CN86105964A - 二氢苯并[b]噻吩及其用作抗真菌药物的配方 - Google Patents
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Abstract
本申请叙述了具有抗真菌活性的2—烷基、2—烯基和2—炔基2，3—二氢—2—(1H—氮杂茂基(C1—C2)烷基)苯并[b]噻吩类化合物，特别是2—烷基、2—烯基和2—炔基—2，3—二氢—3—羟基—2—(1H—1—咪唑基甲基)—4—、5—、6—、和7—卤代苯并[b]噻吩及其有关的衍生物。本申请还叙述了含本发明化合物的药用配方，并且它们可用于治疗敏感性宿主(如人)的真菌感染。
Description
本发明是关于具有抗真菌活性的2-烷基、2-链烯基及2-炔基-2，3-二氢-2-〔1H-氮杂茂基（C1-C2）烷基〕-苯并〔b〕噻吩，及其有关的衍生物，它们的药用配方，及使用它们治疗包括温血动物（如人）在内的宿主真菌感染的方法。
现有各种2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩类抗真菌剂是已知的。例如美国专利4，431，816号描叙了3-羟基-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩类;欧洲专利申请EP54，233号描叙了顺-6-氯-3-烯丙氧基-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩。
然而，还没有文献注意到本发明中的2-烷基、2-链烯基或2-炔基化合物。
本发明的化合物用如下化学式Ⅰ表示。它们以外消旋或旋光体的形式，或者以可药用的盐形式存在。
式中：
X为从卤素、（低级）烷基、卤代（低级）烷基、氰基、硝基、取代与未取代苯基、或取代与未取代苯基（低级）烷基中独立选择的一个或一个以上的基团，其中的取代基包括从卤素、硝基、-NR4R5、（低级）链烷酰基、（低级）烷基及卤代（低级）烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基;
Y为取代或未取代的咪唑基，或取代与未取代的1，2，4-三氮杂茂基，该取代基为从（低级）烷基、取代或未取代苯基或取代与未取代苯基（低级）烷基所组成的一组或一组以上基团中独立选择的一至三个取代基。而苯基上的取代基包括从卤素、硝基、-NR4R5、（低级）链烷酰基、（低级）烷基和卤代（低级）烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基。
R1和R2为各自独立的氢原子、-CH2NR4R5、-NR4R5、-OR4、-SR5、（低级）烷基、（低级）炔基、卤素、取代与未取代苯基、或取代与未取代苯基（低级）烷基。其中的取代基包括从卤素、硝基、-NR4R5、（低级）链烷酰基、（低级）烷基及卤代（低级）烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基;或者R1和R2同它们与之相连的碳原子一起形成羰基、硫代羰基、或基团
R3为
此处R6、R7、R8和R9为各自独立的氢原子、（低级）烷基;或者是取代与未取代苯基，或取代与未取代苯基（低级）烷基，其中取代基包括从卤素、硝基、-NR4R5、（低级）烷基、（低级）链烷酰基及卤代（低级）烷基所组成的一组或一组以上基团中独立选择的一至四个取代基;或者是取代与未取代杂环基，该杂环上的取代基为卤素、（低级）烷基、（低级）链烷酰基、取代与未取代苯基或取代与未取代苯基（低级）烷基，而其中苯基上的取代基又包括从卤素、硝基、-NR4R5、（低级）链烷酰基、（低级）烷基及卤代（低级）烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基;
R4和R5为各自独立的氢原子、（低级）烷基、（低级）链烯基、N，N-二（低级）烷基氨基甲酰基、N，N-二（低级）烷基硫代氨基甲酰基、芳羰基、取代与未取代苯基、或取代与未取代苯基（低级）烷基，其中苯基上的取代基包括从卤素、硝基、-NR4R5、（低级）链烷酰基、（低级）烷基及卤代（低级）烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基;或者R4和R5与它们在-NR4R5及-CH2NR4R5基团中与之相连的氮原子一起，
形成如前面所定义的取代或未取代杂环基;
Z为O、S或NR5，其中R5与前面的定义相同;
m为1、2、3或4;
n为1或2。
本发明同时提供了由抗真菌有效量的化学式Ⅰ所代表的化合物，或该化合物可药用的酸式盐与可药用的载体或稀释剂所组成的药用配方。
本发明还提供了治疗敏感性真菌感染的方法。该方法包括给需要进行这种治疗的宿主，如包括人在内的温血动物，使用抗真菌有效量的化学式Ⅰ所代表的化合物，或含有该化合物及可药用的载体或稀释剂的药用配方。
当在说明书及权利要求书使用到有关术语时，术语“卤素”指的是溴、氯或氟，优先选用氯和氟;而氟最好。术语“（低级）烷基”指的是具有一至六个碳原子的直链和支链的烃基，如甲基、乙基、正-和异-丙基、正-、另-、和特-丁基、正-、另-、异-、特-和新-戊基、正-、另-、异-和特-己基。术语“卤代（低级）烷基”指的是至少具有一种卤原子取代的（低级）烷基，如-CH2-CF3、-CF2-CH3和全卤基团如-CF2-CF3或-CF3;三氟甲基较好。术语“（低级）链烷酰基”指的是具二至八个碳原子的直链或支链烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、3-甲基丙酰基、戊酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、4-甲基丁酰基、5-甲基戊酰基、庚酰基、2-甲基庚酰基、辛酰基、2-乙基己酰基及类似链烷酰基。乙酰基较好。
术语“杂环基”指的是含碳和一至四个从N、O、和S中选择的杂原子的五元和六元环体系。适用的典型杂环基包括吗啉代、哌嗪子基、吡咯烷子基、哌啶子基、咪唑基、1，2，4-三氮杂茂基、呋喃基、3-噻吩基、硫二氮杂茂基（特别是1，2，3-硫二氮杂茂-4-基和1，2，3-硫二氮杂茂-5-基）、硫代吗啉代和吡啶基。杂环可通过一碳原子键合上去，如N-甲基哌啶-4-基、和N-甲基-吗啉-2-基;或者通过氮原子键合上去，如哌啶-1-基（通常叫作哌啶子基）、吗啉-4-基（通常叫作吗啉代）、N-甲基哌嗪-4-基（通常叫作N-甲基哌嗪子基）、1H-1-咪唑-1-基或4H-1，2，4-三氮杂茂环-4-基。氮杂茂环基，其中特别是1H-1-咪唑基和1H-1，2，4-三氮杂茂环基、吡啶基，其中特别是2-吡啶基和2-或3-噻吩基为优先选择的杂环基。
取代杂环基包括（低级）烷基杂环基，其中特别是N-（低级）烷基杂环基（如N-甲基吗啉-4-基、N-乙基哌嗪子基、及2-甲基吡咯烷子基、4-甲基哌啶子基、5-甲基-1H-1，2，4-三氮杂茂环-3-基、3-甲基-1-苯基-1H-1，2，4-三氮杂茂环-5-基和2-甲基吡啶基）;（低级）链烷酰杂环基（如2-乙酰基苯硫基、2-乙酰基吡咯烷子基）;卤代杂环基（如2-卤代-3-噻吩基、2，5-二卤代-3-噻吩基和5-卤代-2-噻吩基）;N-（低级）链烷酰杂环基（如N-乙酰基哌嗪子基和4-乙酰基哌啶子基）;芳基取代杂环包括文中所定义的芳基取代的杂环基，如N-苯基哌嗪子基、N-（4-氯苯基）哌嗪子基、2-（4-三氟甲基苯基）哌嗪子基和类似的杂环基。取代的氮杂茂环基、硫二氮杂茂基、3-噻吩基和吡啶基为优先选择的取代杂环基。
文中使用的术语“（低级）炔基”，意为具有二至八个碳原子的直链或支链炔基如1-丁炔基。
术语“苯基烷基”指的是苯基（低级）烷基，特别是苄基、α-和β-苯乙基及α-、β-和γ-苯丙基。优先选择的苯烷基是苄基。适用的典型芳基包括苯基、卤代苯基（如4-氯苯基或4-氟苯基、2，4-二氯或2，4-二氟苯基、2，5-二氯或2，5-二氟苯基、2，6-二氯或2，6-二氟苯基、2，4，6-三氯或2，4，6-三氟苯基和2，3，4，6-四氯或2，3，4，6-四氟苯基）;（低级）链烷酰基取代的苯基（如4-乙酰基苯基）;被-NR4R5取代的苯基〔如4-（N，N-二甲氨基）苯基〕;由两个不同的基团取代的苯基（如4-硝基-3-三氟甲基苯基或3-硝基-4-三氟甲基苯基）;（低级）烷基取代的苯基（如4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，3，4，6-四甲基苯基）;卤代（低级）烷基取代的苯基〔如4-三氟甲基苯基、4-（1，1-二氟乙基）苯基〕和类似的取代苯基烷基，特别是类似的取代苄基;二氟或三氟苯基为优先选择的芳基基团;2，6-二氟苯基较好。
术语“芳羰基”指的是连有取代或未取代苯基、取代或未取代苯基（低级）烷基的羰基，其中芳基上的取代基包括从卤素、硝基、-NR4R5（R4和R5如前所述）、（低级）链烷酰基、（低级）烷基和卤代（低级）烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基。
优先选择的OR4基团包括苯甲酰氧基、苄氧基、取代苯甲酰氧
基和取代苄氧基，该苯甲酰氧基和苄氧基的取代基为从卤素、（低级）烷基、卤代（低级）烷基、硝基、-NR5R6（其中R5和R6为前面定义的基团）、或低级烷氧酰基和2-或5-卤代-3-噻吩基、3-卤代-2-噻吩基或2，5-二卤代-3-噻吩基所组成的基团中选择的一至四个取代基。
适用的典型取代苄氧基包括4-氯苄氧基、4-氟苄氧基、2，4-二氯或2，4-二氟苄氧基、2-氯-4-氟苄氧基、2，3-二氯-或2，3-二氟苄氧基、2-氯-3-氟苄氧基、2，5-二氯-或2，5-二氟苄氧基、2-氯-5-氟苄氧基、2，6-二氯-或2，6-二氟苄氧基、2-氯-6-氟苄氧基、2-，3-或4-三氟甲基苄氧基、2-，3-或4-甲基苄氧基和2-，3-或4-乙酰苄氧基。卤代苄氧基较好;2，6-二氟苄氧基和2，4-二氟苄氧基更好。
适用的典型R3基团包括2-丙炔基、2-丙烯基、丙基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基丙基、2-丁炔基、2-丁烯基、丁基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、1-苯基-2-丙烯基、2-苯基-2-丙烯基、3-苯基-2-丙烯基、3-苯基-2-丙炔基、2-（4-氟苯基）-2-丙烯基、2-（4-氯苯基）-2-丙烯基、2-（2，4-二氟苯基）-2-丁烯基、2-（2，4-二氯苯基）-丁基、2-（4-硝基-3-三氟甲基）-2-丙烯基、2-哌嗪子基-2-丙烯基、2-（N-乙酰哌嗪子基）-2-丁基、2-（N-丙基哌嗪子基）-2-戊烯基、2-（4-乙酰哌啶子基）-2-丁烯基、2-〔N-（4-三氟甲基苯基）〕哌嗪子基-2-丙烯基、2-苄基-2-丙烯基、2-（2，4-二氟苄基）-2-丁烯基及类似基团。顺、反异构体如顺-2-丁烯基和反-2-丁烯基均在考虑之列。较好的R3基团包括丙基、2-丙烯基、2-丙炔基、2-芳基-2-丙烯基，如2-（2，4-二氟苯基）-2-丙烯基，和2-杂环基-2-丙烯基，如2-（N-乙酰哌嗪子基）-2-丙烯基。
本发明的化合物能以两种异构体的形式存在，即顺-2，3-和反-2，3-式。如（±）-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩即以下列化学式所表示的顺、反式存在：
在标为顺-2，3的化学式中，羟基和1H-咪唑基甲基位于环的同侧。在标为反-2，3的化学式中，这两个基团位于环的相对两侧。两种形式都在本发明的范围内，为两个独立的旋光异构体，如可以使用在这方面富有经验者所熟知的常规方法，如分步结晶法或色谱分离法，从内消旋混合物〔（±）-顺-2，3〕中分离得到（+）-顺-2，3和（-）-顺-2，3。
本发明的化合物中优先选择的基团包括这样一些基团，其中
（1）、R1和R2中的一个为氢原子，另一个为羟基，和/或
（2）、n等于1;和/或
（3）、Y为咪唑-1-基，和/或
（4）、R3为-CHR7-CR9＝CHR8
优先选择的化合物包括：
2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-3-氟-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
2-烯丙基-3-（2-氯-6-氟苄氧基）-2，3-二氢-6-氟-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
2-烯丙基-3-（2，6-二氟苄氧基）-2，3-二氢-6-氟-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
2-烯丙基-2，3-二氢-6-氯-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
2-烯丙基-2，3-二氢-5-氟-3-羟基-2-（1，2，4-三氮杂茂-1-基甲基）苯并〔b〕噻吩，
6-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-2-〔2-（4-氯苯基）-2-丙烯基〕苯并〔b〕噻吩，和
6-氯-2，3-二氢-3-（1H-1-咪唑基）-2-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-烯丙基-苯并〔b〕噻吩。
本发明的化合物按下述方法制备：
为制备其中R1和R2同它们与之相连接的碳原子一起形成羰基，而R3为-CHR7-CR9＝CHR8的式Ⅰ化合物，则在溶剂中将化学式Ⅴ的化合物加热，以得到化学式Ⅰa的化合物，
其中R7、R8、R9、X、Y、m、和n的定义同前所述。
化学式Ⅴ的化合物可以通过下述方法制备。
化学式Ⅱ的羟基取代的化合物（其中X、Y、m和n具有前面给定的含义），与化学式Ⅲ的烯丙基化合物反应，如在碱金属碱（MOH）及溶剂或溶剂混合物存在下，于足够的温度下反应足够长的时间，得到具化学式Ⅳ的取代烯丙基醚。其中的烯丙基化合物（Ⅲ）为烯丙基-LG系列化合物，其中LG为离去基团，例如卤化物（如溴化物）、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯;而Ⅲ式中的R7、R8和R9的定义同前所述。然后，将化学式Ⅳ的化合物氧化成化学式Ⅴ的化合物。下面的反应过程示意图表示了整个反应过程：
化学式Ⅱ的化合物与碱金属碱，如碱金属氢氧化物（特别是KOH或NaOH）或它们的水溶液、碱金属氢化物、碱金属氨化物或碱金属醇化物，及化学式Ⅲ的烯丙基化合物（如烯丙基溴化物）的反应，是在非质子传递有机溶剂，如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、六甲基磷酸三酰胺（HMPTA）、醚（如四氢呋喃（THF）、二噁烷或二甲氧基乙烷、低级醇或酮（如丙酮）中，在相转移催化剂（PTC）（如氯化三辛酰甲基铵）的存在下，
于0-60℃，特别是于20°-40℃进行1-6小时完成的。
化学式Ⅱ的化合物按已知的方法制备，例如按美国专利4，352，808号第5栏第13-43行和第11栏第1行至第12栏第9行所描述的方法制备（见制备方法1）。许多化学式Ⅱ化合物的制备方法在后面的实施例中描述。
化学式Ⅳ的化合物经氧化生成化学式Ⅴ的取代亚砜。
氧化Ⅳ的典型方法，是使化学式Ⅳ的化合物在有机溶剂中与氧化剂如过酸（例如间氯过苯甲酸或过乙酸、或过氧化氢）接触，在约0°-20℃（最好为0°-5℃）的条件下反应约1-4小时。所用有机溶剂为卤代烷烃，如二氯甲烷或氯仿。
将化学式Ⅴ的取代化合物在合适的溶剂中，并通常在有链烷酸酐存在的条件下加热足够长的时间，可以得到化学式Ⅰa取代酮类化合物。适用的典型溶剂包括芳烃，如苯、二甲苯和甲苯，及卤代烷烃，如氯仿。
适用的典型链烷酸酐包括乙酸酐、全氯乙酸酐和全氟乙酸酐。在约50℃至约100℃的条件下加热1至2小时通常已足够了。
按本发明的方法完成从化学式Ⅴ的化合物得到化学式Ⅰa的化合物后，根据需要可按下面列出的后续方法（Ⅰ）至（ⅩⅢ）中的一步或几步进行反应：
（Ⅰ）为制备其中R1和R2与它们与之相连的碳原子一起形成如下基团的式Ⅰ化合物，可以应用具有化学式Ⅰb的化合物与具有化学式Ⅵa或Ⅵb的化合物进行反应，生成是有化学式Ⅰc或Ⅰc1的化合物，
其中L1和L2为低级烷基，优先选用甲基;R3、R6、X、Y、Z、m和n的定义同前所述。
化学式Ⅵa和Ⅵb的化合物为一般化学试剂，如在“有机合成方法概要”（“Compendium of Organic Synthetic Methods”，I·T·Harrison and S·Harrison，Wiley-Interscience，NY 1971）一书中第449-456页，及“甾族化合物的反应”（“Steroid Reactions”，C·Djerassi，Ed·，Holden-Day Inc.，1963）一书中第1-66页均有记述。例如，化学式Ⅰc和Ⅰc1的缩酮和缩硫酮，可以通过Ⅰb分别与式Ⅵa的二氧戊环及式Ⅵb的二硫戊环，在溶剂（如二氯甲烷）中，并在酸（如甲苯磺酸（TsOH））的存在下进行交换反应来制备。
化学式Ⅵa典型的二氧戊环（其中Z为NH），可以通过2，2-二甲基-4-甲酰基-1，3-二氧戊环（化学式Ⅶ）的还原性氨化反应来制备。瑞士专利申请CH644，855A（8/31/84）公开了该制备方法。
（Ⅱ）为制备其中R1和R2与它们与之相连的碳原子形成基团
其中R3、R4、X、Y、m和n的定义同前所述。在碱（如碳酸钠）存在下，在加热时该反应即发生。可以应用甲醇作为溶剂。最好应用R4NH2的酸加成盐（如R4NH2HCl）。
（Ⅲ）为制备其中R1和R2与它们与之相连的碳原子一起形成硫代羰基的式Ⅰ化合物，用具有化学式为Ⅰb的化合物与加硫试剂反应，生成化学式为Ⅰe的化合物
其中R3、X、Y、m和n的定义同前所述。优先选用的加硫基团为R2S5和Lawesson试剂。
（Ⅳ）为制备其中R1和R2一个为氢原子，另一个为羟基的式Ⅰ化合物，用金属硼氢化物或氢化铝还原下述化学式Ⅰb的化合物，生成具有化学式Ⅰf的化合物，其中R3、X、Y、m和n的定义同
前所述。优先选用的金属硼氢化物为碱金属硼氢化物，特别是NaBH4和KBH4;优先选择的氢化铝类为LiAlH4。该反应可在低级链烷醇，如甲醇中进行。
（Ⅴ）为制备其中R1和R2一个为氢原子，另一个为-NR4R5、-OR4或-SR5的式Ⅰ化合物，用化学式为Ⅰg的化合物（其中R2′为-OH、-SH或-NH2），与化学式为
L3-R4及/或L3-R5
的化合物反应，生成化学式为Ⅰh的化合物
其中R″为-NR4R5、OR4或-SR5;L3为离去基团;R3、X、Y、m和n的定义同前所述。典型的离去基团为卤素。该反应在碱存在下，在有机溶剂如DMF、HMPTA、芳烃（如苯或甲苯）、THF、二噁烷、低级链烷醇或酮（如丙酮）中，并通常于约20℃-30℃进行。
特别适用的式L3-R4和L5-R5的化合物，是取代苄基或苯甲酰卤。它们都能在市场上购得，或用熟知的合成方法制得。典型适用的取代苄基卤是由基团取代的苄基氯或苄基溴，该取代基团为与上述取代的苄氧基有关的基团。适用的典型苯甲酰卤包括2-，3-，或4-卤代（如-氯或-氟）苯甲酰氯，2，4-二卤代、2，5-二卤代或2，6-二卤代苯甲酰氯（如2，6-二氟苯甲酰氯）。适用的碱包括氢氧化钠和氢氧化钾等。
（Ⅵ）为制备其中R3为-CHR7-CHR9-CH2R8的式Ⅰ化合物，可将化学式Ⅰj的化合物进行催化加氢，生成化学式Ⅰk的化合物
其中R1、R2、R7、R8、R9、X、Y、m和n的定义同前所述。适用的催化剂包括Pd/C、Ph/C和Pt/C。
（Ⅶ）为制备其中R3为-CHR7-C≡CR8的式Ⅰ化合物，可将化学式为Ⅰl的化合物进行卤化，
式中R1、R2、R7、R8、X、Y、m和n的定义同前所述。然后，用制得的化合物与强碱（最好为氢氧化钾或氢氧化钠）反应，接着与氨基钾或氨基钠反应。优先选择的卤素是溴。反应历程推测如下（仅示出R3）：
（Ⅷ）为制备其中R1或R2中一个为卤素的式Ⅰ化合物，用下面化学式Ⅰm的化合物，与能以其卤原子取代羟基的化合物反应，生成化学式Ⅰn的化合物，其中Hal代表卤素;
R1、R3、X、Y、m和n的定义同前所述。能以其卤原子取代羟基的典型化合物包括SOCl2、SOBr2、PCl5、PBr3和PCl3。
（Ⅸ）为制备其中R1、R2二者都为氢的式Ⅰ化合物，用下面化学式（Ⅰ）的化合物与卤素取代试剂反应，生成化学式为（2）的化合物。
其中Hal为卤素;R3、X、Y、m和n的定义同前所述。优先选择的卤素取代试剂有氢化三（正-丁基）锡。在溶剂（如甲苯）中，在加热时，取代反应即发生。
（Ⅹ）为制备其中R2为取代或未取代杂环基的式Ⅰ化合物，（杂环上取代基的定义同前所述），用化学式为（3）的化合物，与化学式为H-Het的化合物反应，生成化学式为（4）的化合物
其中Het为取代或未取代杂环基;Hal为卤素;R1、R3、X、Y、m和n的定义同前所述。在溶剂（如DMF）中，当加热时反应即发生。
（Ⅺ）为制备其中R1和R2的一个为（低级）烷基或（低级）炔基，而另一个为羟基的式Ⅰ化合物，用化学式为Ⅰb的化合物与能引入氢原子及（低级）烷基或（低级）炔基的化合物反应，生成化学式（5）的化合物。
式中Alk为（低级）烷基或（低级）炔基;R3、X、Y、m和n的定义同前所述。
能导入氢原子及低级炔基的典型化合物有（低级）炔烃，如 3，3-二甲基-1-丁炔。该反应于溶剂（如THF）中，在室温或低于室温的条件下进行。
能导入氢和（低级）烷基的典型化合物有格利雅试剂，如CH3MgBr，该试剂是熟知的。与格利雅试剂的反应是在溶剂（如THF）中，在室温或高于室温的条件下进行的。
（Ⅻ）在制得所要求的化合物之后，可以用色谱法或分步结晶法从其旋光异构体混合物中分离得到各个异构体。
（ⅩⅢ）这些化合物可以通过已知的方法转化成可药用的盐。
在常规抗真菌筛选试验中，本发明的化合物对人体及动物病原体显示出具有广谱的抗真菌活性，如本发明化合物可以抗曲霉属、念珠菌属、地丝菌属、小孢子菌属、单孢子菌属、红酵母属、酵母属、珠拟酵母属、毛癣菌属真菌。
本发明的化合物在动物体内试验中，显示出抗局部真菌的活性。它优于市场产品咪康唑。例如，（±）-顺-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-3-羟-2-（1H-1-咪唑基甲基）-苯并〔b〕噻吩在仓鼠阴道念珠菌属局部感染试验中，表现出较咪康唑更强的抗菌能力。
本发明还提供了由有效抗真菌量的化学式Ⅰ所示化合物或它们的可药用盐，与可药用载体或稀释剂组成的药用配方。
优先选择的可药用盐为无毒性酸加成盐。这类盐是通过将化学计算量的无机酸如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4，或者有机酸如乙酸、丙酸、戊酸、油酸、软脂酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸及类似酸加到本发明化合物中而制成的。
本发明的药用配方适合口服给药、非经肠胃道给药或局部用药。通过将本发明的化合物，或其相当量可药用盐与合适的药用惰性载体或稀释剂混合，可以配制成各种药用剂型。较好的给药方式是局部用药。
适用的配方实例包括口服（例如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂、糖衣剂、混悬液或乳剂）的各种固体或液体配方。也可将其制成在使用时可溶于无菌水、生理盐水、或其他无菌注射溶媒中的无菌固体配方。
典型的剂型可以按有关熟知的方法来制备。它们可含各种成分、赋形剂和添加剂。局部用药的剂型包括软膏、霜剂、洗剂、粉剂、气溶胶、阴道栓及喷雾剂。在这些剂型中，软膏、洗剂及霜剂可以含有水、油、脂肪、碏、聚酯、醇或聚合醇，还可加上其他添加成分如香料、乳化剂和防腐剂。粉剂可通过将活性成分，与现有的惰性粉末分散剂（如滑石粉、碳酸钙、磷酸三钙或硼酸）混合而制得。上述粉末可制成水混悬剂。溶液剂或乳剂可使用惰性溶剂来配制。惰性溶剂最好是不可燃的、无味、无色和无毒的，例如食用油和异丙醇。同样地，可以应用在合适溶剂中形成的溶液剂或混悬剂，来制备气溶胶和非气溶胶的喷雾剂，例如应用二氟二氯甲烷为溶剂，可以制备气溶胶。
用于静脉注射、肌内注射或皮下注射的非肠道药用剂型，通常为无菌溶液，并且可以含有盐或葡萄糖以形成等渗溶液。
基于在体内本发明的化合物与咪康唑相比具有更高的局部作用，因此用于消除包括人在内的哺乳动物的某一真菌感染的剂量，本发明的化合物往往比现有市场产品，如咪康唑要小一些。
应当了解的是，本发明的化合物或其可药用盐的实际选用的剂量，
将随配制的特定配方、使用方式和部位、治疗的疾病和宿主的不同而变化。使用本药物的医务人员，应当考虑影响药物作用的各种因素，如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄速度、宿主状态、合并用药、过敏性及疾病的严重程度。可以在最高允许剂量的范围内进行连贯的或周期性给药。在一系列给定条件下，最佳给药方案可以由医务人员通过常规的剂量测定试验很容易地确定。
一般说来，人体的局部用量可在每天约50毫克至约800毫克之间。可一次性给药，也可分多次给药，每天约100毫克至约200毫克的剂量较好。每次配料量应与约10克载体相混合。
一般地说，人体的口服剂量为每天约50毫克至800毫克。可一次性给药，也可多次给药。每天的剂量在约100毫克至400毫克较好。
一般地说，人体的非经肠胃道的给药剂量约为每天5毫克至约50毫克之间，可一次给药，也可多次给药。每天用约10毫克较好。
下面用实施例对本发明进行详细说明。
制备方法1：（±）-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
A）、（±）-顺-6-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
1）、3-溴-7-氯二氢苯并噻喃-4-酮
将7-氯二氢苯并噻喃-4-酮（10克，50.3毫摩尔）溶解在氯仿（100毫升）中，并冷却至0-5℃。在10分钟时间里滴加溴（2.60毫升，50.3毫摩尔）。在室温下搅拌该反应混合物1小时，然后加入氯仿（100毫升）。用10%亚硫酸钠水溶液（100毫升）萃取，继之用水（200毫升）萃取。加无水硫酸镁干燥氯仿溶液。然后过滤，抽真空蒸发至干。残余物在环己烷中进行重结晶，得到3-溴-7-氯二氢苯并噻喃-4-酮，其熔点为109-110℃。
2）、3-溴-7-氯二氢苯并噻喃-4-醇
将3-溴-7-氯二氢苯并噻喃-4-酮（59.6克，215毫摩尔）制成甲醇（500毫升）混悬液，冷却至0-5℃。边搅拌边分三次加入硼氢化钠（8.18克，215毫摩尔）。在室温下搅拌该反应混合物3小时后，将其倒入冰水（4升）中，用氯仿（2升）萃取。加无水硫酸镁干燥氯仿溶液，过滤，抽真空蒸发至干。用氯仿/己烷研磨残余物，得到3-溴-7-氯二氢苯并噻喃-4-醇。熔点为141-142℃。
3）、（±）-顺-6-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
将3-溴-7-氯二氢苯并噻喃-4-醇（5.27克，18.8毫摩尔）和咪唑（12.8克，188毫摩尔）加入乙腈（100毫升）中，加热回流4小时。将反应混合物倒入水（500毫升）中，用氯仿（500毫升）萃取。用水（500毫升）洗涤有机层。加无水硫酸钠干燥有机层，过滤并抽真空蒸发。以无水乙醚研磨残余物，过滤。然后在乙腈中重结晶，得到（±）-顺-6-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，其熔点为164-165℃。
B、按上述制备1A（1-3）的方法，用等当量的下列各化合物分别替换7-氯二氢苯并噻喃-4-酮：
a）、二氢苯并噻喃-4-酮，
b）、6-氯二氢苯并噻喃-4-酮，
c）、8-氯二氢苯并噻喃-4-酮，
d）、5，7-二氯二氢苯并噻喃-4-酮，
e）、6，7-二氯二氢苯并噻喃-4-酮，
f）、6，8-二氯二氢苯并噻喃-4-酮，
g）、7-三氟甲基二氢苯并噻喃-4-酮，
h）、6-三氟甲基二氢苯并噻喃-4-酮，
i）、6-氟二氢苯并噻喃-4-酮，
j）、7-氟二氢苯并噻喃-4-酮，
k）、8-氟二氢苯并噻喃-4-酮，
l）、6，7-二氟二氢苯并噻喃-4-酮，
m）、6-甲基二氢苯并噻喃-4-酮，
n）、7-异丙基二氢苯并噻喃-4-酮，
o）、6-氰基二氢苯并噻喃-4-酮，
p）、7-氰基二氢苯并噻喃-4-酮，
q）、6-硝基二氢苯并噻喃-4-酮，
r）、7-硝基二氢苯并噻喃-4-酮，
s）、6-硝基-7-三氟甲基二氢苯并噻喃-4-酮，
t）、6-（2，6-二氟苯基）-二氢苯并噻喃-4-酮，
u）、7-（2，6-二氟苯基）-二氢苯并噻喃-4-酮，
v）、6-（2-氯，6-氟苯基）-二氢苯并噻喃-4-酮，
w）、7-（2，4，6-三氟苯基）-二氢苯并噻喃-4-酮。
经提纯和分离它们各自的顺、反异构体，可以得到：
a）、（±）-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
b）、（±）-顺-5-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
c）、（±）-顺-7-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
d）、（±）-顺-4，6-二氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
e）、（±）-顺-5，6-二氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
f）、（±）-顺-5，7-二氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
g）、（±）-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-6-三氟甲基苯并〔b〕噻吩，
h）、（±）-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-5-三氟甲基苯并〔b〕噻吩，
i）、（±）-顺-2，3-二氢-5-氟-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
j）、（±）-顺-2，3-二氢-6-氟-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
k）、（±）-顺-2，3-二氢-7-氟-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
l）、（±）-顺-5，6-二氟-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
m）、（±）-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-5-甲基苯并〔b〕噻吩，
n）、（±）-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-6-异丙基苯并〔b〕噻吩，
o）、（±）-顺-5-氰基-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
p）、（±）-顺-6-氰基-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
q）、（±）-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-5-硝基苯并〔b〕噻吩，
r）、（±）-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-6-硝基苯并〔b〕噻吩，
s）、（±）-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-5-硝基-6-三氟甲基-苯并〔b〕噻吩，
t）、（±）-顺-5-（2，6-二氟苯基）-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
u）、（±）-顺-6-（2，6-二氟苯基）-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
v）、（±）-顺-5-（2-氯-6-氟苯基）-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
w）、（±）-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-6-（2，4，6-三氟苯基）-苯并〔b〕噻吩，
及产物a）-w）的反式异构体。
实施例1
（±）-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩-3-酮
A、（±）-顺-3-烯丙氧基-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
将3.0克（0.01摩尔）（±）-顺-6-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩、3.44克（0.045摩尔）的烯丙基氯、25毫升50%（重量）氢氧化钠和3滴氯化三辛酰基甲基铵的混合物置于50毫升THF中，搅拌过夜。用300毫升二氯甲烷稀释反应混合物。分出有机层并用水洗涤。用无水硫酸镁干燥。蒸去有机溶剂，得到3.2克标题化合物，其分子离子质荷比m/e（此后以m/e表示）为306。
B、（±）-顺-3-烯丙氧基-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩-1-氧化物
将21.7克（70.7毫摩尔）的（±）-顺-3-烯丙氧基-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩溶解于500毫升二氯甲烷中，并将其冷却至0-5℃。加入14.6克（70.7毫摩尔）间-氯过氧苯甲酸（工业试剂，80-85%），在0-5℃搅拌该反应混合物1小时。用500毫升5%NaHCO3水溶液洗提反应混合物，继之用500毫升水洗提。用无水硫酸镁干燥CH2Cl2层，然后浓缩，得到（±）-顺-3-烯丙氧基-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩-1-氧化物。为胶状物。m/e为322。
C、（±）-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩-3-酮
15.2克（47.1毫摩尔）顺-3-烯丙氧基-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩-1-氧化物和9.97毫升（70.6毫摩尔）三氟乙酸酐，在150毫升甲苯中加热回流1小时。将反应混合物倒入1升CHCl3中，然后用1升5%碳酸钠水溶液洗提，继之用1升水洗提。用无水硫酸镁干燥有机层，然后抽真空蒸去溶剂。在500克硅胶柱上，以CHCl3为洗脱剂，层析分离油状残余物，得到2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩-3-酮，为胶状物。其m/e为304。
实施例2
（±）顺-及（±）反-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
将10.2克（33.5毫摩尔）2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩-3-酮混悬于150毫升甲醇中，冷却该混合物至0-5℃。加入1.27克（33.5毫摩尔）NaBH4。让温度缓慢升高至室温3小时。将反应混合物倒入1升CHCl3中，用2升水洗涤两次。用无水MgSO4干燥有机层。然后抽真空蒸发溶剂。在CH3CN中将残余物重结晶，得到（±）顺-和（±）反-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，m/e为306。元素分析结果，测得值：C58.74，H4.91，N9.37，Cl11.44，S10.64。按分子式C15H15ClN2OS计算，计算值：C58.72，H4.93，N9.13，Cl11.55，S10.45。
在乙腈中将（±）顺-、反-异构体的混合物进行分步重结晶，得到标题化合物（±）-顺式异构体（熔点：168℃;m/e：306），并且母液可提供标题化合物（±）-反式异构体（熔点为130-132℃;m/e为306）。
实施例3
（±）-顺-和（±）-反-6-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-2-〔2-（4-氯苯基）-2-丙烯基〕苯并〔b〕噻吩
A、（±）-顺-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）-3-〔2-（4-氯苯基）-2-丙烯氧基〕苯并〔b〕噻吩
将2.665克（10毫摩尔）制备1（A）（3）中制得的化合物溶于50毫升THF和25毫升50%NaOH水溶液中。向该溶液中边搅拌边加入2.315克（10毫摩尔）α-溴甲基-4-氯苯乙烯和3-5滴氯化三辛酰基甲基铵。继续在室温下搅拌该反应混合物过夜，加入500毫升CHCl3。用水洗涤有机层，直至水相pH约为7。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤、抽真空蒸发，得残余物。在硅胶柱上将残余物层析分离，用CHCl3洗脱，得到标题化合物，m/e为417。
B、（±）-顺-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）-3-〔2-（4-氯苯基）-2-丙烯氧基〕苯并〔b〕噻吩-1-氧化物
将1.61克（9.32毫摩尔）间-氯过苯甲酸加到2.50克（5.7毫摩尔）实施例3A化合物的100毫升CH2Cl2溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。用5%碳酸氢钠水溶液和水洗涤反应混合液。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，抽真空蒸去溶剂，得到标题化合物。为胶状物，m/e为433。烯基〕苯并〔b〕噻吩-3-酮
将2.50克（5.7毫摩尔）实施例3B化合物，和2.42克（11.5毫摩尔）三氟乙酸酐在100毫升甲苯中的溶液加热回流1小时。蒸发溶液至干，然后用二氯甲烷溶解残余物。用水洗涤所制得的溶液。加无水MgSO4干燥，过滤，蒸发，得胶状物。在硅胶柱上，以CHCl3洗脱，层析分离该胶状物，得到标题化合物，为油状物，m/e为416。
D、（±）-顺-和（±）-反-6-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-2-〔2-（4-氯苯基）-2-丙烯基〕苯并〔b〕噻吩
将0.700克（1.69毫摩尔）实施例3C化合物溶于25毫升甲醇中，将该溶液冷却至0℃。边搅拌边加入0.064克（1.69毫摩尔）NaBH4。继续在0℃搅拌2小时。蒸去甲醇，将残余物溶于500毫升CHCl3中。洗涤该溶液并用无水硫酸镁干燥CHCl3溶液，过滤，蒸去溶剂，得到残余物。在硅胶（TLC级）柱上，用快速层析法将残余物纯化，以乙酸乙酯为洗脱剂，得到一固体。在乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物（顺、反异构体的混合物），为米色固体。熔点：165-168℃;m/e418。
实施例4
（±）-顺-2-烯丙基-6-氯-3-（2-氯-6-氟苄氧基）-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
将1.0克（3.20毫摩尔）实施例2的（±）-顺式异构体溶于10毫升二甲基甲酰胺（DMF）中。加入0.313克（6.52毫摩尔）50%氢化钠矿物油分散剂，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入0.83毫升（6.52毫摩尔）2-氯-6-氟苄基氯（Aldrich Chemicals Co.产品），并在室温下搅拌该反应混合物1小时。将反应混合物倒入500毫升二乙醚和500毫升水中。搅拌5分钟。分离两液层，用水洗涤有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，然后抽真空蒸去溶剂，得到胶状物。在硅胶柱上进行层析分离，以CHCl3洗脱，得到标题化合物，为胶状，m/e为448。
实施例5
（±）-顺-2-烯丙基-3-（2-氯-6-氟苄氧基）-2，3-二氢-5-氟-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
A、（±）-3-烯丙氧基-2，3-二氢-5-氟-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
按实施例3A的方法，但用等当量的（±）-顺-2，3-二氢-6-氟-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩（制备1（B）（j））和烯丙基溴，分别替换制备1（A）（3）化合物和α-溴甲基-4-氯苯乙烯，制得本实施例A部分标题化合物。
B、（±）-顺-3-烯丙氧基-2，3-二氢-5-氟-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩-1-氧化物
按实施例3B的方法，但用等当量实施例5A标题化合物替换（±）-顺-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）-3-〔2-（4-氯苯基）-2-丙烯氧基〕-苯并〔b〕噻吩，制得本实施例B部分的标题化合物。
C、（±）-顺-和（±）-反-2-烯丙基-2，3-二氢-5-氟-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
按实施例3C的方法，但用等当量的实施例5B的化合物替换实施例3C标题化合物，制得相应的苯并〔b〕噻吩-3-酮，然后，按实施例3D的方法进行处理，得到本实施例标题化合物（±）-顺式和（±）-反式异构体的混合物。将该混合物进行分步结晶，得到本实施例C部分标题化合物。
D、（±）-顺-2-烯丙基-3-（2-氯-6-氟苄氧基）-2，3-二氢-5-氟-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
将2.0克（6.89毫摩尔）实施例5C标题化合物（±）-顺式异构体溶解在50毫升DMF中。边搅拌边加入0.662克（13.8毫摩尔）氢化钠（50%的矿物油分散剂），并在室温下继续搅拌该悬浮液30分钟。加入1.31毫升（10.3毫摩尔）2-氯-6-氟苄基氯，并继续在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入由1升乙醚和1升水组成的混合物中。将该混合物搅拌10分钟。分离，用1升水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，抽真空蒸去溶剂，得到一残余物。在硅胶柱上进行层析，以CHCl3为洗脱剂，得到标题化合物，为胶状，m/e为432。
实施例6
（±）-2-烯丙基-3，6-二氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
将2克（6.5毫摩尔）实施例2化合物（±）-顺式异构体和3.38克（32.6毫摩尔）亚硫酰氯在50毫升苯中的溶液，加热回流2小时。蒸发反应混合物至干，得到标题化合物，为胶状，m/e为324。
实施例7
（±）-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-3-氟-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
将1.0克（3.25毫摩尔）实施例2的化合物（±）-顺式异构体溶于50毫升四氢呋喃中，并将该溶液冷却至0-5℃。边搅拌边加入1.06克（6.50毫摩尔）三氟化二乙氨基硫（“DAST”，Aldrich Chemicals Co.产品），并继续搅拌该反应混合物1小时。将反应混合物蒸发，得到残余物。用二氯甲烷研磨该残余物，并使其溶解，用水洗涤有机溶液。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，然后蒸发，得到标题化合物，m/e为308。
实施例8
（±）-顺和（±）-反-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-3-（1H-1-咪唑基）-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
将2.0克（6.1毫摩尔）实施例6标题化合物和0.9克（13.2毫摩尔）咪唑在50毫升DMF中的溶液，在100℃加热过夜。蒸发该溶液，得到残余物。用CHCl3研磨该残余物并使其溶解，用水洗涤该CHCl3溶液。加无水硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸去溶剂，得到残余物。在硅胶柱上进行层析，以CH3OH∶CHCl3＝1∶99（v/v）为洗脱剂，得到标题化合物顺和反异构体，为胶状物，m/e为357。
实施例9
（±）-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
取1.4克（4.3毫摩尔）实施例6标题化合物和2.5克（8.5毫摩尔）氢化三（正-丁基）锡和20毫升甲苯组成的反应混合物，加热回流过夜。蒸发，得残余物。在硅胶柱上进行层析，以乙酸乙酯∶己烷＝1∶1（v/v）为洗脱剂，得到标题化合物，为油状物，m/e为290。
实施例10
（±）-顺-N，N-二甲基-O-〔2-烯丙基-6-氯-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩-3-基〕硫代氨基甲酸酯。
将1.0克（3.2毫摩尔）实施例2标题化合物（±）-顺式异构体溶于25毫升DMF中。边搅拌边加入0.086克（3.58毫摩尔）氢化钠（为50%矿物油分散剂），并继续在室温下搅拌1小时。向搅拌的溶液中加入0.6克（4.85毫摩尔）二甲基硫代氨甲酰氯（Aldrich Chemical Co.），并继续搅拌该反应混合物过夜。蒸发反应混合物，得到残余物，用二氯甲烷研磨，使该残余物溶解。用水洗涤有机层。加无水硫酸镁干燥有机层，过滤，然后蒸发，得到油状物。在硅胶柱上进行层析，以CH3OH∶CHCl3＝1∶99（v/v）为洗脱剂，得到标题化合物，为胶状物，m/e为394。
实施例11
（±）-顺和（±）-反-2-烯丙基-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
按实施例3A的方法，但用等当量的制备1B中得到的各个（±）-顺-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩化合物a）-V），分别代替制备1（A）（3）中得到的化合物，并用烯丙氯替换α-溴甲基-4-氯苯乙烯。从而得到前述各化合物相应的3-烯丙氧基衍生物。这些衍生物按实施3B的方法与间-氯过苯甲酸反应，得到相应的苯并〔b〕噻吩-1-氧化物衍生物。这些衍生物按实施例3C和3D的方法，先用三氟乙酸酐处理，然后用NaBH4处理，得到（±）顺式和（±）反式异构体的混合物。然后可从该混合物中分离出下列（±）顺式异构体及它们的反式异构体：
a）、（±）-顺-2-烯丙基-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
b）、（±）-顺-2-烯丙基-5-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
c）、（±）-顺-2-烯丙基-7-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
d）、（±）-顺-2-烯丙基-4，6-二氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
e）、（±）-顺-2-烯丙基-5，6-二氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
f）、（±）-顺-2-烯丙基-5，7-二氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
g）、（±）-顺-2-烯丙基-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-6-三氟甲基苯并〔b〕噻吩，
h）、（±）-顺-2-烯丙基-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-5-三氟甲基苯并〔b〕噻吩，
i）、（±）-顺-2-烯丙基-2，3-二氢-5-氟-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
j）、（±）-顺-2-烯丙基-2，3-二氢-6-氟-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
k）、（±）-顺-2-烯丙基-2，3-二氢-7-氟-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
l）、（±）-顺-2-烯丙基-5，6-二氟-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
m）、（±）-顺-2-烯丙基-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-5-甲基苯并〔b〕噻吩，
n）、（±）-顺-2-烯丙基-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-6-异丙基苯并〔b〕噻吩，
o）、（±）-顺-2-烯丙基-5-氰基-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
p）、（±）-顺-2-烯丙基-6-氰基-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
q）、（±）-顺-2-烯丙基-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-5-硝基苯并〔b〕噻吩，
r）、（±）-顺-2-烯丙基-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-6-硝基苯并〔b〕噻吩，
s）、（±）-顺-2-烯丙基-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-5-硝基-6-三氟甲基-苯并〔b〕噻吩，
t）、（±）-顺-2-烯丙基-5-（2，6-二氟苯基）-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
u）、（±）-顺-2-烯丙基-6-（2，6-二氟苯基）-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
v）、（±）-顺-2-烯丙基-5-（2-氯-6-氟苯基）-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，
w）、（±）-顺-2-烯丙基-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-6-（2，4，6-三氟苯基）苯并〔b〕噻吩。
实施例12
（±）-顺-和（±）-反-2-烯丙基-2，3-二氢-5-氟-3-羟基-2-（1H-1，2，4-三氮杂茂环-1-基甲基）苯并〔b〕噻吩
按实施例3A中的方法，但用等当量的（±）-顺-2，3-二氢-5-氟-3-羟基-2-（1H-1，2，4-三氮杂茂环-1-基甲基）苯并〔b〕噻吩替换制备1（A）（3）化合物，用烯丙氯替换α-溴乙基-4-氯苯乙烯。从而得到相应的3-烯丙氧基衍生物，该衍生物按实施例3B的方法与间-氯过苯甲酸反应，得到相应的苯并〔b〕噻吩-1-氧化物衍生物。该衍生物按实施3C和3D的方法，先与三氟乙酸酐，然后与NaBH4反应，生成（±）-顺式和（±）-反式异构体的混合物。通过分步结晶的方法，可将该混合物分离标题化合物。熔点分别为149-150℃和157-159℃，二者均为白色固体。
实施例13
（±）-顺-和（±）-反-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）-3-（2，4-二氯苯甲酰氧基）-苯并〔b〕噻吩
1克（3.2毫摩尔）实施例2标题化合物、1.36克（6.49毫摩尔）2，4-二氯苯甲酰氯、0.66克（6.52毫摩尔）三甲胺及50毫升二氯甲烷组成的混合物，在室温下搅拌4小时。加水稀释反应混合物。分出有机相，并先用5%（重量）碳酸氢钠，然后用水洗涤。加无水硫酸镁干燥有机相，蒸去有机溶剂，得到一油状物。在硅胶柱上进行层析，以氯仿为洗脱剂，得到标题（±）-顺式和（±）-反式化合物，m/e为479。
实施例14
（±）-顺-和（±）-反-2-烯丙基-6-氯-3-〔（4-氯苯氧基）乙氧基〕-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
向1克（3.2毫摩尔）实施例2标题化合物在20毫升DMSO的溶液中，加入0.086克（3.43毫摩尔）氢化钠的50%油分散剂。得到的混悬剂搅拌1小时，然后加入1.63克（6.5毫摩尔）1-（4-氯苯氧基）-2-甲磺酰基乙烷。加热反应混合物过夜。用二氯甲烷提取反应混合物，用水洗涤有机层，然后加入无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，得到胶状物。在硅胶柱进行层析上，以氯仿为洗脱剂，得到278毫克标题化合物，为油状物，m/e为461。
实施例15
（±）-顺-和（±）-反-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）-3-（1H-1，2，4-三氮杂茂基甲氧基）苯并〔b〕噻吩。
将0.96克（20毫摩尔）氢化钠（50%油分散剂）加入1.0克（3.26毫摩尔）实施例2标题化合物在10毫升DMF的溶液中。在室温下搅拌30分钟。逐滴加入2.43克（10毫摩尔）1-溴甲基-1，2，4-三氮杂茂氢溴酸盐在10毫升DMF中的溶液。在室温下搅拌反应混合液过夜。将反应混合液加入500毫升氯仿和500毫升盐水中，并搅拌10分钟。分出有机相并加无水硫酸镁干燥。抽真空蒸去有机溶剂，得到油状残余物。在硅胶柱上进行层析，以含1%（v/v）浓氨水的MeOH∶CHCl3＝1∶99（v/v）为洗脱剂，得到0.75克标题化合物，m/e为387。
实施例16
（±）-顺-和（±）-反-2-烯丙基-3-烯丙氧基-6-氯-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
向0.75克（2.44毫摩尔）实施2标题化合物和10毫升50%NaOH在30毫升THF的溶液中，加入0.32毫升（3.66毫摩尔）烯丙溴和两滴氯化三辛酰基甲基铵。在室温下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物倒入250毫升氯仿和250毫升盐水中，并搅拌5分钟。分出有机层并加无水硫酸镁干燥。抽真空蒸去有机溶剂，得油状残余物。在硅胶柱上进行层析，以CHCl3为洗脱剂，得到0.83克标题化合物，m/e为346。
实施例17
（±）-顺-和（±）-反-2-烯丙基-5-氟-3-（1H-1，2，4-三氮杂茂基甲氧基）-2-（1H-1，2，4-三氮杂茂基甲基）-苯并〔b〕噻吩
向0.895克（3.07毫摩尔）实施例12标题化合物在10毫升DMF的溶液中，加入0.96克（20毫摩尔）氢化钠（50%油分散剂）并在室温搅拌30分钟。向其中逐滴加入2.43克（1.0毫摩尔）1-溴甲基-1H-1，2，4-三氮杂茂氢溴酸盐在10毫升DMF中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倒入500毫升CHCl3和500毫升盐水中。分出有机相并加无水MgSO4干燥。抽真空蒸去有机溶剂，得到油状残余物。在硅胶柱上进行层析，以含1%（体积）浓氨水的MeOH∶CHCl3＝1∶99（v/v）为洗脱剂，得到1.04克标题化合物，m/e为372。
实施例18
A、2-烯丙基-2，3-二氢-2-（1H-1，2，4-三氮杂茂基甲基）-6-氟苯并〔b〕噻吩-3-酮
按实施例12中的方法（该方法与实施例3相同），但略去与实施例3步骤D相类似的一步，可制得本实施例A部分标题化合物。
B、（±）-顺-和（±）-反-2-烯丙基-2，3-二氢-3-〔1-（3，3-二甲基-1-丁炔基）〕-5-氟-3-羟基-2-（1H-1，2，4-三氮杂茂基甲基）苯并〔b〕噻吩
在温度为0-5℃，将12.0毫升（18.6毫摩尔）正-丁基锂加到2毫升（16.2毫摩尔）3，3-二甲基-1-丁炔在50毫升无水THF的溶液中，在0-5℃搅拌30分钟。加入2.0克（6.92毫摩尔）A部分标题化合物。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入1升氯仿中，用1升盐水洗有机层。分出有机层并加入无水硫酸镁干燥。抽真空蒸去有机溶剂，得到胶状物。在硅胶柱上进行层析，以CHCl3为洗脱剂，得到0.429克极性较小的标题化合物，为固体，熔点为166-167℃，m/e为369;和0.541克极性较大的标题化合物，为胶状，m/e为369。
实施例19
A、6-氟-2-烯丙基-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩-3-酮
按实施例11j中的方法（该方法与实施例3的方法类似），但略去实施例3中步骤D，制得本实施例A部分标题化合物。
B、（±）-顺-和（±）-反-2-烯丙基-2，3-二氢-6-氟-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩
向1.67克（5.79毫摩尔）A部分的产物和25毫升THF组成的悬浮液中，加入4.1毫升（11.6毫摩尔）2.8M的CH3MgBr。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后加热回流2小时。加入25毫升10%NH4Cl，并搅拌10分钟。倒入500毫升氯仿和500毫升盐水中。抽真空蒸去溶剂，得到一油状残余物。在硅胶柱上进行层析，以含1%（体积）浓氨水的MeOH∶CHCl3＝1∶99（v/v）为洗脱剂，得到0.281克极性较小的标题化合物，m/e为304，和0.303克极性较大的异构体，m/e为304。
配方
下面是以本发明的化合物，例如（±）-顺-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，或（±）-顺-2-烯丙基-6-氯-3-（2-氯-6-氟苄氧基）-2，3-二氢-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，作为有效成分（称为药物）的典型药物配方。然而应当注意到，上述二个化合物均可以用等效量本发明的其它化合物替换。
配方1
片剂 125.00毫克
药物 125.00毫克
聚乙二醇6000 100.00毫克
十二烷基硫酸钠 6.25毫克
玉米淀粉 30.00毫克
乳糖、干燥品 87.25毫克
硬脂酸镁 1.50毫克
配制方法：
加热聚乙二醇6000至70-80℃。将药物、十二烷基硫酸钠、玉米淀粉和乳糖混入该液体中，然后使混合物冷却。将固化的混合物通过粉碎机粉碎。与硬脂酸镁相混合，制颗粒，并压制成片剂。
配方2
胶囊 250毫克
药物 250.00毫克
乳糖，干燥品 100.00毫克
玉米淀粉 50.00毫克
微晶纤维素 95.00毫克
硬脂酸镁 5.00毫克
配制方法：
将前四种成分在合适的混合器中混合10-15分钟。加入硬脂酸镁，再混合1-3分钟。用胶囊装灌机将该混合物装入两节型硬质明胶胶囊中。
Claims (11)
1、制备化学式I所示的外消旋体或具有旋光活性的化合物，或其可药用盐的方法；
式中
X为一个或一个以上独立地选自卤素、(低级)烷基、卤代(低级)烷基、氰基、硝基、取代与未取代苯基、或取代与未取代苯基(低级)烷基的基团，其中苯基上的取代基为从卤素、硝基、-NR4R5、(低级)链烷酰基、(低级)烷基和卤代(低级)烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基；
Y为取代或未取代的咪唑基，或取代与未取代1，2，4-三氮杂茂基，其中的取代基为一个或一个以上独立地选自(低级)烷基、取代与未取代苯基、或取代与未取代苯基(低级)烷基的基团，而苯基上的取代基为从卤素、硝基、-NR4R5、(低级)链烷酰基、(低级)烷基、和卤代(低级)烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基；
R1和R2为各自独立的基团，包括氢原子、-CH2NR4R5、-NR4R5、-OR4、-SR5、(低级)烷基、(低级)炔基、卤素、取代与未取代苯基、或取代与未取代苯基(低级)烷基，其中取代基团为从卤素、硝基、-NR4R5、(低级)链烷酰基、(低级)烷基、卤代(低级)烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基；或者R1与R2同它们与之相连的碳原子一起形成羰基、硫代羰基、
R6、R7、R8和R9为各自独立的氢原子、(低级)烷基；或者为取代与未取代苯基、或取代与未取代的苯基(低级)烷基，其中取代基为从卤素、硝基、-NR4R5、(低级)链烷酰基、(低级)烷基和卤代(低级)烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基；或者为取代与未取代杂环基，该杂环基是五元或六元环体系，它含有碳原子和一至四个杂原子，该杂原子选自一个或一个以上N、O和S、取代与未取代苯基、或者为取代或未取代苯基(低级)烷基，其中的取代基为从卤素、硝基、-NR4R5、(低级)链烷酰基、(低级)烷基和卤代(低级)烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基；
R4和R5为各自独立的氢原子、(低级)烷基、(低级)链烯基、N、N-二(低级)烷基氨基甲酰基、N，N-二(低级)烷基硫代氨基甲酰基、芳羰基、或者为取代与未取代苯基、或取代与未取代苯基(低级)烷基，其中的取代基为从卤素、硝基、-NR4R5、(低级)链烷酰基、(低级)烷基和卤代(低级)烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基；或者R4和R5同它们在-NR4R5或-CH2-NR4R5中与之相连氮原子一起形成前所定义的取代与未取代杂环基；
Z为O、S或NR5，其中R5的定义同前所述；
n=1或2；
m=1，2，3或4，
其特征在于：
为制备其中R1和R2同它们与之相连的碳原子一起形成羰基，R3为基团
的式Ⅰ化合物，在溶剂中加热化学式Ⅴ的化合物，生成化学式Ia的化合物，其中R7、R8、R9、X、Y、n和m的定义同前所述，
根据需要，可按下面列出的后续方法(Ⅰ)至(ⅩⅢ)中的一步或几步进行反应：
(Ⅰ)为制备其中R1和R2同它们与之相连的碳原子一起形成基团的式Ⅰ化合物，使具有化学式Ⅰb的化合物与具有化学式Ⅵa或Ⅵb的化合物反应，生成具有化学式Ⅰc或Ⅰc′的化合物
其中L1和L2为低级烷基离去基团，R3、R6、X、Y、Z、m和n的定义同前所述；
(Ⅱ)为制备其中R1和R2同它们与之相连的碳原子一起形成基团＞C=NR4的式Ⅰ化合物，使具有化学式R4NH2的化合物与具有化学式Ⅰb的化合物反应，生成具有化学式Ⅰd的化合物
其中R3、R4、X、Y、m和n的定义同前所述；
(Ⅲ)为制备其中R1和R2与它们与之相连的碳原子一起形成硫代羰基的式Ⅰ化合物，使具有化学式Ⅰb的化合物，与能引入硫的试剂反应，生成具有化学式Ⅰc的化合物
其中R3、X、Y、m和n的定义同前所述；
(Ⅳ)为制备其中R1和R2中的一个为氢原子，另一个为羟基的式Ⅰ化合物，用金属硼氢化物或氢化铝还原化学式为Ⅰb的化合物生成具有Ⅰf的化合物
其中R3、X、Y、m和n的定义同前所述；
(Ⅴ)、为制备其中R1和R2中一个为氢原子，另一个为-NR4R5、-OR4或-SR5的式Ⅰ化合物，用具有化学式Ⅰg的化合物，与具有化学式L3-R4或L3-R5的化合物反应，生成化学式为Ⅰh的化合物
上述三个化学式中，R′ 2为-OH，-SH，或-NH2；R″ 2为-NR4R5、-OR4、或-SR5；L3为离去基团；R3、X、Y、m和n的定义同前所述；
(Ⅵ)、为制备其中R3为
的式Ⅰ化合物，将化学式Ⅰj的化合物催化加氢，生成具有化学式Ⅰk的化合物
其中R- 1、R2、R7、R8、R9、X、Y、m和n的定义同前所述；
(Ⅶ)、为制备其中R3为-CHR7-C≡CR8的式Ⅰ化合物，将化学式为Ⅰl的化合物卤化
其中R 1 、R 2 、R 7 、R 8 、X、Y、m和n的定义同前所述，然后用所得到化合物先与氢氧化钾或氢氧化钠反应，接着与氨基化钾或氨基化钠反应；
(Ⅷ)、为制备其中R 1 和R 2中的一个为卤素的式Ⅰ化合物，用具有下述化学式Ⅰm的化合物，与能用其卤素取代羟基的化合物反应，生成化学式为Ⅰn的化合物
其中Hal代表卤素；R1、R2、X、Y、m和n的定义同前所述；
(Ⅸ)、为制备其中R1和R2二者都为氢的式Ⅰ化合物，用具有式(1)的化合物与去卤试剂反应，生成具有式(2)的化合物
其中Hal为卤素；R3、X、Y、m和n的定义同前所述；
(Ⅹ)、为制备其中R1和R2中的一个为取代或未取代杂环基的式Ⅰ化合物，该取代基同前所述，用具有式(3)的化合物与化学式为H-Het的化合物反应，生成具有式(4)的化合物
其中Het为取代或未取代杂环基；Hal为卤素；R1、R3、x、y、m和n的定义同前所述；
(Ⅺ)、为制备其中R1或R2中1个为(低级)烷基或(低级)炔基，另一个为羟基的式Ⅰ化合物，用化学式为Ⅰb的化合物，与能引入氢原子和(低级)烷基或(低级)炔基的化合物反应，生成具有式(5)的化合物
其中Alk为(低级)烷基或(低级)炔基；R3、X、Y、m和n的定义同前所述；
(Ⅻ)、分离旋光异构体的混合物；和/或
(ⅩⅢ)、将所制得的化合物转化成可药用的盐。
2、权利要求1所述的方法，其中，在起始原料及制得的化合物中，R1和R2中一个为氢原子，另一个为羟基。
3、权利要求1或2所述的方法，其中，在起始原料及制得的化合物中，n为1。
4、权利要求1至3中的任意一项所述的方法，其中，在起始原料及制得的化合物中，Y为咪唑基。
5、权利要求1至4中任意一项的方法，其中R3是基团
并且R7、R8、和R9的定义同前所述。
6、权利要求1所述的方法，其中制得的化合物是2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，因此，起始原料应作相应地选择。
7、权利要求6所述的方法，其中在制得的化合物中，3-羟基与2-（1H-1-咪唑基甲基）之间互为顺式。
8、权利要求6所述的方法，其中，在制得的化合物中3-羟基与2-（1H-1-咪唑基甲基）之间互为反式。
9、权利要求1所述的方法，其中，制得的化合物是2-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-3-氟-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，或是
2-烯丙基-3-（2-氯-6-氟苄氧基）-2，3-二氢-6-氟-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，或是
2-烯丙基-3-（2，6-二氟苄氧基）-2，3-二氢-6-氟-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，或是
2-烯丙基-2，3-二氢-6-氯-2-（1H-1-咪唑基甲基）苯并〔b〕噻吩，或是
2-烯丙基-2，3-二氢-5-氟-3-羟基-2-（1，2，4-三氮杂茂-1-基甲基）苯并〔b〕噻吩，或是
6-氯-2，3-二氢-3-羟基-2-（1H-1-咪唑基甲基）-2-〔2-（4-氯苯基）-2-丙烯基〕-苯并〔b〕噻吩，或是
6-氯-2，3-二氢-3-（1H-1-咪唑基）-2-（1H-咪唑-1-基甲基）-2-烯丙基-苯并〔b〕噻吩，因此，起始原料应根据产物作相应地选择。
10、通过权利要求1至8中任意一项的方法制备的化学式Ⅰ的化合物，可用于配制治疗真菌感染有效的药用配方。
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