JPS6342622B2 - - Google Patents

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JPS6342622B2
JPS6342622B2 JP55083844A JP8384480A JPS6342622B2 JP S6342622 B2 JPS6342622 B2 JP S6342622B2 JP 55083844 A JP55083844 A JP 55083844A JP 8384480 A JP8384480 A JP 8384480A JP S6342622 B2 JPS6342622 B2 JP S6342622B2
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JP
Japan
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thiazole
yield
benzo
tetrahydro
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Application number
JP55083844A
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English (en)
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JPS567772A (en
Inventor
Jatsuku Joruju Miraaru
Pieeru Hooru Andore Doraunai
Jatsukii Maruseru Jeraaru Rugeai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RABO JATSUKU ROJE
Original Assignee
RABO JATSUKU ROJE
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Publication date
Application filed by RABO JATSUKU ROJE filed Critical RABO JATSUKU ROJE
Publication of JPS567772A publication Critical patent/JPS567772A/ja
Publication of JPS6342622B2 publication Critical patent/JPS6342622B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミノベンゾチアゾール誘導体、その
製造方法およびその治療使用法に関する。 出願人は以前にフランス特許第7731891号明細
書に中枢神経系に有用な活性を有するアミノベン
ゾチアゾール誘導体を開示した。 本発明は全く異る合成径路によつてのみ製造す
ることができ、また異る治療領域に使用すること
ができる新規アミノベンゾチアゾール誘導体に関
する。 本発明は一般式（）： （式中、Ｒは水素もしくはC1〜6アルキルおよび
R′は水素もしくはC1〜6アルキルである）を有する
化合物および医薬的に許容しうるその酸付加塩に
関する。 付加塩は代表的には塩酸、臭化水素酸、硫酸お
よび医薬的に許容しうる有機酸により形成される
ものでよい。 本発明は (a) 式（）： （式中、R″はC1〜2アルキルである）のブロ
モケト―エステルを、式【式】 （式中Ｒは上記規定）のチオアミドと反応さ
せて、式（）： のエステルを得、 (b) 式（）のエステルを水素化アルミニウムリ
チウムにより式（）： のアルコールに還元し、 (c) 式（）のアルコールをｐ―トルエンスルホ
ニルクロリドにより式（）： の相当するトシレートに変換し、 (d) 式（）のトシレートを式R′―NH2（式中
R′は上記規定）のアミンと反応させて式（）
のアミンを得、そして所望の場合、 (e) 式（）のアミンを医薬的に許容しうる酸付
加塩に変換する、 ことより成る式（）の化合物の製造方法にも
関する。 出発材料として使用されるブロモエステル
（）のうちいくつかは既知化合物である。すな
わち、 ２―ブロモ―６―エトキシカルボニル―シクロ
ヘキサノン（J.E.Brenner，J.Org.Chen.，1961，
26，22）、 ２―ブロモ―４―エトキシカルボニル―シクロ
ヘキサノン（L.Bergerら、ドイツ特許第2214501
号明細書1971年10月５日、Chem.Aestr.，1973，
78，29609b）である。 式（）の他のブロモケト―エステルは類似方
法で製造される。 チオアミドとの反応はアルコール（エタノー
ル、イソプロパノール）もしくはジメチルホルム
アミドのような溶媒内で、低分子量チオアミド
（Ｒ＝Ｈ，CH3）の場合は室温で、もしくはより
高分子量チオアミドの場合は温和に加温（40〜60
℃）して行なうことができる。 生成ベンゾチアゾール（）は溶媒の蒸発後そ
の微塩基性（水性酸性媒体中に溶解）により単離
することができる。 エステル（）を水素化アルミニウムリチウム
によりアルコール（）に還元することより成る
工程(b)はエーテルもしくはテトラヒドロフラン内
で室温で（もしくはＲ＝Ｈの誘導体の場合＜０℃
の低温が好ましい）行なうことができる。 アルコール（）は常法（蒸溜、結晶法）によ
り単離し、精製することができもしくはピリジン
のような第３塩基の存在でｐ―トルエンスルホニ
ルクロリドによりトシレート（）に直接変換す
ることができる。 トシレート（）は結晶法により精製し、もし
くはアミンR′NH2と反応させるため粗製で使用
することができる。この後者の反応に対しては、
過剰の第１級アミンR′NH2はメタノールもしく
はエタノールのような溶媒内で、オートクレーブ
中および約100℃の温度で使用することが有利で
ある。 生成アミン１は溶媒を蒸発させることにより得
られ、減圧下に蒸溜される。これらは強塩基であ
り空気に曝すとかなり容易に炭酸塩に変換する。 それらはエーテルのような不活性溶媒内で僅か
に不足の無水酸の添加により塩酸塩のような塩に
変換することが有利である。 次に非限定例は本発明を例示する。 例 １ ４―アミノメチル―４，５，６，７―テトラヒ
ドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾールおよびその塩酸
塩（１，Ｒ＝R′＝Ｈ、４―位置で置換） (1) ４―エトキシカルボニル―４，５，６，７―
テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾール（） 90ｇ（0.36モル）の２―ブロモ―６―エトキシ
カルボニル―シクロヘキサノン（）を22ｇ
（0.36モル）のチオホルムアミドを含む無水エタ
ノール300mlに溶解する。室温で60時間後溶媒を
蒸発させ、残留物はイソプロピルオキサイド中に
取り2N HClで反復抽出する。酸性溶液をアルカ
リ性にし、生成油はエーテルで抽出し、次に蒸溜
する（B.P.0.1＝100〜104℃、収量31％）。 (2) ４―ヒドロキシメチル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾール（） −20℃に冷却し、その温度に維持した1.14ｇ
（30ミリモル）のAlLiH4の50ml無水テトラヒドロ
フラン溶液に、30ml無水THFに溶解した上記誘
導体（）の6.66ｇ（30ミリモル）をゆつくり添
加する。−20℃で30分後、−20℃のイソプロパノー
ルを添加して過剰のAlLiH4を分解し、次いで５
ml飽和食塩水を添加し、次に２時間撹拌する。生
成沈澱を別し、酢酸エチルで洗滌する。液は
蒸発させ、油状残留物は熱ヘキサンに取り、生成
物（）は冷却して結晶させる。収量70％、M.
P.74〜75℃。 (3) ４―トシロキシメチル―４，５，６，７―テ
トラヒドロベンゾ〔ｄ〕チアゾール（） 9.95ｇ（52ミリモル）のｐ―トルエンスルホニ
ルクロリドを８ｇ（47ミリモル）の上記誘導体
（）および15ｇの無水ピリジンの混合物に10℃
に温度を維持しながら少量ずつ添加する。24時間
室温で撹拌後、混合物を加水分解し、次に酢酸エ
チルで抽出する。組み合せた有機相を水で洗滌
し、乾燥し、蒸発する。残留油はゆつくり結晶さ
せる。生成物は沸騰イソプロピルオキサイドから
冷却により再結晶させる。収量72％、M.P.64〜
65℃。 (4) ４―アミノメチル―４，５，６，７―テトラ
ヒドロベンゾ〔ｄ〕チアゾールおよびその塩酸
塩（１，Ｒ＝R′＝Ｈ） 上記誘導体（）26ｇ（80ミリモル）の40mlメ
タノール溶液をオートクレーブ中で５時間90℃で
180ｇのアンモニアと加熱する。溶媒を蒸発し、
25mlの水に溶解した3.8ｇ（96ミリモル）の苛性
ソーダの添加後に、生成アミンはエーテルで反復
抽出し、乾燥し蒸溜する。B.P.0.1＝97〜100℃、
収量54％。 アミン（１，Ｒ＝R′＝Ｈ）は僅かに不足の無
水HClをエーテル中の塩基溶液に添加して塩酸塩
に変換させる。収量98％、M.P.210℃。 例 ２ ４―（Ｎ―メチルアミノメチル）―４，５，
６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾー
ルおよびその塩酸塩（１，Ｒ＝Ｈ，R′＝CH3，
４―位置で置換） 例１記載の誘導体（）の30.4ｇ（93ミリモ
ル）を室温で60時間150ｇのメチルアミンの150ml
水溶液と撹拌する。混合物は48時間後に均質化す
る。溶液は蒸発乾固する。残留物は過剰の2N苛
性ソーダ中に取りメチレンクロリドで抽出する。
溶媒の蒸発後得た油状残留物は蒸溜する。B.P.0.2
＝96〜99℃、収量80％。 アミンは僅かに不足の無水HClをエーテル中で
添加して塩酸塩に変換させる。収量88％、M.
P.120℃（分解）。 例 ３ ２―メチル―４―アミノメチル―４，５，６，
７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾールお
よびその塩酸塩（１，Ｒ＝CH3，R′＝Ｈ，４―
置換） (1) ２―メチル―４―エトキシカルボニル―４，
５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チア
ゾール（） この化合物は例１記載の方法によりチオアセト
アミドを２―ブロモ―６―カルボエトキシ―シク
ロヘキサノン（）に作用させて製造する。B.
P.0.1＝102〜105℃。 (2) ２―メチル―４―ヒドロキシメチル―４，
５，６，７―テトラヒドロベンゾ〔ｄ〕チアゾ
ール（） この化合物は例１記載の方法により上記誘導体
（）をAlLiH4で還元して製造する。B.P.0.4＝
102〜106℃、収量82％。 (3) ２―メチル―４―トシロキシメチル―４，
５，６，７―テトラヒドロベンゾ〔ｄ〕チアゾ
ール（） この化合物は例１の方法によりｐ―トルエンス
ルホニルクロリドを上記アルコール（）に作用
させて製造する。M.P.＝97〜98℃、収量89％。 (4) ２―メチル―４―アミノメチル―４，５，
６，７―テトラヒドロベンゾ〔ｄ〕チアゾール
およびその塩酸塩（１，Ｒ＝CH3、R′＝Ｈ） この化合物は例１記載の方法によりアンモニア
を上記トシレート（）に作用させて製造する。
B.P.0.1＝76〜78℃、収量75％（塩基は空気中で急
速に炭酸塩になる）。 アミンはエーテル中で無水HClにより塩酸塩に
変換させる。M.P.＝140℃（分解）、収量90％。 例 ４ ２―メチル―４―（Ｎ―メチルアミノメチル）
―４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ
〔ｄ〕チアゾールおよびその塩酸塩（１，Ｒ＝
R′＝CH3，４―置換） この化合物はオートクレーブ中130℃で、メタ
ノールに溶解した大過剰のメチルアミンを作用さ
せ例３記載のトシレート（）から製造する。ア
ミンは上記例記載の常法により単離する。 B.P.0.5＝98〜102℃、収量38％。 アミンは僅かに不足の無水HClにより、エーテ
ルに溶解して塩酸塩に変換させる。M.P.＝144℃
（分解）、収量75％。 例 ５ ５―（Ｎ―メチルアミノメチル）―４，５，
６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾー
ルおよびその塩酸塩（１、Ｒ＝Ｈ、R′＝CH3、
５―置換） (1) ５―メトキシカルボニル―４，５，６，７―
テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾール（） この化合物は例１記載のようにチオホルムアミ
ドを２―ブロモ―５―メチルカルボニルシクロヘ
キサノンに作用させて製造する。B.P.0.4＝110〜
120℃、収量35.5％。 (2) ５―ヒドロキシメチル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾール（） この化合物は例１記載のように上記化合物
（）をAlLiH4で還元して製造する。B.P.0.6＝
138〜144℃、収量81％。 (3) ５―トシロキシメチル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾール（） この化合物は例１の方法により上記誘導体
（）から製造する。M.P.＝87〜88℃、収量70
％。 (4) ５―（Ｎ―メチルアミノメチル）―４，５，
６，７―テトラヒドロベンゾ〔ｄ〕チアゾール
およびその塩酸塩（１、Ｒ＝Ｈ、R′＝CH3） この化合物はオートクレーブ中100℃で上記ト
シレート（）にエタノール溶解メチルアミンを
作用させて製造する。B.P.0.5＝115〜120℃、収量
82％。 塩酸塩：M.P.＝201〜202℃、収量82％。 例 ６ ２―メチル―５―（Ｎ―メチルアミノメチル）
―４，５，６，７―テトラヒドロベンゾ〔ｄ〕
チアゾールおよびその塩酸塩（１、Ｒ＝R′＝
CH3、５―位置で置換） (1) ２―メチル―５―エトキシカルボニル―４，
５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チア
ゾール（） この化合物は例１記載のように２―ブロモ―５
―エトキシカルボニル―シクロヘキサノン（）
にチオアセトアミドを作用させて製造する。B.
P.0.4＝116〜120℃。 (2) ２―メチル―５―ヒドロキシメチル―４，
５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チア
ゾール（） この化合物は例１記載の方法により上記誘導体
（）をAlLiH4により還元して製造する。B.P.0.5
＝120〜140℃。 粗生成物は４塩化炭素から結晶させて精製す
る。M.P.＝52〜55℃。 (3) ２―メチル―５―トシルオキシメチル―４，
５，６，７―テトラヒドロベンゾ〔ｄ〕チアゾ
ール（） この化合物は例１記載の方法により上記アルコ
ール（）にｐ―トルエンスルホニルクロリドを
作用させて製造する。M.P.＝105〜106℃、収量
74％。 (4) ２―メチル―５―（Ｎ―メチルアミノメチ
ル）―４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ
〔ｄ〕チアゾール（１、Ｒ＝R′＝CH3） この化合物はオートクレーブ中100℃でメタノ
ールに溶解した上記トシレート（）にメチルア
ミンを作用させて製造する。B.P.0.5＝100〜110
℃、収量75％。 アミンは例１記載の方法により塩酸塩に変換さ
せる。M.P.＝248〜250℃（分解）、収量80％。 例 ７ ２―メチル―６―（Ｎ―メチルアミノメチル）
―４，５，６，７―テトラヒドロベンゾ〔ｄ〕
チアゾールおよびその塩酸塩（１、Ｒ＝R′＝
CH3、６―位置で置換） (1) ２―メチル―６―エトキシカルボニル―４，
５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チア
ゾール（） この化合物は例１記載の方法によりチオアセト
アミドを２―ブロモ―４―エトキシカルボニル―
シクロヘキサノンに作用させて製造する。B.P.0.3
＝110〜120℃、収量30％。 (2) ２―メチル―６―ヒドロキシメチル―４，
５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チア
ゾール（） この化合物は例１記載の方法により上記誘導体
（）を還元に製造する。B.P.0.4＝145〜155℃、
M.P.＝101〜102℃、収量70％。 (3) ３―メチル―６―トシルオキシメチル―４，
５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チア
ゾール（） この化合物は例１記載の方法により上記誘導体
（）にｐ―トルエンスルホニルクロリドを作用
させて製造する。M.P.＝70〜71℃、収量71％。 (4) ２―メチル―６―（Ｎ―メチルアミノメチ
ル）―４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ
〔ｄ〕チアゾールおよびその塩酸塩（１、Ｒ＝
R′＝CH3） この化合物はオートクレーブ中100℃で上記ト
シレート（）にメタノールに溶解したメチルア
ミンを作用させて製造する。B.P.0.3＝105〜115
℃、収量83％。 塩基は無水エーテル中で僅かに不足のHClによ
り塩酸塩に変換させる。M.P.＝176〜178℃、収
量93％。 例 ８ ６―アミノメチル―４，５，６，７―テトラヒ
ドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾールおよびその塩酸
塩（１、Ｒ＝R′＝Ｈ、６―置換） (1) ６―エトキシカルボニル―４，５，６，７―
テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾール（） この化合物は例１記載の方法によりチオホルム
アミドを２―ブロモ―４―エトキシカルボニル―
シクロヘキサノンに作用させて得る。B.P.0.2＝
105〜115℃、収量27％。 (2) ６―ヒドロキシメチル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾール（） この化合物は例１記載の方法により上記誘導体
（）を還元して製造する。B.P.1＝140〜150℃、
収量66％。 (3) ６―トシロキシメチル―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾール（） この化合物は例１記載の方法により上記誘導体
（）から製造する。M.P.＝90〜91℃、収量64
％。 (4) ６―アミノメチル―４，５，６，７―テトラ
ヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾール（１、Ｒ＝
R′＝Ｈ） この化合物はオートクレーブ中100℃で、上記
トシレート（）をメタノール中でアンモニアを
作用させて製造する。B.P.0.5＝100〜106℃、収量
42％。塩酸塩：M.P.＝218〜219℃、収量95％。 例 ９ ２―エチル―６―（Ｎ―エチルアミノメチル）
―４，５，６，７―テトラヒドロベンゾ〔ｄ〕
チアゾールおよびその塩酸塩（１、Ｒ＝R′＝
C2H5、６位で置換） (1) ６―エトキシカルボニル―４，５，６，７―
テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾール（） この化合物は室温でジメチルホルムアミド内の
２―ブロモ―４―エトキシカルボニルシクロヘキ
サノンにチオプロピオンアミドを作用させて製造
する。B.P.0.2＝112〜118℃、収量42％。 (2) ２―エチル―６―ヒドロキシメチル―４，
５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チア
ゾール（） この化合物は室温でエーテル内の上記誘導体
（）をAlLiH4で還元して製造する。B.P.0.5＝
142〜144℃、収量86％。 (3) ２―エチル―６―トシロシメチル―４，５，
６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チアゾー
ル（） この化合物は例１記載の方法により上記誘導体
（）にｐ―トルエンスルホニルクロリドを作用
させて製造する。M.P.＝54〜56℃、収量65％。 (4) ２―エチル―６―（Ｎ―エチルアミノメチ
ル）―４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ
〔ｄ〕チアゾールおよびその塩酸塩（１、Ｒ＝
R′＝C2H5） この化合物はオートクレーブ内で90℃で上記ト
シレート（）にエチルアミンのメタノール溶液
を作用させて製造する。B.P.0.1＝106〜109℃、収
量71％。 塩酸塩：M.P.＝187℃、収量100％。 例 10 ６―（Ｎ―ｎ―プロピルアミノメチル）―４，
５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕チア
ゾールおよびその塩酸塩（１、Ｒ＝Ｈ、R′＝
nC3H7、６位置換） この化合物はオートクレーブ内で90℃で、ｎ―
プロピルアミンのメタノール溶液を例８記載のト
シレート（）に作用させて製造する。B.P.0.05
＝96〜100℃、収量61％。 塩基は無水エーテルに溶解したHClにより塩酸
塩に変換させる。M.P.＝166℃、収量87％。 例 11 ２―ｎ―ブチル―４―（Ｎ―メチルアミノメチ
ル）―４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ
〔ｄ〕チアゾールおよびその塩酸塩（１、Ｒ＝
nC4H9、R′＝CH3、４位置換） (1) ２―ｎ―ブチル―４―エトキシカルボニル―
４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕
チアゾール（） この化合物は例１記載の方法によりチオバレル
アミドを２―ブロモ―６―エトキシカルボニル―
シクロヘキサノンに作用させて得る。B.P.0.5＝
116〜128℃、収量28％。 (2) ２―ｎ―ブチル―４―ヒドロキシメチル―
４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕
チアゾール（） この化合物は室温でエーテル内の上記誘導体
（）をAlLiH4により還元して製造する。B.P.0.6
＝130〜132℃、収量48％。 (3) ２―ｎ―ブチル―４―トシルオキシメチル―
４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕
チアゾール（） この化合物は例１記載の方法により上記誘導体
（）にｐ―トルエンスルホニルクロリドを作用
させて製造する。生成物は蒸溜できない油であ
り、その反応に対し粗製で使用する。 (4) ２―ｎ―ブチル―４―（Ｎ―メチルアミノメ
チル）―４，５，６，７―テトラヒドロ―ベン
ゾ〔ｄ〕チアゾールおよびその塩酸塩（１、Ｒ
＝nC4H9、R′＝CH3） この化合物はオートクレーブ内で90℃で上記ト
シレート（）にメチルアミンのメタノール溶液
を作用させて製造する。B.P.0.5＝118〜120℃、収
量74％。 塩基は無水エーテル中の塩酸により塩酸塩に変
換させる。M.P.＝128℃、収量70％。 例 12 ２―ｎ―ブチル―５―（Ｎ―メチルアミノメチ
ル）―４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ
〔ｄ〕チアゾールおよびその塩酸塩（１、Ｒ＝
nC4H9、R′＝CH3、５位置換） (1) ２―ｎ―ブチル―５―エトキシカルボニル―
４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕
チアゾール（） この化合物は室温でジメチルホルムアミド内の
２―ブロモ―５―エトキシカルボニル―シクロヘ
キサノンにチオバレルアミドを作用させて得る。
B.P.0.5＝140〜142℃、収量56％。 (2) ２―ｎ―ブチル―５―ヒドロキシメチル―
４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕
チアゾール（） この化合物は室温でエーテル内の上記誘導体
（）をAlLiH4により還元して製造する。B.
P.0.15＝138〜142℃、収量89％。 (3) ２―ｎ―ブチル―５―トシルオキシメチル―
４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕
チアゾール（） この化合物は例１記載の方法により上記誘導体
（）にｐ―トルエンスルホニルクロリドを作用
させて製造する。蒸溜できない油として得、次の
反応に粗製で使用する。 (4) ２―ｎ―ブチル―５―（Ｎ―メチルアミノメ
チル）―４，５，６，７―テトラヒドロ―ベン
ゾ〔ｄ〕チアゾールおよびその塩酸塩（１、Ｒ
＝nC4H9、R′＝CH3） この化合物はオートクレーブ内で90℃で上記ト
シレート（）にメチルアミンのメタノール溶液
を作用させて得る。B.P.＝122〜124℃、収量72
％。 塩基は無水エタノール内のHClにより塩酸塩に
変換させる。M.P.＝169〜171℃、収量100％。 例 13 ２―イソプロピル―５―（Ｎ―メチルアミノメ
チル）―４，５，６，７―テトラヒドロ―ベン
ゾ〔ｄ〕チアゾールおよびその塩酸塩（１、Ｒ
＝iC3H7、R′＝CH3、５位置換） (1) ２―イソプロピル―５―エトキシカルボニル
―４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ
〔ｄ〕チアゾール（） この化合物は室温でジメチルホルムアミド内の
２―ブロモ―６―エトキシカルボニル―シクロヘ
キサノンにチオ―イソブチルアミドを作用させて
得る。B.P.0.05＝109〜111℃、収量50％。 (2) ２―イソプロピル―５―ヒドロキシメチル―
４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ〔ｄ〕
チアゾール（） この化合物は室温でエーテル内の上記誘導体
（）をAlLiH4により還元して製造する。B.P.0.1
＝122〜126℃。収量83％。 (3) ２―イソプロピル―５―トシルオキシメチル
―４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ
〔ｄ〕チアゾール（） この化合物は例１記載の方法により上記誘導体
（）にｐ―トルエンスルホニルクロリドを作用
させて製造する。M.P.＝82〜83℃、収量71％。 (4) ２―イソプロピル―５―（Ｎ―メチルアミノ
メチル）―４，５，６，７―テトラヒドロ―ベ
ンゾ〔ｄ〕チアゾールおよびその塩酸塩（１、
Ｒ＝iC3H7、R′＝CH3） この化合物はオートクレーブ内で90℃で上記ト
シレート（）にメチルアミンのメタノール溶液
を作用させて製造する。B.P.＝108〜109℃、収量
85％。 塩基は無水エーテル内のHClにより塩酸塩に変
換させる。M.P.＝177℃、収量98％。 類似方法で製造する式(1)の他の化合物の例は次
の表に表示する。 【表】 薬理学的試験 （実験方法） (イ) 麻酔した犬の心臓血管系に対する作用： 12〜17Kgの体重を有する雌雄の両方の雑種犬に
ついて実験を行なつた。化合物は静脈内経由で投
与した。 ウレタン及びアルフアークロラロースの組み合
せ（700mg／Kgのウレタン＋50mg／Kgのクロラロ
ース）の50mlの静脈注射によりそれらの犬を麻酔
し、そしてナトリウムペントバルビトール（塩水
の100ml／時間中の3.5mg／Kg／時間）の連続注入
により麻酔をさらに継続した。 圧力変換器（P23 DB Statham，型）により
腋窩動脈で血圧を測定し、血流測定プローブ
（Statham）により動脈の血液流を測定した。 Lambert＆Lambert（Angiologica，
March1966，153〜167）により記載された方法
により側副動脈（CAR）の抵抗を評価した。こ
のモデルでは、一つの腸動脈中の血液流を同側の
大腿動脈の結紮後測定し、同時に動脈結紮からの
近接部または抹消部で血圧を測定し、結紮の各々
の側の圧力勾配により腸血液流を分けることによ
り側副動脈血液抵抗を評価しそして種々の単位で
表わした。 (ロ) 急性毒性 経口及び経腹腔の二つの経路の一方により増大
させていく投与量の投与後スイス由来の無菌マウ
スで化合物の急性毒性を評価した。化合物は水
（経口）または塩水（経腹腔）の溶液で投与され
た投与された容量は10ml／Kgであつた。７日後死
亡率を記録した。 （結果） (イ) 麻酔した犬における血液流についての効果 ほとんどの化合物は大腿血液流上への著しい血
管拡張活性を示した。結果を以下の表に要約する
（１投与量あたり１匹または２匹の犬） 【表】 【表】 (ロ) 側副動脈抵抗（CAR）についての効果 上記実験条件下６種の化合物を調べた。例11、
12、13、18及び19の化合物については各々２匹の
犬を調べ、例６の化合物については静脈内投与に
より、１mg／Kgの投与量を用いて22匹の犬を調
べ、５mg／Kgの投与量を用いて３匹の犬を調べ
た。 【表】 上記薬理学試験の結果から明らかなとおり、式
(1)の化合物および医薬的に許容しうるその酸付加
塩は特に心臓血管系に対し有用な医薬的性質を有
する。従つてそれらは肢節の環流に対する血液流
速の増加に、それらのうちあるものについては実
質的である効果を有する。 心臓血管系に対するこの活性は大腿動脈の流速
を決定することにより成る犬の上記試験により例
証される。こうして化合物のうちいくつかについ
ては0.1〜0.5mg／Kg静脈内のような低用量による
動脈流速の増加は注目された。 更に大腿動脈の急性閉塞の場合に全身系の血液
圧にもまた組織の環流圧にも実質的に影響するこ
となく例６および11の化合物により側副動脈の抵
抗の著しい減少が注目された。 式(1)の大部分の化合物はマウスの経口および腹
腔内についてのLD50を示す次の表から明らか
なように低毒性を有する。 【表】 【表】 式(1)の化合物および医薬的に許容しうるその酸
付加塩は由来の異る循環不全の処置に治療的に有
用である。 その点で例６および11の化合物は特に有用であ
ると思われる。 化合物は経口、直腸もしくは非経口的に、遊離
塩基もしくは塩形で、水溶液もしくは他の医薬的
に許容しうる溶媒溶液として、サスペンジヨンも
しくは結晶形で人に投与することができる。各種
処法は単位用量につき活性成分として10〜500mg
を含むことができる。人の日日療養用量は治療使
用目的により20mg〜２ｇに変えることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、Ｒは水素およびC1〜6アルキルから選択
    し、R′は水素およびC1〜6アルキルから選択する）
    を有する化合物および医薬的に許容しうるその酸
    付加塩。 ２ ２―メチル―５―（Ｎ―メチルアミノメチ
    ル）―４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ
    ［ｄ］チアゾールおよび医薬的に許容しうるその
    酸付加塩である特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。 ３ ２―ｎ―ブチル―４―（Ｎ―メチルアミノメ
    チル）―４，５，６，７―テトラヒドロ―ベンゾ
    ［ｄ］チアゾールおよび医薬的に許容しうるその
    酸付加塩である特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。 ４ 一般式（）： （式中、Ｒは水素およびC1〜6アルキルから選択
    し、R′は水素およびC1〜6アルキルから選択する）
    を有する化合物および医薬的に許容しうるその酸
    付加塩の製造方法において、 (a) 式（）： （式中、R″はC1〜2アルキルである）を有す
    るブロモケト―エステルおよび式【式】 （式中、Ｒは上に定義したとおりである）のチ
    オアミドを反応させて式（）： （式中、R″は上記規定の意味を有する）の
    エステルを得、 (b) 式（）のエステルを水素化アルミニウムリ
    チウムにより還元して式（）： （式中、Ｒは上に定義したとおりである）を
    有するアルコールを得、 (c) 式（）のアルコールをｐ―トルエンスルホ
    ニルクロリドにより式（）： を有する相当するトシレートに変換し、 (d) 式（）のトシレートを式R′―NH2（R′は上
    に定義したとおりである）のアミンと反応させ
    て式（）のアミンを得、そして所望の場合、 (e) 式（）のアミンを医薬的に許容しうる酸付
    加塩に変換する、 ことを特徴とする方法。 ５ 一般式（）： （式中、Ｒは水素およびC1〜6アルキルから選択
    し、R′は水素およびC1〜6アルキルから選択する）
    を有する化合物および医薬的に許容しうるその酸
    付加塩を、活性成分として含むことを特徴とする
    心臓血管系疾患治療剤。
JP8384480A 1979-06-20 1980-06-20 Novel amino derivative of benzothiazole and its manufacture Granted JPS567772A (en)

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