FI95251B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista dihydrobentso/b/tiofeenia - Google Patents

Description

95251

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista dihydrobentso- [b]tiofeenia - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiv dihydrobenzo[b]tiofen

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista dihydrobentso[b]tiofeenia, jolla on kaava I

Ri R2 ^(αι’’ »·γ 1 μ·-£ΓΧ "~s r3 jossa X on halogeeni Y on imidatsolyyli tai 1,2,4-triatsolyyli

Rx ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety-, -CH2NR5R6, -NR5R6, -0R4, (alempi)alkyyli, alempi(alkynyyli), halogeeni, fenyyli tai halogeeni-substituoitu fenyyli, tai Rx ja R2 yhdessä hiiliatomin kanssa, mihin ne ovat kiinnittyneet, muodostavat karbonyylin, R3 on -ch-c=chr8

I I

R7 R9 tai -ch-ch-ch2r8

I I

R7 R9' ja R7, Rq ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety, (alempi)alkyyli tai fenyyli tai halogeenisubstituoitu fenyyli R4 on vety, alempi(alkenyyli)-N,N-di(alempi)alkyylitiokarbamo-yyli, aryylikarbonyyli tai fenyyli tai fenyyli(alempi)alkyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai nitrolla R5 ja Rg yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet muodostavat 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen renkaan n = 1 tai 2; ja m = 1.

2 95251

Eräänlaisia sientenvastaisia 2,3-dihydro-2-(lH-imidatsolyyli-metyyli)bentso[b]tiofeenejä tunnetaan. Esim. US-patentissa 4.431.816 on esitetty 3-hydroksi-2,3-dihydro-2 -(1H-1-imidat-solyylimetyyli)bentso [b]tiofeenit ja eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EP 54.233 on esitetty cis-6-kloori-3-allyyli-oksi-2,3-dihydro-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tio-feeni.

Mikään viitteistä ei kuitenkaan kohdistu tämän keksinnön mukaisiin 2-alkyyli- tai 2-alkenyyliyhdisteisiin.

Kuvauksessa ja patenttivaatimuksissa käytettynä nimitys "halogeeni" tarkoittaa bromia, klooria tai fluoria, jolloin parhaina pidetään klooria ja fluoria; kaikkein parhaimpana pidetään fluoria. Nimitys "(alempi)alkyyli" tarkoittaa 1-6 hiiliatomista suoraa tai haarautunutta hiilivetyryhmää, joita ovat esim. metyyli, etyyli, n- ja iso-propyyli, n-, see- ja tert-butyyli, n-, sec-, iso-, tert- ja neo-pentyyli, n-, sec-, iso- ja tert-heksyyli.

Nimitys "heterosyklinen rengas" tarkoittaa 5- ja 6-jäsenisiä rengasjärjestelmiä, jotka sisältävät hiiltä ja 1-4 heteroato-mia valittuna typestä, hapesta ja rikistä. Tyypillisiä sopivia heterosyklyylejä ovat morfoliino, piperatsiino-, pyrrolidiino, piperidiino, imidatsolyyli, 1,2,4 -triatsolyyli , furanyyli, : tienyyli, tiadiatsolyyli (erityisesti 1,2,3-tiadiatsol-4-yyli ja 1,2,3-tiadiatsol-5-yyli), tiomorfoliino ja pyridyyli. Heterosyklyyli voi olla kiinnittynyt hiiliatomin kautta, esim. N-metyylipiperidin-4-yyli ja N-metyylimorfolin-2-yyli, tai typpiatomin kautta, esim. piperidin-l-yyli (yleisesti käytetään nimitystä piperidiino), morfolin-4-yyli (yleisesti käy-tetään nimitystä morfoliino), N-metyylipiperatsin-4-yyli (yleisesti käytetään nimitystä metyylipiperatsiino), 1H-1-imidatsol-l-yyli tai 4H-1,2,4-triatsol-4-yyli. Parhaina pidettyjä heterosyklisinä renkaina ovat atsolyylit, erityisesti 1H-1 -imidatsolyyli ja 1H-1,2,4-triatsolyyli, ja pyridyylit, erityisesti 2-pyridyyli, ja 2- tai 3-tienyylit.

3 95251

Substituoituihin heterosyklisiin renkaisiin kuuluvat (alempi)-alkyyliheterosyklyylit erityisesti N-(alempi)alkyyliheterosyk-lyyli kuten N-metyylimorfolin-4-yyli, N-etyylipiperatsiino, mutta myös 2-metyylipyrrolidiino, 4-metyylipiperidiino, 5-me-tyyli-lH-1,2,4-triatsol-3-yyli, 3-metyyli-l-fenyyli-lH-l,2,4-triatsol-5-yyli, ja 2-metyylipyridyyli; (alempi)alkanoyylihe-terosyklyyli kuten 2-asetyylitiofenyyli, 2-asetyylipyrrolidii-no; halogeeniheterosyklyylit kuten 2-halogeeni-3-tienyyli, 2-dihalogeeni-3-tienyyli, ja 5-halogeeni-2-tienyyli; N-(alempi) alkanoyyliheterosyklyylit kuten N-asetyylipiperatsiino ja 4-asetyylipiperidiino; ja aryylisubstituoidut heterosyklyylit, joihin kuuluvat edellä määritellyllä aryylillä substituoidut heterosyklyylit, kuten N-fenyylipiperatsiino, N-(4-kloorife-nyyli) piperatsiino, 2-(4-trifluorimetyylifenyyli)piperatsiino ja vastaavat. Parhaina pidettyjä substituoituja heterosyklyy-lejä ovat substituoidut atsolyylit, tiadiatsolyylit, tienyylit ja pyridyylit.

Tässä yhteydessä käytettynä nimitys "(alempi)alkynyyli" tarkoittaa 2-8 hiiliatomisia suoria tai haarautuneita alkyylira-dikaaleja kuten 1-butynyyliä.

Nimitys "fenyyli(alempi)alkyyli" tarkoittaa erityisesti bent-syyliä, a- ja jS-fenyylietyyliä ja a-, β- ja γ-fenyylipropyy-liä.

Tyypillinen sopiva halogeenisubstituoitu fenyyli on 4-kloori-fenyyli tai 4-fluorifenyyli, 2,4-dikloori tai 2,4-difluori-fenyyli, 2,5-dikloori- tai 2,5-difluorifenyyli, 2,6-dikloori-tai 2,6-difluorifenyyli, 2,4,6-trikloori- tai 2,4,6-trifluori-fenyyli ja 2,3,4,6-tetrakloori- ja 2,3,4,6-tetrafluorifenyyli; kahdella erilaisella ryhmällä substituoitu fenyyli kuten 4-nitro-3-trifluorimetyylifenyyli tai 3-nitro-4-trifluorietyy-lifenyyli; (alempi)alkyylisubstituoitu fenyyli kuten 4-metyy-lifenyyli, 2,4-dimetyylifenyyli, 2,4,6-trimetyylifenyyli tai 2,3,4,6-1etrametyylifenyyli; halogeeni(alempi)alkyylisubstituoitu fenyyli kuten 4-trifluorimetyylifenyyli, 4-(1,1-difluo- 4 95251 rietyyli)fenyyli ja samalla tavoin substituoidut fenyylialkyy-liryhmät, erityisesti samalla tavoin substituoidut bentsyyli-ryhmät. Parhaana pidettyjä aryyliryhmiä ovat difluori ja tri-fluorifenyyli; vieläkin parempana pidetään 2,6-difluorifenyy-liä.

Nimitys "aryylikarbonyyli" tarkoittaa karbonyyliryhmää, joka on sitoutunut substituoituun tai substituoimattomaan fenyyliin tai substituoituun tai substituoimattomaan fenyyli(alempi)ai-kyyliin, jossa substituentit ovat 1-4 yhdestä tai useammasta ryhmästä valittuna seuraavista: halogeeni, nitro, -NR4R5 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, (alempi)alkanoyyli, (alempi)alkyyli ja halogeeni(alempi)alkyyli.

Parhaana pidettyihin OR4-ryhmiin kuuluvat bentsoyylioksi, bentsyylioksi, substituoitu bentsoyylioksi ja substituoitu bentsyylioksi, jolloin nämä bentsoyylioksi- tai bentsyyli-oksisubstituentit ovat 1-4 yhdestä tai useammasta ryhmästä valittuna seuraavista: halogeeni, (alempi)alkyyli, halogeeni (alempi) alkyyli , nitro, -NR4R5 jossa R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai (alempi)alkanoyyli ja 2- tai 5-halogee-ni-3-tionyyli, 3-halogeeni-2-tienyyli tai 2,5-dihalogoeeni-3-tienyyli.

Tyypillisiä sopivia substituoituja bentsyylioksiryhmiä ovat ’ 4 -klooribentsyylioksi, 4-fluoribentsyylioksi, 2,4-dikloori- tai 2,4-difluoribentsyylioksi, 2-kloori-4-fluoribentsyylioksi, 2,3-dikloori- tai 2,3-difluoribentsyylioksi, 2-kloori-3-fluoribentsyylioksi, 2,5-dikloori- tai 2,5-difluoribentsyylioksi, 2-kloori-5-fluoribentsyylioksi, 2,6-dikloori- tai 2,6-difluo-ribentsyylioksi, 2-kloori-6-fluoribentsyylioksi, 2-, 3- tai * 4-trifluorimetyylibentsyylioksi, 2-, 3- tai 4-metyylibentsyy lioksi, ja 2-, 3- tai 4-asetyylibentsyylioksi. Parhaina pidetään halogeenibentsyylioksiryhmä; erityisen hyvänä pidetään 2,6-difluoribentsyylioksia ja 2,4-difluoribentsyylioksia.

5 95251

Tyypillisiä sopivia ryhmiä R3 ovat 2-propenyyli, propyyli, 1- metyyli-2-propenyyli, 2-metyyli-2-propenyyli, 1-metyylipro-pyyli, 2-butenyyli, butyyli, l-metyyli-2-bytenyyli, 2-metyyli- 2- butenyyli, 2-etyyli-2-butenyyli, 1-fenyyli-2-propenyyli, 2-fenyyli-2-propenyyli, 3-fenyyli-2-propenyyli, 2-(4-fluori-fenyyli)-2-propenyyli, 2-(4-kloorifenyyli)-2-propenyyli, 2-(2,4-difluorifenyyli)-2-butenyyli, 2-(2,4-dikloorifenyyli)-butyyli, 2-(4-nitro-3-trifluorimetyyli)-2-propenyyli, 2-pipe-ratsiino-2-propenyyli, 2-(N-asetyylipiperatsiino)-2-butyyli, 2-(N-propyylipiperatsiino)-2-pentenyyli, 2-(4-asetyylipipe-ridiino)-2-butenyyli, 2-[N-(4-trifluorimetyylifenyyli)]pipe-ratsiino-2-propenyyli ja 2-bentsyyli-2-propenyyli, 2-(2,4-di-fluoribentsyyli)-2-butenyyli ja vastaavat. Kohteena ovat myös cis- tai trans-isomeerit, esim. cis- ja trans-2-butenyyli. Parhaina pidettyjä R3 -ryhmiä ovat propyyli, 2-propenyyli, 2-aryyli-2-propenyyli kuten 2-(2-(2,4-difluorifenyyli)-2-propenyyli ja 2-heterosyklyyli-2-propenyyli kuten 2-(N-asetyylipiperatsiino) -2-propenyyli.

Käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla kahdessa isomeerisessa muodossa, so. cis-2,3 ja trans-2,3. Esimerkiksi (±)-2-allyyli-6-kloori-2,3-dihydro-3-hydroksyyli-2-(ΙΗ-1-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeeni on seuraavien kaavojen osoittamissa cis- ja trans-muodoissa

\ 0Π \ 0H

c]r b 2 2 s ch2-n CXS-2,3 ΙΕΔΝ£-2,3 6 95251

Cis-2,3-kaavassa hydroksi- ja ΙΗ-imidatsolyylimetyyliryhmät sijaitsevat molemmat renkaan samalla puolella. Trans-2,3-kaavassa ryhmät sijaitsevat renkaan vastakkaisilla puolilla. Molemmat muodot sisältyvät käsillä olevan keksinnön piiriin kuten myöskin yksittäiset optiset isomeerit, esim. (±)-cis-2,3 ja (-)-cis-2,3, jotka voidaan saada erottamalla raseeminen seos [(±)-cis-2,3] tavanomaisiin, alan ammattimiesten tuntemin keinoin, kuten fraktiokiteyttämällä tai kromatografisesti.

Tämän keksinnön mukaan saatuja hyvänä pidettyjä yhdisteryhmiä ovat ne, joissa: (1) toinen ryhmistä R-l ja R2 on vety ja toinen on hydroksyyli, ja/tai (2) n on 1; ja/tai (3) Y on imidatsol-l-yyli, ja/tai (4) R3 on -CHR7-CR9=CHR8.

Hyvänä pidettyihin yhdisteisiin kuuluvat: 2-allyyli-6-kloori-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(lH-l-imidatsolyy-limetyyli)bentso[b]tiofeeni, 2-allyyli-6-kloori-2,3-dihydro-3-fluori-2-(lH-l-imidatsolyyli-metyyli)bentso[b]tiofeeni, 2-allyyli-3-(2-kloori-6-fluoribentsyylioksi)-2,3-dihydro-6-fluori-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeeni, 2-allyyli-3-(2,6-difluoribentsyylioksi)-2,3-dihydro-6-fluori-2-(ΙΗ-1-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeeni, 2-allyyli-2,3-dihydro-6-kloori-2-(lH-a-imidatsolyylimetyyli)-bentso[b]tiofeeni, 2-allyyli-2,3-dihydro-5-fluori-3-hydroksi-2-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)bentso[b]tiofeeni, 6-kloori-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)-2-[2-(4-kloorifenyyli)-2-propenyyli]bentso[b]tiofeeni, ja 6-kloori-2,3-dihydro-3-(lH-l-imidatsolyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)-2-allyyli-bentso[b]tiofeeni.

Käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavilla menetelmillä: I) 7 95251

Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R-,^ ja R2 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat karbonyy-liryhmän ja R3 on -CFR7CR7=CHR8, valmistamiseksi kuumennetaan kaavan V mukaista yhdistettä liuottimessa R8 R9

I I

O-CH- C = CHR? <x>-_<ch2,-"y o niin että muodostuu kaavan Ia mukainen yhdiste 0 ^(CH2)„-Y ia »>.— i yc

ks, VcH- C = CHRS

S | | R7 R9 jossa R7, Rg, R9, X, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.

Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä.

Kaavan II mukaiset substituoidut hydroksiyhdisteet, joissa X, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen allyyliyhdisteen kanssa, so. esim. allyy- li-LG:n kanssa, jossa LG on poistuva ryhmä kuten halogenidi, esim. bromidi, tosylaatti, mesylaatti ja jossa R?, R8 ja Rg • tarkoittavat samaa kuin edellä, alkalimetalliemäksen (MOH) ja liuottimen tai liuotinseoksen läsnäollessa niin kauan ja sellaisessa lämpötilassa, että saadaan yleiskaavan IV mukainen substituoitu allyylieetteri, minkä jälkeen kaavan IV mukainen yhdiste hapetetaan kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi seuraavan reaktiokaavion mukaisesti * β 95251 οη ΐ ΐ” <X)m-||^ ^ΛΛΛ, (CH2)n-Y + LG-CH-C=CHR, III) 11111 1· ϊ 0-CH-C=CHR, MOH/PTC/liuotin

-► (X»-—tCH,)n-Y

(IV) R, R, 0-CH-C=CHR, t01 -► <x>*—h- I W(CH2)n-y

IV

Si o (V)

Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio alkalimetalliemäksen, esim. alkalimetallihydroksidin, erityisesti natriumhydroksidin tai kaiiumhydroksidin tai niiden valmistamiseksi, alkalimetal-lihydridin, alkalimetalliamidin tai alkalimetallialkoholaatin tai kaavan III mukaisen allyyliyhdisteen, esim. allyylibromi-din kanssa suoritetaan aproottisessa orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, (DMF), dimetyylisulfoksidissa (DMSO), heksametyylifosforihappotriamidissa (HMPTA), eetterissä kuten tetrahydrofuraanissa (THF), dioksaanissa tai dimetok-sietaanissa, alemmassa alkoholissa, tai ketonissa, esim. asetonissa, ja faasinsiirtokatalyytin (PTC) kuten trikapryyli-metyyliammoniumkloridin läsnäollessa O - 60°C, erityisesti 20 - 40°C 1-6 tunnin aikana.

Kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan tunnetuilla menetelmillä, kuten esim. menetelmillä, jotka on esitetty US-paten-tissa 4.352.802 pystysarakkeen 5 riveillä 13 - 43 ja pysty-sarakkeen 11 rivistä 1 pystysarakkeen 12 riville 9 (valmistus-esimerkki no. 1). Monien kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistaminen on kuvattu seuraavissa esimerkeissä.

Il 9 95251

Kaavan IV mukaiset yhdisteet hapetetaan niin, että saadaan kaavan V mukainen substituoitu sulfoksidi.

Yhdisteen IV hapettaminen suoritetaan tyypillisesti saattamalla kaavan IV mukaiset yhdisteet kosketukseen hapettimen kuten perhapon, esim. meta-klooriperbentsoehapon tai peretikkahapon tai orgaanisen peroksidin kanssa orgaanisessa liuottimessa kuten halogenoiduissa alkaaneissa, esim. metyleenikloridissa tai kloroformissa, noin 0 - 20°C:ssa, parhaiten 0 - 5°C noin 1-4 tunnin ajan.

Kaavan V mukaisia substituoituja yhdisteitä kuumennetaan sopivassa liuottimessa ja tavallisesti alkaanihappoanhydridin läsnäollessa niin kauan, että saadaan kaavan Ia mukaiset substituoidut ketoniyhdisteet.

O

(σν·-γ V kuumennus_^ (x)m--| /iu, ^ </ ^CH- C = CHR.

f I I

R? R9

Ia ·' Tyypillisiin sopiviin liuottimiin kuuluvat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, ksyleenit, tolueeni ja halogenoidut alkaanit kuten kloroformi.

Tyypillisiin sopiviin alkaanihappoanhydrideihin kuuluvat etikkahappoanhydridit, perkloorietikkahappoanhydridi ja per-fluorietikkahappoanhydridit. Noin 50 - noin 100°C:een lämpötilat ja noin 1-2 tunnin ajat ovat tavallisesti riittäviä.

Kaavan V mukaisen yhdisteen reaktiota keksinnön mukaiseksi kaavan Ia yhdisteeksi seuraa haluttaessa yksi tai useampi seuraavassa luetteloitu alaprosessi (i) - (vii): 10 95251 (i) Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa toinen ryhmistä on vety ja toinen on hydroksyyli, muodostamiseksi pelkistetään seuraavan kaavan mukainen yhdiste metalliboorihydridillä tai alumiinihydridillä

O

^ Il Ib

ί^γ'-Λ . (CH2)n-Y

niin, että muodostuu yhdiste, jonka kaava on

H

% 0H

joissa R3, X, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Parhaana pidettyjä metalliboorihydridejä ovat alkalimetalliboori-hydridit, erityisesti NaBH4 ja KBH4, ja parhaina pidettyihin alumiinihydrideihin kuuluu LiAlH4. Reaktio tapahtuu liuotti-messa kuten alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa.

(ii) Kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa toinen ryhmistä Rx ja R2 on vety, ja toinen on -NR5Rg tai -OR4, muodostamiseksi saatetaan yhdiste, jonka kaava on J ig

\ /<CH2>n-Y

(x)-— ΧΓ

II

3 u 95251 jossa R2' on -OH tai -NH2, reagoimaan yhdisteen kanssa jonka kaava on L-j-R.4, L3 —Rg tai L^Rg niin että muodostuu yhdiste, jonka kaava on f /(σι2>η-γ Ih «„— I Xl / \r, joissa R2" on -NR5R6 tai -0R4, L3 on poistuva ryhmä ja R3, X, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Tyypillisiä poistuvia ryhmiä ovat halogeenit. Reaktio tapahtuu emäksen läsnäollessa ja orgaanisessa liuottimessa, joita ovat esim. DMR, HMPTA, aromaattinen hiilivety, esim. bentsiini tai tolueeni, tai THF tai dioksaani tai alempi alkano tai ketoni, esim. asetoni, tarkoituksen mukaisesti noin 20 - 30°C lämpötilassa.

Erityisen sopivia kaavan L3-R4 ja L5R5 mukaisia yhdisteitä ovat substituoidut bentsyyli- tai bentsoyylihalogenidit, joita on kaupallisesti saatavissa tai jotka valmistetaan alalla yleisesti tunnetuilla synteesimenetelmillä. Tyypillisiä sopivia substituoituja bentsyylihalogenideja ovat bentsyylikloridit tai -bromidit, jotka on substituoitu ryhmillä, joita on kuvattu edellä substituoitujen bentsyylioksiryhmien yhteydessä. Tyypillisiin sopiviin bentsoyylihalogenideihin kuuluvat 2-, 3- tai 4-monohalogeeni (esim. kloori tai fluori) bentsoyyli-kloridi ja 2,4-dihalogeeni, 2,5-dihalogeeni tai 2,6-dihalogee-ni (esim. 2,6-difluoribentsoyylikloridi). Sopiviin emäksiin kuuluvat natrium ja kaliumhydroksidi jne.

(iii) Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R3 on -CHR7-CHR9-CH2R8, valmistamiseksi hydrataan katalyyttisesti kaavan Ij mukainen yhdiste • · R R2 „ 95251 12 (X)”_C = CHR, R? Rg niin että muodostuu yhdiste, jolla on kaava Ik /{CH2}n-Y Ik

«>»— I VT

LiN. C = CH,R8 S | ! R, K., joissa R1# R2, R7, Rg, Rg, X, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Sopiviin katalyytteihin kuuluvat Pd/C, Rh/C ja Pt/C.

(iv) Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa yksi ryhmistä R^ tai R2 on halogeeni, valmistamiseksi saatetaan seuraavan kaavan Im mukainen yhdiste

Ri OH

\ ^{cr2K~y Im (x)m— I x U. UL· / \R, reagoimaan halogenointlaineen kanssa niin, että muodostuu kaavan In mukainen yhdiste

Ri Hai ΧΛ /(CH2)n-Y In

(x)-— X

S 3 II.

13 95251 jossa Hal on halogeeni ja R1( R3, X, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Tyypillisiä yhdisteitä, jotka korvaavat hydroksidin halogeenilla, ovat SOl2, SOBr2, PC15, PBr3 ja PC13.

(v) Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa sekä että R2 ovat vetyjä, valmistamiseksi dehalogenoidaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste

Hai \ ^<ch2>„-y <xl-— >c niin, että muodostuu yhdiste, jonka kaava on

— X

U. JJL / \r.

joissa Hai on halogeeni ja R2, X, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Parhaana pidetty halogeenin siirtoaine on tri(n-butyyli)tinahydridi. Korvaaminen tapahtuu kuumennettaessa liuottimessa kuten tolueenissa.

(vi) Yhdisteen, jossa R2 on substituoitu tai substituoimaton heterosyklyyli, jolloin substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jonka kaava on

Hai "--tjLX., reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H-Het niin, että . muodostuu yhdiste, jonka kaava on 14 95251

Ri Het R3 joissa Het on substituoitu tai substituoimaton heterosyklyyli,

Hal on halogeeni, ja R1# R3 , X, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio tapahtuu kuumennettaessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa.

(vii) Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa yksi ryhmistä R1 ja R2 on (alempi) alkyyli tai (alempi) alkynyyli ja toinen on hydroksyyli, valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jonka kaava on

O

/<ch2X'y Ib (x),.—)<^r pelkistävään alkylointiin karbonyyliryhmässä, joka liittää vedyn ja (alempi) alkyylin tai (alempi) alkynyyIin, niin että muodostuu yhdiste jonka kaava on HO AI k jossa Alk on (alempi) alkyyli tai (alempi) alkynyyli ja R3, X, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.

Tyypillisiä yhdisteitä, jotka liittyvät vedyn ja (alempi)al-kynyyliryhmään, ovat (alempi)alkyynit kuten 3,3-dimetyyli-l- 15 95251 butyyni·. Reaktio tapahtuu huoneen lämpötilassa tai alhaisemmassa lämpötilassa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa.

Tyypillisiä yhdisteitä, jotka liittävät vedyn ja (alempi)al-kyyliryhmän, ovat Grignard-reagenssit kuten CH3MgBr, jotka ovat alalla yleisesti tunnettuja. Reaktio Grignardin reagens-sin kanssa tapahtuu liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa huoneen lämpötilassa tai korkeammassa lämpötilassa.

Parhaana pidetyt farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat toksittomia happoadditiosuoloja, jotka on muodostettu lisäämällä käsillä olevan keksinnön mukaisiin yhdisteisiin suurinpiirtein stökiömetrinen määrä mineraalihappoa, kuten suolahappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa tai fosforihappoa tai orgaanista happoa kuten etikkahappoa, propionihappoa, valerian-happoa öljyhappoa, palmitiinihappoa, steariinihappoa, laurii-nihappoa, bentsoehappoa, maitohappoa, para-tolueenisulfonihap-poa, metaanisulfonihappoa, sitruunahappoa, maleiinihappoa, fumaarihappoa, meripihkahappoa ja vastaavia.

Tämän keksinnön mukaan saaduilla yhdisteillä on laajakirjöinen sientenvastainen aktiivisuus tavanomaisiin antifungaalisissa seulontatesteissä ihmisten ja eläinten patogeenejä, kuten seu-raavia vastaan: Aspergillus, Candida, Geotrichum, Microsporum, Monosporium, Rhodotorula, Saccharomyces, Torulopsis ja Trichophyton.

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on eläimillä suoritetuissa in vivo testeissä tooppinen fungaalinen aktiivisuus, joka on parempi kuin kaupallisella mikonatsoli-tuotteella.

Esim. (±) -cis-2-allyyli-6-kloori-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-·· (1H 1-imidatsolyylimetyyli)-bentso[b]tiofeeni on tehokkaampi kuin mikonatsoli tooppisessa infektiomallissa, jossa kohteena on hamsterin emättinen Candida.

Seuraavassa esitettyjen yhdisteiden A, B, C ja D sientenvastainen vaikutus in vivo hamsterin Candida-vaginaali-infektio- 16 95251 kokeessa tutkittiin, josta menetelmästä saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa I. Taulukossa esitetyt koetulokset osoittavat, että hamsterin C. albicans C-60-vaqinaali-infektiomallissa yhdiste B ja yhdiste D ovat erittäin tehokkaita verrattuna vastaaviin yhdisteisiin A ja C, joissa yhdisteissä ei 2-asemassa ole substituointia, kuten keksinnön mukaan saaduissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä.

Koeyhdisteet ovat: A: 6-kloori-2,3-dihydro-2-(1-imidatsolyylimetyyli)-bentso[b]-tiofen-3-oli {US 4 468 404) , B: Cis-2-allwli-6-kloori-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(1-imidatsolyylimetyyli) -bentso[b]tiofeeni, C: Cis-2,3-dihydro-5-fluori-3-hydroksi-2-(1,2,4-triatsol-4-yylimetyyli)-bentso[b]tiofeeni (US 4 431 816), ja D: 2-allyyli-l,2-dihydro-5-fluori-3-hydroksi-2-(1,2,4-triat-sol-l-yylimetyyli)-bentso[b]tiofeeni.

Taulukko I

In vivo aktiivisuus hamsterin vaginaalisessa C. albicans-infektiokokeessa % hamstereista

Yhdiste pitoisuus-% parantuneet A 0,5 29 0,25 39 0,125 16 B 0,5 94 0,25 76 0,125 78 C 0,5 23 0,25 10 0,125 8 « D 0,5 71 0,25 46 0,125 11 Käsillä olevan keksinnön mukaiset farmaseuttiset seokset voidaan tehdä oraaliseen, parenteraaliseen tai tooppiseen 11 17 95251 antamiseen. Ne formuloidaan yhdistämällä tämän keksinnön mukainen yhdiste tai ekvivalenttimäärä sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa minkä tahansa sopivan, inertin, farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen kanssa. Parhaana pidetty antamistapa on tooppinen.

Esimerkkejä sopivista seoksista ovat oraaliseen antamiseen tarkoitetut kiinteät tai nestemäiset seokset kuten tabletit, kapselit, pillerit, jauheet, rakeet, liuokset, lääkerakeet, suspensiot tai emulsiot. Ne voidaan valmistaa myös steriileinä kiinteinä seoksina, jotka välittömästi ennen käyttöä voidaan liuottaa steriiliin veteen, fysiologiseen suolaliuokseen tai johonkin muuhun steriiliin injisoitavaan mediumiin.

Tooppisia annostusmuotoja voidaan valmistaa alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä ja ne voivat sisältää monia erilaisia ainesosia, apuaineita ja lisäaineita. Tooppiseen käyttöön sopivia formulaatioita ovat voiteet, emulsiovoiteet, liuokset, jauheet, aerosolit, pessaarit ja suihkeet. Näistä voivat voiteet, liuokset ja emulsiovoiteet sisältää vettä, öljyjä, rasvoja, vahoja, polyestereitä, alkoholeja tai polyoleja ja sellaisia muita ainesosia kuin hajuaineita, emulgointiaineita ja säilytysaineita. Jauheet valmistetaan sekoittamalla aktiivinen ainesosa helposti saatavissa olevan, inertin, jauhemaisen ha-jotusaineen, kuten talkin, kalsiumkarbonaatin, trikalsiumfos-faatin tai boorihapon kanssa. Myös edellä olevien jauheiden vesisuspensioita voidaan valmistaa. Voidaan valmistaa myös liuoksia tai emulsioita käyttämällä inerttejä liuottimia, jotka ovat parhaiten syttymättömiä, hajuttomia, värittömiä ja toksittomia, esim. kasviöljyt ja isopropanoli. Samoin voidaan valmistaa aerosoli- ja ei-aerosolisuihkeita käyttämällä liuok-siä tai suspensioita sopivissa liuottimissa esim. difluoridi-kloorimetaania aerosoleihin.

Parenteraaliset muodot, jotka ovat tarkoitettu injisoitavaksi intravenöösisti, intramuskulaarisesti tai subkutaanisti, ovat 18 95251 tavallisesti steriilin liuoksen muodossa, ja ne voivat sisältää suoloja tai glukooseja, jolla liuos saadaan isotooniseksi.

Koska tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden in vivo tooppinen teho on suurempi kuin mikonatsolilla, käsillä olevan yhdisteiden annostukset, joita käytetään torjumaan tietty sieni-infektio eläimissä, esim. nisäkkäissä, mukaan lukien ihmisissä, ovat jonkin verran pienempiä kuin tämän hetkisten kaupallisten tuotteiden kuten mikonatsolin annostustarpeet.

Huomattakoon, että käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen todelliset, parhaana pidetyt annostukset vaihtelevat riippuen kyseisestä formuloidusta seoksesta, applikointitavasta ja kulloinkin hoidettavasta paikasta, isännästä ja taudista. Hoitava lääkäri ottaa huomioon monia tekijöitä, jotka vaikuttavat lääkkeen antamistapaan, esim. isännän iän, painon, sukupuolen, ruokavalion, antamistavan, ulostusmäärän ja tilan, lääkeyhdistelmät, reaktioherkkyydet ja taudin vakavuuden. Antaminen suoritetaan jatkuvatoimisesti tai jaksollisesta maksimaalisen siedetyn annoksen sisällä. Hoitava lääkäri voi helposti määrittää optimaaliset applikointimäärät tietyille olosuhteille käyttämällä tavanomaisia annostuksen määritystestejä.

Ihmisillä tooppinen annostus on yleensä välillä noin 50 - 800 mg päivässä yhtenä tai jaettuina annoksina, jolloin parhaana pidetään annostusta noin 100 - 200 mg päivässä.

Jokainen annos tulisi sekoittaa noin 10 g:n kanssa kantajaa.

Ihmisillä oraalinen annostus on yleensä noin 50 - 800 mg päivässä yhtenä tai jaettuina annoksina, jolloin parhaana pidetään annostusta noin 100 - 400 mg päivässä.

Ihmisillä parenteraalinen annostus on yleensä noin 5-50 mg päivässä yhtenä tai jaettuina annoksina, jolloin parhaana pidetään annostusta noin 10 mg päivässä.

I! 19 95251

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.

Valmistusesimerkki 1 (±)-Cis-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)-bentso[b]tiofeeni A) (±)-Cis-6-kloori-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(1H-1-imidatsol-yylimetyyli)bentso[b]tiofeeni 1) 3-Bromi-7-klooritiokroman-4-oni 7-Klooritiokroman-4-onia 810 g, 50,3 mmoolia) liuotetaan kloroformiin (100 ml) ja liuos jäähdytetään 0 - 5°C:een. 10 minuutin aikana lisätään tipoittain bromia (2,60 ml, 50,3 mmoolia) . Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen lisätään kloroformia (100 ml) ja 10 %:lla vesipitoisella natriumsulfiitilla (100 ml) ja sen jälkeen vedellä (200 ml). Kloroformiliuos kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä jäännökseksi. Jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista, jolloin saadaan 3-bromi-7-klooritiokroman-4-onia, sulamispiste 109 - 100°C.

2) 3-(Bromi-7-klooritiokroman-4-oli 3-Bromi-7-klooritiokroman-4-onia (59,6 g, 215 mmoolia) sus-pendoidaan metanoliin (500 ml) jäähdytetään 0 - 5°C:een ja lisätään sekoittaen kolmena annoksena natriumboorihydridiä (8,18 g, 215 mmoolia). Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen se kaadetaan jääveteen .· (4 1) ja uutetaan kloroformilla (2 1). Kloroformiliuos kuiva taan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä jäännökseksi. Jäännös hierretään klorofor-mi/heksaanin kanssa, jolloin saadaan 3-bromi-7-klooritiokro-man-4-olia, sulamispiste 141 - 142°C.

20 95251 3) (+)-Cis-6-kloori-2,3-dihvdro-3-hvdroksi-2-(ΙΗ-1-imidatsol- wlimetwli) bentso fbl tiofeeni 3-Bromi-7-klooritiokroman-4-olia (5,27 g, 18,8 mmoolia) ja imidatsolia (12,8 g, 188 mmoolia) lisätään asetonitriiliin (100 ml) ja refluksoidaan 4 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen (500 ml) ja uutetaan kloroformilla (500 ml). Orgaaninen kerros pestään vedellä (500 ml), kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös hierretään vedettömän eetterin kanssa, suodatetaan ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan (±)-cis-6-kloori-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(ΙΗ-1-imidatsolyyli-metyyli)bentso[b]tiofeeniä, sp. 164 - 165°C.

Esimerkki 1 ( + ) -2-Allwli-6-kloori-2.3-dihvdro-2- (ΙΗ-1-imidatsolwlimetw-li)bentso Tbltiofeeni-3-oni A. (+)-cis-3-Allwlioksi-6-kloori-2,3-dihvdro-2-(ΙΗ-1-imi-datsolwlimetwli) bentso fbl tiofeeni

Seosta, joka sisältää 3,0 g (0,01 moolia) (±)-cis-6-kloori- 2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]-tiofeeniä, 3,44 g (0,045 moolia) allyylikloridia, 25 ml 50 painoprosenttista natriumhydroksidia ja 3 pisaraa trikapryl-yylimetyyliammoniumkloridia ja 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan yön yli. Reaktioseos laimennetaan 300 miellä metyleenikloridia. Orgaaninen kerros erotetaan ja pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Orgaaniset liuottimet haihdutetaan, jolloin saadaan 3,2 g otsik-·. koyhdistettä, molekyylijonin m/e (jäljempänä ("m/e") 306.

• « 21 95251 B. (+)-cis-3-Allwlioksi-6-kloori-2.3-dihvdro-2-(ΙΗ-1-imi-datsolwlimetwli) bentso fbl tiofeeni-l-oksidi 21,7 g (70,7 mmoolia) (±)-cis-3-allyylioksi-6-kloori-2,3 -dihydro-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeenia liuotetaan 500 ml: aan metyleenikloridia ja liuos jäähdytetään 0 - 5°C:een. Lisätään 14,6 g (70,7 mmoolia) m-klooriperoksi-bentsoehappoa (tekn. 80 - 85 %) ja reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti 0 - 5°C:ssa. Reaktioseos uutetaan 500 ml :11a 5 % vesipitoista natriumvetykarbonaattia ja sen jälkeen 500 ml :11a vettä. CH2C12-kerros kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään, jolloin saadaan (+)-cis-3-allyylioksi-6-kloori-2,3-dihydro-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tio-feeni-l-oksidia, kumi, m/e 322.

C. ( + ) -2-Allwli-6-kloori-2.3-dihvdro-2- (ΙΗ-1-imidatsolwli-metwli) bentso fbl tiofeeni-3-oni 15.2 g (47,1 mmoolia) cis-3-allyylioksi-6-kloori-2,3-dihydro-2-(ΙΗ-1-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeeni-l-oksidilla ja 9,96 ml (70,6 moolia) trifluorietikkahappoanhydridiä refluk-soidaan 1 tunti 150 ml:ssa tolueenia. Reaktioseos kaadetaan 1 litraan kloroformia ja uutetaan 1 litralla 5 % vesipitoista natriumkarbonaattia sen jälkeen 1 litralla vettä. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdu- ' tetaan liuotin tyhjiössä. Öljymäinen jäännös kromatografoidaan 500 g :11a silikageeliä eluoimalla kloroformilla, jolloin saadaan 2-allyyli-6-kloori-2,3-dihydro-2- (Ιϊί-1-imidatsolyyli-metyyli)bentso[b]tiofeeni-3-onia, kumi, m/e 304.

Esimerkki 2 (+)-cis- ia (+)-trans-2-allwli-6-kloori-2.3-dihydro-3-hvdrok-si-2- (ΙΗ-1-imidatsolwlimetwli) bentso fbl tiofeeni 10.2 g (33,5 mmoolia) 2-allyyli-6-kloori-2,3-dihydro-2-(1H-1-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeeni-3-onia suspendoi- 22 95251 daan 150 ml:aan metanolia ja seos jäähdytetään 0 - 5°C:een.

Lisätään 1,27 g (33,5 mmoolia) natriumboorihydridiä. Lämpötilan annetaan nousta hitaasti huoneen lämpötilaan 3 tunnin aikana. Reaktioseos kaadetaan 1 litraan kloroformia ja pestään 2-1 litran erillä vettä. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään CN3CN:stä, jolloin saadaan (+)-cis ja (±)-trans-2-allyyli-6-kloori-2,3-dihydro-3-hydrok-si-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeenin seos, m/e 306.

Saatu: C 58,74, H 4,91, N 9,37, Cl 11,44, S 10,64

Lask. C15H15ClN2OS:lle: C 58,72, H 4,93, N 9,13, Cl 11,55, S 10,45 (±)-cis ja (±)-trans-isomeerien seos fraktiokiteytetään ase-tonitriilistä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (+)-cis-isomeeri (sulamispiste 168°C, m/e 306) ja emäliuos josta saadaan otsikkoyhdisteen (±)-trans-isomeeri (sulamispiste 130 - 132°C, m/e 306).

Esimerkki 3 (+)-cis- ia (+)4-trans-6-kloori-2.3-dihvdro-3-hvdroksi-2-(1H-l-imidatsolwlimetwli) -2- Γ2- (4-kloorifenwli) -2-propenwli1 -bentso Tbltiofeeni A. (+ ) -cis-6-Kloori-2,3-dihvdro-2- (ΙΗ-1-imidatsolwlimetw-li) -3- [2- (4-kloorifenwli) -2-propenwlioksi1 bentso fbl tiofeeni ;· 2,665 g (10 mmoolia) valmistusesimerkin 1(A)(3) yhdistettä liuotetaan seokseen, jossa 50 ml tetrahydrofuraania ja 25 ml 50 % vesipitoista natriumhydroksidia. Näin muodostuneeseen liuokseen lisätään sekoittaen 2,315 g (10 mmoolia) a-bromi-metyyli-4-klooristyreeniä ja 3 - 5 pisaraa trikaprylyylimetyy-liammoniumkloridia. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen yön yli 23 95251 ja lisätään 500 ml kloroformia. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kunnes vesikerroksen pH on noin 7. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä jäännökseksi. Jäännös kromatografoidaan silikageelipylväässä eluoimalla kloroformilla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, m/e 417.

B. ( + ) -cis-6-kloori-2,3-dihydro-2- (ΙΗ-1-imidatsolwlimetw- li) -3- Γ2- (4-kloorifenwli) -2-propenwlioksi1 bentso ibl tio-feeni-1-oksidi 1,61 g (9,32 mmoolia) m-klooriperbentsoehappoa lisätään liuokseen, joka sisältää 2,50 g (5,7 mmoolia) esimerkin 3A yhdistettä 100 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos pestään 5 % vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste kumina, m/e 433 .

C . ( + ) -6-Kloori-2,3-dihvdro-2- (ΙΗ-1-imidatsalwlimetwli) -2- Γ2- (4-kloorifenwli) -2-propenwli1 bentso Tbl tiofeeni-3-oni

Liuosta, joka sisältää 2,50 g (5,7 mmoolia) esimerkin 3B yhdistettä ja 2,42 g (11,5 mmoolia) trifluorietikkahappoanhyd-ridiä 100 ml :ssa tolueenia, refluksoidaan 1 tunti. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan metyleenikloridil-la. Näin muodostunut liuos pestään vedellä. Liuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kumimaiseksi aineeksi. Tämä kromatografoidaan silikageelipylväässä eluoimalla kloroformilla, jolloin saadaan otsikkoyhdis-, te öljynä, m/e 416.

24 95251 D. ( + ) -cis- ia (+)-trans-6-kloori-2.3-dihvdro-3-hvdroksi-2- (ΙΗ-1-imidatsolwlimetwli) -2- Γ2- (4-kloorifenwli) -2-propenwlil bentso Tbl tiofeeni 0,700 g (1,69 mmoolia) esimerkin 3C yhdistettä liuotetaan 25 ml: aan metanolia ja näin muodostunut liuos jäähdytetään 0°C:een. Lisätään sekoittaen 0,064 g (1,69 mmoolia) natrium-boorihydridiä. Sekoittamista jatketaan 2 tuntia 0°C:ssa.

Metanoli haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 500 ml:aan kloroformia. CHCl3-liuos pestään vedettömällä magnesiumsulfaatilla suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan jäännös.

Jäännös puhdistetaan flash-kromatografisesti silikageelillä (TLC-laatu) eluoimalla etyyliasetaatilla niin, että saadaan kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (cis ja trans-isomee-rien seos) epäpuhtaanvalkoisena kiinteänä aineena, sulamispiste 165 - 168°C, m/e 418.

Esimerkki 4 ( + ) -cis-2-Allwli-6-kloori-3- (2-kloori-6-fluoribentsvvlioksi) - 2,3 -dihvdro-2- (ΙΗ-1-imidatsolwlimetwli) bentso Tbl tiofeeni 1,0 g (3,20 mmoolia) esimerkin 2 mukaista (±)-cis-isomeeria liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF). Lisätään 0,313 g (6,52 mmoolia) natriumhydridin 50 %:sta dispersiota mineraaliöljyssä ja reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Lisätään 0,83 ml (6,52 mmoolia) 2-kloo-ri-6-fluoribentsyylikloridia (Aldrich Chemical Co.) ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti. Seos kaadetaan seokseen, jossa on 500 ml dietyylieetteriä ja 500 ml » ;·. vettä. Sekoitetaan 5 minuuttia. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan värittömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kumimaiseksi aineeksi. Tämä kumimainen aines kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla kloroformilla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste kumimaisena aineena, m/e 448.

» .

Esimerkki 5 25 95251 ( + ) -cis-2-Allwli-3- (2-kloori-6-fluoribentswlioksi) -2.3-di-hvdro-5-fluori-2- (ΙΗ-1-imidatsolwlimetwli) bentso fbl tiofeeni A. (+)-3-Allwlioksi-2.3-dihvdro-5-fluori-2-(ΙΗ-1-imidatso-lwlimetwli) bentso fbl tiofeeni

Noudatetaan valmistusesimerkin 1(a)(3) ja a-bromimetyyli-4-klooristyreeni korvataan ekvivalenttimäärällä (+)-cis-2,3-dihydro-6-fluori-3-hydroksi-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)-bentso[b]tiofeeniä (valmistusesimerkki 1(B)(j) ja allyylibro-midia, jolloin saadaan tämän esimerkin otsikkoyhdiste, osa A.

B. (+)-cis-3-Allwlioksi-2.3-dihvdro-5-fluori-2.3-dihvdro-2-(ΙΗ-1-imidatsolwlimetwli) bentso Tbl tiof eeni-l-oksidi

Noudatetaan esimerkin 3B menettelyä, mutta (±)-cis-6-kloori- 2,3-dihydro-2-(1H-1-imidatsolyylimetyyli)-3-[2-(4-kloorifenyy-li)-2-propenyylioksi]bentso[b]tiofeeni korvataan ekvivalentti-määrällä esimerkin 5A otsikkoyhdistettä, jolloin saadaan tämän esimerkin otsikkoyhdiste, osa B.

C. (+)-cis- ia (+)-trans-2-Allwli-2.3-dihvdro-5-fluori-3-hvdroksi-2 - (ΙΗ-1-imidatsolwlimetwli) bentso ibl tiofeeni

Noudatetaan esimerkin 3C menettelyä, mutta esimerkin 3C otsikkoyhdiste korvataan esimerkin 5B yhdisteen ekvivalenttimäärällä, jolloin saadaan vastaava bentso[b]tiofeeni-3-oni, joka sen jälkeen käsitellään esimerkin 3D mukaisesti niin, että saadaan tämän esimerkin otsikkoyhdisteen (±)-cis ja (±)-trans-isomee-' . rien seos. Seos fraktiokiteytetään, jolloin saadaan tämän esi merkin otsikkoyhdiste, osa C.

26 95251 D. ( + ) - cis-2-Allwli-3- (2-kloori-6-fluoribentswlioksi) - 2.3- dihvdro-5-f luori-2- (ΙΗ-1-imidatsolwlimetwli) bentso ibl -tiofeeni 2,0 g (6,89 mmoolia) esimerkin 5C otsikkoyhdisteen (+)-cis-isomeeriä liuotetaan 50 ml: aan dimetyyliformamidia. Lisätään sekoittaen 0,662 g (13,8 mmoolia) natriumhydridiä (50 % dispersio mineraaliöljyssä) ja näin muodostuneen lietteen sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Lisätään 1,31 ml (10,3 mmoolia) 2-kloori-6-fluoribentsyylikloridia ja sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 1 litra etyylieet-teriä ja 1 litra vettä. Näin muodostunutta seosta sekoitetaan 10 minuuttia. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään 1 litralla vettä. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä jolloin saadaan jäännös. Jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä eluoimalla kloroformilla, jolloin saadaan otsikkoyhdiste kumimaisena aineena, m/e 432.

Esimerkki 6 ( + ) -2-Allwli-3.6-dikloori-2.3-dihvdro-2- (ΙΗ-1-imidatsolwli-metvyli)bentso fbltiofeeni

Liuosta, joka sisältää 2 g (6,5 mmoolia) esimerkin 2 (+)-cis-isomeeria ja 3,38 g (32,6 mmoolia) tionyylikloridia 50 ml:ssa bentseeniä, refluksoiden 2 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan otsikkoyhdiste kumimaisena aineena, m/e 324.

li

Esimerkki 7 „ 95251 27 (+)-2-Allwli-6-kloori-2.3-dihvdro-3-fluori-2-(ΙΗ-1-imidatso-1 wlimetwli) bentso Tbl tiofeeni 1,0 g (3,25 mmoolia) esimerkin 2 (±)-cis-isomeeriä liuotetaan 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuos jäähdytetään 0 - 5°C:een. Lisätään sekoittaen 0,06 g (6,50 mmoolia) di-etyyliamino dietyyliaminorikkitrifluoridia ("DAST", Aldrich Chemical Co.) ja reaktioseosta sekoitetaan edelleen 1 tunti. Reaktioseos haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös hierretään metyleenikloridin kanssa ja näin muodostunut orgaaninen liuos pestään vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, m/e 308.

Esimerkki 8 (+)-cis ia (+)-trans-2-Allwli-6-kloori-2.3-dihvdro-3-(1H-1-imidatsolwli) -2- (lH-l-imidatsolwlimetwli)bentso Tbl tiofeeni

Liuosta, joka sisältää 2,0 g (6,1 mmoolia) esimerkin 6 otsik-koyhdistettä ja 0,9 g (13,2 mmoolia) imidatsolia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan yön yli 100°C:ssa. Liuos haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös hierretään kloroformin kanssa ja CHCl3-liuos pestään vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saatu jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla 1:99 (v/v) CI^OHrCHC^-seoksella, jolloin saadaan cis- ja trans- otsikkoyhdisteet kumimaisena aineena, kummankin isomeerin m/e 357.

•

Esimerkki 9 28 9 5 2 51 ( + ) -2-Allwli-6-kloori-2.3-dihvdro-2- (ΙΗ-1-imidatsolwlimetw-li) bentso Tbltiofeeni

Reaktioseosta, joka sisältää 1,4 g (4,3 mmoolia) esimerkin 6 otsikkoyhdistettä ja 2,5 g (8,5 mmoolia) tri(n-butyyli)tina-hydridiä 20 ml:ssa tolueenia, kuumennetaan yön yli refluksoi-den. Haihdutetaan jäännökseksi, joka kromatografoidaan silika-geelillä eluoimalla 1:1 (v/v) etyyliasetaatti:heksaaniseoksel-la jolloin saadaan otsikkoyhdiste öljynä, m/e 290.

Esimerkki 10 ( + ) -cis-N.N-Dimetwli-0- f2-allwli-6-kloori-2- (ΙΗ-1-imidatsol-wlimetwli) bentso fbl tiofen-3-wlil tiokarbamaatti 1,0 g (3,2 mmoolia) esimerkin 2 otsikkoyhdisteen (±)-cis-isomeeriä liuotetaan 25 ml:aan dimetyyliformamidia. Sekoittaen lisätään 0,686 g (3,58 mmoolia) natriumhydridiä (50 % dispersio mineraaliöljyssä) ja sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa 1 tunti. Sekoitettuun liuokseen lisätään 0,6 g (4,85 mmoolia) dimetyylitiokarbamoyylikloridia (Aldrich Chemical Co.) ja reaktioseoksen sekoittamista jatketaan yön yli. Reaktioseos haihdutetaan jäännökseksi. Jäännös hierretään metyleenikloridin kanssa. Orgaaninen kerros pestään vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan silikageelillä eluoiden 1:99 (v/v) CH3OH:CHCl3-seoksella, jolloin saadaan otsikkoyhdiste kumimaisena aineena, m/e 394.

*j Esimerkki 11 (+)-cis- ia (+)-trans-2-Allwli-2,S-dihvdro-S-fluori-S-hvdrok-si-C - (1H-1.2,4 -triatsol-1-wlime tvvli) bentso fbl tiof eeni

II

29 9 5 2 51

Noudatetaan esimerkin 3A menettelyä, mutta valmistusesimerkin 1(A) (3) ja oi-bromietyyli-4-klooristyreeni korvataan ekviva-lenttimäärällä (±)-cis-2,3-dihydro-5-fluori-3-hydroksi-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)bentso[b]tiofeeniä ja allyy-likloridia. Näin saadaan vastaava 3-allyylioksi-johdos, joka saatetaan esimerkin 3B mukaisesti reagoimaan m-klooriperbent-soehapon kanssa, jolloin saadaan vastaava bentso[b]tiofeeni-1-oksidi-johdos, joka käsitellään difluorietikkahappoanhydri-dillä ja sen jälkeen natriumboorihydridillä ja esimerkkien 3C ja 3D menetelmillä, jolloin saadaan (±)-cis ja (±)-trans-isomeerien seos, joka erotetaan fraktiokiteyttämällä otsik-koyhdisteeksi, vastaavasti sulamispiste 149 - 150°C ja 157 - 159°C, molemmat valkoisia kiinteitä aineita.

Esimerkki 12 (+)-cis- ia (+)-trans-2-Allwli-6-kloori-2.3-dihvdro-2-(1H-1-imidatsolwlimetwli) -3-(2.4-diklooribentsowlioksi) bentso Tbl - tiofeeni

Seosta, joka sisältää 1 g (3,2 mmoolia) esimerkin 2 otsikkoyh-disteitä, 1,36 g (6,49 mmoolia) 2,4-diklooribentsoyylikloridia ja 0,66 g (6,52 mmoolia) trimetyyliamiinia 50 ml:ssa mety-leenikloridia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Laimennetaan reaktioseos vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään 5 painoprosenttisella natriumbikarbonaatilla ja sen jälkeen vedellä. Kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja orgaaninen liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan öljyä.

Öljy kromatografoidaan silikageelipylväässä eluoimalla kloroformilla, jolloin saadaan (±)-cis- ja (±)-trans -otsikkoyhdis-teet, jolla kummallakin m/e 479.

Esimerkki 13 (+)-cis- ia (+)-trans-2-Allwli-6-kloori-2.3-dihvdro-2-(1H-1- imidatsolwlimetwli) -3- (1H-1,2,4 - triatsolvvlimetoksi) bentso- ibltiofeeni 30 95251 0,69 g (20 mmoolia) natriumhydridiä (50 % öljydispersio) lisätään liuokseen, joka sisältää 1,0 g(3,26 mmoolia) esimerkin 2 otsikkoyhdisteitä ja 10 ml dimetyyliformamidia. Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Lisätään tipoittain liuos, jossa on 2,43 g (10 mmoolia) 1-bromimetyyli-l,2,4-tri-atsolivetybromidia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseos-ta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan kloroformia ja 500 ml:aan suolaliuosta ja sekoitetaan 10 minuuttia. Orgaaninen kerros erotetaan ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen jäännös.

Tämä kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla 1:99 (v/v) MeOH:CHCl3-seoksella, joka sisältää 1 % (v/v) väkevää ammoniakkia, jolloin saadaan 0,75 g otsikkoyhdistettä, m/e 387.

Esimerkki 14 ( + )-cis- ia ( + )-trans-2-Allwli-3-allwlioksi-6-kloori-2.3-dihvdro-2- (ΙΗ-1-imidatsolwlimetwli) bentso Tbl tiofeeni 0,32 ml (3,66 mmoolia) allyylibromidia ja 2 pisaraa trikapryl-yylimetyyliammoniumkloridia lisätään liuokseen, jossa on 0,75 g (2,44 mmoolia) esimerkin 2 otsikkoyhdistettä ja 10 ml 50 %:sta natriumhydroksidia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 250 ml kloroformia ja 250 ml suolaliuosta, ja sekoitetaan 5 minuuttia. Orgaaninen kerros erotetaan ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen liuotin poistetaan tyhjössä. Saatu öljymäinen jäännös kromatografoidaan silikageelipylväässä eluoimalla kloroformilla, jolloin saadaan 0,83 g otsikkoyhdisteitä, m/e 346.

Esimerkki 15 A. 2-Allwli-2,3-dihydro-2- (1.2.4-triatsolwlimetwli) -6-fluoribentso fbltiofeeni-3-oni » li 31 95251

Noudatetaan esimerkin 11 menettelyä, joka on samanlainen kuin esimerkissä 3, mutta jätetään pois vaihe, joka on samanlainen kuin esimerkin 3 vaihe D. Näin saadaan esimerkin otsikkoyhdis-te, osa A.

B . ( + )-cis- ia ( + )-trans-2-Allwli-2,3-dihvdro-3-Γ1-(3.3 , di me tvvli-3 -butvnwli) 1 - 5-f luori-3-hvdroksi-2- (1H-1.2.4 -triatsolwlimetwli) bentso fbl tiofeeni 12,0 ml (18,6 mmoolia) n-butyylilitiumia (1,55M heksaanissa) lisätään liuokseen, jossa on 2,0 ml (16,2 mmoolia) 3,3-dime-tyyli-1-butyyniä 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, 0-5°C lämpötilassa. Sekoitetaan 30 minuuttia 0-5°C:ssa. Tähän lisätään 2,0 g (6,92 mmoolia) osan A otsikkoyhdistettä. Näin muodostunutta reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 1 litraan kloroformia. Orgaaninen kerros pestään 1 litralla suolaliuosta. Orgaaninen kerros erotetaan ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Orgaaniset liuottimet poistetaan tyhjössä. Saatu kumimainen aines kromatografoidaan silikageelipylväässä eluoimalla kloroformilla, jolloin saadaan 0,429 g vähemmän polaarisia otsikkoyhdis-teitä kiinteinä aineina, sulamispiste 166 - 167°C, m/e 369, ja 0,541 g enemmän polaarista otsikkoyhdistettä kumimaisena aineena, m/e 369.

Esimerkki 16 A. 6-Fluori-2-allwli-2.3-dihvdro-2-(1H-1-imidatsolvvlime-tvvli)bentso Tbltiofeeni-3-oni

Noudatetaan esimerkin 3 menettelyä, mutta jätetään pois vaihe : D, jolloin saadaan tämän esimerkin mukainen otsikkoyhdiste, osa A.

B . ( + )-cis- ia ( + )-trans-2-Allwli-2,3-dihvdro-6 - f luori - 3- hvdroksi-2- (ΙΗ-1-imidatsolwlimetwli) bentso fbl tiofeeni * 32 95251

Lisätään 4,1 ml (11,6 mmoolia) 2,8M metyylimagnesiumbromidia suspensioon, joka sisältää 1,67 g (5,79 mmoolia) osan A yhdistettä 25 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta kuumennetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia. Lisätään 25 ml 10 % ammoniumkloridia ja sekoitetaan 10 minuuttia. Kaadetaan seokseen, jossa on 500 ml kloroformia ja 500 ml suolaliuosta. Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen jäännös. Öljymäinen jäännös kromatografoidaan silikageelipylväässä eluoimalla 1:99 (v/v) MeOH:CHCl3-seoksella, joka sisältää yhden tilavuusprosentin väkevää ammoniakkia, jolloin saadaan 0,281 g vähemmän polaarista otsikkoyhdistettä, m/e 304 ja 0,303 g enemmän polaarista isomeeriä, m/e 304.

Esimerkki 17 ( + )-cis-2-propwli-6-kloori-2.3-dihvdro-3-hvdroksi-2-(1H-1-imidatsolwlimetwli) bentso fbl tiofeeni (±)-cis-2-allyyli-6-kloori-2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(1H-1-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeeni (1,0 g, 3,2 mmol) liuotettiin etanoliin (50 ml) ja hydrattiin 5 %:lla palladium-hiilellä (0,1 g) paineessa 65 psi yön yli. Katalyytti suodatettiin pois ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikko-yhdiste kiteinä (0,98 g) sp. 174°C, m/e 308. i Saatu: C 58,48, H 5,49, N 9,05, Cl 11,26, S 10.55

Lask.: C15H17C1N20S: C 58,33, H 5,54, N 9,07, Cl 11,47, S 10,38 il

Claims (5)

95251

1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista dihydrobent-so[b]tiofeenia, jolla on kaava I Rx R2 ^ (CH^»-Y i <χ,--£ΧΧ ""S r3 jossa X on halogeeni Y on imidatsolyyli tai 1,2,4-triatsolyyli ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety-, -CH2NR5Rg, -NR5R6, -0R4, (alempi)alkyyli, alempi(alkynyyli), halogeeni, fenyyli tai halogeeni-substituoitu fenyyli, tai R-j^ ja R2 yhdessä hiiliatomin kanssa, mihin ne ovat kiinnittyneet, muodostavat karbonyylin, R3 on -CH-C=CHR8 I I R7 Rg tai -ch-ch-ch2r8 I I R7 R9' ja R7, Rq ja R9 ovat toisistaan riippumatta vety, (alempi)alkyyli tai fenyyli tai halogeenisubstituoitu fenyyli R4 on vety, alempi(alkenyyli), N,N-di(alempi)alkyylitiokarba-moyyli, aryylikarbonyyli tai fenyyli tai fenyyli(alempi)alkyyli, jotka voivat olla substituoitu halogeenilla tai nitrolla R5 ja R6 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet muodostavat 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen renkaan n = 1 tai 2; ja m = 1 95251 tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa ja R2 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat karbonyyliryhmän ja R3 on -CH-C=CHRg I I R7 R9/ valmistamiseksi kuumennetaan kaavan V mukaista yhdistettä liuottimessa Re ^ O-CH-C = CHR7 (X) m--| ^^ΛΛΛΛΛΛ (CH2) n-Y \ O jolloin muodostuu kaavan Ia mukainen yhdiste O ia <x)"— 1 XI C = CHRs R7 R9 jossa R7, Rg, R9, X, Y, n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavassa luetteloitu alaprosessi (i) - (vii): (i) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa toinen ryhmistä Rx ja R2 on vety ja toinen on hydroksyyli, muodostamiseksi pelkiste-' tään seuraavan kaavan mukainen yhdiste metalliboorihydridillä tai alumiinihydridillä O ^<CH2>n-Y Ib /\R II 35 9 5 2 51 jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on \ °H (CH^ n-Y lf jossa R3, X, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; (ii) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa toinen ryhmistä R-j^ ja R2 on vety ja toinen on -NR5Rg tai -0R4, valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jonka kaava on *2’ / ig \ /(CH2>n"Y (x)m—y<^R j ossa R2' on -OH tai -NR2, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on L3-R4, -Rg tai -Rg jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on h , , f^VA ^ (CH,)„-Y Ih <x>.— >< R= '· jossa R2' on -NR5R6 tai -0R4, L3 on poistuva ryhmä ja R3, X, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; (iii) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R3 on -CH-CH-CH2-R8 I I R7 R9 95251 valmistamiseksi hydrataan katalyyttisesti kaavan Ij mukainen yhdiste R R /(«,>.-* ij (X)" /^CH- C = CHR, 'S | | R, R, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on Γ<ί?\Γ-5\ Ik <x)-— I X ^CH- C = CH2R, S | | R, R, j ossa R1, R2, R7, R8, Rg, X, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; (iv) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa yksi ryhmistä R^^ ja R2 on halogeeni, valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jonka kaava on R1 OH \ Im (x)m__| n reagoimaan halogenointiaineen kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on Ri Hai f^VX ^(CH2)n-Y In <x>»-- >< 3 3, 95251 jossa Hal on halogeeni jaR1# R3, X, Y, mjan tarkoittavat samaa kuin edellä; (v) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa sekä R1 että R2 ovat vetyjä, valmistamiseksi dehalogenoidaan yhdiste, jonka kaava on Hai \ _____ ^CH2^n_Y (x).--I X jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on <x)-— I X XXx R= j ossa Hai on halogeeni ja R3, X, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; (vi) yhdisteen, jossa toinen ryhmistä R-j^ ja R2 on edellä määritelty substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen ; rengas, jolloin substituentit on määritelty edellä, valmista miseksi, saatetaan yhdiste, jonka kaava on Ri Hai “XXK,, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H-Het 4 3β 95251 jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on E1 Het /(CH=>»-Y (x,--f^jLsKE3 jossa Het on edellä määritelty substituoitu tai substituoimaton heterosyklinen rengas ja Hai on halogeeni, ja R1, R3, X, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; (vii) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa yksi ryhmistä Rx tai R2 on (alempi)alkyyli tai (alempi)alkynyyli, ja toinen on hydroksyyli, valmistamiseksi saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on O . (CH ) -Y Ib <x>m--| ^R3 pelkistävään alkylointiin karbonyyliryhmässä, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on H° AI k <x)-— I K R3 » jossa Alk on (alempi)alkynyyli ja R3, X, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. 4 » II 39 9 5 2 51

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostettu yhdiste on 2-allyyli-6-kloori-2,3-dihydro-3-hydroksi-2(lH-l-imidatsoloksyylimetyyli)bentso[b]-tiofeeni, ja lähtöaineet on valittu vastaavasti.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostetussa yhdisteessä 3-hydroksi- ja 2-(1H-1-imidatsolyylimetyyli)-ryhmät ovat toisiinsa nähden cis.

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostetussa yhdisteessä 3-hydroksi- ja 2-(1H-1-imidatsolyylimetyyli)-ryhmät ovat toisiinsa nähden trans.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostettu yhdiste on 2-allyyli-6-kloori-2,3-dihydro-3-fluori-2-(lH-l-imidatsolyyli-metyyli)bentso[b]tiofeeni tai 2-allyyli-3-(2-kloori-6-fluoribentsyylioksi)-2,3-dihydro-6-fluori-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeeni tai 2 -allyyli-3 -(2,6-difluoribentsyylioksi)-2,3-dihydro-6-fluori-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)bentso[b]tiofeeni tai 2-allyyli-2,3-dihydro-6-kloori-2-(lH-l-imidatsolyylimetyyli)-bentso[b]tiofeeni tai 2-allyyli-2,3-dihydro-6-fluori-3-hydroksi-2-(1,2,4-triatsoli- 1- yylimetyyli)bentso[b]tiofeeni tai .! 6-kloori-2,3-dihydro-3-hydroksi-2(lH-l-imidatsolyylimetyyli)- 2- (2-(4-kloorifenyyli)-2-propenyyli)bentso[b]tiofeeni, tai 6-kloori-2,3-dihydro-3-(lH-l-imidatsolyyli)-2-(lH-imidatsoli-1-yylimetyyli)-2-allyyli-bentso[b]tiofeeni, ja lähtöaineet on valittu vastaavasti. 40 95251