KR900000673B1 - 디하이드로벤조[b]티오펜의 제조방법 - Google Patents

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파커 레인 다이내너스
에드윈 파이크 러셀
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쉐링 코퍼레이션
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Abstract

내용 없음.

Description

디하이드로벤조[b]티오펜의 제조방법
본 발명은 인간과 같은 온혈동물을 포함하는 숙주에서 진균감염의 치료에 유용한 항진균 활성을 나타내는, 라세미 형태 또는 광학적 활성 형태의 일반식(I)의 2-알킬, 2-알케닐 및 2-알키닐-2,3-디하이드로-2-[1H-아졸린(C1-C2)알킬]-벤조[b]티오펜 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 관련 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, X는 할로겐, (저급)알킬, 할로(저급)알킬, 시아노, 니트로 또는 치환 및 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 폐닐(저급)알킬[여기에서, 치환체는 활로겐, 니트로, -NR4aR5, (저급)알카노일, (저급)알킬 및 할로(저급)알킬중에서 선택된 하나 이상의 그룹 1 내지 4개로 이루어진다]로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹이며; Y는 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 또는 치환 또는 비치환 1,2,4- 트리아졸릴[여기에서, 치환체는 (저급)알킬 또는 치환 및 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 페닐(저급)알킬(여기에서, 치환체는 할로겐, 니트로, -NR4aR5, (저급)알카노일, (저급)알킬 및 할로(저급)알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹 1 내지 4개로 이루어진다.)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹 1 내지 3개로 이루어진다]이고; R1및 R2는 독립적으로 수소, -CH2NR4aR5, -NR4aR5, -OR4, -SR5, (저급)알킬, (저급)알키닐, 할로겐, 또는 치환 및 비치환 페닐, 또는 치환 또는 비치환 폐닐(저급)알킬 [여기에서, 치환체는 할로겐, 니트로, -NR4aR5, (저급)알카노일, (저급)알킬 및 할로(저급)알킬중에서 선택된 하나 이상의 그룹 1 내지 4개로 이루어진다]이거나, 또는 R1및 R2는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 카보닐, 티오 카보닐,
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
을 형성하며; R3은
Figure kpo00004
=CHR6또는
Figure kpo00005
이고; R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, (저급)알킬: 치환 및 비치환 폐닐, 또는 치환 또는 비치환 폐닐(저급)알킬[여기에서, 치환체는 할로겐, 니트로, -NR4aR5, (저급)알카노일, (저급)알킬 및 할로(저급)알킬중에서 선택된 하나 이상의 그룹 1 내지 4개로 이루어진다]; 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴[여기에서, 혜테로사이클릴 치환체는 할로겐, (저급)알킬, (저급)알카노일, 또는 치환 및 비치환 폐닐, 또는 치환 또는 비치환 폐닐(저급) 알킬(여기에서, 치환체는 할로겐, 니트로, -NR4aR5, (저급)알카노일, (저급)알킬 및 할로(저급)알킬중에서 선택된 하나 이상의 그룹 1 내지 4개로 이루어진다)이다]이며; R4및 R5는 독립적으로 수소, (저급)알킬, (저급)알케닐, N,N-디(저급)알킬카바모일, N,N-디(저급)알킬-티오카바모일, 아릴카보닐, 또는 치환 또는 비치환 폐닐, 또는 치환 또는 비치환 폐닐(저급)알킬[여기에서, 치환체는 할로겐, 니트로, -NR4aR5, (저급)알카노일, (저급)알킬 및 할로(저급)알킬중에서 선택된 하나 이상의 그룹 1 내지 4개로 이루어진다]이며, R4a및 R5는 이들이 부착된 질소원자와 함께 상기에서 정의한 바와 같은 치환 또는 비치환 헤테로 사이클릴을 형성하고; Z는 산소, 황 또는 NR5(여기에서, R5는 상기에서 정의한 바와 같다)이며; m은 1,2,3 또는 4이고; n은 1 또는 2이다.
다양한 항진균 2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴 메틸)벤조[b] 티오펜이 공지되어 있다. 예를 들면, 미합중국 특허 제4,431,816호에는 3-하이드록시-2,3,-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜이 기술되어 있으며, 유럽 특허원 EP 제 54,233호에는 시스-6-클로로-3-알릴옥시-2,3-디하이드-2-(1H-1-이미다졸릴 메틸)-벤조[b]티오펜이 기술되어 있다.
그러나, 어떠한 문헌에도 본 발명의 2-알킬, 2-알케닐, 또는 2-알키닐 화합물에 대한 것은 기술되어 있지 않다.
본 발명은 또한 항진균적 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료를 요하는 숙주, 예를 들면, 인간을 포함하는 온혈동물에게 항진균적 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이러한 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제로 구성된 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는 민감한 진균 감염의 치료방법을 제공한다.
명세서와 특허청구의 범위에서 사용하는 ＂할로겐＂이란 용어는 브롬, 염소 또는 불소를 의미하며, 염소 및 불소가 바람직하고 불소가 가장 바람직하다. ＂(저급)알킬＂이란 용어는 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, 2급- 및 3급-부틸, n-, 2급-, 이소-, 3급- 및 네오-펜틸, n-, 2급-, 이소- 및 3급 헥실과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. ＂할로(저급)알킬＂이란 용어는 적어도 하나의 할로겐 치환체를 함유하는 ＂(저급)알킬＂그룹, 예를 들면, -CH2-CF3, -CF2-CH3는 물론 퍼할로 그룹(예를 들면, -CF2-CF3또는 -CF3)을 의미하며, 트리플루오로메틸이 바람직하다. ＂(저급)알카노일＂이란 용어는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 3-메틸 프로파로일, 펜타로일, 2-메틸부타노일, 3-메틸부타노일, 4-메틸부타노일, 2-메틸텐타노일, 3-메틸 펜타노일, 4-메틸펜타노일, 5-메틸펜타노일, 헵타노일, 2-메틸헵타노일, 옥타노일, 2-에틸헥사노일 등과 같은 탄소수 2 내지 8의 직쇄 및 측쇄 알카노일 그룹을 의미하며, 아세틸이 바람직하다.
＂헤테로사이클릴＂이란 용어는 질소, 산소 및 황중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소를 함유하는 5- 및 6- 원 환 시스템을 의미한다. 대표적인 적합한 헤테로사이클릴은 모르폴리노, 피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티이다이졸릴(특히 1,2,3-티아디아졸-4-일 및 1,2,3- 티아디아졸-5-일), 티오모르폴리노, 및 피리딜이 포함된다. 헤테로아이클릴은 N-메틸 -피페리딘-4 일 및 N-메틸모르폴린-2-일과 같이 탄소원자를 통하여 부착되거나 또는 피폐리딘-1-일(통칭 피폐리디노), 모르폴린-4-일(통칭 모르폴리노), N-메틸 피폐라진-4-일(통칭 N-메틸-피페라지노), 1H-1-이미다졸-1-일 또는 4H-1,2,4-트리아졸-4-일과 같이 질소원자를 통하여 부착될 수 있다. 아졸릴류, 특히 1H-1-이미다졸릴 및 1H-1,2,4-트리아졸릴, 및 피리딜류, 특히 2-피리딜, 및 2- 또는 3-티에닐이 바람직한 헤테로사이클릴류이다.
치환된 헤테로사이클릴류는 (저급)알킬 헤테로사이클릴, 특히 N-메틸모르폴린-4-일, N-에틸피페라지노, 2-메틸피롤리디노, 4-메틸피페리디노, 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 3-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 및 2-메틸피리딜과 같은 N-(저급)알킬헤테로사클릴류; 2-아세틸티오페닐, 2-아세틸피롤리디노와 같은 (저급)알카노일 헤테로시이클릴류: 2-할로-3-티에닐, 2,5-디할로-3-티에닐 및 5-할로-2-티에닐과 같은 할로헤테로사이클릴류; N-아세틸피페라지노 및 4-아세틸피페리디노와 같은 N-(저급)알카노일 헤테로 사이클릴류가 포함되며, 아릴 치환된 헤테로사이클리류에는 N-페닐피페라지노, N-(4-클로로페닐)피페라지노, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라지노 등과 같은 상기에서 정의한 바와 같이 아릴에 의해 치환된 헤테로사이클릴류가 포함되며, 치환된 아졸릴류, 티아디아졸릴류, 티에닐류 및 피리딜류가 바람직한 치환된 헤테로사이클릴류이다.
본 명세서에서 사용하는 ＂(저급)알키닐＂이란 용어는 1-부티닐과 같은 탄소수 2 내지 8의 직쇄 및 측쇄 알키닐 라디칼을 의미한다.
＂페닐알킬＂이란 용어는 페닐(저급)알킬, 특히 벤질, α- 및 β-페닐에틸 및 α-,β-및γ-페닐 프로필을 의미한다. 바람직한 페닐알킬은 벤질이다. 대표적인 적합한 아릴그룹은 폐닐, 할로 치환된 페닐(예를 들면, 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐, 2,4-디클로로- 또는 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디클로로- 또는 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디클로로- 또는 2,6-디플루오로페닐, 2,4,6-트리클로로-또는 2,4,6-트리플루오로페닐 및 2,3,4,6-테트라클로로- 및 2,3,4,6-테트라플루오로페닐); 4-아세틸페닐과 같은 (저급)알카노일 치환된 페닐; 4-(N,N-디메틸아미노)페닐과 같은 -NR4aR5로 치환된 페닐; 4-니트로-3-트리플루오로-메틸페닐 또는 3-니트로-4-트리플루오로메틸페닐과 같은 2개의 상이한 그룹으로 치환된 페닐: 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐 또는 2,3,4,6-테트라메틸페닐과 같은(저급)알킬 치환된 페닐: 4-트리플루오로메틸페닐, 4-(1,1-디플루오로에틸)페닐과 같은 할로(저급)알킬 치환된 페닐 및 유사하게 치환된 페닐알킬그룹, 특히 유사하게 치환된 벤질 그룹이 포함된다. 디플루오로 및 트리플루오로페닐이 바람직한 아릴그룹이며, 2,6-디플루오로페닐이 더욱 바람직하다.
＂아릴카보닐＂이란 용어는 치환 또는 비치환된 페닐 또는 치환 또는 비치환된 페닐(저급)알킬[여기에서, 치환체는 할로겐, 니트로, -NR4aR5(여기에서 R4a및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다), (저급)알카노일, (저급)알킬 및 할로(저급)알킬중에서 선택된 하나 이상의 그룹 1 내지 4개로 이루어진다]에 결합된 카보닐 그룹을 의미한다.
바람직한 OR4그룹은 벤조일옥시, 벤질옥시, 치환된 벤조일옥시 및 치환된 벤질옥시 [여기에서, 벤조일옥시 및 벤질옥시 치환체는 할로겐, (저급)알킬, 할로(저급)알킬, 니트로 -NR4aR5(여기에서 R4a및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다) 또는 (저급)알카노일중에서 선택된 하나 이상의 그룹 1 내지 4개로 이루어진다], 및 2- 또는 5- 할로-3-티에닐, 3-할로-2-티에닐 또는 2,5-디할로-3-티에닐을 포함한다.
대표적인 적합한 치환된 벤질옥시 그룹은 4-클로로벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시, 2,4, -디클로로- 또는 2,4-디플루오로벤질옥시, 2-클로로-4-플루오로벤질옥시, 2,3, -디클로로- 또는 2,3-디플루오로벤질옥시, 2-클로로-3-플루오로벤질옥시, 2,5-디클로로- 또는 2,5-디플루오로-벤질옥시, 2-클로로-5-플루오로벤질옥시, 2,6-디클로로 - 또는 2,6-디플루오로벤질옥시, 2-클로로-6-플루오로벤질옥시, 2-,3- 또는 4-트리플루오로메틸벤질옥시, 2-, 3- 또는 4- 메틸벤질옥시 및 2-, 3- 또는 4-아세틸벤질옥시가 포함된다. 할로벤질옥시그룹이 바람직하며, 2,6-디플루오로-벤질옥시 및 2,4-디플루오로벤질옥시가 특히 바람직하다.
대표적인 적합한 R3그룹은 2-프로피닐, 2-프로페닐, 프로필, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-메틸프로필, 2-부티닐, 2-부티닐, 부틸, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 1-페닐-2-프로페닐, 2-페닐-2-프로페닐, 3-페닐-2-프로페닐, 3-페닐-2-프로피닐, 2-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐, 2-(4-클로로페닐)-2-프로페닐, 2-(2,4-디플루오로페닐-2-부테닐, 2-(2,4-디클로로페닐)-부틸, 2-(4-니트로-3-트리플루오로메틸)-2-프로페닐, 2-피페라지노-2-프로페닐, 2-(N-아세틸피페라지노)-2-부틸, 2-(N-프로필피페라지노)-2-펜테닐, 2-(4-아세틸 피페리디노)- 2-부테닐, 2-[N-(4-트리플루오로메틸페닐)]피페라지노-2-프로페닐 및 2-벤질-2-프로페닐, 2-(2,4-디플루오로벤질)-2-부테닐 등이 포함된다. 시스- 및 트랜스-이성체, 예를 들면, 시스- 및 트랜스-2-부테닐도 포함된다. 바람직한 R3그룹은 프로필 2-프로페닐, 2-프로피닐, 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-프로페닐과 같은 2-아릴-프로페닐 및 2-(N-아세틸피페라지노)-2-프로페닐과 같은 2-헤테로사이클릴-2-프로페닐이 포함된다.
본 발명의 화합물은 두개의 이성체 형태. 예를 들면, 시스-2,3 및 트랜스-2,3,형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, (±)-2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로- 3-하이드록실-2(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜은 다음 구조식과 같은 시스-및 트랜스-형태로 존재한다. 다음 구조식과 같은 시스- 및 트랜스- 형태로 존재한다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
시스-2,3으로 표기된 구조식에서, 하이드록시 및 1H-이미다졸릴메틸그룹이 환의 동측상에 위치하고 있다. 트랜스-2,3의 구조식에서는 이 그룹들이 환의 반대측에 위치하고 있다. 양 형태는 분별결정 또는 크로마토그라피와 같은 당업자에게 공지된 통상의 방법으로 라세미 혼합물[(±)-시스-2,3]을 분할시켜 수득할 수 있는(+)-시스-2,3 및 (-)-시스-2,3과 같은 개개의 광학 이성체로서 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물 중에서 바람직한 그룹은 (1)R1및 R2중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 하이드록실이며/이거나, (2) n이 1이며/이거나, (3) Y가 이미다졸-1-일이며/이거나, (4) R3가 CHR7-CR9=CHR8인 그룹이다. 바람직한 화합물은 다음과 같다 : 2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜 , 2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-3-클루오로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, 2-알릴-3-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-6-플루오로-2(1H-1-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜, 2-알릴-3-(2,6-디플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-6-플루오로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜, 2-알릴-2,3-디하이드로-6-클로로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜, 2-알릴-2,3-디하이드로-5-플루오로-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-벤조[b]티오펜, 6-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-2-[2-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]-벤조[b]티오펜 및 6-클로로-2,3-디하이드로-3-(1H-1-이미다졸릴)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-알릴-벤조[b]티오펜.
본 발명의 화합물은 다음의 방법으로 제조된다:R1및 R2가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고 R3이 -CHR7-CR9=CHR8인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(V)의 화합물을 용매중에서 가열하여 일반식(Ia)의 화합물을 형성시킨다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기식에서 R7, R8, R9, X, Y, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다. 일반식(V)의 화합물은 다음의 방법으로 형성시킬 수 있다. 다음 반응도식에서와 같이 X, Y, m 및 n이 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(II)의 치환된 하이드록시 화합물을 알칼리 금속 염기(MOH), 용매 또는 용매 혼합물의 존재하에 일반식(IV)의 치환된 알릴 에테르를 제공하기에 충분한 온도에서 충분한 시간동안 일반식(III)의 알릴 화합물, 예를 들면, 알릴-LG[여기에서, LG는 할라이드(예를 들면, 부로마이드), 토실레이트, 메실레이트와 같은 이탈그룹이며, R7, R8및 R9는 상기에서 정의한 바와 같다]와 반응시켜 수득한 일반식 (IV)의 화합물을 산화시켜 일반식(V)의 화합물을 형성시킨다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
알칼리 금속 하이드록사이드, 특히 NaOH 또는 KOH 또는 이의 수용액, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 아미드 또는 알킬리 금속 알콜레이트 및 일반식(III)의 알릴 화합물 (예를 들면, 알릴 브로마이드)과 같은 알칼리금속 염기와 일반식(II)의 화합물과의 반응은 0 내지 60℃, 특히 20°내지 40℃에서 1 내지 6시간동안 트리카프릴일메틸암모늄 클로라이드와 같은 상 전이 촉매(PTC)의 존재하에 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 헥사메틸포스포르산 트리아미드(HMPTA), 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 에테르, 디옥산 또는 디메톡시에탄, 저급 알콜, 또는 케톤(예를 들면, 아세톤)과 같은 비양성자성 유기용매중에서 수행한다.
일반식(II)의 화합물은 문헌 [참조 : 미합중국 특허 제4,352,808호 제5란 제13행 내지 제43행 및 제11란 제1행 내지 제12란 제9행(제조실시예 1)]에 공지된 방법에 따라 제조한다. 일반식(II)의 각종 화합물의 제조는 하기 실시예에서 상세히 설명한다.
일반식(IV)의 화합물을 산화시켜 일반식(V)의 치환된 설폭사이드를 수득한다.
일반식(IV)의 화합물의 산화는 일반식(IV)의 화합물을 0 내지 20℃, 바람직하게는 0℃ 내지 5℃에서 약 1 내지 4시간 동안 할로겐화 알칸(예 : 염화메틸렌, 클로로포름)과 같은 유기용매 속에서 관산(예를 들면, 메타-클로로퍼벤조산 또는 퍼아세트산, 또는 과산화수소)과 같은 산화제와 접촉시켜 통상 수행한다.
일반식(V)의 치환된 화합물을 충분한 시간 동안 통상 알카노산 무수물의 존재하에 적합한 용매중에서 가열하여 일반식(Ia)의 치환된 케톤 화합물을 수득한다.
Figure kpo00013
대표적인 적합한 용매는 벤젠, 크실렌, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소와 클로로포름과 같은 할로겐화 알칸이 포함된다.
대표적인 적합한 알카노산 무수물은 아세트산 무수물, 퍼클로로아세트산 무수물 및 퍼플루오로아세트산 무수물이 포함된다. 약 1 내지 2시간 동안 약 50 내지 100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것으로 충분하다.
본 발명에 따르는 일반식(Ia)의 화합물을 형성하기 위한 일반식(V) 화합물의 반응에는 경우에 따라 하기의 하나 이상의 부속 방법 (i) 내지 (Xiii)이 따른다.
(i) R1및 R2가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 그룹
Figure kpo00014
또는
Figure kpo00015
를 형성하는 일반식
(I)의 화합물을 제조하기 위해, 하기 일반식(Ib)의 화합물을 하기 일반식(Vla)또는 (Vlb)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(1c) 또는(Ic`)의 화합물을 형성한다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
상기식에서, L1및 L2는 저급 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸이고, R3, R6, X, Y, Z, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(VIa) 및 (VIb)의 화합물은 문헌[참조 : ＂Compendium of Organic Synthetic Methods＂ by I.T.Harrison and S, Harrison, Wiley-Interscience, pages 449-456, NY 1971 and ＂Steroid Reactions＂, C Djerassi, Ed. Holden-Day Inc., Pages 1-66, 1963]에 기술된 표준 화학 시약이다.
예를 들면, 일반식(Ic) 및(Ic')의 케탈 및 티오케탈은 일반식(Ib)의 화합물을 염화메틸렌과 같은 용메속에서 톨루엔 설폰산(TSOH)과 같은 산의 존재하에 각각 일반식(VIa) 및 (VIb)의 디옥소란류 및 디티옥소란류와 교환반응시켜 제조할 수 있다 :
Figure kpo00021
Z가 NH인 일반식(VIa)의 대표적인 디옥소란류는 스위스연방 특허원 제CH 644,855A호(8/31/84)에 기술된 일반식(VII)의 2,2-디메틸-4-포밀-1,3-디옥소란류를 환원성 아민화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00022
(ii) R1및 R2가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 그룹
Figure kpo00023
를 형성하는 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식 R4NH2의 화합물을 일반식(Ib)의 화합물과 반응시켜 일반식(Id)의 화합물을 형성한다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
상기식에서, R3, R4, X, Y, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
반응은 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 가열하면서 행한다. 메탄올과 같은 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 일반식 R4NH2의 화합물의 산 부가염, 예를 들면, R4NH2HCl을 사용한다.
(iii) R1및 R2가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 티오카보닐 그룹을 형성하는 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(Ib)의 화합물을 황-도입 시약과 반응시켜 일반식(Ie)의 화합물을 형성한다.
Figure kpo00026
Figure kpo00027
상기 식에서, R3, X, Y, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 황-도입 그룹은 P2S5및 로웨슨 시약(Lawesson's reagent)이다.
(iv) R1및 R2중의 하나가 수소이고 다른 하나가 하이드록실인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 하기 일반식(Ib)의 화합물을 금속 보로하이드라이드 또는 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 일반식(If)의 화합물을 형성한다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
상기식에서 R3, X, Y, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 금속 qh로하이드라이드는 알칼리 금속 보로하이드라이드, 특히 NaBH4및 KBH4이며, 바람직한 알루미늄하이드라이드는 LiAlH4이다. 반응은 저급 알칸올(예를 들면, 메탄올)과 같은 용매중에서 수행한다.
(v) R1및 R2중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 -NR4aR5,-OR4또는 -SR5인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 하기 일반식(Ig)의 화합물을 일반식 L3-R4및/또는 L3-R5(여기에서, L3는 이탈그룹이며, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ih)의 화합물을 형성한다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
상기식에서 R3, X, Y, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, R2'는 -OH, -SH 또는 -NH2이며, R2`는 -NR4aR5, -OR4또는 -SR5이다.
대표적인 이탈그룹은 할로겐이다. 반응은 통상적으로 약 20 내지 30℃의 온도에서 염기의 존재하에 DMF, HMPTA, 방향족 탄화수소(예를 들면, 벤젠 또는 톨루엔), 또는 THF 또는 디옥산 또는 저급 알칸올 또는 케톤(예를 들면, 아세톤)과 같은 유기 용매 속에서 수행한다.
일반식 L3-R4및 L3R5의 특히 적합한 화합물은 시판되거나 당업계에 공지된 합성방법으로 제조되는 치환된 벤질 또는 벤조일 할라이드이다. 대표적인 적합한 치환된 벤질 할라이드는 치환된 벤질옥시그룹과 관련하여 기술한 그룹으로 치환된 벤질 클로라이드 또는 부로마이드이다.
대표적인 적합한 벤조일 할라이드는 2-,3- 또는 4-모노할로(예를 들면, 클로로 또는 풀루오로)벤조일 클로라이드 및 2,4-디할로, 2,5-디할로 또는 2,6-디할로(예를 들면, 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드)가 포함된다. 적합한 염기는 수산화나트륨 및 수산환 칼륨등이 포함된다.
(vi) R3가 -CHR7-CHR9-CH2R8인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(Ij)의 화합물을 촉매적으로 수소화 반응시켜 일반식(IK)의 화합물을 형성한다.
Figure kpo00032
Figure kpo00033
상기식에서, R1, R2, R7, R8, R9, X, Y, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다 적합한 촉매는 Pd/C, Rh/C 및 Pt/C가 포함된다.
(vii) R3가 -CHR7-C≡CR8인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 상기 일반식(I1)의 화합물을 할로겐화하고, 이와 같이 하여 수득한 화합물을 강염기, 바람직하게는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 반응시킨 다음, 칼륨아미드 또는 나트륨 아미드와 반응시킨다.
Figure kpo00034
상기식에서, R1,R2,R7,R8,R9,X,Y,m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 할로겐은 브롬이다. 반응순서는 다음과 같이 추정된다(R3만 도시하였음) : -CHR7-CH=CHR8
Figure kpo00035
-CHR7-CHBr-CHBrR8
Figure kpo00036
-CHR7-CH=CBrR8
Figure kpo00037
-CHR7-C≡CR8
(viii) R1또는 R2중 하나가 할로겐인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(Im)의 화합물을 하이드록시를 할로겐으로 치환시킬 수 있는 화합물과 반응시켜 일반식(Ih)의 화합물을 형성한다.
Figure kpo00038
Figure kpo00039
상기식에서, R1,R2,R7,R8,R9,X,Y,m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, Hal은 할로겐을 나타낸다.
하이드록시를 할로겐으로 치환시킬수 있는 대표적인 화합물은 SOCl2, SOBr2, PCl5, PBr3및 PCl3가 포함된다.
(ix) R1및 R2가 모두 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 하기 일반식(Io)의 화합물을 할로겐 치환제와 반응시켜, 하기 일반식(Ip)의 화합물을 형성한다.
Figure kpo00040
Figure kpo00041
상기식에서, R1, R2, R7, R8, R9, X, Y, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, Hal은 할로겐이다.
바람직한 할로겐 치환제는 트리(n-부틸)틴 하이드라이드이다. 치환 반응은 톨루엔과 같은 용매속에서 가열시켜 수행한다.
(x) R2가 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(여기에서, 치환체는 상기에서 정의한 바와 같다)인 화합물을 제조하기 위해, 일반식(Iq)의 화합물을 일반식 H-Het의 화합물(여기에서, Het는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다)과 반응시켜 일반식(Ir)의 화합물을 형성한다.
Figure kpo00042
Figure kpo00043
상기식에서, R1, R2, R7, R8, R9, X, Y, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
반응은 DMF와 같은 용매중에서 가열하여 수행한다.
(Xi) R1및 R2중의 하나가 (저급)알킬 또는 (저급)dkf키닐이고, 다른 하나가 하이드록실인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(Ib)의 화합물을 수소 및 (저급)알킬 또는(저급)알키닐을 도입시키는 화합물과 반응시켜 일반식(Is)의 화합물을 형성한다.
Figure kpo00044
Figure kpo00045
상기식에서, Alk는 (저급)알킬 또는 (저급)알키닐이고, R3, X, Y, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
수소 및 (저급)알키닐 그룹을 도입시키는 대표적인 화합물은 3,3-디메틸-1-부틴과 같은(저급)알킨이다. 반응은 THF와 같은 용매중에서 실온 이하에서 수행한다.
수소 및 (저급)알킬 그룹을 도입시키는 대표적인 화합물은 당 업계에 공지된 CH3MgBr과 같은 그리나드 시약이다. 그리나드 시약과의 반응은 실온 이상에서 THF와 같은 용매 속에서 수행한다.
(xii) 목적 화합물을 제조한 후, 크로마토그라피 또는 분별 결정에 의해 이의 광학 이성체로부터 분리할 수 있다.
(xiii) 화합물은 공지의 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 항진균 선별시험에서 다음과 같은 인간과 동물 병원체에 대하여 광범위한 스팩트럼 항진균 활성을 나타낸다 : 아스페르길루스(Aspergillus), 칸디다(Candida), 게오트리쿰(Geotrichum), 마이크로스포룸(Microsporum), 모노스포리움(Monpsporium), 로도토룰라(Rhodotorula), 사카로마이세스(Saccharomyces), 토룰로프시스(Torulopsis) 및 트리코피톤(Trichophyton).
본 발명의 화합물은 또한 동물의 생체내 시험에서, 시판품인 미콘아졸(miconaz ole)에 비해 훨씬 우수한 국소진균 활성을 나타낸다. 예를 들면, 햄스터 바기날 칸디다 (hamster vaginal Candida) 국소 감염 모델에서, 본 발명의 (±)-시스-2-알릴-6- 클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜은 미콘아졸보다 효능이 우수하였다.
본 발명은 또한 항진균적 유효량의 일반식(1) 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적으로 허용되는 바람직한 염은 본 발명의 화합물에 화학양론적 양의 무기산(예를 들면, HCl, HBr, H2SO4또는 H3PO4), 또는 유기산(예를 들면 아세트산, 프로피온산, 발레르산, 올레산, 팔미트산, 스테아르산, 라우르산, 벤조산, 락트산, 파라-톨루엔 설폰산, 메탄설폰산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 석신산 등)을 기하여 형성된 무독성 산 부가염이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구 또는 국소 투여하기에 적합하다. 이들은 본 발명의 화합물 또는 등량의 약제학적으로 허용되는 염을 적합한 불활성 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 제형화할 수 있다. 바람직한 투여 형태는 국소 투여이다.
적합한 조성물의 예로는 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 당의정, 현탁제 또는 유제와 같은 경구투여용 고형 또는 액상 조성물이 포함된다. 이들은 사용직전에 멸균수, 생리식염수 또는 기타의 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
국소 용량 형태는 당 업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 각종 성분, 부형제 및 첨가제를 함유 할 수 있다. 국소용 제형은 연고제, 크림제, 로숀제, 산제, 에어로졸제, 패서리 및 분제가 포함되며, 이들 중 연고제, 로숀제 및 크림제는 물, 오일, 지방, 왁스, 폴리에스테르, 알콜 또는 폴리올과 방향제, 유화제 및 방부제와 같은 기타 성분들을 함유할 수 있다. 산제는 활성 성분을 탤컴, 탄산 칼슘, 인산삼 칼슘 또는 붕산과 같은 시판용 불활성 미분제와 혼합하여 제조한다. 또한 산제의 수성 현택액을 제조할 수 있다. 액제 또는 유제는 바람직하게는 내화성, 무취 무색이고, 무독성인 불활성 용매(예를 들면, 식물유, 이소프로판올)를 사용하여 제조할 수 있다. 마찬가지로, 에어로졸 분제 또는 비에어로졸 분제는 에어로졸제용으로 적합한 용매(예를 들면, 디플루오로디클로로메탄) 속에서 액제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다.
정맥내, 근육내 또는 피하주사용 비경구 형태는 통상 멸균 용액의 형태이며, 등장액을 제조하기 위하여 염 또는 글루코오즈를 함유할 수 있다.
미콘아졸과 비교하여 본 발명의 화합물의 더 높은 생체내 국소 활성에 근거해 볼때, 동물(예를 들면, 인간을 포함하는 포유류)에 대한 진균 감염을 퇴치하기 위해 사용하는 본 발명 화합물의 용량은 미콘아졸과 같은 시판품의 용량 요구치보다 일반적으로 다소 적다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 실제적으로 바람직한 용량은 제형화된 특정 조성물, 적용 형태 및 치료해야 할 특정부위, 숙주 및 질병에 따라 변화됨을 인지해야 할 것이다. 약제의 활성을 변화시키는 여러 요인(예를 들면, 나이, 체중, 성별, 음식물, 투여기간, 배설속도, 숙주의 상태, 약제의 조합, 반응 감도 및 질병의 경중)은 담당 임상의에 의해 판단될 것이다. 투여는 최대 허용 용량내에서 연속적으로 또는 주기적으로 투여할 수 있다. 소정의 상태에 대한 최적 적용 속도는 통상의 용량 측정 시험을 사용하여 담당 임상의가 용이하게 알아낼 수 있다.
통상, 인간에 대한 국소 용량은 단일 또는 분할 용량으로 약 50㎎/일 내지 약 800㎎/일, 바람직하게는 약 100㎎/일, 내지 200㎎/일이다. 각 용량은 약 10g의 담체와 혼합하여야 한다.
통상, 인간에 대한 경구 용량은 단일 또는 분할 용량으로 약 50㎎/일 내지 약 800㎎/일, 바람직하게는 약 100㎎/일, 내지 400㎎/일이다.
통상, 인간에 대한 비경구 용량은 단일 또는 분할 용량으로 약 5㎎/일 내지 약 50㎎/일, 바람직하게는 약 10㎎/일이다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다.
[제조실시예 1]
(±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜
A) (±)-시스-6-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜
1)3-브로모-7-클로로티오크로만-4-온
클로로포름(100ml)에 7-클로로티오크로만-4-온(10g, 50.3mmole)을 용해시키고, 용액을 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 브롬(2.60ml, 50.3mmole)을 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그후에 클로로포름(100ml)을 가하여 10% 수성 아황산나트륨(100ml)으로 추출하고 다시 물(200ml)로 추출한다. 클로로포름 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공증발시켜 잔사를 생성시킨다. 사이클로헥산으로 잔사를 재결정화시켜 융점이 109 내지 110℃인 3-브로모-7-클로로티오크로만-4-온을 수득한다.
2) 3-브로모-7-클로로티오크로만-4-올
메탄올(500ml)에 3-브로모-7-클로로티오크로만-4-온(59.6g, 215mmole)을 현탁시키고, 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음, 교반하면서 수소화붕소나트륨(8.18g, 215mmole)을 3분획으로 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음물(4l)에 부어 넣은 다음, 클로로포름(2l)으로 추출한다. 클로로포름 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공중에서 증발시켜 잔사를 생성시킨다. 잔사를 클로로포름/헥산으로 분쇄하여 융점이 141 내지 142℃인 3-브로모-7-클로로티오크로만-4-올을 수득한다.
3) (±)-시스-6-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜
3-브로모-7-클로로티오크로만-4-올(5.27g, 18.8mmole)과 이미다졸(12.8g, 188mmole)을 아세토니트릴(100ml)에 가하고 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물(500ml)에 부어 놓고 클로로포름(500ml)으로 추출한다. 유기층을 물(500ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공중에서 증발시키낟. 잔사를 무수 에테르와 함께 분쇄하고, 여과한 다음, 이세토니트릴로 재결화시켜 융점이 164 내지 165℃인 (±)-시스-6-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜을 수득한다.
B) 상기 제조실시예 1A(1-3)의 과정에서, 7-클로로티오크로만-4-온을 동량의 하기 화합물로 대체한다 : a) 티오크로만-4-온, b) 6-클로로티오크로만-4-온, c) 8-클로로티오크로만-4-온, d) 5,7-디클로로티오크로만-4-온, e) 6,7-디클로로티오크로만-4-온, f) 6,8-디클로로티오크로만-4-온, g) 7-트리플루오로메틸티오크로만-4-온, h) 6-트리플루오로메틸티오크로만-4-온, i) 6-플루오로티오크로만-4-온, j) 7-플루오르티오크로만-4-온, k) 8-플루오로티오크로만-4-온, l) 6,7-디플루오로티오크로만-4-온, m) 6-메틸티오크로만-4-온, n) 7-이소프로필티오크로만-4-온, o) 6-시아노티오크로만-4-온, p)7-시아노티오크로만-4-온, q) 6-니트로티오크로만-4-온, r) 7-니트로 티오크로만-4-온, s) 6-니트로-7-트리플루오로메틸티오크로만-4-온, t) 6-(2,6-디플루오로페닐)-티오크로만-4-온, u) 7-(2,6-디플루오로페닐)-티오크로만-4-온, v) 6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-티오크로만-4-온, w) 7-(2,4,6-트리플루오로페닐)-티오크로만-4-온,수득한 각각을 정제시켜 각각의 시스 및 트랜스 이성체로, 그리고 이의 트랜스 이성체로 분리시킨다.
a) (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, b) (±)-시스-5-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, c) (±)-시스-7-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, d) (±)-시스-4,6-디클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, e) (±)-시스-5,6-디클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, f) (±)-시스-5,7-디클로로 -2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, g) (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-6-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜, h) (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-5-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜, i) (±)-시스-2,3-디하이드로-5-플루오로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, j) (±)-시스-2,3-디하이드로-6-플루오로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, k) (±)-시스-2,3-디하이드로-7-플루오로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, l) (±)-시스-5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, m) (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-5-메틸벤조[b]티오펜, n) (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-6-이소프로필벤조[b]티오펜, o) (±)-시스-5-시아노-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, p) (±)-시스-6-시아노-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, q) (±)-시스-2,3-디하이드로--3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-5-니트로벤조[b]티오펜, r) (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-6-니트로벤조[b]티오펜, s) (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-5-니트로-6-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜, t) (±)-시스-5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, u) (±)-시스-6-(2,,6-디플루오페닐)-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, v) (±)-시스-5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, w) (±)-시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-벤조[b]티오펜 .
[실시예 1]
(±)-2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-3-온
A. (±)-시스-3-알릴옥시-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜
(±)-시스-6-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜 3.0g(0.01mole), 알릴 클로라이드 3.44g,(0.045mole), 50중량% 수산화난트륨 25ml 및 THF 50ml중의 트리카프릴일 메틸암모늄 클로라이드 3적의 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 300ml로 희석시킨다. 유기층을 분리시켜 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 유기용매를 증발시켜 분자이온의 m/e(이후＂m/e＂라고함)가 306인 표제화합물을 3.2수득한다.
B. (±)-시스-3-알릴옥시-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-1-옥사이드
CH2Cl2500ml에 (±)-시스-3-알릴옥시-6-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜 21.7g(70.7mmole)을 용해시키고, 용액을 0 내지 5℃로 냉각시킨다. m-클로로퍼옥시벤조산(tech. 80 내지 85%) 14.6g(70.7 mmole)을 가하고, 0 내지 5℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% 수성NaHCO3500ml로 추출한 다음, 다시 H2O 500ml로 추출한다. CH2Cl2층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 m/e 322인 고무상(±)-시스-3-알릴옥시-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-1-옥사이드를 수득한다.
C. (±)-2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-3-온 (±)-시스-3-알릴옥시-6-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜 21.7g -1-옥사이드 15.2g(47.1mmole)와, 톨루엔 150ml중의 트리플루오로 아세트산 무수물 9.97ml(70.6mole)을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 CHCl311에 부어 넣고, 5% 수성 Na2CO311로 추출한 다음, H2O11로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시킨다. 유상 잔사를 실리카겔 500g상에서 크로마토그라피하고, CHCl3로 용출시켜 m/e 304인 고무상 2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-3-온을 수득한다.
[실시예 2]
(±)-시스- 및 (±)-트랜스-2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜
메탄올 150ml에 2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-3-온 10.2g(33.5mmole)을 현탁시키고 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨다. NaBH41.27g(33.5mmole)을 가한다. 온도를 3시간에 걸쳐 서서히 실온으로 증가시킨다. 반응 혼합물을 CHCl311에 부어 넣고 2 내지 11의 H2O로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 CH2CN으로 재결정화시켜 m/e 306인 (±)-시스 및 (±) 트랜스-2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]의 티오펜혼합물을 수득한다.
C15H15CIN2OS에 대한 분석
실측치 : C; 58.74, H; 4.91, N; 9.37, CI; 11.44, S; 10.64
계산치 : C; 58.72, H; 4.93, N; 9.13, CI; 11.55, S; 10.45
(±)-시스 및 (±)-트랜스 이성체의 혼합물을 아세토니트릴로 분별결정화시켜 표제화합물의(±)-시스 이성체(융점 : 168°, m/e 306)와 표제화합물의 (±)-트랜스 이성체(융점 : 130 내지 132℃ ,m/e306)을 제공하는 모액을 수득한다.
[실시예 3]
(±)-시스- 및 (±)-트랜스-6-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-2-[2-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]벤조[b]티오펜
A. (±)-시스-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-3-[2-(4-클로로페닐)-2-프로페닐옥시]벤조[b]티오펜
THF 50ml와 50% 수성 NaOH 25ml에 제조실시예 1(A)(3)의 화합물 2.665(10mmole)을 용해시킨다. 생성된 용액에 α-브로모메틸-4-클로로스티렌 2.315g(10mmole)과 트리카프릴일메틸 암모늄 클로라이드 3 내지 5적을 교반하면서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, CHCl3500ml을 가한다. 수성 층의 pH가 약 7이 될때까지 유기층을 물로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 잔사를 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼상에 크로마토그라피하고, CHCl3로 용출시켜 m/e 417인 표제화합물을 수득한다.
B. (±)-시스-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-3-[2-(4-클로로페닐)-2-프로페닐옥시]벤조[b]티오펜-1-옥사이드
m-클로로퍼벤조산 1.61g(9.32mmole)을 CH2Cl2100ml중의 실시예 3A의 화합물 2.50g(5.7mmole)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% 수성 중탄산나트륨과 물로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘을 건조시키고, 여과한 다음, 진공중에서 증발시켜 m/e 433인 고무상표제화합물을 수득한다.
C. (±)-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-2-[2-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]벤조[b]티오펜-3-온
톨루엔 100ml속에서 트리플루오로아세트산 무수물 2.42g(11.5mmole)과 실시예 3B의 화합물 2.50g(5.7mmole)의 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 용액을 증발시켜 건조시키고, 잔사를 염화메틸렌으로 용해시킨다. 생성된 용액을 물로 세척한다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음 증발시켜 고무를 수득한다. 고무를 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피하고, CHCl3로 용출시켜 m/e 416인 오일상 표제화합물을 수득한다.
D. (±)-시스- 및 (±)-트랜스-6-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-2-[2-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]벤조[b]티오펜
메탄올 25ml에 실시예 3C의 화합물 0.700g(1.69mmole)을 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 교반하면서 NaBH40.064g(1.69mmole)을 가한다. 에서 2시간 동안 교반시킨다. 메탄올을 증발시키고, 잔사를 CHCl3500ml에 용해시킨다. CHCl3용액을 무수 황산마그네슘으로 세척하고, 여과한 다음, 증발시켜 잔사를 생성시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제(TLC grade)하고, 에틸 아세테이트로 용출시켜 고체를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 결정화하여 m/e 418인 융점 165 내지 168℃의 회백색 고체로서 표제화합물(시스 및 트랜스 이성체의 혼합물)을 수득한다.
[실시예 4]
(±)-시스-2-알릴-6-클로로-3-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜
디메틸포름아미드(DMF) 10ml에 실시예 2의 (±)-시스-이성체 1.0g(3.20mmole)을 용해시킨다. 광유중에 50% 분산된 수소화나트륨 0.313g(6.52 mmole)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 2-클로로-6-플루오로벤질 클로라이드(Aldrich Chemical Co.,) 0.83ml(6.52mmole)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 디에틸 에테르 500ml와 물 500ml에 부어 넣고 5분 동안 교반한다. 층들을 분리시키고 유기층을 물로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 고무를 생성시킨다. 고무를 실리카겔 상에 크로마토그라피하고, CHCl로 용출시켜 m/e 448인 표제화합물을 고무로서 수득한다.
[실시예 5]
(±)-시스-2-알릴-3-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜
A. (±)-3-알릴옥시-2,3-디하이드로-5-플루오로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜
제조실시예 1(A)(3)의 화합물 및 α-브로모메틸-4-클로로스티렌 대신에, 각각 등량의 (±)-시스-2,3-디하이드로-6-플루오로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜[제조실시예 1(B)(j)]과 알릴 브로마이드를 사용하는 이외에는 실시예 3A의 제조방법으로 본 실시예 A의 표제화합물을 수득한다.
B. (±)-시스-3-알릴옥시-2,3-디하이드로-5-플루오로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-1-옥사이드
(±)-시스-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-3-[2-(4-클로로페닐)-2-프로페닐옥시]벤조[b]티오펜 대신에, 실시예 5A의 표제화합물을 동량으로 사용하는 이외에는 실시예 3B의 제조방법으로 본 실시예 B의 표제화합물을 수득한다.
C. (±)-시스- 및 (±)-트랜스-2-알릴-2,3-디하이드로-5-플루오로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜
실시예 3C의 표제화합물 대신에 실시예 5B의 화합물을 동량으로 사용하는 이외에는 실시예 3C의 제조방법으로 상응하는 벤조[b]티오펜-3-온을 수득하고, 이것을 실시예 3D의 제조방법으로 처리하여 본 실시예의 표제화합물의 (±)-시스 및 (±)-트랜스 이성체의 혼합물을 제조한다. 혼합물을 분별결정화시켜 본 실시예 C의 표제화합물을 수득한다.
D. (±)-시스-2-알릴-3-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)-2,3-디하이드로-5-플루오로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜
DMF 50ml에 실시예 5C의 표제화합물의 (±)-시스이성체 2.0g(6.89mmole)을 용해시킨다. 교반시키면서 (광유중에 50% 분산된) 수소화나트륨 0.662g(13.8mmile)을 가하고 생성된 슬러리를 실온에서 30 분동안 계속 교반한다. 2-클로로-6-플루오로벤질 클로라이드 1.31ml(10.3mmole)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 에테르 11와 물 11의 혼합물에 부어 넣고, 혼합물을 10분 동안 교반한다. 층들을 분리시키고, 유기층을 물 11로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공중에서 증발시켜 잔사를 생성시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하고, CHCl3로 용출시켜서 m/e 432인 표제화합물을 고무로서 수득한다.
[실시예 6]
(±)-2-알릴-3,6-디클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]디오펜
벤젠 50ml중의 실시예 2의 (±)-시스 이성체 2g(6.5mmole) 및 티오닐클로라이드 3.38g(32.6mmole)의 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발 건고시켜 m/e가 324인 표제화합물을 고무로서 수득한다.
[실시예 7]
(±)-2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-3-플루오로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜
실시예 2의 (±)-시스 이성체 1.0g(3.25mmole)을 테트라하이드로푸란 50ml에 용해시키고, 용액을 0°내지 5℃로 냉각시킨다. 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (Aldrich Chemical Co.에서 제조한 ＂DAST＂) 1.06g(6.50mmole)을 교반하면서 가하고, 계속해서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 수득한 잔사를 염화메틸렌으로 연마한 후, 형성된 유기용액을 물로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켜 m/e 308인 표제화합물을 수득한다.
[실시예 8]
(±)-시스 및 (±)-트랜스-2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-3-(1H-1-이미다졸릴)-2-(1H-1-이미다졸린메틸)벤조[b]티오펜
DMF 50ml중의 실시예 6의 표제화합물 2.0g(6.1mmole) 및 이미다졸 0.9g(13.2 mmole)의 용액을 100℃에서 밤새 가열한다. 용액을 증발시켜 수득한 잔사를 CHCl3로 연마하고, CHCl3용액을 물로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔 상에서 용출제로 CH3OH : CHCl3를 1 : 99(V/V)로 사용하여 크로마토그라피하여 각 이성체에 대한 m/e가 357인 시스 및 트랜스의 표제화합물을 고무로서 수득한다.
[실시예 9]
(±)-2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜
톨루엔 20ml중의 실시예 6의 표제화합물 1.4g(4.3mmole) 및 트리(n-부틸)틴 하이드라이드 2.5g(8.5mmole)의 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 증발시켜 수득한 잔사를 실리카겔 상에서 용출제로 에틸 아세테이트 : 헥산을 1 : 1(V/V)로 사용하여 크로마토그라피하여 m/e 290인 표제화합물을 오일로서 수득한다.
[실시예 10]
(±) -시스- N,N-디메틸- O-2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-3-일]티오카바메이트
실시예 2의 표제화합물의 (±)-시스 이성체 1.0g(3.2mmole)을 DMF 25ml에 용해시킨다. 수소화나트륨(광유중 50% 분산액으로서) 0.086g(3.58mmole)을 교반하면서 가하고, 계속해서 실온에서 1시간 동안 교반한다. 교반된 용액에 디메틸티오카바모일 클로라이드(Aldrich Chemical Co.) 0.6g(4.85mmole)을 가하고, 계속해서 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 수득한 잔사를 염화메틸렌으로 연마한 후, 유기층을 물로 세척한다. 유기층 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔 상에서 용출제로 CH3OH : CHCl3를 1 : 99(v/V)로 사용하여 크로마토그라피하여 m/e 394인 표제화합물을 고무로서 수득한다.
[실시예 11]
(±) -시스- 및 (±)-트랜스-2-알릴-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜
제조실시예 1(A)(3)의 화합물 대신에 제조실시예 1B에서 수득한 각각 등량의 (±) 시스-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜 화합물 a) 내지 V)를 사용하고α-브로모메틸-4-클로로스티렌 대신에 등량의 알릴 클로라이드를 사용하는 이외에 실시예 3A의 방법에 따라 수행한다. 상술한 각 화합물의 상응하는 3-알릴옥시 유도체를 수득한 다음, 실시예 3B의 방법에 따라 m-클로로피벤조산과 반응시켜 상응하는 벤조[b]티오펜-1-옥사이드 유도체를 수득하고, 이를 실시예에 3C 및 3D의 방법에 따라 트리플루오로아세트산 무수물로 처리한 후, NaBH4로 처리하여 (±)-시스 및 (±)-트랜스 이성체들의 혼합물을 수득한다. 이를 (±)-시스 이성체 및 이의 트랜스 이성체로 분리한다.
a) (±)-시스-2-알릴-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, b) (±)-시스-2-알릴-5-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, c) (±)-시스-2-알릴-7-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, d) (±)-시스-2-알릴-4,6-디클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, e) (±)-시스-2-알릴-5,6-디클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, f) (±)-시스-2-알릴-5,7-디클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, g) (±)-시스-2-알릴-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-6-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜, h) (±)-시스-2-알릴-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-5-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜, i) (±)-시스-2-알릴-2,3-디하이드로-5-플루오로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, j) (±)-시스-2-알릴-2,3-디하이드로-6-플루오로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, k) (±)-시스-2-알릴-2,3-디하이드로-7-플루오로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, l) (±)-시스-2-알릴-5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, m) (±)-시스-2-알릴-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-5-메틸벤조[b]티오펜, n) (±)-시스-2-알릴-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-6-이소프로필벤조[b]티오펜, o) (±)-시스-2-알릴-5-시아노-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, p) (±)-시스-2-알릴-6-시아노-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, q) (±)-시스-2-알릴-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-5-니트로벤조[b]티오펜, r) (±)-시스-2-알릴-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-6-니트로벤조[b]티오펜, s) (±)-시스-2-알릴-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-5-니트로-6-트리플루오로벤조[b]티오펜, t) (±)-시스-2-알릴-5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, u) (±)-시스-2-알릴-6-(2,6-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, v) (±)-시스-2-알릴-5-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, w) (±)-시스-2-알릴-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)벤조[b]티오펜
[실시예 12]
(±)-시스- 및 (±)-트랜스-2-알릴-2,3-디하이드로-5-플루오로-3-하이드록시 -2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)벤조[b]티오펜
제조실시예 1(A)(3)의 화합물 대신에 등량의 (±)-시스-2,3-디하이드로-5-플루오로-3-하이드록시-2-(1H-1,2,3-트리아릴-1-일메틸)-벤조[b]티오펜을 사용하고 α-브로모에틸-4-클로로스티렌 대신에 등량의 알릴 클로라이드를 사용하는 이외에 실시예3A의 방법에 따라 수행한다. 상응하는 3-알릴옥시 유도체를 수득한 다음, 실시예 3B의 방법에 따라 m-클로로퍼벤조산과 반응시켜 상응하는 벤조[b]티오벤-1-옥사이드 유도체를 수득하고, 이를 실시예 3C 및 3D의 방법에 따라 트리플루오로아세트산 무수물로 처리한후, NaBH4로 처리하여(±)-시스 및 (±)-트랜스-이성체들의 혼합물을 수득한다. 이를 분별결정하여 각각 융점이 149 내지 150℃ 및 157 내지 159℃이고 둘다 백색 고체인 표제화합물로 분리한다.
[실시예 13]
(±)-시스- 및 (±)-트랜스-2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-3-(2,4-디클로로벤조일옥시)벤조[b]티오펜
염화메틸렌 50ml중의 실시예 2의 표제화합물 1g(3.2mmole), 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 1.36g(6,49mmole) 및 트리메틸아민 0.66g(6.52mmole)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석한다. 유기상을 분리하고, 5중량%의 중탄산 나트륨으로 세척한 다음, 물로 세척한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 유기 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 실리카겔 컬럼상에서 클로로포름을 용출제로 사용하여 오일을 크로마토그라피하여 각각 m/e 479인 (±)-시스 및 (±)-트랜스의 표제화합물을 수득한다.
[실시예 14]
(±)-시스- 및 (±)-트랜스-2-알릴-6-클로로-3-[(4-클로로페녹시)에톡시]-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜
DMSO 20ml중의 실시예 2의 표제화합물 1g(3.2mmole)의 용액에 50%의 수소화나트륨 오일 분산액 0.086g(3.43mmole)을 가한다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 여기에 1-(4-클로로 페녹시)-2-메실에탄 1.63g(6.5mmole)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새가열한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한 다음, 유기층을 뮬로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 고무를 수득한다. 고무를 실리카겔 컬럼상에서 용출제로 클로로포름을 사용하여 크로마토그라피하여 오일로서 m/e 461인 표제화합물을 278㎎ 수득한다.
[실시예 15]
(±)-시스- 및 (±)-트랜스-2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜
DMF 10ml중의 실시예 2의 표제화합물 1.0g(3.26mmole)의 용액에 수소화나트륨(50% 오일 분산액) 0.96g(20mmole)을 가한다. 실온에서 30분동안 교반시킨다. DMF 10ml중에 1-브로모메틸-1,2,4-트리아졸하이드로겐 브로마이드 2.43g(10mmole)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. CHCl3500ml 및 염수 500ml에 반응 혼합물을 붓고 10분 동안 교반시킨다. 유기층을 분리하여 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 유기용매를 진공중에서 제거하여 유상 잔사를 수득한다. 유상 잔가를 실리카겔 상에서 용출제로 진한 NH4OH 1%(V/V)를 함유하는 1 : 99(V/V)의 MeOH:CHCL3를 사용하여 크로마토그라피하여 m/e 387인 표제화합물을 0.75g 수득한다.
[실시예 16]
(±)-시스- 및 (±)-트랜스-2-알릴-3-알릴옥시-6-클로로-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜
THF 30ml중의 실시예 2의 표제화합물 0.75g(2.44mmole) 및 50% NaOH 10ml의 용액에 알릴 브로마이드 0.32ml(3.66mmole)와 트리카프릴일메틸암모늄 클로라이드 2적을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CHCl3250ml 및 염수 250ml에 부어 넣고, 5분 동안 교반한다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 유기 용매를 진공 중에서 제거하여 유상 잔사를 수득한다. 유상 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 용출제로 CHCl3를 사용하여 크로마토그라피하여 m/e 346인 표제화합물을 0.83g 수득한다.
[실시예 17]
(±)-시스- 및 (±)-트랜스-2-알릴-5-플루오로3-(1H-1,2,4-트리아조일메톡시) -2-(1H-1,2,4-트리아졸릴메틸)벤조[b]티오펜
DMF 10ml중의 실시예 12의 표제화합물 0.895g(3.07mmole)의 용액에 수소화나트륨(50% 오일 분산액) 0.96g(20mmole)을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 여기에 DVF 10ml중의 1-브로모메틸-1H-1,2,4-트리아졸하이드로겐 브로마이드 2.43g(1.0mmole)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, CHCl3500ml 및 염수 500ml에 반응 혼합물을 부어 넣는다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 유기용매를 진공중에서 제거하여 유상 잔사를 수득한다. 유상 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 용출제로서 진한 NH4OH를 1용적% 함유하는 1 : 99(V/V)의 MeOH : CHC3을 사용하여 크로마토그라피하여 m/e 372인 표제화합물을 1.04g 수득한다.
[실시예 18]
A. 2-알릴-2,3-디하이드로-2-(1H-1,2,4-트리아졸릴메틸)-6-플루오로벤조[b]티오펜-3-온
실시예 3의 방법과 유사한 실시예 12의 방법(단, 실시예 3의 단계 D와 유사한 단계는 생략)을 수행하여 본 살시예 A의 표제화합물을 수득한다.
B. (±)-시스- 및 (±)-트랜스-2-알릴-2,3-디하이드로-3-[1-(3,3-디메틸-1-부티닐)]-5-플루오로-3-하이드록시-2-(1H-1,2,4-트리아졸릴메틸)벤조[b]티오펜
무수 THF 50ml중의 3,3-디메틸-1-부틴 2.0ml(16.2mmole)의 용액에 (헥산중 1m55M) n-부틸리튬 12.0ml(18.6mmole)을 0° 내지 5℃에서 가한다. 0°내지 5℃에서 30분 동안 교반한 후, 상기 A의 표제화합물 2.0g(6.92mmole)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 CHCl311에 부어 넣고 유기층을 염수 11로 세척한다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘을 건조시킨다. 유기용매를 진공중에서 제거하여 고무를 수득한다. 실리카겔 컬럼상에서 용출제로서 CHCl3를 사용하여 고무를 크로마토그라피하여 고체로서 덜 극성인 표제화합물(융점 : 166 내지 167℃ : m/e : 369) 0.429g과 고무로서 더 극성인 표제화합물(m/e : 369) 0.541g을 수득한다.
[실시예 19]
A 6-플루오로-2-알릴-2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-3-온
실시예 3의 방법과 유사한 실시예 11(j)의 방법(단, 실시예 3의 단계 D와 유사한 단계는 생략)을 수행하여 본 실시예 A의 표제화합물을 수득한다.
B.(±)-시스- 및 (±)-트랜스-2-알릴-2,3-디하이드로-6-플루오로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜
THF 25ml중의 상기 A의 화합물 1.67g(5.79mmole)의 현탁액에 2.8M CH3MgBr 4.1ml(11.6mmole)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 환류하에 2시간 동안 가열한다. 10% NH4C125ml를 가하고 10분 동안 교반한 다음, CHC3500ml 및 염수 500ml에 부어 넣는다. 진공중에서 용매를 제거하여 유상의 잔사를 수득한다. 유상의 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 용출제로서 진한 NH4OH를 1용적% 함유하는 1 : 99(V/V)의 MeOH : CHCl3를 사용하여 크로마토그라피하여 덜 극성인 포제화합물 (m/e : 304) 0.281g과 더 극성인 이성체(m/e : 304) 0.303g를 수득한다.
[제형]
다음은 (±)-시스-2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜 또는 (±)-시스-2-알릴-6-클로로-3-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)2,3-디하이드로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜과 같은 본 발명의 화합물을 활성 성분(＂약제＂라고 한다)으로 함유하는 전형적인 약제학적 제형이다.
[제형 1]
Figure kpo00046
[제조방법]
폴리에틸렌 글리콜 6000을 70 내지 80℃로 가열시킨 다음, 약제, 나트륨 라우릴 설퍼이트, 옥수수 전분 및 락토오즈를 혼합하여 액체로 하고, 액체 혼합물을 냉각시킨다, 고체화된 혼합물을 분쇄기를 통해 통과 시킨다. 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 정제를 제조한다.
[제형 2]
Figure kpo00047
[제조방법]
앞의 네 성분들을 적절한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 캡슐화 기기를 사용하여 혼합물을 적절한 2부분의 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.

Claims (10)

  1. 일반식(Ib)의 화합물의 카보닐 그룹을 금속 보로하이드라이드 또는 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 수득된 일반식(1)의 화합물을 분리시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00048
    Figure kpo00049
    상기식에서, R1은 수소이며; R2는 OH이고; X는 할로겐이며; Y는 이미다졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴이고; R3는
    Figure kpo00050
    또는
    Figure kpo00051
    이며; R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, 페닐 또는 할로-치환된 페닐이고; m은 1이며; n은 1이다.
  2. 라세미 형태 또는 광학적 활성 형태의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용하는 이의 염.
    Figure kpo00052
    상기식에서, X는 할로겐이고; Y는 이미다졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴이며; R1및 R2는 독립적으로 수소, -CH2NR4aR5, -NR4aR5, -OR4(저급)알킬, (저급)알키닐, 할로겐, 페닐 또는 할로-치환된 페닐이거나, R1및 R2는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 카보닐을 형성하며; R3은
    Figure kpo00053
    또는
    Figure kpo00054
    이고; R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, 페닐 또는 할로-치환된 페닐이며, R4는 수소(저급)알케닐, N,N-디(저급)알킬티오카바모일, 아릴카보닐, 페닐 또는 할로겐 또는 니트로로 임의 치환된 페닐(저급)알킬이고; R4a및 R5는 이들이 부착된 질소원자와 함께 5 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하며; m은 1이고; n은 1이다.
  3. 제2항에 있어서, R1및 R2중의 하나는 수소이고 다른 하나는 하이드록실인 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, Y가 이미다졸릴인 화합물.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, R3이 알릴인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-벤조[b]티오펜인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 3-하이드록시 및 2-(1H-1-이미다졸릴메틸)그룹이 서로 시스 구조인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, 3-하이드록시 및 2-(1H-1-이미다졸릴메틸)그룹이 서로 트랜스구조인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, 2-알릴-6-클로로-2,3-디하이드로-3-플루오로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, 2-알릴-6-클로로-3-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)-2,3 -디하이드로-6-플루오로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, 2-알릴-2,3-디하이드로-6-클로로-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜, 2-알릴-2,3-디하이드로-5-플루오로-3-하이드록시-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)벤조[b]티오펜, 6-클로로-2, 3-디하이드로-3-하이드록시-2-(1H-1-이미다졸릴메틸)-2-[2-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]벤조[b]티오펜, 또는 6-클로로-2,3-디하이드로-3-(1H-1-이미다졸릴)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-알릴-벤조[b]티오펜인 화합물.
  10. 항진균적 유효량의 제2항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
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