZnCI2 y un solvente inerte a la reacción adecuado, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. En un siguiente paso (b) un grupo amino (v.gr., -NR4R5) se introduce haciendo reaccionar el compuesto intermediario obtenido en el paso (a) con una amina apropiada. Los intermediarios de la fórmula (IV-a) también se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XIV) con HC(=O)H y un grupo amino adecuado HNR4R5, tal como, por ejemplo, NH(CH3)2. HCl en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, v.gr., metanol, etanol y similares, y un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Los intermediarios de la fórmula (VI) en donde W-i representa cloro, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (Vl-a) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XV) con
POCI3 en presencia de cloruro de benciltrietilamonio (agente de transferencia de fase) y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
(XV) (Vl-a) Los intermediarios de la fórmula (XV) en donde R6 representa un radical de la fórmula
en donde s es un entero igual a 1 , dichos intermediarios estando representados por la fórmula (XV-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XVI) con NH2-NH2 en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de potasio y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1 ,2-etanodiol.
(XVI) (XV-a)
que es un intermediario de la fórmula (XVI) se pueden preparar haciendo reaccionar 1-(2-aminofenil)etanona y éster etílico de ácido p-oxobencenpropanoico. Los intermediarios de la fórmula (lll) en donde R representa alquiloxi de C?-6, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (lli-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XVII) con la sal de alquilo de C?_6-O- apropiada en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, el alquilo de C?_6OH correspondiente.
(XVII) (lll-a) Los intermediarios de la fórmula (XVII) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XVIII) con POCI3.
Los intermediarios de la fórmula (XVIII) en donde R7 es hidrógeno y R6 representa un radical de la fórmula
en donde s es un entero igual a 0, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (XVI I I-a), se pueden preparar por ciclización de un intermediario de la fórmula (XIX) en presencia de AICI3 y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, clorobenceno.
En los intermediarios de la fórmula (lll) el sustituyente R1 puede representar halógeno y después este sustituyente halógeno puede tomar el lugar del grupo residual W2. Dichos intermediarios de la fórmula (Hl) estando representados por la fórmula
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarse a los mismos.
Parte experimental De algunos compuestos, la configuración estereoquímica absoluta del(los) átomo(s) de carbono(s) estereogénico(s) no se determinó experimentalmente. En esos casos, la forma estereoquímicamente isomérica que primero se aisló se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" puede ser caracterizadas de manera no ambigua por un experto en la técnica, usando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. El método de aislamiento se describe con detalle más adelante. De aquí en adelante, el término 'p.f.' significa punto de fusión, 'DIPE' significa éter diisopropílico, 'DMF' significa ?/,/V-dimetilformamida, THF' significa tetrahidrofurano, ?tOAc' significa acetato de etilo, 'DCM' significa diclorometane.
A. Preparación de los intermediarios
EJEMPLO A1 Preparación del intermediario 1
Cloruro de bencenpropanoilo (0.488 moles) se añadió gota a gota a temperatura ambiente a una solución de 4-bromo bencenamina (0.407 moles) en Et3N (70 ml) y DCM (700 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vació en agua y NH4OH concentrado, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de éter dietílico. El residuo (119. 67g) se recogió en DCM y se lavó con HCl IN. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró, y el solvente se evaporó, dando 107.67 g de intermediario 1 (87%).
EJEMPLO A2 Preparación del intermediario 2
Tricloruro fosfórico (1.225 moles) se añadió gota a gota a 10°C a DMF (0.525 moles). Después el intermediario 1 (0.175 moles) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a 80°C, se vació
sobre hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El producto se usó sin purificación adicional, dando 77.62 g de intermediario 2 (67%).
EJEMPLO A3
a) Preparación del intermediario 3
Una mezcla de intermediario 2 (0.233 moles) en una solución al
% de MeONa en MeOH (222.32 ml) y MeOH (776 ml) se agitó y se puso a reflujo durante la noche, después se vació sobre hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/cicIohexano 20/80 y después 100/0; 20-45 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, dando 25 g de intermediario 3 (33%). El siguiente intermediario se preparó de conformidad con el método anteriormente descrito.
Intermediario 29
b) Preparación del intermediario 4
Una mezcla de intermediario 2 (0.045 moles) en una solución al 21 % de EtONa en EtOH (50 ml) y EtOH (150 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 12 horas. La mezcla se vació sobre hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó, dando 15.2 g de intermediario 4 (98%).
EJEMPLO A4
a) Preparación del intermediario 5
Cloruro de aluminio (1.31 moles) se añadió a temperatura ambiente a una mezcla de N-(3-bromofenil)- -(fenilmetileno)-bencenacetamida (0.1311 moles) en clorobenceno (500 ml). La mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua con hielo y se filtró. El filtrado se lavó con H2O, después con ciciohexano y se secó, dando 35.5 g de intermediario 5 (95%).
b) Preparación del intermediario 6 y el intermediario 7
intermediario 6 intermediario 7 Una mezcla de intermediario 5 (0.2815 moles) en tricloruro fosfórico (320 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en H2O. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (58.2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/ciclohexano 80/20; 15-35 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó, dando 21 g de intermediario 6 y 34.5 g de intermediario 7.
c) Preparación del intermediario 8
Una mezcla de intermediario 6 (0.0659 moles) y una solución al
% de MeONa en MeOH (0.329 moles) en MeOH (300 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 2 días, después se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua con hielo y se filtró. El filtrado se lavó con H2O y se secó, dando
19 g de intermediario 8 (92%).
EJEMPLO A5
a) Preparación del intermediario 9
Una mezcla de 5-bromo-1 H-indolo-2,3-diona (0.28 moles) en NaOH 3N (650 ml) se agitó y se calentó a 80°C durante 30 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente. Bencenpropanal (0.28 moles) se añadió y la mezcla se agitó y se puso a reflujo durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó hasta pH 5 con HOAc. El precipitado se filtró, se lavó con H2O y se secó (vacío), dando 50 g de intermediario 9 (52%).
b) Preparación del intermediario 10
Una mezcla de intermediario 9 (0. 035 moles) en 1 ,1 '-oxibisbenceno (100 ml) se agitó y se calentó a 300°C durante 8 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Este procedimiento se llevó a cabo cuatro veces. Las cuatro mezclas se combinaron y después se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
DCM/MeOH 100/0, después 99/1 ). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, dando 25.6 g de intermediario 10 (61 %).
EJEMPLO A6
a) Preparación del intermediario 11
HCI/éter dietílico (30 ml) se añadió a una solución de 4-bromobencenamina (0.139 moles) en EtOH (250 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Cloruro de hierro hexahidratado (0.237 moles) y después cloruro de zinc (0.014 moles) se añadieron y la mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos. 3-Cloro-1-fenil-1-propanona (0.146 moles) se añadió y la mezcla se agitó a 80°C durante una noche. La mezcla se vació en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, después con K2CO3 10%, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo (25 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 100/0 y después 97/3) (35-70 µm). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, dando 17.5 g de intermediario 11 (44%).
b) Preparación del intermediario 12
Acido 3-cIorobencencarboperoxoico (0.12 moles) se añadió en porciones a temperatura ambiente a una solución de intermediario 11 (0.0598 moles) en DCM (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. K2CO3 al 10% se añadió, la capa orgánica se decantó, se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó hasta que quedó un volumen de 150 ml de intermediario 12.
c) Preparación del intermediario 13
Cloruro de 4-metilbencensulfonilo (0.075 moles) se añadió en porciones a temperatura ambiente a una solución de intermediario 12 (0.0598 moles) en una solución al 10% de K2CO3 (150 ml) y DCM (150 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Éter dietílico se añadió y se filtró. El precipitado se lavó con éter dietílico y se evaporó hasta secarse, dando 14 g de intermediario 13 (78%).
d) Preparación del intermediario 14
Una mezcla de intermediario 13 (0.047 moles) en tricloruro fosfórico (150 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 48 horas. La mezcla se evaporó, el residuo se recogió en NH4OH y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó, dando 13 g de intermediario 14 (87%).
EJEMPLO A7
a) Preparación del intermediario 15
Una mezcla de 1-(2-aminofenil)etanona (0.37 moles) y éter etílico de ácido ß-oxobencenpropanoico (1.48 moles) se agitó a 180°C durante la noche. La mezcla se llevó a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó, dando 56.6 g de intermediario 15 (58%).
b) Preparación del intermediario 16
Una mezcla de intermediario 15 (0.076 moles) y hidrazina (0.76 moles) en 1 ,2-etanodiol (240 ml) se agitó a 100°C durante 1 hora. Se añadió KOH (0.266 moles). La mezcla se agitó a 180°C durante la noche. Se añadió H2O. La mezcla se acidificó y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (12.05 g) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó, dando 4.74 g de intermediario 16.
c) Preparación del intermediario 17
Tricloruro fosfórico (0.057 moles) se añadió lentamente a 80°C a una mezcla de intermediario 16 (0.019 moles) y cloruro de benciltrietilamonio (0.0532 moles) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla se agitó durante la noche. El solvente se evaporó. La mezcla se vació en hielo y Na2CO3 al 10% y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó, dando 4.08 g de intermediario 17.
EJEMPLO A8
a) Preparación del intermediario 18 y el intermediario 19
intermediario 18 intermediario 19 Una mezcla de cloruro de aluminio (0.257 moles) y cloruro de 3-cloropropanoilo (0.234 moles) en 1 ,2-dicloroetano (100 ml) se agitó a 0°C. Se añadió una solución de naftaleno (0.234 moles) en 1 ,2-dicloroetano (100 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y se vació en agua con hielo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (56 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cidohexano/DCM 60/40; 20-45 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó, dando 2 fracciones, 31 g de fracción 1 como el intermediario 18 (61 %) y 14 g de fracción 2. La fracción 2 se recogió en DIPE, después el precipitado resultante se filtró y se secó, dando 8.2 g de intermediario 19.
b) Preparación del intermediario 20
Una mezcla de intermediario 18 (0.0137 moles), N-metilbencenmetanamina (0.015 moles) y K2CO3 (2 g) en acetonitrilo (100 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró, y el solvente se evaporó, dando 4.2 g de intermediario 20 (100%).
EJEMPLO A9 Preparación del intermediario 21
Una mezcla de 1-(3,5-difluorofenil)etanona (0.013 moles), formaldehído (0.05 moles) y clorhidrato de N-metilmetanamina (0.052 moles) en HCl concentrado (0.1 ml) en EtOH (20 ml) se agitó a 80°C durante 20 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en HCl 3N. La mezcla se lavó con éter dietílico, se basificó con K2CO3 y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó, dando 2 g de intermediario 21.
EJEMPLO A10
a) Preparación del intermediario 22 y el intermediario 23
intermediario 22 intermediario 23 Butil-litio 1.6 M (0.12 moles) se añadió gota a gota a -10°C bajo flujo de N2 a una solución de 2, 2,6, 6-tetrametilpiperidina (0.12 moles) en THF (200 ml). La mezcla se agitó a -10°C durante 20 minutos y después se enfrió a -70°C. Una mezcla de intermediario 2 (0.1 moles) en THF (100 ml) se añadió. La mezcla se agitó a -70°C durante 45 minutos. Se añadió una solución de 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0.1 moles) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora, se llevó a -50°C y se hidrolizó. Se añadió H2O (100 ml) a -50°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se recogió en EtOAc. El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc y éter dietílico y se secó bajo vacío, dando 4 g de intermediario 23 (8%). La capa madre se evaporó. El residuo (26g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1 ; 15-40 µm). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó, dando 1 g de intermediario 22.
Los siguientes intermediarios se prepararon de conformidad con el método anteriormente descrito.
intermediario 30
intermediario 31
b) Preparación del intermediario 24
Butil-litio 1.6 M (0.0094 moles) se añadió gota a gota a -20°C a una mezcla de 2,2, 6,6-tetrametilpiperidina (0.0094 moles) en THF (20 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, después se enfrió a -70°C. Se añadió una solución de 6-bromo-2-cloro-3-fenilquinolina (0.0062 moles) en THF (40 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se añadió una solución de intermediario 21 (0.0094 moles) en THF (25 mi). La mezcla se agitó de -70°C a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron H2O y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó El residuo (4.3 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1 ; 10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, dando 0.77 g de intermediario 24 (23%). Los siguientes intermediaros se prepararon de conformidad con el método anteriormente descrito.
intermediario 32
intermediario 33
intermediario 34
c) Preparación del intermediario 28
Butil-litio 1.6 M (0.029 moles) se añadió a -10°C a una solución de N-propil-1-propanamina (0.029 moles) en THF (50 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó durante 20 minutos, después se enfrió a -70°C. Se añadió una solución de intermediario 2 (0.024 moles) en THF (30 ml). La mezcla se agitó
a -70°C durante 1 hora. Se añadió una solución de 3-(dimetilamino)-1-(2-tienil)-1-propanona (0.029 moles) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora, después se llevó a -20°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0.1 ; 20-45 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (4.65 g) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó, dando 2.7 g de intermediario 28 (P.f.: 168°C). La capa madre se evaporó, dando otro 1.7 g de intermediario 28.
d) Preparación del intermediario 25
Butil-litio 1.6 M (0.0112 moles) se añadió gota a gota a -20°C a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0.0112 moles) en THF (20 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 30 minutos, después se enfrió a -70°C. Se añadió una solución de intermediario 17 (0.0094 moles) en THF (20 ml). La mezcla se agitó durante 45 minutos. Se añadió una solución de intermediario 21 (0.0112 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas, se vació en H2O a -30°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: DCM/MeOH 98/2; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (3 g) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó, dando 1.94 g de intermediario 25 (43%) (P.f.: 140°C).
e) Preparación del intermediario 26
Butil-litio 1.6 M (0. 013 moles) se añadió gota a gota a -30°C a una mezcla de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0. 013 moles) en THF (20 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 30 minutos, después se enfrió a-70°C. Se añadió una solución de 2-cloro-4-metil-3-fenilquinolina (0.011 moles) en THF (20 ml). La mezcla se agitó durante 45 minutos. Se añadió una solución de intermediario 21 (0.013 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas, se vació en H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, dando 4 g de intermediario 26 (78%).
f) Preparación del intermediario 27
Butil-litio 1.6 M en hexano (0.0075 moles) se añadió gota a gota a -70°C a una mezcla de intermediario 14 (0.0062 moles) en THF (20 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a-70°C durante 1 hora. Una solución de intermediario 21 (0.0075 moles) en THF (10 ml) se añadió a -70°C. La mezcla se agitó de -70°C a temperatura ambiente después se agitó durante 18 horas. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1 ; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, dando 1.1 g de intermediario 27 (39%). Los siguientes intermediarios se prepararon de conformidad con el método anteriormente descrito.
intermediario 35
intermediario 36
intermediario 37
intermediario 38
intermediario 39
intermediario 40
B. Preparación de los compuestos finales
EJEMPLO B1
a) Preparación del compuesto 1
Butil-litio 1.6 M (0.0019 moles) se añadió gota a gota a -70°C a una mezcla de intermediario 8 (0.0016 moles) en THF (5 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se añadió una solución de intermediario 21 (0. 0019 moles) en THF (2 ml). Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró, y el solvente se evaporó El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1 ; 10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, dando 0.2 g de compuesto 1 (28%, MH+: 449). Los siguientes compuestos finales se prepararon de conformidad con el método anteriormente descrito.
compuesto 18 (MH+: 463)
compuesto 19 (MH+: 463)
compuesto 20 (P.F. 173°C)
compuesto 21 (MH+: 403)
compuesto 22 (MH+: 453)
compuesto 23 (MH+: 414)
b) Preparación del compuesto 2
Butil-litio (0.0035 moles) se añadió gota a gota a -20°C a una solución de /V-metiletil)-2-propanamina (0.0034 moles) en THF (10 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, después se enfrió a -70°C. Se añadió una solución de intermediario (0-.0029 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas. Una solución de intermediario 21 (0.0032 moles) en THF (10 ml) se añadió a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, se vació en agua con hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (1.4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1 ; 15-40 µm). La fracción deseada se recogió y el solvente se evaporó. El residuo (0.968 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.2; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se secó, dando 0.151 g de compuesto 2 (11%, aceite).
EJEMPLO B2
a) Preparación del compuesto 3
Una solución al 30% de MeONa (2 ml) se añadió a temperatura ambiente a una mezcla de intermediario 23 (0.002 moles) en MeOH (2 ml). La mezcla se agitó y se puso a reflujo durante la noche, se vació sobre hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.62 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.5; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo obtenido (0.39 g) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó, dando 0.15 g de compuesto 3 (P.f.: 66°C). Los siguientes compuestos finales se prepararon de conformidad con el método anteriormente descrito.
compuesto 12 (P.F.: 170°C)
compuesto 15 (P.F.: 138°C)
compuesto 24 (P.F.: 138°C) como una sal de ácido etanodioico (1 :1)
compuesto 25 (P.F.: 160°C)
compuesto 26 (P.F.: 60°C)
compuesto 27 (P.F. : 44°C)
compuesto 28 (P.F.: 449°C)
compuesto 29 (MH+: 403)
compuesto 30 (P.F.: 132°C) como una sal de ácido etanodioico (1 :1 )
b) Preparación del compuesto 4
Una mezcla de intermediario 25 (0.0004 moles) y pirrolidina
(0.0021 moles) se agitó a 90°C durante la noche, después se vació en H2O y
se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y
el solvente se evaporó. El residuo (0.18 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.1 ; 10 µm). La fracción deseada se recogió y el solvente se evaporó, dando 0.043 g de compuesto 4 (20%, MH+: 516). Los siguientes compuestos finales se prepararon de conformidad
con el método anteriormente descrito.
compuesto 31 (MH+: 532)
compuesto 32 (P.F.: 152°C) como una sal de ácido etanodioico (1 :2)
compuesto 33 (P.F.: 198°C)
compuesto 34 (P.F.: 195°C)
compuesto 35 (MH+: 579)
compuesto 36 (P.F.: 158°C) como una sal de ácido etanodioico (1 :3)
compuesto 37 (P.F.: 166°C) compuesto 38 (P.F.: 188°C)
c) Preparación del compuesto 5
Una mezcla de intermediario 25, ácido 2-furanilborónico (0.0012 moles), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0.0013 moles) y una solución 2M de
Na2CO3 (0.002 moles) en éter dimetílico (7 ml) se agitó a 90°C durante la noche, después se vació en H2O y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 95/5; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.12 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1 ; 20 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, dando 0.06 g de compuesto 5 (28%, P.f.: 130°C). Los siguientes compuestos finales se prepararon de conformidad con el método anteriormente descrito.
compuesto 39 (P.F.: 136°C)
compuesto 40 (P.F.: 173°C)
compuesto 41 (P.F.: 173°C)
compuesto 42 (P.F.:188°C)
d) Preparación del compuesto 6
Una mezcla de intermediario 35 (0.0005 moles), ácido metilborónico (0.0011 moles), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0.0005 moles) y una solución 2M de K2CO3 (0.0028 moles) en éter dimetílico (10 ml) y MeOH (3 ml) se agitó a 100°C durante 24 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.19 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.1 ; 10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, dando 0.06 g de compuesto 6 (28%, MH+: 387, aceite). El siguiente compuesto final se preparó de conformidad con el método anteriormente descrito.
compuesto 43 (MH+: 397)
e) Preparación del compuesto 7
Una mezcla de intermediario 23 (0.0019 moles), morfolina (0.0021 moles) y K2CO3 (0.3 g) en acetonitrilo (10 ml) se agitó y se puso a reflujo durante la noche, se vació sobre hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.58 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/01 a 94/6/0.5; 15-40 µm). La fracción deseada se recogió y el solvente se evaporó. El residuo obtenido (0.04 g) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó, dando 0.023 g de compuesto 7 (P.f.: 70°C). Los siguientes compuestos finales se prepararon de conformidad con el método anteriormente descrito.
compuesto 44 (P.F: 136°C)
compuesto 45 (MH+: 743)
compuesto 46 (P.F.:200°C) compuesto 47 (MH+: 699) compuesto 48 (MH+: 725) compuesto 49 (MH+: 624) compuesto 50 (MH+: 656)
compuesto 51 (MH+: 610)
compuesto 52 (MH+: 594) compuesto 53 (P.F.: 163°C) compuesto 54 (MH+: 703)
compuesto 55 (MH+: 649) compuesto 56 (P.F.: 167°C)
compuesto 57 (MH+: 568)
compuesto 58 (MH+: 544) compuesto 59 (MH+: 541 )
compuesto 60 (MH+: 693)
compuesto 61 (MH+: 573) compuesto 62 (P.F.: 149°C) compuesto 63 (P.F.: 127°C)
compuesto 64 (MH+: 698)
compuesto 65 (MH+: 542) compuesto 66 (P.F.: 129°C)
compuesto 67 (MH+: 518)
compuesto 68 (P.F.: 141 °C)
compuesto 69 (MH+: 775)
compuesto 70 (P.F.: 217°C)
f) Preparación del compuesto 8
Una mezcla de intermediario 27 (0.0005 moles), 3-(1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina (0.0008 moles), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0.0005 moles) y una solución a 2M de K2CO3 (0.0027 moles) en éter dimetílico (7 ml) y MeOH (3 ml) se agitó a 100°C durante 18 horas bajo flujo de N2, después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.34 g) se recogió en 2-propanona (6 ml). Se añadió ácido oxálico. La mezcla se agitó. El precipitado se filtró y se secó a 60°C bajo vacío, dando 0.29 g de compuesto 8 como sal de ácido etanodioico (1 :2) (80%, P.f.: 151°C). Los siguientes compuestos finales se prepararon de conformidad con el método anteriormente descrito.
compuesto 71 (MH+: 460)
compuesto 72 (MH+: 450)
g) Preparación del compuesto 9
Una mezcla de intermediario 25 (0.0004 moles), 3-(1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina (0.0012 moles), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0.00004 moles) y una solución 2M de Na2CO3 (0.002 moles) en éter dimetílico (6 ml) se agitó a 90°C durante la noche, se vació en H2O y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.33 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1 ; 20 µm). La fracción deseada se recogió y el solvente se evaporó, dando 0.03 g de compuesto 9 (14%, P.f.: 164°C).
h) Preparación del compuesto 10
Una mezcla de intermediario 37 (0.0007 moles) en N-rnetilmetanamina (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) se agitó a 90°C durante 12 horas, se vació en H2O/K2CO3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró, y el solvente se evaporó. La fracción
obtenida (0.25 g) se agitó a 90°C durante 72 horas y se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: DCM/MeOH 99/1 ; 10 µm). La fracción de producto deseada se recogió y el solvente se evaporó. El residuo (0.08 g) se disolvió en ácido oxálico/2-propanol y se convirtió a la sal de ácido etanodioico (1 : 2.5). El precipitado se filtró y se secó, dando 0.07 g de compuesto 10 (14%, P.f.: 136°C). Los siguientes compuestos finales se prepararon de conformidad con el método anteriormente descrito.
compuesto 73 (MH+: 524)
compuesto 74 (MH+: 426)
i) Preparación del compuesto 11
Una mezcla de KOH (0. 0011 moles) en 1-piperidinoetanol (2 ml) se agitó a 80°C hasta que KOH desapareció. El intermediario 23 (0.0009 moles) se añadió. La mezcla se agitó a 80°C durante la noche, se vació sobre hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se
filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (2.49 g) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó, dando 0.308 g de compuesto 11 (P.f.: 131 °C). El siguiente compuesto final se preparó de conformidad con el método anteriormente descrito.
compuesto 75 (P.F.: 141 °C)
i) Preparación del compuesto 78
Una mezcla de intermediario 23 (0.000137 moles), N-metilmetanamina (0.000412 moles, 3 equiv.) y K2CO3 (3 equiv.) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a 80°C durante 12 horas, se vació en H2O y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. La fracción obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, después la fracción de producto deseada se recogió y el solvente se evaporó, dando 0.07 g de compuesto 78 (54.79%, MH+: 518). Los siguientes compuestos finales se prepararon de conformidad
do anteriormente descrito. compuesto 79 (MH+: 649) compuesto 80 (MH+: 544) compuesto 81 (MH+: 556) compuesto 82 (MH+: 677) compuesto 83 (MH+: 608) compuesto 84 (MH+: 648)
compuesto 85 (MH+: 636) compuesto 86 (MH+: 653) compuesto 87 (MH+: 617) compuesto 88 (MH+: 684) compuesto 89 (MH+: 637) compuesto 90 (MH+: 562)
compuesto 91 (MH+: 572)
compuesto 92 (MH+: 615)
compuesto 93 (MH+: 546)
compuesto 94 (MH+: 601 )
EJEMPLO B3 a) Preparación del compuesto 13
Una mezcla de compuesto 12 (0.0003 moles), 3-(1 ,3,2-
dioxaborinan-2-il)piridina (0.0006 moles), tetrakis (trifenilfosfino)paladio (0.00003 moles) y una solución 2M de K2CO3 (0.0015 moles) en éter dimetílico (6 ml) y MeOH (2 ml) se agitó a 100°C durante 18 horas bajo flujo de N2, después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.14 g) se recogió en 2-propanona (2 ml). Se añadió ácido oxálico (2 equivalentes). La mezcla se agitó durante 10 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con 2-propanona y se secó a 70°C bajo vacuo, dando 0.077 g de compuesto 13 como sal de ácido etanodioico (1 : 1.5) (38%, P.f.: 156°C). El siguiente compuesto final se preparó de conformidad con el método anteriormente descrito.
compuesto 76 (P.F.: 177°C)
b) Preparación del compuesto 14
Una mezcla de compuesto 3 (0.0003 moles), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0.00003 moles), una solución 2M de Na2CO3 (0.
0019 moles) y 3-(1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina (0.0011 moles) en éter dimetílico (6 ml) se agitó a 100°C durante la noche, después se vació en H2O y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: tolueno/2-propano/NH4OH 80/20/1 ;10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.1 g, 51%) se cristalizó a partir de DIPE/acetonitrilo. El precipitado se filtró y se secó, dando 0.057 g de compuesto 14 (P.f.: 180°C). El siguiente compuesto final se preparó de conformidad con el método anteriormente descrito.
compuesto 77 (P.F.: 199°C)
c) Preparación del compuesto 16
Una mezcla de compuesto 15 (0.0007 moles), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0.00007 moles) y tetrametilestaño (0.0016 moles) en tolueno (6 ml) se agitó y se puso a reflujo durante la noche. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se
secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH OH 95/5/0.3; 20 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, dando 0. 038 g de compuesto 16 (11 %, MH+: 447).
EJEMPLO B4 Preparación del compuesto 17
Una mezcla de intermediario 32 (0.0016 moles) en HCl 6 N (5 ml) .y THF (10 ml) se agitó a 80°C durante 48 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se vació en una solución al 10% de K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de éter dietílico/2-propanona. El precipitado se filtró y se secó. Parte de esta fracción (0.3 g de 0.6 g (44%)) se recogió en 2-propanona caliente. El precipitado se filtró y se secó, dando 0.2 g de compuesto 17 (15%, P.f.: 190°C).
C. Métodos analíticos La masa de los compuestos se registró con LCMS (espectrometría de masa por cromatografía de líquidos). Se usaron tres métodos que se describen a continuación. Los datos se recopilan en el cuadro 1 más adelante.
Método de LCMS 1 Se realizó análisis de LCMS (ionización por electroaspersión en modo positivo, modo de escudriñamiento de 100 a 900 amu) en una columna de C18 de Kromasil (Interchim, MontIuSon, FR; 5 µm, 4.6 x 150 mm) con una velocidad de flujo de 1 minuto. Dos fases móviles (fase móvil A: 30% de acetato de amonio 6.5 mM + 40% de acetonitrilo + 30% de ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% de acetonitrilo) se utilizaron para operar una condición de gradientes de 100 % de A durante 1 minuto a 100 % de B en 4 minutos, 100 % de B durante 5 minutos a 100 % de A en 3 minutos, y reequilibrar con 100 % de A durante 2 minutos.
Método de LCMS 2 Se realizó análisis de LCMS (ionización por electroaspersión tanto en modo positivo como negativo (pulsado), modo de escudriñamiento de
100 a 1000 amu) en una columna de C18 de Kromasil (Interchim, Montlugon,
FR; 3.5 µm, 4.6 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 0.8 minutos. Dos fases móviles (fase móvil A: 35% de acetato de amonio 6.5 mM + 30% de
acetonitrilo + 35% de ácido fórmico (2 ml/1); fase móvil B: 100% acetonitrilo) se utilizaron para operar una condición de gradientes de 100 % de A durante 1 minuto a 100 % de B en 4 minutos, 100 % de B a una velocidad de flujo de 1.2 ml/minuto durante 4 minutos a 100 % de A a 0.8 minutos en 3 minutos, y reequilibrar con 100 % de A durante 1.5 minuto.
Método de LCMS 3 Se realizó análisis de LCMS (ionización por electroaspersión en modo positivo, escudriñamiento de 100 a 900 amu) en una columna de C18 de Xterra MS (Waters, Milord, MA; 5 µm, 4.6 x 150 mm) con una velocidad de flujo de 1 minuto. Dos fases móviles (fase móvil A: 85% de acetato de amonio 6.5 mM + 15% de acetonitrilo; fase móvil B: 20% de acetato de amonio 6.5 mM + 80% de acetonitrilo) se utilizaron para operar una condición de gradientes de 100 % de A durante 3 minutos a 100 % de B en 5 minutos, 100 % de B a una velocidad de flujo de 1.2 ml/minuto durante 6 minutos a 100% A a 0.8 minutos en 3 minutos, y reequilibrar con 100 % de A durante 3 minutos.
CUADRO 1 Pico progenitor de LCMS
15 20
D. EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS
D.1. Método in-vitro para probar compuestos contra M. tuberculosis. Placas de microtitulación de plástico de 96 pozos de fondo plano se llenaron con 100 µl de medio de caldo de Middiebrook (1x).
Subsecuentemente, soluciones de abastecimiento (concentración de prueba final de 10 x) de compuestos se añadieron en volúmenes de 25 µl a una serie de pozos duplicados en la columna 2 para permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Diluciones de cinco veces se hicieron directamente en las placas de microtitulación de la columna 2 a 11 usando un sistema de robot personalizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de pipeta se cambiaron después de cada 3 diluciones para reducir al mínimo errores de pipeteo con compuestos hidrofóbicos altos. Muestras de control no tratadas con (columna 1 ) y sin (columna 12) inoculo se incluyeron en cada placa de microtitulación. Aproximadamente 5000 CFU por pozo de
Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), en un volume de 100 µl en un medio de caldo de Middiebrook (1x), se añadió a las hileras A a H, excepto la columna 12. El mismo volumen de medio de caldo sin inoculo se añadió a la
columna 12 en la hilera A a H. Los cultivos se incubaron a 37°C durante 7 días en una atmósfera humidificada (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Un día antes del final de la incubación, 6 días después de la incubación, se añadió Resazurin (1 : 5) a todos los pozos en un volumen de 20 µl y las placas se incubaron durante otras 24 horas a 37°C. El día 7 el crecimiento bacteriano se cuantificó fotométricamente. La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por computadora (Spectramax Gemm EM, Molecular Devices) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. El porcentaje de inhibición de crecimiento logrado por los compuestos se calculó de conformidad con métodos estándares, y se calcularon los datos de MIC (representando CI90's expresadas en microgramos/ml).
D.2. Método in vitro para probar compuestos para actividad antibacteriana contra la cepa ATCC607 de M. smegmatis Placas de microtitulación de plástico de 96 pozos de fondo plano se llenaron con 180 µl de agua desionizada, complementada con 0.25% de BSA. Subsecuentemente, soluciones de abastecimiento (concentración de prueba final de 7.8 x) de compuestos se añadieron en volúmenes de 45 µl a una serie de pozos duplicados en la columna 2 para permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Diluciones de cinco veces seriales (45 µl en 180 µl) se hicieron directamente en las placas de microtitulación de la columna 2 a 11 usando un sistema de robot
personalizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de pipeta se cambiaron después de cada 3 diluciones para reducir al mínimo errores de pipeteo con compuestos hidrofóbicos altos. Muestras de control no tratadas con (columna 1 ) y sin (columna 12) inoculo se incluyeron en cada placa de microtitulación. Aproximadamente 250 CFU por pozo de inoculo de bacterias, en un volumen de 100 pl en 2.8x de medio de caldo de Mueller-Hinton, se añadió a las hileras A a H, excepto la columna 12. El mismo volumen de medio de caldo sin inoculo se añadió a la columna 12 en la hilera A a H. Los cultivos se incubaron a 37°C durante 48 horas en una atmósfera humidificada con 5% de CO2 (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Al final de la incubación, dos días después de la inoculación, el crecimiento bacteriano se cuantificó fotométricamente. Por lo tanto, se añadió azul de Alamar (10x) a los pozos en un volumen de 20 µl y las placas se incubaron durante otras 2 horas a 50°C. La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por computadora (Cytofluor, Biosearch) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm (ganancia 30). El % de inhibición de crecimiento logrado por los compuestos se calculó de conformidad con métodos estándares. La pCI50 se definió como el 50% de concentración inhibidora para crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en el cuadro 2.
CUADRO 2 Resultados (pCIgg) de una determinación selectiva in vitro de los compuestos de conformidad con la invención para M. smegmatis y M. tuberculosis
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Claims (15)
1.- Un compuesto de conformidad con la fórmula general (la) o la fórmula general (l-b) las sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en donde: R1 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un entero igual a 1 , 2 ó 3; R2 es hidrógeno; alquilo; hidroxi; tio; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un entero igual a 1 o 2 y la línea punteada representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino en donde alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Ar; Het o un radical de la fórmula ?XJ en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t es un entero igual a 1 o 2; y la línea punteada representa un enlace opcional; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; X es un enlace directo o CH2; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3- pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2- pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada uno de dichos anillos siendo opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo; R6 es hidrógeno o un radical de la fórmula en donde s es un entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; r es un entero igual a 1 , 2, 3, 4 ó 5; y R11 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R11 vecinales pueden tomarse juntos para formar junto con el fenilo al cual están unidos un naftilo; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=; R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, aminocarbonilo, mono-o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C (=O)-, Ar-C (=0)-; alquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es a un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono-o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede ser opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo; y halogenoalquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono son sustituidos con uno o más átomos de halógeno. siempre que cuando R7 es hidrógeno, entonces el radical puede ser colocado en la posición 3 del anillo de quinolina.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque siempre que cuando R6 es distinto de hidrógeno, entonces R7 es hidrógeno y cuando R7 es distinto de hidrógeno, entonces R6 es hidrógeno.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R2 es hidrógeno; alquilo; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un entero igual a 1 ó 2 y la línea punteada representa un enlace opcional; mono o di(alquil)amino; Ar; Het o un radical de la fórmula XJ en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t es un entero igual a 1 ó 2; y la línea punteada representa un enlace opcional;
4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R3 es naftilo, fenilo o Het, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, ese sustituyente siendo un halógeno o halogenoalquilo.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque q es igual a 1.
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R6 es hidrógeno o un radical de la fórmula en donde s es un entero igual a cero o 1 ; r es un entero igual a 1 ó 2.
8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R7 es hidrógeno o Ar.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo o Het ; R2 es alquilo, alquiloxi opcionalmente sustituido con mono o di(alquil)amino o a radical de la fórmula ?XJ en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un entero igual a 1 ó 2, y R10 es hidrógeno, alquilo, hídroxilo, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C (=0)-; Ar; Het; un radical de la fórmula «, ,(CH2), -TXJ en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t es un entero igual a 1 ó 2, en donde R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxil, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C(=O)-; R3 es Ar o Het, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, ese sustituyente siendo un halógeno; R4 y R5 son cada uno alquilo; R6 es hidrógeno, fenilo, bencilo o 4-metilbencilo; R7 es hidrógeno o fenilo; R8 es hidrógeno; R9 es oxo.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un entero igual a 1 , 2 ó 3; R2 es hidrógeno; alquilo; hidroxi; tio; alquiloxi opcionalmente sustituido con amino o mono o di(alquil)amino o un radical de la fórmula en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10 y t es un entero igual a 1 ó 2 y la línea punteada representa un enlace opcional; alquiloxialquiloxi; alquiltio; mono o di(alquil)amino en donde alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; Het o un radical de la fórmula TU en donde Z es CH2, CH-R10, O, S, N-R10; t es un entero igual a 1 ó 2; y la línea punteada representa un enlace opcional; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; X es un enlace directo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos e incluyendo el N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3- pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2- pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinil y tiomorfolinilo, cada uno de dichos anillos siendo opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo; R6 es un radical de la fórmula en donde s es un entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; r es un entero igual a 1 , 2, 3, 4 ó 5; y R11 es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales vecinales R11 pueden tomarse juntos para formar junto con el fenilo al cual están unidos un naftilo; R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical-CH=CH-N=; R10 es hidrógeno, alquilo, aminocarbonilo, mono-o di(alquil)aminocarbonilo, Ar, Het, alquilo sustituido con uno o dos Het, alquilo sustituido con uno o dos Ar, Het-C (=O)-; alquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es a un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxi, halogenoalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, morfolinil y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dih¡drobenzo[1 ,4]diox¡nilorbenzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede ser opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1 ,2 ó 3 sustituyentes seleccionado del grupo de halógeno, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halógeno es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y halogenoalquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono son sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el compuesto es un compuesto de la fórmula (la).
12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usarse como una medicina.
13.- Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
14.- El uso de un compuesto que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición que se define en la reivindicación 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades micobacterianas.
15.- Un procedimiento para preparar un compuesto que se define en la reivindicación 1 , caracterizado porque a) se hace reaccionar un intermediario de la fórmula (II) con H-R2a o con una forma de sal adecuada de H- R2a, opcionalmente en presencia de un solvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada en donde W, representa un grupo residual adecuado, en donde R2a representa alcoxi; a radical de la fórmula en donde t y Z se definen como en la reivindicación 1 ; alquiloxi sustituido con un radical de la fórmula en donde t y Z se definen como en la reivindicación 1 ; mono o di(alquil)amino en donde el alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquiloxi o Ar o Het o morfolinilo o 2-oxopirrolidinilo; y en donde R1, R3 a R7, p, q y X se definen como en la reivindicación 1 ; b) se hace reaccionar un intermediario de la fórmula (ll) con R2b-B(OH)2 en presencia de un catalizador adecuado, un solvente adecuado, y una base adecuada en donde Wi representa un grupo residual adecuado, en donde R2b representa Het o alquilo y en donde R1, R3 a R7, p, q y X se definen como en la reivindicación 1 ; c) se hace reaccionar un intermediario de la fórmula (II) con en presencia de un catalizador adecuado, un solvente adecuado y una base adecuada, en donde W-i representa un grupo residual adecuado y en donde R1, R3 a R7, p, q y X se definen como en la reivindicación 1 ; d) se hace reaccionar un intermediario de la fórmula (lll) con un intermediario de la fórmula (IV) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, en presencia de un solvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada, en donde W2 representa un grupo residual adecuado y en donde R1 a R7, p y q se definen como en la reivindicación 1 ; e) se hace reaccionar un intermediario de la fórmula (ll) con un ácido adecuado en presencia de un solvente adecuado, (Ib) en donde Wi representa un grupo residual adecuado y en donde R1, R3 a R7 W, p, q y X se definen como en la reivindicación 1 ; f) se convierte un compuesto de la fórmula (la-5) a un compuesto de la fórmula (la-6), por reacción con en presencia de un catalizador adecuado, un solvente adecuado, y una base adecuada, en donde R2 a R7, p, q y X se definen como en la reivindicación 1 ; g) se convierte un compuesto de la fórmula (la-5) a un compuesto de la fórmula (la-7), por reacción con Sn(CH3)4 en presencia de un catalizador adecuado y un solvente adecuado, en donde R2 a R7, p, q y X se definen como en la reivindicación 1 ; o, si se desea, se convierten los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) uno a otro siguiendo transformaciones bien conocidas, y posteriormente, si se desea, se convierten los compuestos de la fórmula (la) o (Ib), a una sal de adición acida no tóxica terapéuticamente activa por tratamiento con un ácido, o a una sal de adición básica no tóxica terapéuticamente activa por tratamiento con una base, o por el contrario, se convierte la forma de sal de adición acida a la base libre por tratamiento con álcali, o se convierte la sal de adición básica al ácido libre por tratamiento con ácido; y, si se desea, se preparan formas estereoquímicamente isoméricas, amina cuaternarias, formas tautoméricas o formas de N-óxidos de los mismos.
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US60/538,907 | 2004-01-23 |
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