FI69843B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isoxazolylindolaminer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isoxazolylindolaminer Download PDFInfo
- Publication number
- FI69843B FI69843B FI811101A FI811101A FI69843B FI 69843 B FI69843 B FI 69843B FI 811101 A FI811101 A FI 811101A FI 811101 A FI811101 A FI 811101A FI 69843 B FI69843 B FI 69843B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- isoxazolyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- HWOJANZNYFUBDA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-1h-indol-3-yl]-n,n-dimethyl-2-oxoacetamide Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=C(C(=O)C(=O)N(C)C)C2=CC=CC=C2N1 HWOJANZNYFUBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XYHQIDFNVLQRME-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-oxazol-3-yl)-1H-indol-2-amine Chemical class NC=1NC2=CC=CC=C2C=1C=1C=CON=1 XYHQIDFNVLQRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- GHCMPCIHNKLYIM-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-(1h-indol-2-yl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=CC2=CC=CC=C2N1 GHCMPCIHNKLYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSPJXQWOXJCTDM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-1h-indol-3-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=C(CN(C)C)C2=CC=CC=C2N1 NSPJXQWOXJCTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNFAFDLEWFMFQT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-1h-indol-3-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=C(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2N1 BNFAFDLEWFMFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- IZHAZWZFHKRXSC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-1h-indol-3-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=C(CC(=O)N(C)C)C2=CC=CC=C2N1 IZHAZWZFHKRXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTBNJNDEFXTJJE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-1h-indol-3-yl]acetic acid Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=C(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2N1 HTBNJNDEFXTJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEKCFARYKUAQHB-UHFFFAOYSA-N CCC1=NOC(C)=C1C1=C(CO)C2=CC=CC=C2N1CN(C)C Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=C(CO)C2=CC=CC=C2N1CN(C)C BEKCFARYKUAQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- BKFQPAPZRAPACK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)ethanone Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C(C)=O BKFQPAPZRAPACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSNUSDUDQFXOJE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-1h-indol-3-yl]acetamide Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=C(CC(N)=O)C2=CC=CC=C2N1 RSNUSDUDQFXOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- YAGKRVSRTSUGEY-UHFFFAOYSA-N ferricyanide Chemical compound [Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] YAGKRVSRTSUGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DZSRDHQUZINAAH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)ethylideneamino]aniline Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C(C)=NNC1=CC=CC=C1 DZSRDHQUZINAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 69843
MenetelmÀ uusien terapeuttisesti kÀytettÀvien isoksatso-lyyli-indoliamiinien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmÀ uusien terapeutti-5 sesti kÀytettÀvien isoksatsolyyli-indoliamiinin valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R2 R.
ηη R1 CH-CHâ-N (I) 10 ' <-: ..........2 \ f ij i R " H i ' p i 15 r/ b j ossa on vety tai fluori, R2 on vety tai hydroksyyli,
Rg ja R^ merkitsevÀt kumpikin alempaa alkyyliÀ, tai 20 ne muodostavat yhdessÀ viereisen typpiatomin kanssa pyrroli-diini-, piperidiini- tai morfoliiniryhmÀn,
Rg on vety tai alempi alkyyli, ja
Rg on C1_4~alkyyli tai fenyyli, sekÀ niiden suolojen valmistamiseksi.
25 Kaavan I mukaisilla yhdisteillÀ on yllÀttÀen kÀyttöÀ farmaseuttisina aineina erityisesti sokeritautilÀÀkkeinÀ.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden erittÀin spesifistÀ isoksatsolyylisubstituenttia ei ole esitetty tunnetussa tekniikassa.
30 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitÀ ovat ne, joissa Rj on hydroksyyli.
ErÀs erityisen edullinen yhdiste on -^-(dimetyyli-aminometyyli )-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-1H-indoli-3-metanoii.
35 Keksinnön mukaiselle menetelmÀlle kaavan I mukais ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, ettÀ 69843 2 a) yhdisteen, jolla on kaava (IIa) R3 0 0 / J n m
R, . â C-C-N
1 h ^ / \ 5 ! :! (:Ia) !I j '0
N
R6 10 jossa R1, R3, R4, R5 ja Rg merkitsevÀt samaa kuin edellÀ, karbonyyliryhmiÀ pelkistetÀÀn, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen saarniseksi, jossa R9 on vety, yhdisteen, jolla on kaava (Hb) 15 C /R3 R1 . CH2-c-r
----------S
'1 i| R Rt V\na (ilb) 20 H i i) .....
jossa R-j^, R3, R^, Rg ja Rg merkitsevÀt samaa kuin edellÀ, 25 karbonyyliryhmiÀ pelkistetÀÀn, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, joka on vapaana emÀksenÀ, muutetaan happoadditio- tai alkalimetallisuolakseen, tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, joka on happoadditio- tai alkalimetallisuolana, 30 muutetaan vapaaksi emÀkseksi.
MenetelmÀn mukainen pelkistÀminen toteutetaan sopivasti inertissÀ atmosfÀÀrissÀ, esim. helium-, argon- tai edullisesti typpiatmosfÀÀrissÀ, ja inertissÀ liuottimessa, kuten eetterissÀ, esim. dietyylieetterissÀ, dioksaanissa 35 tai tetrahydrofuraanissa.
EsimerkkejÀ menetelmÀn toteutuksessa kÀyttökelpoi-
II
69843 sista pelkistyskatalyyteistÀ ovat katalyytit, joita yleensÀ kÀytetÀÀn karbonyyli-ryhmien pelkistystÀ varten, esim. diboraani- ja alkalimetallihydridipelkistimet, esim. nat-riumboorihydridi, tai edullisesti, litiumaluminiumhydridi.
5 On selvÀÀ, ettÀ menetelmÀvaihtoehdossa (a) riippuen kÀytetyistÀ olosuhteista, on pelkistyminen joko osittainen (antaen kaavan I mukaisia yhdisteitÀ, joissa I?2 on hydrok-syyli) tai tÀydellinen (antaen kaavan I mukaisia yhdisteitÀ, joissa R2 on vety) ja olosuhteet valitaan siten halutun 10 lopputuotteen mukaan.
Kun lopputuotteeksi menetelmÀvaihtoehdossa (a) halutaan tuote, jossa R2 on hydroksyyli, ovat lÀmpötilat ratkaisevia ja edullinen alue on n. 10-30°C, edullisesti n. 20-25°C. Jos taas halutaan tÀydellinen pelkistyminen lopputuot-15 teiksi, joissa R2 on vety, on lÀmpötila-alue n. 60-150°C edullinen, mutta ei ratkaiseva.
On selvÀÀ, ettÀ osittaiseen pelkistykseen pÀÀstÀÀn myös valitsemalla sopivan heikko pelkistin.
MenetelmÀvaihtoehdon (b) mukaisesti voidaan kaavan 20 I mukaisia yhdisteitÀ, joissa R2 on vety, valmistaa kÀyttÀen kaavan Ilb mukaisia lÀhtöyhdisteitÀ. Edullinen lÀmpötila on tÀssÀ tapauksessa vÀliltÀ 0-50°C, edullisimmin 20-30°C. TÀmÀ suoritusmuoto edustaa lisÀksi edullista menettelytapaa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek-25 si, joissa Rg on C1_[+-alkyyli.
Kaavojen Ha ja Ilb mukaisia yhdisteitÀ voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava III
R1 z-cox 30 \ Ti f (m, H b N' /
H
35 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV
4 (IV) 69843 5 R* joissa X on poistuva ryhmÀ, kuten kloori tai bromi, Z on -CO- tai -CH2 ja , R3, R^, Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellÀ.
Reaktio saatetaan tapahtumaan inertin liuottimen 10 lÀsnÀollessa. EsimerkkejÀ edullisista liuottimista ovat vesi, kaavan IV mukaisen yhdisteen ylimÀÀrÀ tai eetteri, kuten dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani, tai joku aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai to- lueeni, edullisesti veden, dietyylieetterin tai tetrahydro-15 furaanin yhdistelmÀ ja kaavan IV mukaisen yhdisteen ylimÀÀrÀ. Edullinen lÀmpötila on n. -10...+50°C, edullisimmin n. 20-30°C.
Kaavan III mukaisia yhdisteitÀ, jossa Z on -CO-, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava V
20
Rl^ 1 ;1 /5 (v) 25 H Î L- Î' / R6 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VI 30 (C0X)2 (VI) joissa R^, Rg , Rg ja X tarkoittavat samaa kuin edellĂ€.
Reaktio saatetaan tapahtumaan inertin liuottimen lÀsnÀollessa. EsimerkkejÀ edullisista liuottimista ovat eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydro- 35 . , . ...
furaani, joku aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni, edullisesti dietyylieetteri.
li 5 69843
Edullinen lÀmpötila on n. -10...+50°C, edullisimmin n. 20-30°C.
Kaavan V mukaisia yhdisteitÀ voidaan valmistaa sykli-soimalla yhdiste, jolla on kaava VII 5 CHq R * à 6 C = N _
^-----/ ^ // 'X
ij | Nâv ' > R (VII) \ 1 H 1 10 Rc
D
jossa R-^, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellÀ.
Syklisointi toteutetaan edullisesti jonkun hapon, 15 kuten etikkahapon, p-tolueenisulfonihapon tai, edullisesti polyfosforihapon lÀsnÀollessa ja inertin liuottimen, kuten aromaattisen hiilivedyn, esim. bentseenin tai tolu-eenin tai edullisesti tÀmÀn hapon ylimÀÀrÀn lÀsnÀollessa. Edulliset lÀmpötilat ovat n. 70-150°C, edullisimmin 20 105-120°C.
Kaavan VII mukaisia yhdisteitÀ voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava VIII
0 R_ C - CHq 25 6 \___/ 3
Il (Vili)
N A
R5 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX 30 NHâ
hA
rii I ux> 35 ^ R1 6 69843 joissa R^, R,- ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellÀ.
Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan hapon, kuten rikkihapon, polyfosforihapon tai edullisesti p-to-lueenisulfonihapon lÀsnÀollessa ja inertin liuottimen lÀs-5 nÀollessa. EsimerkkejÀ edullisista liuottimista ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni tai joku alempi alkanoli, kuten metanoli, ja edullisimmin etanoli. Edullinen lÀmpötila on n. 0-100°C, edullisimmin 2 0-3 5°C.
10 Kaavan III mukaisia yhdisteitÀ, jossa X on voidaan valmistaa tuomalla ryhmÀ X yhdisteeseen, jolla on kaava Xa
R-, CHâC0o H
15 ''V'hl--f' ! 1) !· R5
Lm? /
Rc 20 6 jossa R-^, Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellÀ.
Kun X on esimerkiksi halogeeni, on sopiva aine sen mukaantuomiseksi esim. tionyylikloridi tai -bromidi tai fosforioksikloridi. Muut reaktio-olosuhteet ovat sa- 25 manlaiset kuin kaavojen V ja VI mukaisten yhdisteiden reaktiolle kuvatut.
Kaavan Xa mukaisia yhdisteitÀ voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava XI
30 / Ra R ch2-n (^>1--{ Xr^ . M Rr
.'M
3 5 R6
II
7 69843 jossa ja R^-Rg tarkoittavat samaa kuin edellÀ, reagoimaan alkalimetallisyanidin, kuten natrium- tai kalium-syanidin kanssa.
Reaktio saatetaan tapahtumaan vesipitoisen alko-5 holi-liuottimen lÀsnÀollessa. Sopivia alkoholeja ovat esim. alemmat alkanolit, kuten metanoli ja edullisesti etanoli. Edullinen reaktiolÀmpötila on 80-150°C.
TÀmÀ reaktio johtaa seokseen, jossa on kaavan Xa mukaista yhdistettÀ ja vastaavaa amidia, jolla on 10 kaava Xb
Rx ch2-conh2 f>> i r5 15 R6 20 ja joka voidaan muuttaa kaavan Xa mukaiseksi yhdisteeksi tavanomaisella hydrolyysi-tekniikalla.
Kaavan XI mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, kumpikin mÀÀriteltynÀ ku-25 ten edellÀ, formaldehydin, happokatalyytin, kuten etikka-hapon ja orgaanisen rinnakkaisliuottimen lÀsnÀollessa. EsimerkkejÀ sopivista liuottimista ovat eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja erityisesti di-oksaani. Edullinen lÀmpötila on -10...+30°, edullisimmin 30 0-10°C.
EdellÀ esitetyistÀ menetelmistÀ saadut tuotteet voidaan eristÀÀ ja puhdistaa tavalliseen tapaan. VÀlituote-yhdisteet voidaan, milloin on sopivaa, saattaa edelleen reagoimaan eristÀmÀttÀ.
35 Kaavan II, III, V, VII, Xa, Xb ja XI mukaiset yhdisteet ovat uusia.
8 69843
MikÀli muiden lÀhtöaineiden valmistusta ei ole edellÀ kuvattu, nÀmÀ ovat joko tunnettuja tai niitÀ voidaan valmistaa tavalliseen tapaan tunnetuista lÀhtöaineista .
5 Riippuen kÀytetyistÀ olosuhteista saadaan kaavan I mukaiset yhdisteet joko vapaassa emÀsmuodossa tai happoadditiosuolan muodossa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden vapaat emÀsmuodot voidaan muuttaa happoadditio-suolamuodoiksi tavalliseen tapaan ja pÀinvastoin.
10 EsimerkkejÀ sopivista suoloja muodostavista hapoista ovat kloorivety-, bromivety-, jodivety-, fosfori-, rikki-, etikka-, maleiini-, fumaarihappo jne.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristÀÀ myös suolojen muodossa emÀsten kanssa, esim. alkalimetalli-15 suoloina, kuten natrium- tai kaliumsuoloina. Myös tÀllaiset suolamuodot ovat keksinnön osana.
On selvÀÀ, ettÀ kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on hydroksyyli, voivat esiintyÀ raseemisessa muodossa tai optisesti aktiivisten isomeerien muodossa, 20 jotka voidaan valmistaa tai erottaa ja eristÀÀ rase-maatista tavalliseen tapaan. Keksintö kÀsittÀÀ myös tÀllaiset isomeeriset muodot sekÀ myös raseemiset muodot .
Kaavan I mukaisilla yhdisteillÀ on farmakologinen 25 vaikutus. Erityisesti niillÀ on hypoglykeeminen vaikutus, kuten osoitetaan alentamalla veren glukoosia 6-8 viikon ikÀisissÀ urospuolisissa Royal-Hart-hiirissÀ, jotka painavat 30-35 kg ja joita on pidetty ravinnotta viiden hiiren ryhmissÀ 16 tunita ja joille sitten on an-30 nettu alkuannoksena 50-200 mg/kg elÀimen kehon painoa yhdistettÀ suun kautta. Kahden tunnin kuluttua testi-yhdisteen antamisesta hiiret nukutetaan 85 mg:lla/kg elÀimen kehon painoa natriumheksokarbitaalia ja 5 minuuttia myöhemmin veri kootaan sydÀnpistolla. VerinÀytteet 35 pannaan autoanalysaattori-maljaan, joka sisÀltÀÀ 0 ,025 ml 9 69843 hepariinia (1,000 yksikköÀ/ml); ja nÀytteet suljetaan tulpalla, ravistellaan ja varastoidaan jÀissÀ. Glukoosi-taso mÀÀritetÀÀn autoanalysaattori-kaliumferrisyanidi N-2b-menetelmÀllÀ ja nÀitÀ glukoosi-tasoja verrataan 5 glukoosi-tasoihin vertailuryhmÀllÀ, joka saa ainoastaan suun kautta 0,5 % karboksimetyyliselluloosaa, jolloin vertailukoe suoritetaan samanaikaisesti. TÀmÀn kokeen vertailukelpoiseksitekemiseksi otetaan joka kerta testiÀ suoritettaessa mukaan tunnettu hypolgykeeminen standardi. 10 Yhdisteet on tÀten tarkoitettu kÀytettÀviksi sokeritaudin hoitoon veren sokeria alentavina aineina.
Kaavan I yhdisteet estÀvÀt tai hÀiritsevÀt myös aterian jÀlkeistÀ veren liikasokerisuutta, kuten on osoitettu alentamalla veren sokeritasoja urospuolislla 15 Wistar-rotilla suun kautta annetun tÀrkkelysrasituksen jÀlkeen. TÀssÀ testissÀ urospuolislle Wistar-rotille annetaan viiden ryhmissÀ, joita on pidetty ravinnotta 16 tuntia, aluksi 25-200 mg/kg:n annos testiyhdistet-tÀ suun kautta. Yhden tunnin kuluttua rotille anne-20 taan 1,0 g/kg elÀimen kehon painoa annos keitetty tÀrkkelystÀ. 30 minuuttia tÀrkkelyksen antamisen jÀlkeen rotat nukutetaan 120 mg:lla/kg kehon painoa nat-riumheksobarbitaalia, minkÀ jÀlkeen veri kootaan sydÀn-pistolla. VerinÀytteet pannaan autoanalysattori-mal-25 jaan, joka sisÀltÀÀ 0,1 ml hepariinia (1,000 yksikköÀ/ml). Heparinoitua verta kÀytetÀÀn veren sokeritason mÀÀrittÀmiseen autoanalysaattorilla. Veren sokeripitoisuutta verrataan vertailuryhmÀÀn, joka saa 0,5 % karboksimetyyliselluloosaa ja tÀrkkelysannoksen suun kautta 30 rinnakkaiskokeessa.
Yhdisteet on siten myös osoitettu kÀyttökelpoisiksi sokeritaudin hoitoon estÀmÀllÀ tai hÀiritsemÀllÀ aterian jÀlkeistÀ veren liikasokerisuutta.
Osoitettu sopiva pÀivittÀinen annos, hoidetta-35 essa sokeritautia, hypoglykeemisina aineina on n. 50-2000 mg annettuna sopivasti jaettuna 12,5-1000 mg:n annok- 10 69843 siin 2-4 kertaa pÀivÀssÀ tai hidasteisessa muodossa.
Osoitettu sopiva pÀivittÀinen annos aterian jÀlkeisen veren liikasokerisuuden estÀmiseksi tai hÀiritsemiseksi sokeritautia hoidettaessa on n. 25-1000 mg, annet-5 tuna edullisesti ateria-aikoina, esim. kolmasti pÀivÀssÀ jaettuina n. 10-400 mg:n annoksina.
Kaavan I yhdisteitÀ annetaan vapaassa emÀsmuodossa tai farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvien happoadditio- tai al-kalimetallisuolojen muodossa, jolloin nÀiden suolamuoto-10 jen aktiivisuus on samaa suuruusluokkaa kuin vapailla muodoilla .
Kaavan I yhdisteitÀ tai niiden farmaseuttisesti hyvÀksyttÀviÀ happoadditio- tai alkalimetallisuoloja voidaan antaa yksinÀÀn tai sekoitettuina farmaseuttisesti hy-15 vÀksyttÀvÀn laimentimen tai kantimen kanssa, ja valinnai sesti muiden apuaineiden kanssa, ja antaa suun kautta tÀllaisissa muodoissa tabletteina, eliksiireinÀ, kapseleina tai suspensioina tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tÀllaisissa muodoissa injektoitavina liuoksina tai suspen-20 sioina.
Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lÀmpötilat ovat Celsius-asteita ja huoneen lÀmpötilat ovat 20-30°C, valaisevat keksintöÀ.
69843 11
Esimerkki 1 -(dimetyyliaminometyyli)-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-lH-indoli-3-metanoli (Kaavan I, jossa R2 on hydroksyyli, yhdiste) 5 Vaihe A) 1- (3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-1-etanoni-fenyylihydratsoni (Kaavan VII yhdiste)
Seosta, jossa oli 61,6 g (0,4 moolia) 4-asetyyli-3-etyyli-5-metyyli-isoksatsolia, 39,4 ml (0,4 moolia) fe-10 nyylihydratsiinia ja 500 mg tolueenisulfonihappoa 400 ml:ssa etanolia, sekoitettiin huoneen lÀmpötilassa 48 tuntia. Saatu sakka suodatettiin ja pestiin kylmÀllÀ eetterillÀ antamaan 1 -( 3-etyyli-5 -metyy 1 i-4-isoksatsolyy 1 i >-l-etanonif enyylihydratsoni ; sp. 72-75°.
15 Vaihe B) 2- (3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-indoli (kaavan V yhdiste) 1350 g:aan polyfosforihappoa lisÀttiin 100-110°:ssa annoksittain 74,5 g (0,307 moolia) l-(3-etyyli-5-metyyli-20 4-isoksatsolyyli)1-etanonifenyylihydratsonia pitÀen lÀmpötila vÀlillÀ 105-115°. Kun lisÀÀminen oli loppuunsuoritet-tu seosta sekoitettiin 100-110°C:ssa 3 tuntia. Seos kaadettiin sitten jÀÀveteen ja syntynyt kumi uutettiin mety-leenikloridiin. Metyleenikloridista poistettiin vÀri, kui-25 vattiin vedettömÀllÀ magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössÀ antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-indoli.
Vaihe C) 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-30 glyoksyylikloridi (Kaavan III yhdiste)
Seos, jossa oli 163 g (0,72 moolia) 2-(3-etyyli- 5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-indolia 3 l:ssa eetteriÀ, jÀÀhdytettiin 0-10°:seen ja lisÀttiin tiputtaen 61,6 ml (0,72 moolia) oksalyylikloridia 450 ml:ssa eetteriÀ pitÀen lÀmpö-35 tila vÀlillÀ 0-10° lisÀÀmisen aikana. JÀÀhdytyskylpy poistettiin ja seoksen annettiin lÀmmetÀ huoneen lÀmpötilaan.
12 69843 1,5 tunnin jÀlkeen oli jÀljellÀ vielÀ jonkinverran lÀhtöainetta ja lisÀttiin 3,1 ml (0,0362 moolia) oksalyyliklo-ridia ja seosta sekoitettiin vielÀ 1,5 tuntia. Kokonais-sekoitusaika huoneen lÀmpötilassa oli 3 tuntia. Liuotin 5 haihdutettiin tyhjössÀ antamaan kiinteÀ jÀÀnnös. JÀÀnnös suspendoitiin eetteriin ja haihdutettiin vielÀ kahdesti antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isokatsolyyli)-3-indoli-glyoksyylikloridi.
Vaihe D) 10 N,N-dimetyyli-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyy- li)-3-indoli-glyoksyyliamidi (Kaavan II yhdiste) 79,0 g (0,250 moolia) 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isokat-solyyli)-3-indoli-glyoksyylikloridia lisÀttiin annoksittain 15 0-10°:seen jÀÀhdytettyyn seokseen, jossa oli 1200 ml 40-%:sta vesipitoista dimetyyliamiinia ja 1000 ml eetteriÀ. SyntynyttÀ seosta sekoitettiin 1 tunti ilman jÀÀhaudetta ja suodatettiin sitten. Sakka pestiin sitten kahdesti hyvin vedellÀ ja kolmella annoksella kylmÀÀ eetteriÀ antamaan N,N-dimetyyli-20 2-(3-etyyli-5-metyyli-H-isoksatsolyyli)-3-indoliglyoksyyli- amidi; sp. 212°-215°.
Vaihe E) "<â(dimetyyliaminometyyli)-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-lH-indoli-3-metanoli 25 (Kaavan I, jossa on hydroksyyli, yhdiste)
Suspensioon, jossa oli 9,9 g (0,26 moolia) litium-aluminiumhydridiÀ ja 950 ml tetrahydrofuraania typpiatmos-fÀÀrissÀ, lisÀttiin 21,0 g (0,065 moolia) N,N-dimetyyli-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoliglyoksyyli-30 amidia 735 ml:ssa tetrahydrofuraania pitÀen lÀmpötila vÀlillÀ 20°-25°. Kun lisÀÀminen oli loppuun suoritettu seosta sekoitettiin huoneen lÀmpötilassa 5 tuntia, jÀÀhdytettiin sitten 0°:seen ja tukahdutettiin lisÀÀmÀllÀ tiputtaen 20 ml vettÀ ja 180 ml:ssa tetrahydrofuraania. Syntynyt sak-35 ka suodatettiin ja tetrahydrofuraani kuivattiin vedettömÀllÀ
II
13 69843 magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. JÀÀnnös kiteytettiin etanolista antamaan o<--(dimetyyliaminome-tyyli)-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-1H-indoli-3-metanoli; sp. 178°-180°.
5 Esimerkki 2 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-(dimetyy-liaminoetyyli)-indoli (Kaavan I, jossa R2 on vety, yhdiste) Palautuksenalaiseen suspensioon, jossa oli 22,8 g 10 (0,60 moolia) litiumaluminiumhydridiÀ 1100 mltssa tetrahyd- rofuraania typpiatmosfÀÀrissÀ, lisÀttiin tiputtaen n. 1-1,5 tunnin aikana lÀmmin liuos, jossa oli 48,7 g (0,15 moolia) N,N-dimetyyli-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoliglyoksyyliamidia 2250 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seos-15 ta kuumennettiin palautusjÀÀhdyttÀen 3 tuntia senjÀlkeen kun lisÀÀminen oli loppuunsuoritettu.
Saatu suspensio jÀÀhdytettiin -10...+5°:seen ja lisÀttiin tiputtaen liuos, jossa oli 270 ml tetrahydrofuraa-nia ja 90 ml vettÀ, pitÀen lÀmpötila vÀlillÀ -10°...+5°.
20 Suspensiota sekoitettiin n. 1 tunti ilman jÀÀhdytyskylpyÀ ja annettiin sitten seistÀ yli yön sekoittamatta. Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin tyhjössÀ ja jÀÀnnös liuotettiin metyleenikloridiin. Metyleenikloridi pestiin vedellÀ, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössÀ. JÀÀnnös kiteytettiin 25 eetteristÀ antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)- 3-dimetyyliaminoetyyli)-indoli; sp. 118-120°.
Esimerkki 3 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-(dime-tyyliaminoetyyli)-indoli 30 (Kaavan I, jossa R2 on vety, yhdiste)
Vaihe A) 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-(dimetyy-liaminometyyli)-indoli (Kaavan XI yhdiste)
Seos, jossa oli 20,6 ml (0,24 moolia) 37-%:sta ve-35 sipitoista formaldehydiĂ€, 18 ml (0,12 mol (0,24 moolia) 40-%:sta vesipitoista dimetyyliamiinia ja 80 ml etikkahappoa, â 69843 jÀÀhdytettiin 0°:seen ja kĂ€siteltiin lisÀÀmĂ€llĂ€ tiputtaen 25,5 g (0,113 moolia) 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyy-li)-indolia liuoksessa, jossa oli 45 ml etikkahappoa ja 125 ml dioksaania. SenjĂ€lkeen kun lisÀÀminen oli loppuunsuo-5 ritettu seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lĂ€mpötilassa ja kaadettiin 500 ml:aan jÀÀvettĂ€. Syntynyt liuos tehtiin emĂ€ksiseksi 20-%:sella kaliumhydroksidillĂ€ ja uutettiin sitten metyleenikloridilla. Metyleenikloridi pestiin vedellĂ€, suolaliuoksella, kuivattiin vedettömĂ€llĂ€ magnesium-10 sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin antamaan kumi, joka kiteytyi antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyy-li)-3-(dimetyyliaminometyyli)-indoli; sp. 88°-90°.
Vaihe B) 2 â C 3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-15 etikkahappo (Kaavan Xa yhdiste)
Seosta, jossa oli 24,8 g (0,088 moolia) 2-(3-etyy-li-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3 -(dimetyyliaminometyyli)-indolia ja 23 g (0,47 moolia) natriumsyanidia 175 ml:ssa etanolia ja 50 ml:ssa vettÀ, kuumennettiin palautusjÀÀh-20 dyttÀen 80 tuntia. Seos jÀÀhdytettiin sitten ja kaadettiin veteen, sekoitettiin 1/2 tuntia ja suodatettiin antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-asetamidi; sp. 194°-195°. Suodos, joka sisÀlsi 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-etikkahapon natriumsuolan, haih-25 dutettiin etanolin poistamiseksi ja tehtiin happameksi kylmÀllÀ 12N kloorivetyhapolla ja sakka suodatettiin antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-etikkahap-po; sp. 194°-197°.
Vaihe C) 30 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli- asetyylikloridi (Kaavan III yhdiste)
Seosta, jossa oli 10,3 g (0,036 moolia) 2-(3-etyy-li-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-etikkahappoa ja 35 22,0 g (0,185 moolia) tionyylikloridia 100 ml:ssa tolueenia, li 15 69843 sekoitettiin huoneen lÀmpötilassa 18 tuntia. Tolueeni poistettiin tyhjössÀ antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksat-solyyli)-3-indoli-asetyylikloridi.
Vaihe D) 5 N,N-dimetyyli-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyy- li)-indoliasetamidi (Kaavan II yhdiste)
Seos, jossa oli 11,2 g (0,036 moolia) 2-(3-etyyli- 5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-asetyylikloridia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisÀttiin voimakkaan sekoi-10 tuksen alaiseen dimetyyliamiinin liuokseen vedessÀ (25 ml 40-%:sta dimetyyliamiinia vedessÀ) 0°-10°:ssa. Syntyneen seoksen annettiin lÀmmetÀ huoneen lÀmpötilaan ja se kaadettiin eetteri/veteen. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömÀllÀ magnesiumsulfaatilla, suodatettiin 15 ja haihdutettiin antamaan N,N-dimetyyli-2-(3-etyyli-5-me-tyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-asetamidi; sp. 176-178°C. Vaihe E) 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-dimetyy-liaminoetyyli)-indoli 20 Liuos, jossa oli 4,7 g (0,015 moolia) N,N-dimetyyli- 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoliasetamidia 47 ml:ssa tetrahydrofuraania typpiatmosfÀÀrissÀ, lisÀttiin tiputtaen suspensioon, jossa oli 2,28 g (0,06 moolia) li-tiumaluminiumhydridiÀ 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, pitÀen 25 reaktioseos huoneen lÀmpötilassa. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lÀmpötilassa, jÀÀhdytettiin jÀissÀ ja tukahdutettiin 5 ml :11a vettÀ 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatu sakka suodatettiin ja suodos kuivattiin vedettömÀllÀ magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin ja jÀÀn-30 nös kiteytettiin eetteristÀ antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli" 4-isoksatsolyyli)-3-(dimetyyliaminoetyyli)-indoli; sp. 118°-120°.
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisesti esimerkkien 1-3 kanssa.
16 69843 +j o o ooooooooo o o > oocncDoocOLnoooj- Î co fj t»LO^-oO[>.OLOcocsiLO r-- to Î 3 iâI iâI iâliâliâICNJiâliâliâliâl rH iâ|
I I I I I I I I I I I I
P OOOOOOOOCDLOrOCDuOOO CD CD
1) [-'jd-J-ooir^oi-oaocMLO cd cd
CO rH rH i I iâI iâI CSJ iâI iâI rH iâI iâI iâI
âąH
rH ·········· · · m eu a, a! wcncooocowcowcow co co
âąH
CO
>,
IP
en r-»
X X CC
cD lO LO CO CT 00 LO LO lO LO
CD CCCCCC ro u o oo O CC CC CC CC X cmcmccjCCIICCI n cc (N CNJ o o o o c| p| o -h| o a o o
en LO
LO co XoooooocCrorooooo co
PC CC cm X CC X cnCCCCCC CC CC
OXOOCJOCJOOCJ O O
X
X LO
C> -H- oocooooqpopooooooocC
h x xxxxxxxxxcm c> _ 3 OOOCJOUOCJOUp^ |-j h â- - '2;' ''S:'
LO I I
oorocooooocooooomcC
ro XXXXXXXXX esi CC OCJOOOOCJOOO
CM XXXXXXXXXX cc cc x oooooooooo o o
rH XXXXXCCXX XX X X
X
r-N
âą rH
o e ÂŁ
0) -H
-Ό co CO 0) »rl
rC iHCs|CO^J-lOLD(\OOCT>0 (H CNJ
^ iâliâI iâI
II
17 69843 -Ό o
O LO
>000 *0000 00 ÂŁjr-00<D.d-LOr-|000 C7> CM
(TjaDUDCMJ-LOOLOr-'OLOrâI
|âI iâI iâI IâI iâ1 |âI iâtiâI CO iâliâ1 ÎŒ i i i i i i i i i i i
tDCOOIOOiâIcmj-olocdcoo CO LO LO iâI -3" LO O LO C~" LO iâI
âąr-t rH iâI iâI iâI iât iâtiâliâI iâI iâI
iâI
.
!ΰ Oh Oh O. Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh
^COCOCOCOCOCOCOCOCOCOCO
âąH
CO
Co
lOlOLOlOlOlOlO LOLO
ioCCCCCCCCCCCCCC co oo CC CC CC CMCMCMLOLDlOlOCCCC Cl! LO
Ï OOOOOCJOOOCJO
n3 o----------
.X
Ό LO
Cö LOCOCOOOOOCOOOOOOOCC CO CO
âąn (XCCCCCCCCCCCCCCCC cm CC CC
l-' OOCJOOOOOOOO
O ---------------------
,X
X
O ci- LO
rH (X co co co co co CC
3 ^'· ,_, CC K CC .O, CC CC ,_, cn s i n ° o_^. rjfj °_u i ) u_ "zr ~zr z^ 'zr ...... -zr
Il II I LO
ro co co co co co CC
(X CC CC CC CC CC CM
o o o o o o CM cc cc cc cc cc esooccccccccccooocc
rH
0ÎŻ2ÎŻÎż221οζ;21Îż1Îż[Îż2 o c 0) ÎŒ cocoj-LOior-cocnoiâIcmco
âąHiâI rH iâ1 iâI rH rH ÎŒ CM CM CM CM
o
Claims (6)
- 69843
- 1. MenetelmĂ€ uusien terapeuttisesti kĂ€ytettĂ€vien isoksatsolyyli-indoliamiinien valmistamiseksi, joilla on 5 kaava I f2 Ro ! d Ri CH â CH0-N ,Îâ{ \ kAA-^ â - H I > d N' R6 15 jossa on vety tai fluori, on vety tai hydroksyyli, R^ ja R^ merkitsevĂ€t kumpikin alempaa alkyyliĂ€, tai ne muodostavat yhdessĂ€ viereisen typpiatomin kanssa pyrroli-20 diini-, piperidiini- tai morfoliiniryhmĂ€n, Rj. on vety tai alempi alkyyli, ja Rg on ^-alkyyli tai fenyyli, sekĂ€ niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitĂ€, ettĂ€ a) yhdisteen, jolla on kaava Ha 25 0 0 / R3 p n n s'
- 1 C-C-N^ Il { â \p (Ila) Li 1 / R5 3 0 ^nA=/ H \ jossa R^, Rgj , R^ ja Rg merkitsevĂ€t samaa kuin edellĂ€, 35 karbonyyliryhmiĂ€ pelkistetÀÀn, tai li 69843 b) kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Rg on vety, yhdisteen, jolla on kaava Hb 0 yR3
- 5 R " / ^ I i R, RU 1=^ Olb) H o L·- N 10 / R6 jossa R^, Rg, R^, R^ ja. Rg merkitsevÀt samaa kuin edellÀ, karbonyyliryhmÀ pelkistetÀÀn, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, 15 joka on vapaana emÀksenÀ, muutetaan happoadditio- tai alkalimetallisuolakseen, tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, joka on happoadditio- tai alkalimetallisuolana, muutetaan vapaaksi emÀkseksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmÀ ^-(di-20 metyyliaminometyyli)-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyy- li)-lH-indoli-3-metanolin valmistamiseksi, tunnet-t u siitÀ, ettÀ N,N-dimetyyli-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoliglyoksyyliamidi pelkistetÀÀn. Patentkrav 69 8 4 3
- 1. Förfarande för framstÀllning av nya, terapeutiskt anvÀndbara isoxazolylindolaminer med formeln I, 5 h /R3 pi 1 X 3 rx^__^ch_ch2-n^ I | K3 (1) H 9 -K /' \ 15 vÀri Sr vÀte eller fluor, Sr vÀte eller hydroxyl, Rg och R^ vardera anger en lÀgre alkyl , eller bildar tillsammans med den nÀrliggande kvÀveatomen en pyrrolidin-, 20 piperidin- eller morfolingrupp, R,- Sr vÀte eller en lÀgre alkyl, och Rg Àr en C^_4~alkyl eller fenyl, samt för framstÀll-ning av salter av dessa, kÀnnetecknat dÀrav, att 25 a) karbonylgrupperna i en förening med formeln Ila, 0 0 .Ro 1 .t ti 3 R \ ^ C-C-N ^ (Ha) ^ l) II R? 30 /\_/R5 h R6 II
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13887380A | 1980-04-10 | 1980-04-10 | |
| US13887280A | 1980-04-10 | 1980-04-10 | |
| US13887380 | 1980-04-10 | ||
| US13887280 | 1980-04-10 | ||
| US19678580A | 1980-10-14 | 1980-10-14 | |
| US19678580 | 1980-10-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811101L FI811101L (fi) | 1981-10-11 |
| FI69843B true FI69843B (fi) | 1985-12-31 |
| FI69843C FI69843C (fi) | 1986-05-26 |
Family
ID=27385244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811101A FI69843C (fi) | 1980-04-10 | 1981-04-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isoxazolylindolaminer |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0038298B1 (fi) |
| AU (1) | AU546620B2 (fi) |
| CA (1) | CA1163267A (fi) |
| DE (1) | DE3164982D1 (fi) |
| DK (1) | DK153881A (fi) |
| ES (1) | ES501220A0 (fi) |
| FI (1) | FI69843C (fi) |
| IL (1) | IL62605A (fi) |
| MY (1) | MY8500913A (fi) |
| NZ (1) | NZ196762A (fi) |
| PT (1) | PT72817B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3262353D1 (en) * | 1981-12-14 | 1985-03-28 | Sandoz Ag | N,n-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals |
| CH656124A5 (de) * | 1982-04-13 | 1986-06-13 | Sandoz Ag | 2-substituierte-3-indolamine, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung. |
| NZ227841A (en) * | 1988-02-12 | 1991-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions |
| GB8808433D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| PT97888B (pt) * | 1990-06-07 | 1998-12-31 | Zeneca Ltd | Processo para a preparacao de compostos heterociclicos derivados de indol e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| EP1020465B1 (en) * | 1997-09-05 | 2008-01-23 | Lead Chemical Co. Ltd. | Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1075156A (en) * | 1963-08-27 | 1967-07-12 | Luso Farmaco Inst | Substituted piperazines |
| US3467670A (en) * | 1964-10-05 | 1969-09-16 | Mcneilab Inc | 2-phenyl-3-amido-5,6-dimethoxyindoles |
| US4059583A (en) * | 1975-11-13 | 1977-11-22 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Substituted indoles |
-
1981
- 1981-04-01 DE DE8181810131T patent/DE3164982D1/de not_active Expired
- 1981-04-01 EP EP81810131A patent/EP0038298B1/en not_active Expired
- 1981-04-01 EP EP83101610A patent/EP0083566A1/en not_active Withdrawn
- 1981-04-03 DK DK153881A patent/DK153881A/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-08 AU AU69301/81A patent/AU546620B2/en not_active Ceased
- 1981-04-08 NZ NZ196762A patent/NZ196762A/en unknown
- 1981-04-08 IL IL62605A patent/IL62605A/xx unknown
- 1981-04-08 CA CA000374979A patent/CA1163267A/en not_active Expired
- 1981-04-08 PT PT72817A patent/PT72817B/pt unknown
- 1981-04-09 ES ES501220A patent/ES501220A0/es active Granted
- 1981-04-09 FI FI811101A patent/FI69843C/fi not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY913/85A patent/MY8500913A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT72817A (en) | 1981-05-01 |
| MY8500913A (en) | 1985-12-31 |
| FI69843C (fi) | 1986-05-26 |
| DE3164982D1 (de) | 1984-08-30 |
| AU546620B2 (en) | 1985-09-12 |
| FI811101L (fi) | 1981-10-11 |
| IL62605A0 (en) | 1981-06-29 |
| CA1163267A (en) | 1984-03-06 |
| IL62605A (en) | 1984-10-31 |
| EP0038298A1 (en) | 1981-10-21 |
| DK153881A (da) | 1981-10-11 |
| NZ196762A (en) | 1984-07-06 |
| ES8300757A1 (es) | 1982-11-01 |
| PT72817B (en) | 1982-07-26 |
| EP0083566A1 (en) | 1983-07-13 |
| ES501220A0 (es) | 1982-11-01 |
| AU6930181A (en) | 1981-10-15 |
| EP0038298B1 (en) | 1984-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3238215A (en) | 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines | |
| US4954502A (en) | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines | |
| US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
| JPS59507B2 (ja) | æ°èŠăȘè€çŽ ç°ćŒććç©ăźèŁœé æčæł | |
| JPH0684370B2 (ja) | ă ăčă«ăȘăłăŹă»ăăżăŒæźæèŹ | |
| EP0677042B1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| US4999355A (en) | Isoindolinone derivatives, processes for preparing them and medicines containing them | |
| US3699123A (en) | 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy) indole derivatives | |
| FR2574793A1 (fr) | Composes derives d'indole, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour leur preparation | |
| FI69843B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isoxazolylindolaminer | |
| IE42978B1 (en) | Triaryl alkyl azabicyclo compounds | |
| US4902687A (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists | |
| HUT53867A (en) | Process for producing new pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4057560A (en) | 1,2,2A,3,4,5 Hexahydrobenz[c,d]indol-1-yl-2-guanidines | |
| EP0233413B1 (en) | 3-(2-aminoethyl)indole and -indoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3931222A (en) | Tetrahydro-carbazole derivates | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| JPH09291076A (ja) | çœźæă°ăąăăžăłèȘć°äœăăăłăăźèŁœæł | |
| US4315939A (en) | Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, pharmaceutical formulations containing these compounds and use in treating cardiac arrhythmias | |
| EP0073645B1 (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| US4808609A (en) | Amino-(hydroxy)alkoxy-4-phenylpropyl indoles having antiarrythmic activity | |
| US4048321A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US3954776A (en) | 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols | |
| WO1996026936A1 (fr) | Nouveaux derives de piperazine amino-indole cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| JPH09508404A (ja) | ăă§ăă«ăăăŒă«èȘć°äœăăăłăăźăăŒăăăłïœâČäžïŒâŒăąăłăżăŽăăčăăšăăŠăźäœżçš |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |