JPS61152679A - ２‐アゾリルメチル‐３‐ジフルオロベンジルオキシ‐２，３‐ジヒドロフルオロベンゾ〔ｂ〕チオフエン類およびその製造法ならびに該化合物を含有する組成物 - Google Patents
２‐アゾリルメチル‐３‐ジフルオロベンジルオキシ‐２，３‐ジヒドロフルオロベンゾ〔ｂ〕チオフエン類およびその製造法ならびに該化合物を含有する組成物Info
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- JPS61152679A JPS61152679A JP60287644A JP28764485A JPS61152679A JP S61152679 A JPS61152679 A JP S61152679A JP 60287644 A JP60287644 A JP 60287644A JP 28764485 A JP28764485 A JP 28764485A JP S61152679 A JPS61152679 A JP S61152679A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は２−アゾリルメチル−３−ジフルオロベンジル
オキシ−２，３−ジヒドロ−５−および−６−フルオロ
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、抗真菌化合物、これらを含有
する医薬組成物および特にヒトを含む動物における真菌
感染症の治療へのこれらの利用に関する。
オキシ−２，３−ジヒドロ−５−および−６−フルオロ
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、抗真菌化合物、これらを含有
する医薬組成物および特にヒトを含む動物における真菌
感染症の治療へのこれらの利用に関する。
米国特許第４３５２．８０８号〔レーｙ （Ｒａｎｅ）
ら〕およびその対応するヨーロッパ特許出１ｊｉ：Ｐ第
５４２３３号明細書は３−アラルキルオキシ−４３−ジ
ヒト９０−２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）ベンゾ（
ｂ）チオフェン抗真菌化合物類を開示する。
ら〕およびその対応するヨーロッパ特許出１ｊｉ：Ｐ第
５４２３３号明細書は３−アラルキルオキシ−４３−ジ
ヒト９０−２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）ベンゾ（
ｂ）チオフェン抗真菌化合物類を開示する。
米国特許第４４３）．８１６号〔レー：ｙ （Ｒａｎｅ
）ら〕は〕３−ヒト１０キシー２３−ジヒドロ２（１Ｈ
−イミダゾリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン抗真菌
化合物類を開示する。米国特許 第４，４６８，４０４号は３−アリールアルコキシ−２
３−ジヒドロ−２−（１）−１−１，２，４−）リアゾ
リルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン抗真菌化合物を開
示する。米国特許第４３５２８０８号および同第４４６
８．４０４号は本発明の化合物の類縁である抗真菌化合
物を開示するが、本発明の化合物についての特別の開示
は何らなされておらず、また本発明のトリフルオロ化合
物が上記の米国特許に特に開示されているシス−５−ク
ロロ−３−＜ ２７ 、 ｓ／−ジクロロベンジルオキ
シ）−２３−ジヒＰロー２−（１）−１−イミダゾリル
メチル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンのようなトリクロロ
化合物と比較して優れた性質を有することが期待される
という点に関する何らの示唆もなされていない。
）ら〕は〕３−ヒト１０キシー２３−ジヒドロ２（１Ｈ
−イミダゾリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン抗真菌
化合物類を開示する。米国特許 第４，４６８，４０４号は３−アリールアルコキシ−２
３−ジヒドロ−２−（１）−１−１，２，４−）リアゾ
リルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン抗真菌化合物を開
示する。米国特許第４３５２８０８号および同第４４６
８．４０４号は本発明の化合物の類縁である抗真菌化合
物を開示するが、本発明の化合物についての特別の開示
は何らなされておらず、また本発明のトリフルオロ化合
物が上記の米国特許に特に開示されているシス−５−ク
ロロ−３−＜ ２７ 、 ｓ／−ジクロロベンジルオキ
シ）−２３−ジヒＰロー２−（１）−１−イミダゾリル
メチル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンのようなトリクロロ
化合物と比較して優れた性質を有することが期待される
という点に関する何らの示唆もなされていない。
発明の要約
本発明の化合物はラセミ形または光学活性形な以下の式
ｌ： （式中、Ｙはイミダゾリル基、１，２．４− トリアゾ
リル基または低級アルキル基またはそのアリール置換誘
導体であり、該アリールはフェニル。
ｌ： （式中、Ｙはイミダゾリル基、１，２．４− トリアゾ
リル基または低級アルキル基またはそのアリール置換誘
導体であり、該アリールはフェニル。
ハロフェニルまたは低級アルキルフェニルテする）
またはその薬学的に受容しうる酸塩で表わされる。
本発明はまた抗菌的有効量の式ｌで表わされる化合物ま
たはその薬学的に受容しうる酸塩と、薬学的に受容しう
る担体または稀釈剤とからなる医薬組成物を提供する。
たはその薬学的に受容しうる酸塩と、薬学的に受容しう
る担体または稀釈剤とからなる医薬組成物を提供する。
本発明は更に感染性の真菌感染症の治療を必要とする宿
主に抗菌的有効量のラセミ形または光学活性形な式１で
表わされる化合物またはその薬学的に受容しうる酸塩、
若しくはかかる化合物と薬学的に受容しうる担体または
稀釈剤とからなる医薬組成物を投与することからなる感
染性の真菌感染症を治療する方法をも提供する。
主に抗菌的有効量のラセミ形または光学活性形な式１で
表わされる化合物またはその薬学的に受容しうる酸塩、
若しくはかかる化合物と薬学的に受容しうる担体または
稀釈剤とからなる医薬組成物を投与することからなる感
染性の真菌感染症を治療する方法をも提供する。
本発明の方法面における好ましい態様は、このような治
療を必要とする宿主に抗菌的有効量のシス−２−（ｌｋ
ｉ−イミダゾリルメチル）−３−（Ｚ／、Ｓ／−ジフル
オロベンジルオキシ）−２，３−ジヒト５０−５−フル
オロベンＩ （ｂ）チオフェンまたは該化合物と薬学的
に受容しうる担体またＦｉｓ釈剤とからなる医薬組成物
を投与することからなる感染性の真菌感染症を治療する
方法である。
療を必要とする宿主に抗菌的有効量のシス−２−（ｌｋ
ｉ−イミダゾリルメチル）−３−（Ｚ／、Ｓ／−ジフル
オロベンジルオキシ）−２，３−ジヒト５０−５−フル
オロベンＩ （ｂ）チオフェンまたは該化合物と薬学的
に受容しうる担体またＦｉｓ釈剤とからなる医薬組成物
を投与することからなる感染性の真菌感染症を治療する
方法である。
本発明の最も好ましい、化合物はシス−２−（１Ｈ−イ
ミダゾリルメチル）−３−（２′，６′−ジフルすロベ
ンジルオキシ）−ｇ３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾ
（Ｎチオフェンまたはその薬学的に受容しうる酸塩、例
えば塩酸塩である。
ミダゾリルメチル）−３−（２′，６′−ジフルすロベ
ンジルオキシ）−ｇ３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾ
（Ｎチオフェンまたはその薬学的に受容しうる酸塩、例
えば塩酸塩である。
本発明の好ましい医薬組成物は、抗菌的有効量のシス−
ｚ−（１ａ−イミダゾリルメチル）−３−＜ ２７ 、
６／−ジフルオロベンジルオキシ）−２３−ジヒト９０
−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェンまたはその薬学
的に受容しうる酸塩と薬学的に受容しうる担体または稀
釈剤とからなる。
ｚ−（１ａ−イミダゾリルメチル）−３−＜ ２７ 、
６／−ジフルオロベンジルオキシ）−２３−ジヒト９０
−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェンまたはその薬学
的に受容しうる酸塩と薬学的に受容しうる担体または稀
釈剤とからなる。
本発明の明細書において使用する「低級アルキル」とい
う語はメチル、エチル、ｎ−およびイン−プロピル１）
：’−ｇｓｅｃ−およびｔａｒｔ −ブチル。
う語はメチル、エチル、ｎ−およびイン−プロピル１）
：’−ｇｓｅｃ−およびｔａｒｔ −ブチル。
ｎ−，５ｅｃ−およびｔａｒｔ−＜メチル、ｎ−，５ｅ
Ｃ−おヨ（ｊ ｔａｒｔ −ヘキシルのような炭素数１
〜６の直鎖および分枝鎖アルキル基を表わす。また不明
細書中で使用する「アリール」の語はフェニルおヨヒハ
ロフェニルすなわちモノ−、ジーおよびトリハロフェニ
ルのような１〜３個のハロゲン（特に弗素または塩素）
で置換されたフェニル、または低級アルキルフェニルす
なわちモノ−、ジーおよびトリ低級アルキルフェニルの
ような１〜３個の低級アルキル基で置換されたフェニル
を意味し、例えば４−クロロ−若しくは４−フルオロフ
ェール＋２４−ジクロロ−若しくは２４−ジフルオロフ
ェニル、ａ５−ジクロロ−若しくはＺ５−ジフルオロフ
ェニルおよび２．６−ジクロロ−若Ｌ＜Ｕ２．６−ジフ
ルオロフェニルおよび２．４６−トリクａｏ−若Ｌ＜１
４ロートリフルオロフエニルである。
Ｃ−おヨ（ｊ ｔａｒｔ −ヘキシルのような炭素数１
〜６の直鎖および分枝鎖アルキル基を表わす。また不明
細書中で使用する「アリール」の語はフェニルおヨヒハ
ロフェニルすなわちモノ−、ジーおよびトリハロフェニ
ルのような１〜３個のハロゲン（特に弗素または塩素）
で置換されたフェニル、または低級アルキルフェニルす
なわちモノ−、ジーおよびトリ低級アルキルフェニルの
ような１〜３個の低級アルキル基で置換されたフェニル
を意味し、例えば４−クロロ−若しくは４−フルオロフ
ェール＋２４−ジクロロ−若しくは２４−ジフルオロフ
ェニル、ａ５−ジクロロ−若しくはＺ５−ジフルオロフ
ェニルおよび２．６−ジクロロ−若Ｌ＜Ｕ２．６−ジフ
ルオロフェニルおよび２．４６−トリクａｏ−若Ｌ＜１
４ロートリフルオロフエニルである。
本発明の化合物は２つの異性体形、すなわち（ト）−シ
スー２．３および（ト）−トラ／スー２．３として存在
しうる。いずれの異性体形（各ラセミ混合物）も本発明
の範囲内にあり、また個々の光学異性体、例えば式ｌの
（ト）−またはＨ−／ニー３３−異性体も同様に本発明
の範囲内にある。
スー２．３および（ト）−トラ／スー２．３として存在
しうる。いずれの異性体形（各ラセミ混合物）も本発明
の範囲内にあり、また個々の光学異性体、例えば式ｌの
（ト）−またはＨ−／ニー３３−異性体も同様に本発明
の範囲内にある。
本発明の化合物は公知の方法で製造することができる。
本発明の化合物は次式の如く式「の化合物を有機溶媒中
の水性塩基、例えばテトラヒドロフラン／水中の５９
％ ＮａＯＨの存在下および適当な相間移動剤または触
媒、例えばＮ、Ｎ、ｆＪ−トＩＪカブＩＪ １フルーＮ
−メチルアンモニウムクロリドの存在下にハロゲン化ジ
フルオロベンジルと０〜３０℃で１〜４時間反応させる
ことによって製造することができる。
の水性塩基、例えばテトラヒドロフラン／水中の５９
％ ＮａＯＨの存在下および適当な相間移動剤または触
媒、例えばＮ、Ｎ、ｆＪ−トＩＪカブＩＪ １フルーＮ
−メチルアンモニウムクロリドの存在下にハロゲン化ジ
フルオロベンジルと０〜３０℃で１〜４時間反応させる
ことによって製造することができる。
（Ｘ＝例えばＢｒまたは−）
本発明に使用しうるその他の相聞移動触媒はアルド９リ
チミカ・アクタ（ＪＪｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ
）。
チミカ・アクタ（ＪＪｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ
）。
９．３５（１９７６） および米国時Ｗ′ｆ第へ９９
２，４３２号に開示されている。
２，４３２号に開示されている。
出発物質■としては目的生成物の構造を有する化合物を
用いることが好ましい。
用いることが好ましい。
生成物を単離し、カラムクロマトグラフィーのような慣
用手段で精製する。本発明の最も好ましい化合物である
シス−２，Ｍ−イミダゾリルメチル）−３−（２′，６
′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−
５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェンはシス−２，３−
ンヒビロー２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）−３−ヒ
ト１０キシ−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよ
び２．６−シフルオロベンジルクロリドから上記方法で
製造した。式■の化合物は米国特許第４，３５２，８０
８号、同第４３）８．８１６号および同第４４６＆４０
４号に記載の方法に従って製造される。
用手段で精製する。本発明の最も好ましい化合物である
シス−２，Ｍ−イミダゾリルメチル）−３−（２′，６
′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−
５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェンはシス−２，３−
ンヒビロー２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）−３−ヒ
ト１０キシ−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよ
び２．６−シフルオロベンジルクロリドから上記方法で
製造した。式■の化合物は米国特許第４，３５２，８０
８号、同第４３）８．８１６号および同第４４６＆４０
４号に記載の方法に従って製造される。
ジフルオロベンジルのハロゲン化物（例えば塩化物また
は弗化物）は市販されている。
は弗化物）は市販されている。
本発明の化合物は慣用の抗菌性スクリーニング試験にお
いてヒトおよび動物の病原体、例えばアスハルギルス属
（Ａａｐｅｒｇｉｌｌｕｇ） 、 カンジダ属（Ｃａ
ｎｄｉｄａ） 、ゲオトリクム属（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕ
ｍ） 。
いてヒトおよび動物の病原体、例えばアスハルギルス属
（Ａａｐｅｒｇｉｌｌｕｇ） 、 カンジダ属（Ｃａ
ｎｄｉｄａ） 、ゲオトリクム属（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕ
ｍ） 。
（ＲｈｏｃＬｏｔｏｒｕｘａ） 、 サツカロミセス
属（Ｓａｃｃｈａ−およびトルロプシス属（Ｔｏｒｕ１
ｏｐｓｉθ）に対してｕｒ ａｎｅＬ ）液体培地中に
おいて本発明の最も好ましい化合物である、乙２−２−
（ｌＨ−イミダゾリルメチル）−３−（２′，６′−ジ
フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジヒ１０−５−フ
ルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェンは４８時間試験において
１５ ｍｃｇ／−の平均最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を
示した。
属（Ｓａｃｃｈａ−およびトルロプシス属（Ｔｏｒｕ１
ｏｐｓｉθ）に対してｕｒ ａｎｅＬ ）液体培地中に
おいて本発明の最も好ましい化合物である、乙２−２−
（ｌＨ−イミダゾリルメチル）−３−（２′，６′−ジ
フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジヒ１０−５−フ
ルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェンは４８時間試験において
１５ ｍｃｇ／−の平均最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を
示した。
本化合物のカンジダ＋１／ξラブシロシス（ＣａｎｃＬ
ｉｄａＭ工Ｃは４８時間後で＜ ０．０３） ｍｃｇ／
−であり、サツカロミセス・セレグイシエ（３ａｃｃｈ
ａｒｏｍｙｃｅ日ｃｅｒｅｖｉ８１ａｅ ）およびモノ
スボリウム・アビオスペルーｖ ム（Ｍｏｎｏｓｐｏｒ
ｉｕｍ ａｐｌ、ｏｓｐｅｒｍｕｍ）に対するＭＩＣは
４８時間後で０． ｌ ２５ ｍａｇ ／ｌｔｄでちり
、またカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ） の他の各種の
株に対するＭＩＣは４８時間後で３２． Ｏｎａｇ／ｄ
であった。イーグルス（Ｅａｇｌｅ ｅ）培地中におけ
るカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ） の６株に対する本
発明の最も好ましい化合物の平均Ｍ工Ｃは４８時間後で
０．３６ｍｃｇ／ａｌであった。
ｉｄａＭ工Ｃは４８時間後で＜ ０．０３） ｍｃｇ／
−であり、サツカロミセス・セレグイシエ（３ａｃｃｈ
ａｒｏｍｙｃｅ日ｃｅｒｅｖｉ８１ａｅ ）およびモノ
スボリウム・アビオスペルーｖ ム（Ｍｏｎｏｓｐｏｒ
ｉｕｍ ａｐｌ、ｏｓｐｅｒｍｕｍ）に対するＭＩＣは
４８時間後で０． ｌ ２５ ｍａｇ ／ｌｔｄでちり
、またカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ） の他の各種の
株に対するＭＩＣは４８時間後で３２． Ｏｎａｇ／ｄ
であった。イーグルス（Ｅａｇｌｅ ｅ）培地中におけ
るカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ） の６株に対する本
発明の最も好ましい化合物の平均Ｍ工Ｃは４８時間後で
０．３６ｍｃｇ／ａｌであった。
更に本発明の化合物は動物におけるインビボ（ｉｎ−ｖ
ｉｖｏ） 試験において、現在市販されている抗真菌化
合物であるミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ ）お
よびクロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）
に比較して優れた局所性抗真菌活性を示した。例えば
、ハムスター膣カンジダＣ−６０局所感染モデルにおい
て１本発明の最も好ましい化合物の感染阻止率はミコナ
ゾールおよびクロトリマゾールのそれよりも優れていた
。またモルモットトリコフィトン皮膚糸状菌局所感染モ
デルにおいて、本発明の最も好ましい化合物の感染阻止
率はミコナゾールのそれよりも優れていた。
ｉｖｏ） 試験において、現在市販されている抗真菌化
合物であるミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ ）お
よびクロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）
に比較して優れた局所性抗真菌活性を示した。例えば
、ハムスター膣カンジダＣ−６０局所感染モデルにおい
て１本発明の最も好ましい化合物の感染阻止率はミコナ
ゾールおよびクロトリマゾールのそれよりも優れていた
。またモルモットトリコフィトン皮膚糸状菌局所感染モ
デルにおいて、本発明の最も好ましい化合物の感染阻止
率はミコナゾールのそれよりも優れていた。
本発明はまた抗真菌的有効量の式ｌで表わされる化合物
またはその薬学的に受容しうる塩と薬学的に受容しうる
担体または稀釈剤とからなる医薬組成物をも提供する。
またはその薬学的に受容しうる塩と薬学的に受容しうる
担体または稀釈剤とからなる医薬組成物をも提供する。
好ましい薬学的に受容しうる塩類は、本発明の化合物に
およそ化学量論的景のＨＣ（１，ＨＢｒ、 Ｈ２Ｓｏ４
またはＨ３ＰＯ４のような鉱酸若しくは酢酸、プロピオ
ン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸。
およそ化学量論的景のＨＣ（１，ＨＢｒ、 Ｈ２Ｓｏ４
またはＨ３ＰＯ４のような鉱酸若しくは酢酸、プロピオ
ン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸。
ステアリン酸、ラウリル酸、安息香酸、乳酸、パラトル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイ
ン酸、フマル酸、コハク酸等のような有機＃ｌを各々加
えることによって形成される無毒性酸付加塩である。
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイ
ン酸、フマル酸、コハク酸等のような有機＃ｌを各々加
えることによって形成される無毒性酸付加塩である。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはその柴学
的に受容しうる塩といずれかの適当な、即ち種々の製剤
形体で経口投与、非経口投与または局所投与するのに適
した薬学的担体または稀釈剤とを組み合せることによっ
て製剤することができる。
的に受容しうる塩といずれかの適当な、即ち種々の製剤
形体で経口投与、非経口投与または局所投与するのに適
した薬学的担体または稀釈剤とを組み合せることによっ
て製剤することができる。
適切な組成物の例としては錠剤、カプセル剤。
ピル剤、粉剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤または乳剤Ｏよ
うな経口投与用の固体または液体の組成物を含む。該組
成物はまた使用直前に滅菌水、生理食塩水若しくはその
他の注射用滅菌溶媒中に溶解しつる滅菌固体組成物の形
体で製造することもできる。
うな経口投与用の固体または液体の組成物を含む。該組
成物はまた使用直前に滅菌水、生理食塩水若しくはその
他の注射用滅菌溶媒中に溶解しつる滅菌固体組成物の形
体で製造することもできる。
局所投与製剤は当技術分野でよく知られた方法に従って
調製することができ、各種の成分、賦形剤および添加物
を含むことができる。局所使用のための製剤には軟膏剤
、クリーム剤、ローション剤、粉剤、エアロゾル剤、は
−サリー剤およびスプレー剤を含む。これらのうち軟膏
、ロー７ヨンおよびクリームは水、油、脂肪、ワックス
、ポリエステル、アルコールまたはポリオールを含んで
いてもよく、更に風味剤、乳化剤および防腐剤のような
他の成分を含んでいてもよい。粉剤は活性成分をメルク
、炭酸カルシウム、リン酸三カルシウムまたはホウ酸の
ような容易に適用できる不活性微粉状分配剤と混合する
ことによって製造する。
調製することができ、各種の成分、賦形剤および添加物
を含むことができる。局所使用のための製剤には軟膏剤
、クリーム剤、ローション剤、粉剤、エアロゾル剤、は
−サリー剤およびスプレー剤を含む。これらのうち軟膏
、ロー７ヨンおよびクリームは水、油、脂肪、ワックス
、ポリエステル、アルコールまたはポリオールを含んで
いてもよく、更に風味剤、乳化剤および防腐剤のような
他の成分を含んでいてもよい。粉剤は活性成分をメルク
、炭酸カルシウム、リン酸三カルシウムまたはホウ酸の
ような容易に適用できる不活性微粉状分配剤と混合する
ことによって製造する。
上記粉剤の水性懸濁剤も製造することができる。
植物油、インプロパツール、ジメチルスルホキシビ、水
素化す７タレンおよびアルキル化ナフタレンのような好
ましくは難燃性の無色無臭で無毒性である不活性溶媒を
用いて溶液剤または乳剤を調製することも可能である。
素化す７タレンおよびアルキル化ナフタレンのような好
ましくは難燃性の無色無臭で無毒性である不活性溶媒を
用いて溶液剤または乳剤を調製することも可能である。
同様に、例えばエアロゾル用としてジフルオロジクロロ
メタンのような適当な溶媒中に溶解または懸濁すること
によってエアロゾルまたは非エアロゾルのスプレー剤を
調製することができる。
メタンのような適当な溶媒中に溶解または懸濁すること
によってエアロゾルまたは非エアロゾルのスプレー剤を
調製することができる。
静脈内、筋肉内または皮下注射用の非経口投与形体は通
常滅菌溶液の形であり、該溶液を等張にするための塩類
またはグルコースを含んでいてもよい。
常滅菌溶液の形であり、該溶液を等張にするための塩類
またはグルコースを含んでいてもよい。
本発明の化合物がミコナゾールに比較してインビボで顕
著な局所効果を示したことに基き、ヒトを含む哺乳動物
のような動物における所定の真菌感染症を治療するのに
用いられる本発明の化合物の投与量は一般にミコナゾー
ルのような現在市販されている製品に要求される投与量
よりも幾分少い。
著な局所効果を示したことに基き、ヒトを含む哺乳動物
のような動物における所定の真菌感染症を治療するのに
用いられる本発明の化合物の投与量は一般にミコナゾー
ルのような現在市販されている製品に要求される投与量
よりも幾分少い。
本発明の化合物またはその薬学的に受容しうる塩の実際
的に好ましい投与量は製剤された特定の組成物、投与方
法および治療すべき特定部位、宿主および疾患に応じて
変化することを了解すべきである。主治医は年令、体重
、性別、食事、投与回数、排泄率、宿主の状態、薬の組
み合せ、反応感受性および病気の重篤度のような薬の作
用に変化をもたらす多くの要因を考慮に入れるであろう
。
的に好ましい投与量は製剤された特定の組成物、投与方
法および治療すべき特定部位、宿主および疾患に応じて
変化することを了解すべきである。主治医は年令、体重
、性別、食事、投与回数、排泄率、宿主の状態、薬の組
み合せ、反応感受性および病気の重篤度のような薬の作
用に変化をもたらす多くの要因を考慮に入れるであろう
。
最大許容投与量の範囲内において投与は連続的または定
期的に行いうる。一定条件における最適の投与割合は慣
用の投与量決定試験を用いて主治医によって容易に決定
しうる。
期的に行いうる。一定条件における最適の投与割合は慣
用の投与量決定試験を用いて主治医によって容易に決定
しうる。
一般に、成人への投与量は１日約５０〜８００■の範囲
であり、１日約１００〜４００１）９を１〜数回に分け
て投与するのφ＼゛す１京しく１゜関連化合物の毒性に
基いて、本発明の化合物は治療的投与量では毒性を示さ
ない。
であり、１日約１００〜４００１）９を１〜数回に分け
て投与するのφ＼゛す１京しく１゜関連化合物の毒性に
基いて、本発明の化合物は治療的投与量では毒性を示さ
ない。
以下の実施例において本発明を更に説明する。
製造例１
７−クロロ−チオクマリン−３−オン塩酸塩のかわりに
相当量の６−フルオロ−チオクマリン−４−オン塩酸塩
を用いる以外は米国特許第４３５２８０８号明細書（該
明細書は参照することにより、ここに引用される）の製
造例１に記載の方法を行うことによって標記化合物（融
点１８２〜１８４℃）を与える。
相当量の６−フルオロ−チオクマリン−４−オン塩酸塩
を用いる以外は米国特許第４３５２８０８号明細書（該
明細書は参照することにより、ここに引用される）の製
造例１に記載の方法を行うことによって標記化合物（融
点１８２〜１８４℃）を与える。
製造例２
７−クロロチオクロマン−４−オンのかわりに相当量の
７−フルオロチオクロマン−４−オンを用いる以外は米
国特許第４，３５２，８０８号明細書の製造例１に記載
の方法を行うことによって標記化合物（融点１６５〜１
６６℃）ｔ−与える。
７−フルオロチオクロマン−４−オンを用いる以外は米
国特許第４，３５２，８０８号明細書の製造例１に記載
の方法を行うことによって標記化合物（融点１６５〜１
６６℃）ｔ−与える。
製造例３
イミダゾールのかわりに相当量のＬＺ４−）リアゾール
を用いる以外は製造例１および２の方法を行うことによ
り標記化合物を与える。
を用いる以外は製造例１および２の方法を行うことによ
り標記化合物を与える。
実施例１
（１）−シス−４３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−ヒ
ビロキシ−２，Ｍ−イミダゾリルメチル）ベンゾ（１）
〕チオフェン２．５ｇ（１０ミリモル）。
ビロキシ−２，Ｍ−イミダゾリルメチル）ベンゾ（１）
〕チオフェン２．５ｇ（１０ミリモル）。
２．６−シフルオロベンジルブロミ）＃（アルド９リツ
チ・ケミカル社製）３．１０９（１５ミリモル）および
メチルトリカプリリルアンモニウムクロリト９３）’ｉ
ｉを５０％ ＮａＯＨ２５ｍおよび’Ｉ’ＨＦ’
５Ｑｄ中で室温下に１時間攪拌した。反応混合物をクロ
ロホルム５００ｄおよび水５００ｄ中に注いだ。
チ・ケミカル社製）３．１０９（１５ミリモル）および
メチルトリカプリリルアンモニウムクロリト９３）’ｉ
ｉを５０％ ＮａＯＨ２５ｍおよび’Ｉ’ＨＦ’
５Ｑｄ中で室温下に１時間攪拌した。反応混合物をクロ
ロホルム５００ｄおよび水５００ｄ中に注いだ。
クロロホルム層を無水Ｍ９ＳＯ４で乾燥し、クロロホル
ムを減圧留去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフ
に付しクロロホルムで溶出し、次いでシクロヘキサンか
ら再結晶すると、（ト）−シス−３−＜２１．６１−ジ
フルオロベンジルオキシ）−４３−ジヒト１０−５−フ
ルオロ−２−（ｌｒｌ−イミダゾリルメチル）−？ンゾ
［ｂ〕チオフェン２３６９（融点１６７〜１６８℃）を
与えた。
ムを減圧留去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフ
に付しクロロホルムで溶出し、次いでシクロヘキサンか
ら再結晶すると、（ト）−シス−３−＜２１．６１−ジ
フルオロベンジルオキシ）−４３−ジヒト１０−５−フ
ルオロ−２−（ｌｒｌ−イミダゾリルメチル）−？ンゾ
［ｂ〕チオフェン２３６９（融点１６７〜１６８℃）を
与えた。
元素分析 計算値：Ｃ，６０，６３；ｆｉ、 ４．０２
；Ｎ、７．４４；ｉ’、１５．１４； Ｓ、ｓ、ｓ２ 実測値：Ｃ，６０，７３；ｆｉ、３．９９；Ｎ、７．１
７；？、１５．０８； Ｓ、 ｓ、ｓｓ ”ＨＮＭＲ（２００Ｍｋｉｚ 、 ＣＤＣ９ａ ）δ：
４．０４ （ｍ、 ２Ｈ）、 ４．４９ （ｍ、 ＬＭ
）、 ４．８５（ｂｅ、 ２ａ）、 ５．１６ （ｄ、
１ ｋｉ、 Ｊ＝５．０ ）＋ ６．９３（ｂｅ、
Ｉ Ｈ）＋ ７．０５ （ｂ Ｊ １ＨＬ
７．５０ （ｂ”ｔ１Ｈ）、６．９５〜７．４（ｒ
ｎ、６Ｈ）実施例２ エン類 シス−２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−ヒドロキ
シ−２−（１）〕−イミダゾリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕
チオフェンのかわりに相当量の製造例３における標記化
合物を用い、またλ６−ジンルオロベンジルブロミ１の
かわりに相当−緻の２４−およびス５−ジフルオロにン
ジルブロミト１（製造例５５）？用いる以外は実施例１
の方法を繰り返し以下の化合物を得た。
；Ｎ、７．４４；ｉ’、１５．１４； Ｓ、ｓ、ｓ２ 実測値：Ｃ，６０，７３；ｆｉ、３．９９；Ｎ、７．１
７；？、１５．０８； Ｓ、 ｓ、ｓｓ ”ＨＮＭＲ（２００Ｍｋｉｚ 、 ＣＤＣ９ａ ）δ：
４．０４ （ｍ、 ２Ｈ）、 ４．４９ （ｍ、 ＬＭ
）、 ４．８５（ｂｅ、 ２ａ）、 ５．１６ （ｄ、
１ ｋｉ、 Ｊ＝５．０ ）＋ ６．９３（ｂｅ、
Ｉ Ｈ）＋ ７．０５ （ｂ Ｊ １ＨＬ
７．５０ （ｂ”ｔ１Ｈ）、６．９５〜７．４（ｒ
ｎ、６Ｈ）実施例２ エン類 シス−２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−ヒドロキ
シ−２−（１）〕−イミダゾリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕
チオフェンのかわりに相当量の製造例３における標記化
合物を用い、またλ６−ジンルオロベンジルブロミ１の
かわりに相当−緻の２４−およびス５−ジフルオロにン
ジルブロミト１（製造例５５）？用いる以外は実施例１
の方法を繰り返し以下の化合物を得た。
ａ）（＃−７２−２−（１ｋ（−１，２４−トリアゾリ
ルメチル）−３−（２′，４′−ジフルオロベンジルオ
キシ）−２３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン； ｂ）（ト）−シス−２−（１Ｈ−Ｌ２，４−トリアゾリ
ルメチル）−３−（２′，４′−ジフルオロベンジルオ
キシ）−２３−ジヒドロ−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン； ｃｌ（ｎ−シス−２，Ｈ−１，２，４−トリアゾリルメ
チル） −３−（２’、ｓ’−ジフルオロベンジルオキ
シ）−１３−ジヒーロー５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン：および ｄ）（ト）−シス−２−（１）−１−Ｌ２４−）リアゾ
リルメチル）−３−（２′，５′−ジフルオロベンジル
オキシ）−２，３−ジヒドロ−６−フルオロベンゾ〔ｂ
〕チオフェン。
ルメチル）−３−（２′，４′−ジフルオロベンジルオ
キシ）−２３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン； ｂ）（ト）−シス−２−（１Ｈ−Ｌ２，４−トリアゾリ
ルメチル）−３−（２′，４′−ジフルオロベンジルオ
キシ）−２３−ジヒドロ−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン； ｃｌ（ｎ−シス−２，Ｈ−１，２，４−トリアゾリルメ
チル） −３−（２’、ｓ’−ジフルオロベンジルオキ
シ）−１３−ジヒーロー５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン：および ｄ）（ト）−シス−２−（１）−１−Ｌ２４−）リアゾ
リルメチル）−３−（２′，５′−ジフルオロベンジル
オキシ）−２，３−ジヒドロ−６−フルオロベンゾ〔ｂ
〕チオフェン。
対応する（ト）−トランス化合物は、実施例２において
上記した（ホ）−シス異性体に対応する田−トランス異
性体を用いて合成した。
上記した（ホ）−シス異性体に対応する田−トランス異
性体を用いて合成した。
実施例３
ａ６−ジフルオロベンジルプロミドのかわりに相当量の
４３−ジフルオロベンジルプロミド、λ４−ジフルオロ
ベンジルブロミト９および２．５−ジフルオロベンジル
プロミドを用いる以外は実ｍ例１の方法を繰り返して以
下の化合物を合成した。
４３−ジフルオロベンジルプロミド、λ４−ジフルオロ
ベンジルブロミト９および２．５−ジフルオロベンジル
プロミドを用いる以外は実ｍ例１の方法を繰り返して以
下の化合物を合成した。
ａ）（ト）−シス−２−（ＩＭ−イミダゾリルメチル）
−３−（２’、 ３’−ジフルオロベンジルオキシ）−
３３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
； ｂ）（ホ）−シス−２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）
−３−（２′，４′−ジフルオロベンジルオキシ）−２
３−ジヒドロ−５−フルオロベン／（１））チオフェン
；および Ｃ）（ト）−シス−２，Ｍ−イミダゾリルメチル）−３
−（２′，５′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３
−ジヒドロ−５−フルオロ［ｂ〕チオフェン。
−３−（２’、 ３’−ジフルオロベンジルオキシ）−
３３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
； ｂ）（ホ）−シス−２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）
−３−（２′，４′−ジフルオロベンジルオキシ）−２
３−ジヒドロ−５−フルオロベン／（１））チオフェン
；および Ｃ）（ト）−シス−２，Ｍ−イミダゾリルメチル）−３
−（２′，５′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３
−ジヒドロ−５−フルオロ［ｂ〕チオフェン。
対応する（ト）−トランス化合物は実施例３における上
記シス異性体に対応するトランス異性体を用いることに
よって合成した。
記シス異性体に対応するトランス異性体を用いることに
よって合成した。
実施例４
（ホ）−シス−２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）−約
１．５ミリモルの２．３−ジフルオロベンジルオキシ白
２．４−ジフルオロベンジルオキシ）、２゜５−ジフル
オロベンジルプロミドおよび２．６−ジフルオロベンジ
ルプロミドを約１ミリモルの（ト）−シス−２−（１Ｈ
−イミダゾリルメチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒト９０−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェンと反応
させる点以外は実施例１と同様の方法を行って以下の化
合物を得た。
１．５ミリモルの２．３−ジフルオロベンジルオキシ白
２．４−ジフルオロベンジルオキシ）、２゜５−ジフル
オロベンジルプロミドおよび２．６−ジフルオロベンジ
ルプロミドを約１ミリモルの（ト）−シス−２−（１Ｈ
−イミダゾリルメチル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒト９０−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェンと反応
させる点以外は実施例１と同様の方法を行って以下の化
合物を得た。
ａ）（ホ）−シス−２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）
−３−（２’、３’−ジフルオロベンジルオキシ）−２
，３−ジヒト９０−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン； ｂ）（ト）−シス−２，Ｍ−イミダゾリルメチル）−３
−（２′，４′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３
−ジヒドロ−６−フルオロベン／ （ｂ）チオフェン； Ｃ）（ト）−シス−２−（ＩＭ−イミダゾリルメチル）
−３−（２’、 ５’−ジフルオロベンジルオキシ）−
２３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
：および ｄ）（ホ）−シス−２−（ＩＭ−イミダゾリルメチル）
−３−（２’、 ６’−ジフルオロベンジルオキシ）−
４３−ジヒドロ−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
。
−３−（２’、３’−ジフルオロベンジルオキシ）−２
，３−ジヒト９０−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン； ｂ）（ト）−シス−２，Ｍ−イミダゾリルメチル）−３
−（２′，４′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３
−ジヒドロ−６−フルオロベン／ （ｂ）チオフェン； Ｃ）（ト）−シス−２−（ＩＭ−イミダゾリルメチル）
−３−（２’、 ５’−ジフルオロベンジルオキシ）−
２３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
：および ｄ）（ホ）−シス−２−（ＩＭ−イミダゾリルメチル）
−３−（２’、 ６’−ジフルオロベンジルオキシ）−
４３−ジヒドロ−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
。
対応する（ト）−トランス異性体は実施例４における上
記（ト）−ｙ、ｚ異性体に対応する（ト）−トランス異
性体を用いることによって合成した。
記（ト）−ｙ、ｚ異性体に対応する（ト）−トランス異
性体を用いることによって合成した。
実施例５
以下の実施例は活性成分（以下「医薬」と記載）として
本発明の化合物、例えばシス−２−（１）−イミダゾリ
ルメチル）−３−（２′，６′−ジフルオロベンジルオ
キシ）−２，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕
チオフェンを含有する典型的な製剤例である。しかしな
がら、この好ましい化合物は式１で表わされる本発明の
その他の化合物の同じ有効量で置き換えうろことを了解
すべきである。
本発明の化合物、例えばシス−２−（１）−イミダゾリ
ルメチル）−３−（２′，６′−ジフルオロベンジルオ
キシ）−２，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕
チオフェンを含有する典型的な製剤例である。しかしな
がら、この好ましい化合物は式１で表わされる本発明の
その他の化合物の同じ有効量で置き換えうろことを了解
すべきである。
製剤１
医薬 １２５．００■
ポリエチレングリコール６０００ １００．００■
ラウリル硫酸ナトリウム ６．２５ｍｑ
コーンスターチ ３０．００キ
ラクトース、無水 ８７．２５■
ステアリン酸マグネシウム １．５０■
調製法 ポリエチレンクリコール６００υを７０〜８０℃に加熱
する。この溶解物に医薬、ラウ、リル硫酸ナトリウム、
コーンスターチおよびラクトースを混合し、混合物を放
冷する。固化した混合物をミルに通す。得られる顆粒を
ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤に圧縮する。
ラウリル硫酸ナトリウム ６．２５ｍｑ
コーンスターチ ３０．００キ
ラクトース、無水 ８７．２５■
ステアリン酸マグネシウム １．５０■
調製法 ポリエチレンクリコール６００υを７０〜８０℃に加熱
する。この溶解物に医薬、ラウ、リル硫酸ナトリウム、
コーンスターチおよびラクトースを混合し、混合物を放
冷する。固化した混合物をミルに通す。得られる顆粒を
ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤に圧縮する。
製剤２
医 薬 ２５０．Ｏ
ＯＴｎｇラクトース、無水 １００
．００〜コーンスターチ ５０
．００キ微品質セルロース ９５
．００■ステアリン酸マグネシウム ５．
００１ｒ１ｇ調製法 最初の４成分を適当なミキサー中で１０〜１５分間混合
する。ステアリン酸マグネシウムを加えて１〜３分間攪
拌する。混合物をカプセル機によって適当な２片状硬質
ゼラチンカプセルに充填する。
ＯＴｎｇラクトース、無水 １００
．００〜コーンスターチ ５０
．００キ微品質セルロース ９５
．００■ステアリン酸マグネシウム ５．
００１ｒ１ｇ調製法 最初の４成分を適当なミキサー中で１０〜１５分間混合
する。ステアリン酸マグネシウムを加えて１〜３分間攪
拌する。混合物をカプセル機によって適当な２片状硬質
ゼラチンカプセルに充填する。
（外５名）
Claims (9)
- （１）ラセミ形または光学活性形である以下の式：▲数
式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｙはイミダゾリル基、１，２，４−トリアゾリル
基または低級アルキル基またはそのアリール置換誘導体
であり、該アリールはフェニル、ハロフェニルまたは低
級アルキルフェニルである） で表わされる化合物またはその薬学的に受容しうる酸付
加塩。 - （２）上記式中の弗素置換基の１つが５位または６位に
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （３）上記式中の弗素置換基の２つが２′位および４′
位に、または２′位および６′位にある特許請求の範囲
第１項または２項に記載の化合物。 - （４）Ｙがイミダゾリル基または１，２，４−トリアゾ
リル基である特許請求の範囲第１項〜３項のいずれか１
項に記載の化合物。 - （５）￥シス￥−異性体である特許請求の範囲第１項〜
４項のいずれか１項に記載の化合物。 - （６）￥シス￥−２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）−
３−（２′，６′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，
３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン、 ￥シス￥−２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）−３−（
２′，４′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジ
ヒドロ−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン、 ￥シス￥−２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）−３−（
２′，５′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジ
ヒドロ−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン、 ￥シス￥−２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）−３−（
２′，６′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジ
ヒドロ−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン、 トランス−２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）−３−（
２′，６′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジ
ヒドロ−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン、 ￥シス￥−２−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）−３−（
２′，４′−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジ
ヒドロ−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン、または ￥シス￥−２−〔１−（１，２，４−トリアゾリルメチ
ル）〕−３−（２′，４′−ジフルオロベンジルオキシ
）−２，３−ジヒドロ−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオ
フェンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （７）真菌感染症の治療に使用するための特許請求の範
囲第１項〜６項のいずれか１項に記載の化合物。 - （８）抗真菌的有効量の特許請求の範囲第１項〜６項の
いずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容しうる
担体または稀釈剤からなる医薬組成物。 - （９）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｙは前記定義と同じ） の化合物を有機溶媒中の水性塩基の存在下および適当な
相間移動剤または触媒の存在下に以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲンを表わす） で表わされるハロゲン化ジフルオロベンジルと反応させ
、次いで生成物を遊離の形若しくは薬学的に受容しうる
酸付加塩の形で単離することを特徴とする式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表わされる化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/684,872 US4695579A (en) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Antifungal 2-azolylmethyl-3-difluorobenzyloxy-2,3-dihydrofluoro-benzo(B) thiophens |
| US684872 | 1984-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61152679A true JPS61152679A (ja) | 1986-07-11 |
Family
ID=24749913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60287644A Pending JPS61152679A (ja) | 1984-12-21 | 1985-12-20 | ２‐アゾリルメチル‐３‐ジフルオロベンジルオキシ‐２，３‐ジヒドロフルオロベンゾ〔ｂ〕チオフエン類およびその製造法ならびに該化合物を含有する組成物 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0185381B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61152679A (ja) |
| KR (1) | KR900004322B1 (ja) |
| AT (1) | ATE44957T1 (ja) |
| AU (1) | AU583331B2 (ja) |
| CA (1) | CA1258461A (ja) |
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| DK (1) | DK160094C (ja) |
| FI (1) | FI81573C (ja) |
| HK (1) | HK42092A (ja) |
| HU (1) | HU194215B (ja) |
| IE (1) | IE58680B1 (ja) |
| MY (1) | MY101807A (ja) |
| NO (1) | NO158186C (ja) |
| NZ (1) | NZ214641A (ja) |
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| PH (1) | PH22959A (ja) |
| PT (1) | PT81721B (ja) |
| SG (1) | SG38992G (ja) |
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