FI69843B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isoxazolylindolaminer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isoxazolylindolaminer Download PDFInfo
- Publication number
- FI69843B FI69843B FI811101A FI811101A FI69843B FI 69843 B FI69843 B FI 69843B FI 811101 A FI811101 A FI 811101A FI 811101 A FI811101 A FI 811101A FI 69843 B FI69843 B FI 69843B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- isoxazolyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- HWOJANZNYFUBDA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-1h-indol-3-yl]-n,n-dimethyl-2-oxoacetamide Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=C(C(=O)C(=O)N(C)C)C2=CC=CC=C2N1 HWOJANZNYFUBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XYHQIDFNVLQRME-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-oxazol-3-yl)-1H-indol-2-amine Chemical class NC=1NC2=CC=CC=C2C=1C=1C=CON=1 XYHQIDFNVLQRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- GHCMPCIHNKLYIM-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-(1h-indol-2-yl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=CC2=CC=CC=C2N1 GHCMPCIHNKLYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSPJXQWOXJCTDM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-1h-indol-3-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=C(CN(C)C)C2=CC=CC=C2N1 NSPJXQWOXJCTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNFAFDLEWFMFQT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-1h-indol-3-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=C(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2N1 BNFAFDLEWFMFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- IZHAZWZFHKRXSC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-1h-indol-3-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=C(CC(=O)N(C)C)C2=CC=CC=C2N1 IZHAZWZFHKRXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTBNJNDEFXTJJE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-1h-indol-3-yl]acetic acid Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=C(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2N1 HTBNJNDEFXTJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEKCFARYKUAQHB-UHFFFAOYSA-N CCC1=NOC(C)=C1C1=C(CO)C2=CC=CC=C2N1CN(C)C Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=C(CO)C2=CC=CC=C2N1CN(C)C BEKCFARYKUAQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- BKFQPAPZRAPACK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)ethanone Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C(C)=O BKFQPAPZRAPACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSNUSDUDQFXOJE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-1h-indol-3-yl]acetamide Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C1=C(CC(N)=O)C2=CC=CC=C2N1 RSNUSDUDQFXOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- YAGKRVSRTSUGEY-UHFFFAOYSA-N ferricyanide Chemical compound [Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] YAGKRVSRTSUGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DZSRDHQUZINAAH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-ethyl-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)ethylideneamino]aniline Chemical compound CCC1=NOC(C)=C1C(C)=NNC1=CC=CC=C1 DZSRDHQUZINAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 69843
Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien isoksatso-lyyli-indoliamiinien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeutti-5 sesti käytettävien isoksatsolyyli-indoliamiinin valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R2 R.
ηη R1 CH-CH„-N (I) 10 ' <-: ..........2 \ f ij i R " H i ' p i 15 r/ b j ossa on vety tai fluori, R2 on vety tai hydroksyyli,
Rg ja R^ merkitsevät kumpikin alempaa alkyyliä, tai 20 ne muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa pyrroli-diini-, piperidiini- tai morfoliiniryhmän,
Rg on vety tai alempi alkyyli, ja
Rg on C1_4~alkyyli tai fenyyli, sekä niiden suolojen valmistamiseksi.
25 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yllättäen käyttöä farmaseuttisina aineina erityisesti sokeritautilääkkeinä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden erittäin spesifistä isoksatsolyylisubstituenttia ei ole esitetty tunnetussa tekniikassa.
30 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Rj on hydroksyyli.
Eräs erityisen edullinen yhdiste on -^-(dimetyyli-aminometyyli )-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-1H-indoli-3-metanoii.
35 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 69843 2 a) yhdisteen, jolla on kaava (IIa) R3 0 0 / J n m
R, . „ C-C-N
1 h ^ / \ 5 ! :! (:Ia) !I j '0
N
R6 10 jossa R1, R3, R4, R5 ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, karbonyyliryhmiä pelkistetään, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen saarniseksi, jossa R9 on vety, yhdisteen, jolla on kaava (Hb) 15 C /R3 R1 . CH2-c-r
----------S
'1 i| R Rt V\na (ilb) 20 H i i) .....
jossa R-j^, R3, R^, Rg ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, 25 karbonyyliryhmiä pelkistetään, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, joka on vapaana emäksenä, muutetaan happoadditio- tai alkalimetallisuolakseen, tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, joka on happoadditio- tai alkalimetallisuolana, 30 muutetaan vapaaksi emäkseksi.
Menetelmän mukainen pelkistäminen toteutetaan sopivasti inertissä atmosfäärissä, esim. helium-, argon- tai edullisesti typpiatmosfäärissä, ja inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, esim. dietyylieetterissä, dioksaanissa 35 tai tetrahydrofuraanissa.
Esimerkkejä menetelmän toteutuksessa käyttökelpoi-
II
69843 sista pelkistyskatalyyteistä ovat katalyytit, joita yleensä käytetään karbonyyli-ryhmien pelkistystä varten, esim. diboraani- ja alkalimetallihydridipelkistimet, esim. nat-riumboorihydridi, tai edullisesti, litiumaluminiumhydridi.
5 On selvää, että menetelmävaihtoehdossa (a) riippuen käytetyistä olosuhteista, on pelkistyminen joko osittainen (antaen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa I?2 on hydrok-syyli) tai täydellinen (antaen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on vety) ja olosuhteet valitaan siten halutun 10 lopputuotteen mukaan.
Kun lopputuotteeksi menetelmävaihtoehdossa (a) halutaan tuote, jossa R2 on hydroksyyli, ovat lämpötilat ratkaisevia ja edullinen alue on n. 10-30°C, edullisesti n. 20-25°C. Jos taas halutaan täydellinen pelkistyminen lopputuot-15 teiksi, joissa R2 on vety, on lämpötila-alue n. 60-150°C edullinen, mutta ei ratkaiseva.
On selvää, että osittaiseen pelkistykseen päästään myös valitsemalla sopivan heikko pelkistin.
Menetelmävaihtoehdon (b) mukaisesti voidaan kaavan 20 I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on vety, valmistaa käyttäen kaavan Ilb mukaisia lähtöyhdisteitä. Edullinen lämpötila on tässä tapauksessa väliltä 0-50°C, edullisimmin 20-30°C. Tämä suoritusmuoto edustaa lisäksi edullista menettelytapaa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek-25 si, joissa Rg on C1_[+-alkyyli.
Kaavojen Ha ja Ilb mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava III
R1 z-cox 30 \ Ti f (m, H b N' /
H
35 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV
4 (IV) 69843 5 R* joissa X on poistuva ryhmä, kuten kloori tai bromi, Z on -CO- tai -CH2 ja , R3, R^, Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio saatetaan tapahtumaan inertin liuottimen 10 läsnäollessa. Esimerkkejä edullisista liuottimista ovat vesi, kaavan IV mukaisen yhdisteen ylimäärä tai eetteri, kuten dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani, tai joku aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai to- lueeni, edullisesti veden, dietyylieetterin tai tetrahydro-15 furaanin yhdistelmä ja kaavan IV mukaisen yhdisteen ylimäärä. Edullinen lämpötila on n. -10...+50°C, edullisimmin n. 20-30°C.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, jossa Z on -CO-, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava V
20
Rl^ 1 ;1 /5 (v) 25 H Ό L- Ν' / R6 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VI 30 (C0X)2 (VI) joissa R^, Rg , Rg ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio saatetaan tapahtumaan inertin liuottimen läsnäollessa. Esimerkkejä edullisista liuottimista ovat eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydro- 35 . , . ...
furaani, joku aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni, edullisesti dietyylieetteri.
li 5 69843
Edullinen lämpötila on n. -10...+50°C, edullisimmin n. 20-30°C.
Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sykli-soimalla yhdiste, jolla on kaava VII 5 CHq R * Ö 6 C = N _
^-----/ ^ // 'X
ij | N—v ' > R (VII) \ 1 H 1 10 Rc
D
jossa R-^, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä.
Syklisointi toteutetaan edullisesti jonkun hapon, 15 kuten etikkahapon, p-tolueenisulfonihapon tai, edullisesti polyfosforihapon läsnäollessa ja inertin liuottimen, kuten aromaattisen hiilivedyn, esim. bentseenin tai tolu-eenin tai edullisesti tämän hapon ylimäärän läsnäollessa. Edulliset lämpötilat ovat n. 70-150°C, edullisimmin 20 105-120°C.
Kaavan VII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava VIII
0 R_ C - CHq 25 6 \___/ 3
Il (Vili)
N A
R5 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX 30 NH„
hA
rii I ux> 35 ^ R1 6 69843 joissa R^, R,- ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan hapon, kuten rikkihapon, polyfosforihapon tai edullisesti p-to-lueenisulfonihapon läsnäollessa ja inertin liuottimen läs-5 näollessa. Esimerkkejä edullisista liuottimista ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni tai joku alempi alkanoli, kuten metanoli, ja edullisimmin etanoli. Edullinen lämpötila on n. 0-100°C, edullisimmin 2 0-3 5°C.
10 Kaavan III mukaisia yhdisteitä, jossa X on voidaan valmistaa tuomalla ryhmä X yhdisteeseen, jolla on kaava Xa
R-, CH„C0o H
15 ''V'hl--f' ! 1) !· R5
Lm? /
Rc 20 6 jossa R-^, Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kun X on esimerkiksi halogeeni, on sopiva aine sen mukaantuomiseksi esim. tionyylikloridi tai -bromidi tai fosforioksikloridi. Muut reaktio-olosuhteet ovat sa- 25 manlaiset kuin kaavojen V ja VI mukaisten yhdisteiden reaktiolle kuvatut.
Kaavan Xa mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava XI
30 / Ra R ch2-n (^>1--{ Xr^ . M Rr
.'M
3 5 R6
II
7 69843 jossa ja R^-Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan alkalimetallisyanidin, kuten natrium- tai kalium-syanidin kanssa.
Reaktio saatetaan tapahtumaan vesipitoisen alko-5 holi-liuottimen läsnäollessa. Sopivia alkoholeja ovat esim. alemmat alkanolit, kuten metanoli ja edullisesti etanoli. Edullinen reaktiolämpötila on 80-150°C.
Tämä reaktio johtaa seokseen, jossa on kaavan Xa mukaista yhdistettä ja vastaavaa amidia, jolla on 10 kaava Xb
Rx ch2-conh2 f>> i r5 15 R6 20 ja joka voidaan muuttaa kaavan Xa mukaiseksi yhdisteeksi tavanomaisella hydrolyysi-tekniikalla.
Kaavan XI mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, kumpikin määriteltynä ku-25 ten edellä, formaldehydin, happokatalyytin, kuten etikka-hapon ja orgaanisen rinnakkaisliuottimen läsnäollessa. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja erityisesti di-oksaani. Edullinen lämpötila on -10...+30°, edullisimmin 30 0-10°C.
Edellä esitetyistä menetelmistä saadut tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan. Välituote-yhdisteet voidaan, milloin on sopivaa, saattaa edelleen reagoimaan eristämättä.
35 Kaavan II, III, V, VII, Xa, Xb ja XI mukaiset yhdisteet ovat uusia.
8 69843
Mikäli muiden lähtöaineiden valmistusta ei ole edellä kuvattu, nämä ovat joko tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tavalliseen tapaan tunnetuista lähtöaineista .
5 Riippuen käytetyistä olosuhteista saadaan kaavan I mukaiset yhdisteet joko vapaassa emäsmuodossa tai happoadditiosuolan muodossa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden vapaat emäsmuodot voidaan muuttaa happoadditio-suolamuodoiksi tavalliseen tapaan ja päinvastoin.
10 Esimerkkejä sopivista suoloja muodostavista hapoista ovat kloorivety-, bromivety-, jodivety-, fosfori-, rikki-, etikka-, maleiini-, fumaarihappo jne.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää myös suolojen muodossa emästen kanssa, esim. alkalimetalli-15 suoloina, kuten natrium- tai kaliumsuoloina. Myös tällaiset suolamuodot ovat keksinnön osana.
On selvää, että kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on hydroksyyli, voivat esiintyä raseemisessa muodossa tai optisesti aktiivisten isomeerien muodossa, 20 jotka voidaan valmistaa tai erottaa ja eristää rase-maatista tavalliseen tapaan. Keksintö käsittää myös tällaiset isomeeriset muodot sekä myös raseemiset muodot .
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologinen 25 vaikutus. Erityisesti niillä on hypoglykeeminen vaikutus, kuten osoitetaan alentamalla veren glukoosia 6-8 viikon ikäisissä urospuolisissa Royal-Hart-hiirissä, jotka painavat 30-35 kg ja joita on pidetty ravinnotta viiden hiiren ryhmissä 16 tunita ja joille sitten on an-30 nettu alkuannoksena 50-200 mg/kg eläimen kehon painoa yhdistettä suun kautta. Kahden tunnin kuluttua testi-yhdisteen antamisesta hiiret nukutetaan 85 mg:lla/kg eläimen kehon painoa natriumheksokarbitaalia ja 5 minuuttia myöhemmin veri kootaan sydänpistolla. Verinäytteet 35 pannaan autoanalysaattori-maljaan, joka sisältää 0 ,025 ml 9 69843 hepariinia (1,000 yksikköä/ml); ja näytteet suljetaan tulpalla, ravistellaan ja varastoidaan jäissä. Glukoosi-taso määritetään autoanalysaattori-kaliumferrisyanidi N-2b-menetelmällä ja näitä glukoosi-tasoja verrataan 5 glukoosi-tasoihin vertailuryhmällä, joka saa ainoastaan suun kautta 0,5 % karboksimetyyliselluloosaa, jolloin vertailukoe suoritetaan samanaikaisesti. Tämän kokeen vertailukelpoiseksitekemiseksi otetaan joka kerta testiä suoritettaessa mukaan tunnettu hypolgykeeminen standardi. 10 Yhdisteet on täten tarkoitettu käytettäviksi sokeritaudin hoitoon veren sokeria alentavina aineina.
Kaavan I yhdisteet estävät tai häiritsevät myös aterian jälkeistä veren liikasokerisuutta, kuten on osoitettu alentamalla veren sokeritasoja urospuolislla 15 Wistar-rotilla suun kautta annetun tärkkelysrasituksen jälkeen. Tässä testissä urospuolislle Wistar-rotille annetaan viiden ryhmissä, joita on pidetty ravinnotta 16 tuntia, aluksi 25-200 mg/kg:n annos testiyhdistet-tä suun kautta. Yhden tunnin kuluttua rotille anne-20 taan 1,0 g/kg eläimen kehon painoa annos keitetty tärkkelystä. 30 minuuttia tärkkelyksen antamisen jälkeen rotat nukutetaan 120 mg:lla/kg kehon painoa nat-riumheksobarbitaalia, minkä jälkeen veri kootaan sydän-pistolla. Verinäytteet pannaan autoanalysattori-mal-25 jaan, joka sisältää 0,1 ml hepariinia (1,000 yksikköä/ml). Heparinoitua verta käytetään veren sokeritason määrittämiseen autoanalysaattorilla. Veren sokeripitoisuutta verrataan vertailuryhmään, joka saa 0,5 % karboksimetyyliselluloosaa ja tärkkelysannoksen suun kautta 30 rinnakkaiskokeessa.
Yhdisteet on siten myös osoitettu käyttökelpoisiksi sokeritaudin hoitoon estämällä tai häiritsemällä aterian jälkeistä veren liikasokerisuutta.
Osoitettu sopiva päivittäinen annos, hoidetta-35 essa sokeritautia, hypoglykeemisina aineina on n. 50-2000 mg annettuna sopivasti jaettuna 12,5-1000 mg:n annok- 10 69843 siin 2-4 kertaa päivässä tai hidasteisessa muodossa.
Osoitettu sopiva päivittäinen annos aterian jälkeisen veren liikasokerisuuden estämiseksi tai häiritsemiseksi sokeritautia hoidettaessa on n. 25-1000 mg, annet-5 tuna edullisesti ateria-aikoina, esim. kolmasti päivässä jaettuina n. 10-400 mg:n annoksina.
Kaavan I yhdisteitä annetaan vapaassa emäsmuodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- tai al-kalimetallisuolojen muodossa, jolloin näiden suolamuoto-10 jen aktiivisuus on samaa suuruusluokkaa kuin vapailla muodoilla .
Kaavan I yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio- tai alkalimetallisuoloja voidaan antaa yksinään tai sekoitettuina farmaseuttisesti hy-15 väksyttävän laimentimen tai kantimen kanssa, ja valinnai sesti muiden apuaineiden kanssa, ja antaa suun kautta tällaisissa muodoissa tabletteina, eliksiireinä, kapseleina tai suspensioina tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tällaisissa muodoissa injektoitavina liuoksina tai suspen-20 sioina.
Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita ja huoneen lämpötilat ovat 20-30°C, valaisevat keksintöä.
69843 11
Esimerkki 1 -(dimetyyliaminometyyli)-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-lH-indoli-3-metanoli (Kaavan I, jossa R2 on hydroksyyli, yhdiste) 5 Vaihe A) 1- (3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-1-etanoni-fenyylihydratsoni (Kaavan VII yhdiste)
Seosta, jossa oli 61,6 g (0,4 moolia) 4-asetyyli-3-etyyli-5-metyyli-isoksatsolia, 39,4 ml (0,4 moolia) fe-10 nyylihydratsiinia ja 500 mg tolueenisulfonihappoa 400 ml:ssa etanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Saatu sakka suodatettiin ja pestiin kylmällä eetterillä antamaan 1 -( 3-etyyli-5 -metyy 1 i-4-isoksatsolyy 1 i >-l-etanonif enyylihydratsoni ; sp. 72-75°.
15 Vaihe B) 2- (3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-indoli (kaavan V yhdiste) 1350 g:aan polyfosforihappoa lisättiin 100-110°:ssa annoksittain 74,5 g (0,307 moolia) l-(3-etyyli-5-metyyli-20 4-isoksatsolyyli)1-etanonifenyylihydratsonia pitäen lämpötila välillä 105-115°. Kun lisääminen oli loppuunsuoritet-tu seosta sekoitettiin 100-110°C:ssa 3 tuntia. Seos kaadettiin sitten jääveteen ja syntynyt kumi uutettiin mety-leenikloridiin. Metyleenikloridista poistettiin väri, kui-25 vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-indoli.
Vaihe C) 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-30 glyoksyylikloridi (Kaavan III yhdiste)
Seos, jossa oli 163 g (0,72 moolia) 2-(3-etyyli- 5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-indolia 3 l:ssa eetteriä, jäähdytettiin 0-10°:seen ja lisättiin tiputtaen 61,6 ml (0,72 moolia) oksalyylikloridia 450 ml:ssa eetteriä pitäen lämpö-35 tila välillä 0-10° lisäämisen aikana. Jäähdytyskylpy poistettiin ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan.
12 69843 1,5 tunnin jälkeen oli jäljellä vielä jonkinverran lähtöainetta ja lisättiin 3,1 ml (0,0362 moolia) oksalyyliklo-ridia ja seosta sekoitettiin vielä 1,5 tuntia. Kokonais-sekoitusaika huoneen lämpötilassa oli 3 tuntia. Liuotin 5 haihdutettiin tyhjössä antamaan kiinteä jäännös. Jäännös suspendoitiin eetteriin ja haihdutettiin vielä kahdesti antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isokatsolyyli)-3-indoli-glyoksyylikloridi.
Vaihe D) 10 N,N-dimetyyli-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyy- li)-3-indoli-glyoksyyliamidi (Kaavan II yhdiste) 79,0 g (0,250 moolia) 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isokat-solyyli)-3-indoli-glyoksyylikloridia lisättiin annoksittain 15 0-10°:seen jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 1200 ml 40-%:sta vesipitoista dimetyyliamiinia ja 1000 ml eetteriä. Syntynyttä seosta sekoitettiin 1 tunti ilman jäähaudetta ja suodatettiin sitten. Sakka pestiin sitten kahdesti hyvin vedellä ja kolmella annoksella kylmää eetteriä antamaan N,N-dimetyyli-20 2-(3-etyyli-5-metyyli-H-isoksatsolyyli)-3-indoliglyoksyyli- amidi; sp. 212°-215°.
Vaihe E) "<—(dimetyyliaminometyyli)-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-lH-indoli-3-metanoli 25 (Kaavan I, jossa on hydroksyyli, yhdiste)
Suspensioon, jossa oli 9,9 g (0,26 moolia) litium-aluminiumhydridiä ja 950 ml tetrahydrofuraania typpiatmos-fäärissä, lisättiin 21,0 g (0,065 moolia) N,N-dimetyyli-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoliglyoksyyli-30 amidia 735 ml:ssa tetrahydrofuraania pitäen lämpötila välillä 20°-25°. Kun lisääminen oli loppuun suoritettu seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jäähdytettiin sitten 0°:seen ja tukahdutettiin lisäämällä tiputtaen 20 ml vettä ja 180 ml:ssa tetrahydrofuraania. Syntynyt sak-35 ka suodatettiin ja tetrahydrofuraani kuivattiin vedettömällä
II
13 69843 magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista antamaan o<--(dimetyyliaminome-tyyli)-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-1H-indoli-3-metanoli; sp. 178°-180°.
5 Esimerkki 2 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-(dimetyy-liaminoetyyli)-indoli (Kaavan I, jossa R2 on vety, yhdiste) Palautuksenalaiseen suspensioon, jossa oli 22,8 g 10 (0,60 moolia) litiumaluminiumhydridiä 1100 mltssa tetrahyd- rofuraania typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen n. 1-1,5 tunnin aikana lämmin liuos, jossa oli 48,7 g (0,15 moolia) N,N-dimetyyli-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoliglyoksyyliamidia 2250 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seos-15 ta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia senjälkeen kun lisääminen oli loppuunsuoritettu.
Saatu suspensio jäähdytettiin -10...+5°:seen ja lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 270 ml tetrahydrofuraa-nia ja 90 ml vettä, pitäen lämpötila välillä -10°...+5°.
20 Suspensiota sekoitettiin n. 1 tunti ilman jäähdytyskylpyä ja annettiin sitten seistä yli yön sekoittamatta. Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin. Metyleenikloridi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin 25 eetteristä antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)- 3-dimetyyliaminoetyyli)-indoli; sp. 118-120°.
Esimerkki 3 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-(dime-tyyliaminoetyyli)-indoli 30 (Kaavan I, jossa R2 on vety, yhdiste)
Vaihe A) 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-(dimetyy-liaminometyyli)-indoli (Kaavan XI yhdiste)
Seos, jossa oli 20,6 ml (0,24 moolia) 37-%:sta ve-35 sipitoista formaldehydiä, 18 ml (0,12 mol (0,24 moolia) 40-%:sta vesipitoista dimetyyliamiinia ja 80 ml etikkahappoa, “ 69843 jäähdytettiin 0°:seen ja käsiteltiin lisäämällä tiputtaen 25,5 g (0,113 moolia) 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyy-li)-indolia liuoksessa, jossa oli 45 ml etikkahappoa ja 125 ml dioksaania. Senjälkeen kun lisääminen oli loppuunsuo-5 ritettu seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja kaadettiin 500 ml:aan jäävettä. Syntynyt liuos tehtiin emäksiseksi 20-%:sella kaliumhydroksidillä ja uutettiin sitten metyleenikloridilla. Metyleenikloridi pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesium-10 sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin antamaan kumi, joka kiteytyi antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyy-li)-3-(dimetyyliaminometyyli)-indoli; sp. 88°-90°.
Vaihe B) 2 — C 3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-15 etikkahappo (Kaavan Xa yhdiste)
Seosta, jossa oli 24,8 g (0,088 moolia) 2-(3-etyy-li-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3 -(dimetyyliaminometyyli)-indolia ja 23 g (0,47 moolia) natriumsyanidia 175 ml:ssa etanolia ja 50 ml:ssa vettä, kuumennettiin palautusjääh-20 dyttäen 80 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten ja kaadettiin veteen, sekoitettiin 1/2 tuntia ja suodatettiin antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-asetamidi; sp. 194°-195°. Suodos, joka sisälsi 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-etikkahapon natriumsuolan, haih-25 dutettiin etanolin poistamiseksi ja tehtiin happameksi kylmällä 12N kloorivetyhapolla ja sakka suodatettiin antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-etikkahap-po; sp. 194°-197°.
Vaihe C) 30 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli- asetyylikloridi (Kaavan III yhdiste)
Seosta, jossa oli 10,3 g (0,036 moolia) 2-(3-etyy-li-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-etikkahappoa ja 35 22,0 g (0,185 moolia) tionyylikloridia 100 ml:ssa tolueenia, li 15 69843 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Tolueeni poistettiin tyhjössä antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksat-solyyli)-3-indoli-asetyylikloridi.
Vaihe D) 5 N,N-dimetyyli-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyy- li)-indoliasetamidi (Kaavan II yhdiste)
Seos, jossa oli 11,2 g (0,036 moolia) 2-(3-etyyli- 5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-asetyylikloridia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin voimakkaan sekoi-10 tuksen alaiseen dimetyyliamiinin liuokseen vedessä (25 ml 40-%:sta dimetyyliamiinia vedessä) 0°-10°:ssa. Syntyneen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja se kaadettiin eetteri/veteen. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin 15 ja haihdutettiin antamaan N,N-dimetyyli-2-(3-etyyli-5-me-tyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoli-asetamidi; sp. 176-178°C. Vaihe E) 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-dimetyy-liaminoetyyli)-indoli 20 Liuos, jossa oli 4,7 g (0,015 moolia) N,N-dimetyyli- 2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoliasetamidia 47 ml:ssa tetrahydrofuraania typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen suspensioon, jossa oli 2,28 g (0,06 moolia) li-tiumaluminiumhydridiä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, pitäen 25 reaktioseos huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin jäissä ja tukahdutettiin 5 ml :11a vettä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatu sakka suodatettiin ja suodos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin ja jään-30 nös kiteytettiin eetteristä antamaan 2-(3-etyyli-5-metyyli" 4-isoksatsolyyli)-3-(dimetyyliaminoetyyli)-indoli; sp. 118°-120°.
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisesti esimerkkien 1-3 kanssa.
16 69843 +j o o ooooooooo o o > oocncDoocOLnoooj- Ή co fj t»LO^-oO[>.OLOcocsiLO r-- to Π3 i—I i—I i—li—li—ICNJi—li—li—li—l rH i—|
I I I I I I I I I I I I
P OOOOOOOOCDLOrOCDuOOO CD CD
1) [-'jd-J-ooir^oi-oaocMLO cd cd
CO rH rH i I i—I i—I CSJ i—I i—I rH i—I i—I i—I
•H
rH ·········· · · m eu a, a! wcncooocowcowcow co co
•H
CO
>,
IP
en r-»
X X CC
cD lO LO CO CT 00 LO LO lO LO
CD CCCCCC ro u o oo O CC CC CC CC X cmcmccjCCIICCI n cc (N CNJ o o o o c| p| o -h| o a o o
en LO
LO co XoooooocCrorooooo co
PC CC cm X CC X cnCCCCCC CC CC
OXOOCJOCJOOCJ O O
X
X LO
C> -H- oocooooqpopooooooocC
h x xxxxxxxxxcm c> _ 3 OOOCJOUOCJOUp^ |-j h —- - '2;' ''S:'
LO I I
oorocooooocooooomcC
ro XXXXXXXXX esi CC OCJOOOOCJOOO
CM XXXXXXXXXX cc cc x oooooooooo o o
rH XXXXXCCXX XX X X
X
r-N
• rH
o e £
0) -H
-μ co CO 0) »rl
rC iHCs|CO^J-lOLD(\OOCT>0 (H CNJ
^ i—li—I i—I
II
17 69843 -μ o
O LO
>000 *0000 00 £jr-00<D.d-LOr-|000 C7> CM
(TjaDUDCMJ-LOOLOr-'OLOr—I
|—I i—I i—I I—I i—1 |—I i—ti—I CO i—li—1 μ i i i i i i i i i i i
tDCOOIOOi—Icmj-olocdcoo CO LO LO i—I -3" LO O LO C~" LO i—I
•r-t rH i—I i—I i—I i—t i—ti—li—I i—I i—I
i—I
.
!ΰ Oh Oh O. Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh Oh
^COCOCOCOCOCOCOCOCOCOCO
•H
CO
Co
lOlOLOlOlOlOlO LOLO
ioCCCCCCCCCCCCCC co oo CC CC CC CMCMCMLOLDlOlOCCCC Cl! LO
ό OOOOOCJOOOCJO
n3 o----------
.X
μ LO
Cö LOCOCOOOOOCOOOOOOOCC CO CO
•n (XCCCCCCCCCCCCCCCC cm CC CC
l-' OOCJOOOOOOOO
O ---------------------
,X
X
O ci- LO
rH (X co co co co co CC
3 ^'· ,_, CC K CC .O, CC CC ,_, cn s i n ° o_^. rjfj °_u i ) u_ "zr ~zr z^ 'zr ...... -zr
Il II I LO
ro co co co co co CC
(X CC CC CC CC CC CM
o o o o o o CM cc cc cc cc cc esooccccccccccooocc
rH
0ί2ίο221οζ;21ο1ο[ο2 o c 0) μ cocoj-LOior-cocnoi—Icmco
•Hi—I rH i—1 i—I rH rH μ CM CM CM CM
o
Claims (6)
- 69843
- 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien isoksatsolyyli-indoliamiinien valmistamiseksi, joilla on 5 kaava I f2 Ro ! d Ri CH — CH0-N ,Ί—{ \ kAA-^ ’ - H I > d N' R6 15 jossa on vety tai fluori, on vety tai hydroksyyli, R^ ja R^ merkitsevät kumpikin alempaa alkyyliä, tai ne muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa pyrroli-20 diini-, piperidiini- tai morfoliiniryhmän, Rj. on vety tai alempi alkyyli, ja Rg on ^-alkyyli tai fenyyli, sekä niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jolla on kaava Ha 25 0 0 / R3 p n n s'
- 1 C-C-N^ Il { „ \p (Ila) Li 1 / R5 3 0 ^nA=/ H \ jossa R^, Rgj , R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, 35 karbonyyliryhmiä pelkistetään, tai li 69843 b) kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Rg on vety, yhdisteen, jolla on kaava Hb 0 yR3
- 5 R " / ^ I i R, RU 1=^ Olb) H o L·- N 10 / R6 jossa R^, Rg, R^, R^ ja. Rg merkitsevät samaa kuin edellä, karbonyyliryhmä pelkistetään, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, 15 joka on vapaana emäksenä, muutetaan happoadditio- tai alkalimetallisuolakseen, tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, joka on happoadditio- tai alkalimetallisuolana, muutetaan vapaaksi emäkseksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ^-(di-20 metyyliaminometyyli)-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyy- li)-lH-indoli-3-metanolin valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että N,N-dimetyyli-2-(3-etyyli-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)-3-indoliglyoksyyliamidi pelkistetään. Patentkrav 69 8 4 3
- 1. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara isoxazolylindolaminer med formeln I, 5 h /R3 pi 1 X 3 rx^__^ch_ch2-n^ I | K3 (1) H 9 -K /' \ 15 väri Sr väte eller fluor, Sr väte eller hydroxyl, Rg och R^ vardera anger en lägre alkyl , eller bildar tillsammans med den närliggande kväveatomen en pyrrolidin-, 20 piperidin- eller morfolingrupp, R,- Sr väte eller en lägre alkyl, och Rg är en C^_4~alkyl eller fenyl, samt för framställ-ning av salter av dessa, kännetecknat därav, att 25 a) karbonylgrupperna i en förening med formeln Ila, 0 0 .Ro 1 .t ti 3 R \ ^ C-C-N ^ (Ha) ^ l) II R? 30 /\_/R5 h R6 II
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13887380A | 1980-04-10 | 1980-04-10 | |
| US13887280A | 1980-04-10 | 1980-04-10 | |
| US13887380 | 1980-04-10 | ||
| US13887280 | 1980-04-10 | ||
| US19678580A | 1980-10-14 | 1980-10-14 | |
| US19678580 | 1980-10-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811101L FI811101L (fi) | 1981-10-11 |
| FI69843B true FI69843B (fi) | 1985-12-31 |
| FI69843C FI69843C (fi) | 1986-05-26 |
Family
ID=27385244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811101A FI69843C (fi) | 1980-04-10 | 1981-04-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isoxazolylindolaminer |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0038298B1 (fi) |
| AU (1) | AU546620B2 (fi) |
| CA (1) | CA1163267A (fi) |
| DE (1) | DE3164982D1 (fi) |
| DK (1) | DK153881A (fi) |
| ES (1) | ES8300757A1 (fi) |
| FI (1) | FI69843C (fi) |
| IL (1) | IL62605A (fi) |
| MY (1) | MY8500913A (fi) |
| NZ (1) | NZ196762A (fi) |
| PT (1) | PT72817B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE11770T1 (de) * | 1981-12-14 | 1985-02-15 | Sandoz-Erfindungen Verwaltungsgesellschaft M.B.H. | N,n,disubstituierte alkenamide und phenylaldenamide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als pharmazeutika. |
| CH656124A5 (de) * | 1982-04-13 | 1986-06-13 | Sandoz Ag | 2-substituierte-3-indolamine, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung. |
| NZ227841A (en) * | 1988-02-12 | 1991-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions |
| GB8808433D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| SI9111010B (sl) * | 1990-06-07 | 2005-02-28 | Astrazeneca Ab | 3,5-disubstituirani indolni derivati kot "5-HT1-podobni" receptorski agonisti |
| EP1020465B1 (en) * | 1997-09-05 | 2008-01-23 | Lead Chemical Co. Ltd. | Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1075156A (en) * | 1963-08-27 | 1967-07-12 | Luso Farmaco Inst | Substituted piperazines |
| US3467670A (en) * | 1964-10-05 | 1969-09-16 | Mcneilab Inc | 2-phenyl-3-amido-5,6-dimethoxyindoles |
| US4059583A (en) * | 1975-11-13 | 1977-11-22 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Substituted indoles |
-
1981
- 1981-04-01 EP EP81810131A patent/EP0038298B1/en not_active Expired
- 1981-04-01 DE DE8181810131T patent/DE3164982D1/de not_active Expired
- 1981-04-01 EP EP83101610A patent/EP0083566A1/en not_active Withdrawn
- 1981-04-03 DK DK153881A patent/DK153881A/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-08 AU AU69301/81A patent/AU546620B2/en not_active Ceased
- 1981-04-08 IL IL62605A patent/IL62605A/xx unknown
- 1981-04-08 NZ NZ196762A patent/NZ196762A/en unknown
- 1981-04-08 PT PT72817A patent/PT72817B/pt unknown
- 1981-04-08 CA CA000374979A patent/CA1163267A/en not_active Expired
- 1981-04-09 ES ES501220A patent/ES8300757A1/es not_active Expired
- 1981-04-09 FI FI811101A patent/FI69843C/fi not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY913/85A patent/MY8500913A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI69843C (fi) | 1986-05-26 |
| PT72817A (en) | 1981-05-01 |
| ES501220A0 (es) | 1982-11-01 |
| AU546620B2 (en) | 1985-09-12 |
| NZ196762A (en) | 1984-07-06 |
| EP0038298A1 (en) | 1981-10-21 |
| IL62605A0 (en) | 1981-06-29 |
| CA1163267A (en) | 1984-03-06 |
| DK153881A (da) | 1981-10-11 |
| EP0038298B1 (en) | 1984-07-25 |
| DE3164982D1 (de) | 1984-08-30 |
| MY8500913A (en) | 1985-12-31 |
| EP0083566A1 (en) | 1983-07-13 |
| FI811101L (fi) | 1981-10-11 |
| IL62605A (en) | 1984-10-31 |
| AU6930181A (en) | 1981-10-15 |
| ES8300757A1 (es) | 1982-11-01 |
| PT72817B (en) | 1982-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3238215A (en) | 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines | |
| US4954502A (en) | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines | |
| US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
| JPS59507B2 (ja) | 新規な複素環式化合物の製造方法 | |
| JPH0684370B2 (ja) | ムスカリンレセプター拮抗薬 | |
| EP0677042B1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| US4999355A (en) | Isoindolinone derivatives, processes for preparing them and medicines containing them | |
| US3699123A (en) | 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy) indole derivatives | |
| FI69843B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isoxazolylindolaminer | |
| IE42978B1 (en) | Triaryl alkyl azabicyclo compounds | |
| US4902687A (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists | |
| HUT53867A (en) | Process for producing new pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4057560A (en) | 1,2,2A,3,4,5 Hexahydrobenz[c,d]indol-1-yl-2-guanidines | |
| EP0233413B1 (en) | 3-(2-aminoethyl)indole and -indoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3931222A (en) | Tetrahydro-carbazole derivates | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| JPH09291076A (ja) | 置換グアニジン誘導体およびその製法 | |
| US4315939A (en) | Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, pharmaceutical formulations containing these compounds and use in treating cardiac arrhythmias | |
| EP0073645B1 (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| US4808609A (en) | Amino-(hydroxy)alkoxy-4-phenylpropyl indoles having antiarrythmic activity | |
| US4048321A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US3954776A (en) | 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols | |
| WO1996026936A1 (fr) | Nouveaux derives de piperazine amino-indole cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| JPH09508404A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| CH657848A5 (de) | 3,3-dialkyl- und 3,3-alkylen-indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate sie enthaltend. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |