TW200304816A - Methods of treatment with selective EP4 receptor agonists - Google Patents

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Kimberly O'keefe Cameron
Bruce Allen Lefker
Delvin Roscoe Knight
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Pfizer Prod Inc
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Description

200304816 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明係有關在需要該項治療的一病患中，用於治療 5對於前列腺素E2受器的調控作用具反應性的病症之方法， 其係藉由投予-種具受器選擇性之前列腺素私致效劑。更 詳細地’本發明提供在需要該項治療的一病患中用於治療 高如壓、肝功能衰竭、動脈導管開放性之喪失、青光眼或 眼壓過高之方法，其係藉由投予—選擇性的前列腺素心第4 10 類型受器致效劑。 L· ^ 發明背景 15 天然存在的前列腺素係由數個生物實體所組成，包括 前列腺素E (PGE)。已知前列腺素仏(在此縮寫為pGE2)係二 十四碳四烯酸級聯中由環氧酶所誘發的—種氧化代謝產 物’及於文獻中完整地記錄前列腺素（包括pGE2)對於體内 的許多器官與系統具有效應，如’已知舰2具有細胞保 護活性、子宮收脑性、誘發痛覺效應、促進消化性樓動 之效應、喚醒效應、誘發睡眠效應、抑制胃酸分泌m 降低血壓之活性及利尿活性。先前的研究中已發現，^阳 受器具有不同的亞型，各扮演不同的生理角&。同時，已 知存在PGE2受器的四個主要亞型（示作EPi、Ep、 EP4)，其中之各者調節不同組織與細胞中之不同★= (C〇le_，R. A.等人紐嶋.Rev (咖年）第糊= 20 200304816 205-229頁乙文）。EP4受器分布於諸如胸腺、心臟、腎臟、 肝臟、小腸、子宮、動脈導管及骨骼之器官中，已知Ep 受器與平滑肌的鬆弛仙、淋巴球的分化與增生作用、門4 質細胞的增生仙及纖維母細胞的膠原蛋白製造作用: 關。《與狗中’EP4受器調控作用之特徵在於隱靜脈舒張 作用；而在兔中則發生頸靜脈舒張作用（CQle_，r A等人 於Prostaglandins (1994年）第 47期第 151 頁乙文）。 · ίο 15 EP4受器亦於動脈導管中表現(Bhattaeharya，M等人於 Ci—n (1990年）第刚期第1751 1756頁乙文）。動脈導 管係胎兒中的動脈連接，其料血液_肺循環而朝向胎 盤（氧化作用發生之處)(Heymann，M.尤與㈣咖，A Μ於 Physioi. Rev·(丨975年）第55期第仏78頁乙文）。在所提議之 -模式中，EP4受器於動脈導管中作用為一感應器，其藉由 引發動脈導管的閉合而因應圍產期之·2循環水平的^低 (Nguyen，M.等人於Nature (1997年）第 390期第 78_81 頁乙 文）。在一活體内胎兒睡眠模式中，在投予一選擇性Ep*拮 抗劑之後，觀察到動脈導管之閉合（於2〇〇1年6月14日公開 之pct國際申請案第wo 01/4228_。在肺部或系統血流 仰賴動脈導管的開放性之胎兒及患有特定類型的先天性心 20臟缺陷之嬰兒中，維持動脈導管之開放或不閉合狀態係為 所欲者。在患有其他特定類型的先天性心臟疾病（諸如主動 脈狹縮症、大動脈錯位症及埃布斯坦氏(Ebstie…異常）之嬰 兒中’維持動脈導管之不閉合性亦為所欲者。例如，患有 主動脈狹縮症（構成7%至8%先天性心臟缺陷之一病況）之 200304816 嬰兒，當動脈導管閉合及遠端灌注作用受阻時，可能發生 突發性心臟衰竭、心血管萎陷及嚴重代謝性酸中毒。在該 等If況下在手術修復该缺陷之前，曾採用注入作用 以重新開啟動脈導管及維持其開放性。 5目艮睛前房中之過量的房水液，可造成眼内壓力之升高 或造成眼壓過高。眼壓過高係青光眼之一瘦狀及/或風險因 子，而青光眼係-種可能損傷視神經及造成失明之疾病。 冒在涉及房水液製造之眼睛組織（諸如人類睫狀表皮細胞 與人類睫狀肌肉細胞）中發現Ep4受器（Mukh〇padhyay等人 10 於Blochem· Pharmacol. (1997年）第 53期第 1249-1255 頁乙 文）。已知小樑組織網(trabecular meshwork)細胞涉及眼内壓 力的 δ周郎作用（Clark等人於investigative Opthalmology &
Visual Science (1994 年）第 35 期第 281-294 頁乙文；及 Lutjen_Drescoll 於 Progress in Retinal and Eye Research 15 (1998年）第18期第91_119頁乙文）。在人類小樑組織網細胞 中亦發現EP4受器，及曾倡議小樑組織網細胞中的Ep4受器 之活化’可造成該等細胞之鬆弛作用，藉此降低眼内壓力 (於2000年7月6日公開之PCT國際申請案第WO 00/38667 號）。 20 當PGE1與PGE2與所有四個卩0丑2受器亞型(EP〗、EP2、 EP3與EP#)結合時，可產生不同的生理活性，有些因為對於 PGE2受器亞型缺乏結合選擇性，而可能具有非所欲的副作 用。因此，所欲者係用於治療不同病症之方法，該等方法 包括投予對於一特定的PGE2受器亞型具有選擇性之化合 7 200304816 第1 553 595號英國專利說明書揭露具下列化學式之化 合物：
其中雙鍵係順式或反式，而變項係如其中之說明部份所定 義。揭露該等化合物具有致痙或解痙活性，例如具有支氣 管擴張或抗高血壓效應。亦揭露該等化合物具有抑制胃酸 分泌之用途及具有流產效應。 第4，115,401號美國專利揭露具下列化學式之化合物： ίο
其中變項係如其中之說明部份所定義。揭露該等化合物具 有致痙性、心血管與支氣管擴張效應。 第4，113,873號美國專利揭露具下列化學式之化合物：
15 其中變項係如其中之說明部份所定義。揭露該等化合物具 200304816 有作為支*Lf擴張#卜料抗冑 收縮作用的促推卞心、 ^作為子S自舍性 之用途。 W用途，及用於治療胃腸病症或胃潰瘍 合物弟1 583 163號英國專利說明書揭露具下列化學式之化 γ^〜C〇〇R2 'b^^r3 其中之變項係如其說明部份所定義。揭露該等化合物具有 致痙、支氣管擴張、血管收縮、血官舒張及流產之性質， 及可用於抑制胃酸分泌之用途。 第4，177,346號2國專利揭露具下列化學式之化合物：
10 其中之變項係如其說明部份狀義。揭露_化合物_ 血官舒張、抗高血壓、支氣管擴張、抗孕及抗分泌之舌^生 第US ζίκη/ίΚΜΠΜ號美國專利申請公開7案(於年 11月15日公開）及第US 2001 /00471 〇5號美國專利申請公開 案(於2001年11月29日公開）’揭露利用具下列化學式的化人 物之治療方法： 15 200304816
其中之變項係如其說明部份所定義。第US 2001/0041729號 美國專利申請公開案所揭露之治療方法，包括治療急性與 慢性腎臟衰竭或功能障礙或由其所引起之一病況（諸如高 5 血壓、充血性心臟衰竭、血管球性腎炎、尿毒症或慢性腎 機能不全）。第US 2001/0047105號美國專利申請公開案所揭 露之治療方法，包括治療呈現低骨質之病況，特別是骨質 疏鬆症、骨質脆弱、骨質疏鬆性骨折、骨骼損傷、孩童自 發性骨骼損失、齒齦骨骼損失、下頜骨骼損失、骨折、骨 10 切開術、與牙周炎相關聯之骨損失或假器官向内生長。 於2001年11月21日提出申請之第09/990,556號美國專 利申請案揭露具下列化學式之化合物：
其中之變項係如其說明部份所定義。該化合物係適於治療 15 呈現低骨質之病況，諸如骨質疏鬆症、骨質脆弱、骨質疏 鬆性骨折、骨骼損傷、孩童自發性骨骼損失、齒齦骨骼損 失、下頜骨骼損失、骨折、骨切開術、與牙周炎相關聯之 骨損失或假器官向内生長。 10 200304816 在該技藝領域中仍持續需要及持續尋求用於治療高血 壓、肝功能衰竭、動脈導管開放性之喪失、青光眼及眼壓 過高之方法。更詳細地，需要利用選擇性前列腺素受器藥 劑之治療方法，以在需要該項治療的一病患中治療高血 壓、肝功能衰竭、動脈導管開放性之喪失、青光眼及眼壓 過高；該方法並無該等利用非選擇性藥劑的治療方法所引 起的不利副作用。 【發明内容】 發明概要 本發明係有關治療一病患之高血壓、肝功能衰竭、動 脈導管開放性之喪失、青光眼或眼壓過高之方法，其包括 對於該病患投予一選擇性ep4受器致效劑或其藥物前體，或 該選擇性EP4受器致效劑或藥物前體之一種藥學上可接受 的鹽類。 15 本發明的第一個實施例係有關治療一病患之高血壓、 肝功能衰竭、動脈導管開放性之喪失、青光眼或眼壓過高 之方法，其包括對於該病患投予一治療有效量之一種具化 學式I的選擇性ep4受器致效劑：
或其藥物前體、該選擇性ep4受器致效劑或藥物前體之一種 11 200304816 K予上可接x的鹽類或者該選擇性EP4受器致效劑、藥物前 體或鹽類之立體異構物或非對映立體異構混合物 ，其中： 二:為一單鍵或雙鍵； X為-ch2-或氧； 、—z為-(CH2)3-、噻吩基、噻唑基或苯基，前提在於當X 為氧時，則Z為苯基； Q為緩基（Cl_C4成氧基幾基或四唾基； R 為-Ar或-Ar^V-Ar2 ; V為-鍵、-0_、_0CH2_或錢〇_; 10 15 四Ar為個部份飽和、完全飽和或完全不飽和之$至$員 衣其選擇性地具有…個獨立地選自氧、硫與氮之雜原 子，或為由二個獨立地為部份飽和、完全飽和或完全不飽 和之5或6員的稠合環（獨立地選擇性地具有1至4個獨立地 垃自氮、硫與氧之雜原子)所組成之一個雙環；該部份或完 全飽和的環或雙環選擇性地在碳上被-或二個氧代基所取 代或者在硫上被一或二個氧代基所取代；及
Ar與Ar2各自獨立地為一個部份飽和、完全飽和或完 王不飽和之5至8員環，其選擇性地含有1至4個獨立地選自 氧&與氮之雜原子；該部份或完全飽和的環選擇性地在 20 碳上被一或二個氧代基所取代或者在硫上被一或二個氧代 基所取代； 該Ar部份係選擇性地在一環(若該部份為單環）或在一 環或雙環(若該部份為雙環)之碳錢上，被每環至多三個各 獨立地選自下列群中的取代基所取代··羥基；齒代基；羧 12 200304816 基；（CrC7)烷氧基；（CrC4)烷氧基(Ci-CO烷基；（crc7)烷 基；（C2_c7)烯基；（C3-C7)環烧基；（C3-C7)環烧基(crc4)烧 基；（C3-C7)環烧基(CrC4)烧醯基；曱醯基；（Ci-C8)烧醯基； (CrC6)烧醯基(CVC6)烧基；（CrC4)院St基胺基；（CrC4)烷 5 氧基羰基胺基；羥基磺醯基；胺基羰基胺基或經單_N_、二 -N，N-、二-N，N，-或三-N，N，N，-(CrC4)烷基取代之胺基羰基 胺基；磺醯胺基；（CrC4)烷基磺醯胺基；胺基；單_N-或二 -N，N-(CrC4)烷基胺基；胺基甲醯基；單或二-N，N-(CrC4) 烷基胺基甲醯基；氰基；硫代基；（CrC6)烷基硫代基；（CrC6) 10 烷基亞磺醯基；（CrC4)烷基磺醯基及單-N-或二-N，N-(CrC4) 烷基胺基亞磺醯基，其中在Ar定義中之該烷基或烷氧基取 代基係選擇性地在碳上被至多三個氟代基所取代；及 該Ar1與Ar2部份獨立地與選擇性地在碳或氮上被至多 三個各獨立地選自下列群中的取代基所取代：羥基；鹵代 15 基；羧基；（CVC?)烷氧基；（CrC4)烷氧基(CrC4)烷基；（CrC7) 烷基；（C2-C7)烯基；（C3-C7)環烷基；（C3-C7)環烷基(CrC4) 烷基；（C3-C7)環烷基(CrC4)烷醯基；曱醯基；（CrC8)烷醯 基；（Crc6)烷醯基(CrC^)烷基；（crc4)烷醯基胺基；（crc4) 烷氧基羰基胺基；羥基磺醯基；胺基羰基胺基或經單、 20 二-N，N-、二-N，N’_或三_N，N，N’_(CrC4)烷基取代之胺基羰 基胺基；磺醯胺基；（Crc4)烷基磺醯胺基；胺基；單或 二_N，N-(CrC4)烷基胺基；胺基甲醯基；單或二 -N，N-(CrC4)烷基胺基甲醯基；氰基；硫代基；（CVQ)烷基 硫代基；（CrC6)烷基亞磺醯基；（CrC4)烷基磺醯基及單 13 200304816 或二-N，N-(CrC4)烧基胺基亞石黃醯基，其中在Ar1與Ar2定義 中之該嫁基或烧氧基取代基係選擇性地在碳上被至多三個 氟代基所取代； 本發明的一種較佳方法，係第一實施例之一種方法， 5其中該選擇性EP4受器致效劑係具化學式Ia之一化合物（示 為A組）·
其藥物前體，該化合物或該藥物前體之藥學上可接受的一 鹽類，及該化合物、藥物前體或鹽類之立體異構物與非對 10 映立體異構物混合物： 其中 X為-CH2- ; Z為-(Ch2)3·;
或
9 及R2為Ar，其中該Ar部份係、辟 糸選擇性地在一環(若該部份為單 衷)或在|或雙％(料部份為M)之碳缝上，被每環 至多三個各獨立地選自下 Μ群中的取代基所取代：羥基； 鹵代基，叛基，（C广c7)燒梟款 ^^基；（CrC4)烧氧基(crc4)院基； 14 15 200304816 (CrC7)烷基；（C2-C7)烯基；（C3-C7)環烷基；（C3-C7)環炫基 (cvc4)烷基；（C3-C7)環烷基(CrC4)烷醯基；曱醯基；（CrC8) 烷醯基；（Crc6)烷醯基(CrC6)烷基；（CrC4)烷醯基胺基； (CVC4)烷氧基羰基胺基；羥基磺醯基；胺基羰基胺基或經 5 單-N-、二·Ν，Ν-、二-N，N，_或三-KW-CCVCO烷基取代之 胺基獄基胺基丨績醯胺基；（C1-C4)烧基績醯胺基；胺基’ 單或二-N，N_(CrC4)烷基胺基；胺基甲醯基；單-N-或二 -N，N-(CrC4)烷基胺基甲醯基；氰基；硫代基；（CrC6)烷基 硫代基；（CrC6)烷基亞磺醯基；（CrC4)烷基磺醯基及單-N-10 或二-N，N-(CrC4)烷基胺基亞磺醯基，其中在Ar定義中之該 烷基或烷氧基取代基係選擇性地在碳上被至多三個氟代基 所取代。 本發明的另一種較佳方法，係第一實施例之一種方 法，其中該選擇性EP4受器致效劑係A組中之一化合物（示為 15 B組）、其藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可接 受的一鹽類及該化合物、藥物前體或鹽類之立體異構物與 非對映立體異構混合物，其中Ar為環己基、1，3-苯並二噚茂 基、噻吩基、萘基或選擇性地被一或二個(CrC4)烷基、(CrC4) 烷氧基、（CrC4)烷氧基(CrC4)烷基、氣代基、氟代基、三 20 氟甲基或氰基取代之苯基，其中在Ar定義中之該烷基或烷 氧基取代基係選擇性被至多三個氟代基所取代。 本發明的另一種較佳方法，係第一實施例之一種方 法，其中該選擇性EP4受器致效劑係B組中之一化合物（示為 C組）、其藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可接 15 200304816 文的鹽類及該化合物、藥物前體或鹽類之立體異構物與 非對映立體異構混合物，其中=係—單鍵；⑽叛基或 (C1-C4)烷氧基羰基；及z為：
5 本發明的另一種較佳方法，係第一實施例之一種方 法，其中該選擇性EP4受器致效劑係c組中之一化合物（示為 D組）、其藥物前體、該化合物或物前體之藥學上可接 受的一鹽類或該化合物、藥物前體或鹽類之一立體異構物 與非對映立體異構混合物，其中Q為羧基；而八1>為選擇性地 10 被一個(CrC4):^基、（CrC4)燒氣基、（Crc4)烧氧基(c「c4) 烷基、氯代基、氟代基、三氟甲基或氰基取代之苯基，其 中在Ar定義中之該烷基或烷氧基取代基係選擇性被至多三 個氟代基所取代。 本發明的另一種較佳方法，係第一實施例之一種方 15法，其中該選擇性EI>4受器致效劑係D組中之一化合物、其 藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽 類或該化合物、藥物前體或鹽類之一立體異構物與非對映 立體異構混合物，其中Ar為3-三氟甲基苯基。 本發明的另一種較佳方法，係第一實施例之—種方 2〇法，其中該選擇性EP4受器致效劑係D組中之一化合物、其 藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可接受的—臨 類或該化合物、藥物前體或鹽類之一立體異構物與非鮮映 立體異構混合物，其中Ar為3-氯苯基。 16 200304816 本發明的另一種較佳方法，係第一實施例之一種方 法，其中該選擇性EP4受器致效劑係D組中之一化合物、其 藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽 類或該化合物、藥物别體或鹽類之一立體異構物與非對映 5立體異構混合物，其中&為3-三氟甲氧基苯基。 本發明之一種特佳方法，係第一實施例之一種方法， 其中該選擇性EP4受器致效劑係選自下列群中的一化合 物：5-(3-(2S-(3R_羥基-4-(3-三氟甲基-苯基丁基)_5•氧代· 吡咯烷小基)丙基塞吩1羧酸；5-(3_(2s_(3R-羥基_4_(3_ 10三氟甲氧基-苯基)_丁基)-5-氧代-吡咯烷-1_基)_丙基)_噻吩 -2-羧酸；或5-(3-(2S-(4-(3-氯-苯基)_3R-羥基-丁基)_5_氧代· 吡咯烷-1-基)_丙基)-噻吩-2-羧酸。 本發明的另一種較佳方法，係第一實施例之一種方 法，其中該選擇性EP4受器致效劑係A組中之一化合物、其 藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽 類或該化合物、藥物前體或鹽類之一立體異構物與非對映 立體異構混合物，其中X為-ch2- ; z為-(ch2)3- ; Q為羧基 或（CrC4)烷氧基羰基；及Ar為獨立地被一至三個氰基、 (CrC7)烷氧基(被一至三個氟代基所取代）或(CrCO烷氧基 20 (CVC4)烷基取代之苯基。 本發明的另一種較佳方法，係第一實施例之一種方 法，其中該選擇性ep4受器致效劑係前一段落所述之該組化 合物中之一化合物、其藥物前體、該化合物或該藥物前體 之藥學上可接受的一鹽類及該化合物、藥物前體或鹽類之 17 200304816 立體異構物與非對映立體異構混合物，其中二1係一單鍵；Q 為敌基或(CrC4)烷氧基羰基；及Z為：
本發明之另一個較佳的實施例，係第一實施例之一種 5 方法，其中該選擇性ep4受器致效劑係前一段落所述之該組 化合物中之一化合物、其藥物前體、該化合物或該藥物前 體之藥學上可接受的一鹽類或該化合物、藥物前體或鹽類 之一立體異構物與非對映立體異構混合物，其中Q為羧基； 而Ar為選擇性地被-個(Crc4)烷基、（Crc4)烷氧基、（Ci_c4) 10烷氧基(CrCO烷基、氣代基、氟代基、三氟甲基或氰基取 代之苯基，其中在Ar定義中之該烷基或烷氧基取代基係選 擇性被至多三個氟代基所取代。 本發明之另一個較佳的實施例，係第一實施例之一種 方法，其中該病症為高血壓。本發明之另一個較佳的實施 15 例’係第一實施例之一種方法，其中該病症為肝功能衰竭。 本發明之另一個較佳的實施例，係第一實施例之一種方 法，其中該病症為動脈導管開放性之喪失。 就另一方面而言，本發明係有關在需要該項治療的_ 病患中治療高血壓、肝功能衰竭、動脈導管開放性之喪失、 20青光眼或眼壓過高之方法，其包括對於該病患投予一藥段 組成物；該藥學組成物包括具化學式I之一化合物或其藥物 前體、該化合物或藥物前體之藥學上可接受的一鹽類或該
化合物、藥物前體或鹽類之一立體異構物或非對映立 X 、 體異 200304816 構混合物，及一種藥學上可接受的載體、載劑或稀釋劑。 就另一方面而言，本發明係有關以組合物治療高血壓 之方法；該組合物包括具化學式I之一化合物或其藥物前 體、該化合物或藥物前體之藥學上可接受的一鹽類或該化 5 合物、藥物前體或鹽類之一立體異構物或非對映立體異構 混合物，及包括一種HMG-CoA還原酶抑制劑(抑制素）或其 藥物前體或該HMG-CoA還原酶抑制劑或藥物前體之藥學 上可接受的一鹽類。 就另一方面而言，本發明係有關以組合物治療高血壓 10 之方法；該組合物包括具化學式I之一化合物或其藥物前 體、該化合物或藥物前體之藥學上可接受的一鹽類或該化 合物、藥物前體或鹽類之一立體異構物或非對映立體異構 混合物，及包括一種抗高血壓劑或其藥物前體或該抗高血 壓劑或藥物前體之藥學上可接受的一鹽類。 15 就另一方面而言，本發明係有關一套組，其包括： a·位於第一單位劑型中之一量之具化學式I的一化合 物、其藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可接受 的一鹽類或該化合物、藥物前體與鹽類之一立體異構物與 非對映立體異構混合物，及一種藥學上可接受的載劑或稀 20 釋劑； b·位於第二單位劑型中之一量之一抗高血壓劑、其藥 物前體或該抗高血壓劑或藥物前體之藥學上可接受的一鹽 類，及一種藥學上可接受的載劑或稀釋劑；及 c. 一容器。 19 200304816 就另一方面而言，本發明係有關_套組，其包括· a·位於第一單位劑型中之一量之具化學式〗的一化合 物、其藥物前體、該化合物或該藥物前體之藥學上可接= 的一鹽類或該化合物、藥物前體與鹽類之一立體異構物$ 5非對映立體異構混合物，及一種藥學上可接受的載劑或: 釋劑； b. 位於第二單位劑型中之一量之_ HMg_c〇 a還原酶抑 制劑、其藥物前體或該HMG_CqA還原酶抑制劑或藥物前體 之藥學上可接受的-鹽類，及一種藥學上可接受的載劑或 10 稀釋劑；及 / c. 一容器。 【實施方式】 發明之詳細描述 如用於此之“治療作用，，、“治療，，或“療法，，一詞，包括防 15止性(如預防性）、緩和性或治癒性治療。如用於此之“治療 有效里一闺，係指當依據本發明所欲的治療療程投藥時， 將引發所欲的治療效應或提供所欲的益處之選擇性Ei>4受 器致效劑的量。例如，具化學式I的一化合物之一“治療有 效量”，係指將在需要該項治療的一病患中治療高血壓、肝 20功能衰竭、動脈導管開放性之喪失、青光眼或眼壓過高之 一Ϊ。如用於此之“選擇性Ep4受器致效劑，，一詞，係指具化 學式I之一化學物質’其可與Ep4受器相互作用及起始Ep4受 器之一特徵性生理或藥學反應，及其對於Ep4受器之親和力 咼於對於EP〗、EP2、與Ep3受器者。較佳的一組選擇性Ep4 20 200304816 受器致效劑係該等具化學式i之化合物，其等可與Ep4受器 相互作用及起始EP4^：器之一特徵性生理或藥學反應，及其 對於EP4受器之親和力約為對於EPi、Eh、與EP3受器的親 和力之10倍。如用於此之“動脈導管開放性之喪失，，一詞， 5係指動脈導管的部份或完全閉合。如用於此之“藥學上可接 受”一詞，係指載體、載劑、稀釋劑、賦形劑及/或鹽類必須 與配方中之其他成份相容，及對於服用者無害。如用於此 之“藥物前體”一詞，係指身為藥物先質之化合物，其在投 藥之後，在活體内藉由某種化學或生理作用而釋出藥物(如 ίο :藥物前體處於生理pH值或經由酵素作心轉化為所欲的 藥物形式）。例示性藥物前體係於解離之際，釋出對應的藥 物化合物。 知，如用於此之“歸，，一詞，係H〇H基。如用於此之“硫 風基”-詞，係指-SH基。如用於此之“氰基，，一詞，係指_CN 15基。如用於此之代基，，一詞，係㈣代基、氯代基、溴 、土及，、代基。如用於此之“羧基，，一詞，係指。如 2於此之“縣”i，係指-c叫基。如用於此之“甲醯基” 周，係指-C(〇)H基。“胺基，，一詞係指_NH2基，除了當胺 基被早或雙取代之情況，在該情況下_NH2巾之-或二個氫 0如所才曰疋地被取代。如用於此之“(Ci_c7)烧基，，一詞，係指 ，有1至7個碳原子之-直鏈或支鏈烴基。κ7)烧基，，-2包括(但不限於)諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 ^ 仲丁基、特·丁基、戊基、新戊基、甲基戊基、己 庚土甲基己基等之基。類似地，諸如“(CrC4)烧基”、 21 200304816 ‘(Cl-=基”及‘瓜像基，，之其他料辭 具有1至4個、1至6及1至8個碳原子之—直鏈或支鍵^ “(C2-c=基”-詞，係指具有2至7個碳原子及—個碳^ 鍵之一直鏈或支鏈烴基。“(C2_C7)烯基，，_ 雙 諸如乙烯基、丙烯基、烯丙基、2_ 不限於） 了I丙烯基、丁烯基等 ίο 15 之基。如⑽此之“(以成基，，_詞，係指具有3至7個碳 原子之-《烴基。“(C3_C7)絲，，_詞包雖不限於)諸如 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、甲基環丙基、 乙基環丙基、甲基環τ基等之基。如用於此之院氧 基”與“(CK：4)烧氧基”等詞’係分別指院基_〇-與 (CrC4)烷基-Ο-。例如，“(CrC4)烷氧基，，包括甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲_丁氧基及 特-丁乳基。如用於此之‘(Ci-Cg)烧酿基，，、“((^—(^)燒醯基” 及“(C1-C4)烧醯基”等詞’係分別指（CfCs)烧基-C(O)-、 (CrC6)烧基-C(O)-及（CrC4)烧基-C(O)-等基。如用於此之 “(CrC4)烷醯基胺基”一詞，係指（Ci-Q)烷基_C(0)NH。如用 於此之“(CrC4)烷氧基羰基胺基”一詞，係指（(^-(：4)烷基 _0-C(0)-NH_。如用於此之“羥基磺醯基，，一詞，係指-S03H 基。如用於此之“胺基羰基胺基”一詞，係指-nhc(o)nh2 20 基。如用於此之“經單-N-、二-N，N-、二_N，N，-或三 烷基取代之胺基羰基胺基”一詞，係分別指 -NHC(0)NH(CrC4)烷基、-NHCCCONHaCVCd 烷基）2、 -NaCVQ)烷基)C(0)NH(CrC4)烷基或 _N((CrC4)烷基)C(O) NH((CrC4)烷基)2等基。如用於此之“續醯胺基”一詞’係指 22 200304816 -S(0)2NH2基。如用於此之單或二-N，N-(CrC4)烧基胺 基，係分別指-NH(CrC4)烷基或-N((CrC4)烷基)2°如用於 此之“胺基甲醯基，，一詞，係指-〇c(〇)NH2基。如用於此之“單 -N-或二-N,N-(CrC4)烷基胺基甲醯基”一詞，係分別指 5 -0C(0)NH(CrC4)烷基或_〇C(0)N((CrC4)烷基)2。如用於此 之“(G-C6)烷基硫代基”一詞，係指（CrC6)烷基-S-基。如用 於此之“(CrC6)烷基亞磺醯基”一詞，係指（CrCO烷基-S(O)-基。如用於此之“(CrCO烷基磺醯基”一詞，係指（CrC4)烷 基-S(O)2·基。如用於此之“單_N-或二-N，N-(CrC4)烷基胺基 10亞磺醯基，，一詞，係分別指_S(0)NH(CrC4)烷基或 -s(o)n((cvc4)烷基)2。 15 20 如用於此之“藥學上可接受的鹽類，，一詞，係指無毒性 陰離子鹽類與陽離子鹽類。陰離子鹽類包括(但不限於）氯化 物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸 鹽、順式謂二酸鹽、反灯烯二義、草酸鹽、乳酸鹽、 酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲續酸鹽麵·甲苯石气 酸鹽。陽離子鹽類包括(但不限於)鈉、鉀、詞、'鎂、録、= 子化节星_，-雙节基乙烯二胺）、膽驗、乙醇胺、二乙醇 \-二胺、葡甲胺㈣絲鎌胺）、笨^胺 基本乙胺)▲、二乙基胺、_、胺基丁三醇a胺基_2_經甲基 技藝中之-般化學家亦將瞭解，本發明具化 合物能以互變展播带六+ 之化 -快速平衡3 即在二種異購物之間達成 千衡狀,4。互變異構現象之-常見實例，係為明式· 23 200304816 烯醇式互變異構現象，亦即：
能以互變異構物存在之化合物實例，包括羥基吡啶、 羥基嘧啶及羥基喳啉。嫻熟技藝者將知悉能以互變異構物 存在之其他的化合物實例。所有的該等互變異構物及其混 合物’將涵蓋於本發明中。 10 令知昍亦包括使用以同位素標示之化合物穴…、穴〜 學式I所引述之該等化合物一致，但其中之一或多個原子係 被原子貝里與原子質數不同於自然巾常見的原子質量與原 子質之-原子所置換。可納人本發明具化學式I的化合物之 同位素實例，包括気山^ ^ 甘、▲ 括虱石反、鼠、乳、磷、氟及氯之同位素， 其分別諸如：2氫、3祭13 14山 磷、w I 36 氮氧、17氧、31
原子的1他/减H含有前述同位素及/或其他 原子的其他同位素之具化學幻的化 L 15 化合物戋哕鏟&Α 物其樂物前體、該 H亥樂物前體之藥學 藥物前體與鹽類之立體異構物與非對==化合物、 治療方於轉明之範和2構混合物之 示之具化學式！的特定化合物，例:發明經同位素標 諸如3氫與14碳者，係適用…料納入放射性同位素 析。就其等在製傷與偵測上二二/或受質之組織分布分 氫)與碳]4(即U位 二性而言，以氣標記（即3 的同位素諸如^ I為特佳者。更進—步，若以較重 耐即幻取代，可因較高的代謝安定H重 24 20 200304816 增加活體内之半衰期或降低所需之劑量），而提供治療上的 優點’因此其在一些情況下係為較佳者。一般而言，夢由 以即可取得之經同位素標示的試劑取代未經同位素標示的 試劑，而進行後述流程圖及/或化合物製備作用中所揭露的 5程序，即可製備本發明經同位素標示之具化學式I的化合物 及其藥物前體。 用於本發明方法中之具化學式〗的化合物具有非對稱 性碳原子，因此為對映異構物或非對映立體異構物。可藉 由已知方法，例如藉由層析法及/或分級結晶作用，以其等 10 15 20 之物理化學差異性為基礎，而將非對映立體異構混合物分 離成個別的非對映立體異構物。對映異構物之分離，可^ 由與-適宜的光學活性化合物(如醇類)反應，將對映異構混 合物轉變為非對映混合物；然後分離非對映立體異構物及 將個別的非對映立體異構物轉變(如水解)為對應的純的對 映異構物。亦可藉由使用適宜的經對映異構物富化的起始 物質’或藉由非對稱或非對映選擇性反應以導人具有正確 的立體化學之麵觀碳料，而製備具化學幻的化合物 之對映異構物或非對映立體異構物。所有的該等異構物， 包括非對映立體異構物、對映異構物及其混合物，皆視作 具化學式I的化合物，及可用於本發明的方法中。部份且化 學式1的化合物為酸性，因此其料與藥學上可接受的陽離 子/成—1類。所有的該等難，係涵蓋於具化學式I的化 合物之範•内，及其等可藉由習知方法加以製備。例如， 可視障況在水、非水或部份含水的基質中，僅藉由與通常 25 200304816 為化學計算量比觸酸性或鹼性物體接觸，而加以製備 可視情況藉由過遽作用、在過滤作用後藉由_非溶南 搬作用、藉由蒸發除去溶劑，或在水溶液的情況下料冷。 凌乾燥作用，而回收鹽類。 5 树明係有關在需要該項治療的-病患中，用於治療 對於EP4受器的調控作用具反應性的病症之療法^由 對該病患投予-治療有效量的具化學式k一化合物，。、= 細地，本發明係有關藉由投予具化學式τ之一選擇性EP4受 器較劑，而治療高血壓、肝功能衰竭、動脈導管開放性 之喪失、月光眼或眼壓過高之療法。適用於本發明方法中 之具化學式1的化合物，係如2001年11月21日提出申請之第 ^/990,556號美國專射請案中所述者製備之。-般而言， 冬式I的化a物係藉由與化學技藝中所知者類似的方 2製備之。該等方法包括可能f要倾遠端官能度(如一級 15胺、二級胺、二級醇、一級醇、在具化學式I的先質中之羧 基)之方去。對於該項保護作用的需求，將依該遠端官能度 的I4貝與《亥製備方法的條件而異。對於該項保護作用的需 束係網A技藝者即可判定者。該保護/去保護方法之使 亦位於^亥技藝之技術之内。如用於此之，，保護基，，一詞， 係4曰可連接至_雙質上的_官能基之—自由基。該，，保護基 Z輕易地連接與輕易地被移除 ，而不影響受質上的其他官 %基’及其避免受到保護的該官能基被移除、改變或以其 他方式被破壞。有關保護基及其用途之一般性說明，如見 Greene’ Τ. w· ; Wms，ρ· & m•之“有機合成作用中之保護基 26 200304816 (Protective Groups in Organic Synthesis),，乙書第二版（美國 紐約John Wiley & Sons公司於1991年出版）。用於合成具化 學式I的化合物之起始物質與試劑，亦為即可商品取得者； 或由嫻熟技藝者依據本揭露内容，使用有機合成作用中的 5 習知方法而輕易地加以合成。 整體而言，具化學式I的化合物之製備，係藉由保護外 消旋或(R)-羥基甲基-2-吨咯烧酮之羥基，接著以含有_經 適宜保護的酸式先質或同型空間配位物之—燒基鹵化物， 進行醯胺氮之烷基化作用（第A流程圖）。用於此之“同型空 10間配位物”一詞係指一官能基，當用於取代另一官能基時， 其反應性近似所取代之官能基。在一些情況下，必須進一 步地加工處理該烧基鹵化物，以安置經適宜保護的酸式先 質或同型空間配位物（第B1流程圖）。移除羥基保護基，將 醇氧化為酸，然後與一適宜的酮-膦酸鹽之陰離子反應（第c 15流程圖）。然後將所得之第E流程圖中具化學式8的烯酮，進 行雙鍵與_之還原作用，而得第E流程圖中具化學式9之所 欲的飽和醇類。若為所欲者，可進行烯酮之非對映選擇性 還原作用，而得例如絕大部份的15-(R)異構物或i5-(S)異構 物。然後將一酸同型空間配位物（如腈）之羧基酯或先質， 2〇轉變為適宜的酸性基(叛酸、四σ圭等）。 用於將腈轉變為所欲的四嗤之一較佳方法，係於迴流 的曱苯中’以氧化二丁基錫與三甲基甲矽烷基疊氮化物處 理該腈（s. J· Wittenberger與Β· G· Donner於J. Org· chem· (1993年）第58期第4139_4141頁乙文）。有關四唑之其他製備 27 200304816 方法之綜合評論’請見Potts，Κ· Τ·編輯之“雜環化學大全 (Comprehensuve Heterocyclic Chemistry)”（牛津 pergam〇n Press於1984年出版）第5期第79ΐ·8；38頁由R· Ν· Butler所著 之“四 ϋ坐（Tetrazoles)” 乙文。 第A流程圖
更詳細地，藉由下列程序製備具化學式〗的化合物。在 第一個通用程序中，係自第A流程圖開始，藉由在一反應惰 性溶劑中進行具化學式I的一化合物之反應，而適宜地保護 10 (其中PG係一適宜的保護基)5-(R)-羥基甲基_2_吡咯烷酮（來 自Aldrich化學公司，或如Bmckner等人於Acta· Chim· Hung. Tomus· (1959年）第21期第106頁乙文中所述者製備之)之羥 基。如用於此之“反應惰性溶劑，，與“惰性溶劑，，等詞，係指 不以損及所欲產物的產量之方式與起始物質、試劑、中間 15產物或產物交互作用之一溶劑或溶劑混合物。在此處之一 些情況下，述及較佳的反應惰性溶劑之一清單。然而，符 合上述用於一特定反應的反應惰性溶劑定義之任一溶劑， 皆可用於該反應中。所有的反應皆於反應惰性溶劑中進 行，除非特別另外說明之。可使用任一種標準醇保護基， 20包括四氫吡喃基、三甲基甲矽烷基、特-丁基-二甲基甲矽烷 基或苄基。較佳的保護基為特-丁基_二甲基甲矽烷其 28 200304816 (TBS) ’ 其可藉由 Greene，Τ· W· ; Wuts，R G. Μ·之“有機合成 作用中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，， 乙書第二版（美國紐約John Wiley & Sons公司於1991年出版) 所述之標準方法而加以安置。較佳係於〇它及於二氯甲烧 5中，以0.1當量的4-二甲基胺基吡啶、1.1當量的特_丁基-二 甲基甲矽烷基氣及2當量的咪唑處理5-(R)-經基甲基-2-吡咯 燒酮(如見 Tetrahedron Asymmetry (1996年）第 7期第 2113 頁 乙文）。以多種烷基化劑(hal-CH2CH2_X-Z_QP，其中hal係諸 如溴化物或碘化物之一離去基，X與Z係如概要說明部份中 10所述，而QP係為一腈、羧酸酯或一羧酸或酸式同型空間配 位物的其他先質）中之一種，進行醯胺氮之烷基化作用，以 引入所欲的側鏈。首先以一適宜的鹼進行醯胺氮的去保護 作用。較佳的鹼包括位於一反應惰性溶劑（諸如N，N_二甲基 甲醯胺(DMF)、四氫呋喃（THF)、1，2_二甲氧基乙烷或^-15二噚烷）中之六甲基二矽疊氮化鈉（在此亦稱作NaHMDS或 NaN(SiMe3)2)或氫化鈉。較佳的溶劑為N，N-二甲基甲醯胺 (DMF)。陰離子形成作用之適宜溫度範圍，係介於-^它與 溶劑的迴流溫度之間。用於該反應之較佳溫度約為。在 形成陰離子之後，在溶液中添加烷基化劑(hal-CH2CH2_X-Z-20 Qp)，及於一適宜溫度攪拌之。烷基化作用之適宜溫度範 圍，係介於-20°C與溶劑的迴流溫度之間。該反應之較佳溫 度範圍，係介於0°C與100°C之間。典型的烷基化劑係為一 級、二級、节基、炔丙基!|化物及一級、二級、节基、块 丙基磺酸酯。較佳的烷基化劑為烷基溴或烷基碘。 29 200304816 能以商品取得具化學式hal-CH2CH2-X-Z-QP之許多適 用的烧基化劑。例如，可自美國威斯康辛州密爾瓦基的 Aldrich化學公司取得乙基-7-溴庚酸酯及7-溴庚酸腈。嫻熟 技藝者已知多種用於合成上述流程圖中所用的該等或其他 5 所欲的烧基化劑之方法（如見S· Patai所編輯之“碳-素鍵 化學（The Chemistry of Carbon-Halogen Bond)” 乙書（美國紐 約John Wiley公司於1973年出版）及/或S· Patai與Z. Rappaport所編輯之“鹵化物、擬鹵化物及疊氮化物化學 (The Chemistry of Halides，Pseudo-Halides，and Azides)” 乙 10 書（美國紐約John Wiley公司於1983年出版）。 亦可藉由一醇或一醇衍生物之_化作用，而製備烷基 鹵化物。典型地係於一反應惰性溶劑中，以諸如氯化氫、 亞硫醯氣、五氯化亞磷、氧氯化亞磷或三苯基膦/四氣化碳 之試劑，自醇類製備烧基氯。就烧基溴的製備作用而言， 15 a亥醇類一般係於一反應惰性溶劑中，以諸如漠化氫、三漠 化亞磷、三苯基膦/溴或羰基二咪唑/烯丙基溴之試劑加以處 理。為製備院基峨，該醇類典型地係於一反應惰性溶劑中， 與諸如二笨基膦/破/味嗅或鐵化氫之反應物反應。在一反應 惰性溶劑諸如丙酮或曱基乙基酮中，藉由一無機鹽諸如溴 20化鈉、溴化鋰、碘化鈉或碘化鉀之處理，而將烷基氣轉變 為更具活性之烷基溴或烷基碘。磺酸烷基酯亦可作為親電 子試劑，或將其轉變為烷基_化物。磺酸酯類係於—反應 惰性溶劑諸如二氯曱烷或二乙基醚中，使用一溫和的鹼諸 如二乙基胺或吡啶及磺醯氯，而自醇製備之。在一反應惰 30 200304816 性溶劑中，藉由以一無機鹵化物(碘化鈉、溴化鈉、碘化鉀、 溴化鉀、氣化鋰、溴化鋰等）處理磺酸烷基酯，而完成轉變 為鹵化物之作用。 亦可如第B1流程圖中所示者，製備具化學式hal-5 CH2CH2HQP之烷基鹵化物，其中X為CH_Z為苯基、 噻吩基或噻唑基。例如，在約〇°C至l〇〇°C之一溫度，在一 反應惰性溶劑（較佳為非質子性溶劑諸如乙腈）中，在碘化 亞銅(I)、鈀催化劑（諸如氣化鈀、二氯化雙(三苯基膦)鈀或 四（三苯基膦)鈀(0))及胺(諸如三乙基胺、二異丙基胺或丁基 10胺)之存在下，以第B1流程圖中含有經適宜保護的酸式同型 空間配位物(hal_Z-QP)(其中“hal-Z”基係一芳基溴化物、碘 化物或三氟甲基磺酸鹽）之具化學式14之一化合物，處理炔 丙醇。其他的參考文獻，如見Τ6ΪΓαΙ^Γ〇η(ΐ984年）第4〇期第 1433頁乙文與〇rg. Lett· (2〇〇〇年）第2〇2)期第1729頁乙文。 15所產生的炔類然後在約〇°C至50°C之一溫度，在一反應惰性 溶劑（諸如甲醇、乙醇及/或乙酸乙醋）中，在一免或練化 劑之存在下，經由氫化作用而轉變為對應的烷類。該分子 之醇部份，被一適宜的離去基諸如溴化物或碘化物所置 換。就烷基溴之製備作用而言，一般係以諸如溴化氫、三 2〇漠化亞碟、三苯基膦/漠或幾基二味唾/烯丙基填之試劑處理 該醇類。其中較佳使用羧基二咪唾/稀丙基漠。為製備烧基 碘，一般係於一反應惰性溶劑中，將醇與一試劑(諸如三苯 基膦/蛾/咪錢舰氳)反應。在—反應惰性溶劑諸如丙綱 或甲基乙基_中，藉由一無機鹽諸如漠化納、演化經、埃 31 200304816 化鈉或碘化鉀之處理，而將烷基氯轉變為更具活性之垸基 溴或烷基碘。磺酸烷基酯亦可作為親電子試劑，或將其轉 變為烷基_化物。磺酸烷基酯係於一反應惰性溶劑諸如二 氯甲烷或二乙基醚中，使用一溫和的鹼諸如三乙基胺或吡 5啶及磺醯氣，而自對應的醇製備之。在一反應惰性溶劑中， 藉由以一無機_化物（諸如填化納、漠化納、埃化鉀、漠化 鉀、氯化鐘或溴化經)處理石黃酸烧基酯，而完成轉變為鹵化 物之作用。亦可在一反應惰性溶劑中，藉由以一無機銨鹵 化物(諸如四丁基銨i化物）處理磺酸烷基酯，而完成轉變為 1〇函化物之作用。典型地以諸如氯化氯、亞硫酿氣、五氯化 亞構、氧氣化亞構或三苯基膦/四氯化碳之試劑，自醇類製 備烷基氯。 第B1流程圖
h〇a^+ hal QP υ°υ|>Pd(°)>EtaN 〆 化作用" 14 4齒化物轉換作用
Am… 較佳首先以块丙 基肩或块丙基蛾進行院基化作用，然後進— 引入經適宜保護的酸式先質或同型空間配位：:例:二 =匕劑為炔咖或块咖時，細⑽中且^ 至_之-溫度，在-咖 训較佳為非質子性溶劑諸如乙骑）中 催化細地—_基膦d銅二了 32 20 200304816 下，以第B2流程圖中含有經適宜保護的酸式先質或同型空 間配位物（hal-Z-QP )(其中“hal-Z”基係一芳基溴化物、碘化 物或三氟甲基磺酸鹽）之具化學式14的化合物加以處理。其 他的參考文獻，如見Tetrahedron(1984年）第40期第1433頁乙 5文與Org· Lett.(2000年）第2(12)期第1729頁乙文。所產生的 炔類然後在約〇°C至50°C之一溫度，在一反應惰性溶劑（諸 如甲醇、乙醇及/或乙酸乙酯）中，在一鈀或鉑催化劑之存 在下，經由氫化作用而轉變為對應的烷類。 第B2流程圖 9 1)鹼、炔丙基溴 A 或炔丙基碘 Cr——^ \^o、PG 10 第B2流程圖中具化學式14之鹵代-芳基酯與_代_芳基 腈，係藉由嫻熟技藝者所知之方法加以製備。例如，依據 J· Org· Chem. (1996年）第61(H)期第4623頁乙文所述之程 序，製備漠冰（乙氧基戴基)嗔唑；及依據Helv. Chim. Acta. 15 (1942年）第25期第1073頁乙文所述之程序，製備2-溴-5-(乙 氧基羰基)噻唑。其他適用於本發明製程之第B2流程圖中具 化學式14的齒代_芳基酯與鹵代-芳基腈，特別諸如乙基_4_ 溴苯甲酸酯與4-溴苯甲腈，係可商品取得者。乙基_2_溪_嘍 吩-5-羧酸酯係藉由可商品取得的2-溴-5-¾吩_5_叛酸之酯 20 化作用，而製備之。 然後移除第A流程圖中具化學式2或第B2流程圖中具 〇
3 ττ 14
Cul, Pd(0) EtaN 〇、pe 2)氫化作用 ο
4
•PG 33 200304816 化學式4之化合物的醇保護基。有關受到保護的醇類之去保 濩方法之一般性說明，請見Greene，T. W. ; Wuts，P. G. M. 之有機合成作用中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”乙書第二版（美國紐約J〇hn Wiley & Sons公司於 5 1991年出版）。具化學式2與第B2流程圖中具化學式4之化合 物的特-丁基-二甲基曱矽烷基之移除作用，較佳在約-30°C 至環境溫度之一溫度，在一反應惰性溶劑（較佳為非質子性 溶劑）中，藉由以氟化四丁基銨或三氟乙酸處理該化合物， 而元成之。如用於此之“環境溫度”一詞係指緊臨反應混合 10物之未受改變的周圍環境之溫度。環境溫度一般介於2(rc 至25 C之間。特佳的溶劑係為二氯甲烧。較佳的溫度範圍 係介於0°C至環境溫度之間。移除特_丁基-二甲基曱矽烷基 (TBS)之另一較佳方法，係於一質子性溶劑中，以一無機酸 之水溶液處理甲矽烷基醚。在該情況下，較佳係於環境溫 15度，以鹽酸於曱醇中之丨^^水溶液處理甲矽烷基醚。在去保 護作用之後，藉由使用一種藉由避免接觸水而減少外消旋 作用之改良型文纽挪—莫法特(pfitzner M〇ffatt)氧化作用（κ E· Pfitzner與Μ· E. Moffatt於J. Am· Chem· s〇c· (1%5年）第 87期第5661頁乙文），而將醇氧化為酸。例如，在約叱至 2〇壞境溫度之溫度，將位於一反應惰性溶劑（較佳為一種碳氯 化合物溶劑諸如甲苯、二甲苯或較佳為苯）中之醇與二甲亞 颯、一弱酸（諸如乙酸或較佳為三氟乙酸吡啶鑰）及二亞胺 (諸如二乙基碳化二亞胺，或較佳為二甲基胺基丙基乙基碳 化二亞胺，或二曱基胺基丙基乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（若為 34 200304816 欲者))騎約酬、時，而完成料氧化祕之作用。 以達成氧化作用同時減少鄰近賴得之㈣*對稱中心 之外消旋作用之另類方法’係詳述於Tetrahed_ ―咖⑽。年)第41期第1359f乙文中，及包括—般的斐兹 5 莫法特(mzner Moffa魏化作用、以三氧化鉻髮錯 物進行之氧化作用[j· 〇rg Chem GWO年）第％期第彻〇 頁乙文]以戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑進行之氧化作用[j. 〇rg. Chem.(1983年）第 48期第 4155 頁乙文]或以 ΤΕΜΡ〇^ 白知彳進行之氧化作用[Tetrahedron Letters( 1992年）第33期第 1〇 5029頁乙文]。 / 所製得的醛較佳不經純化作用，即與第c流程圖中具化 學式17的膦酸酯(R為低級烷基、鹵烷基或芳基)之鈉鹽或鋰 鹽進行隹納-威堤格(Homer-Wittig)反應。在約〇。〇至50°C之 一溫度’在一反應惰性溶劑（較佳為非質子醚類溶劑）中， 15以一適宜的鹼（諸如氫化鈉或NaN(SiMe32)2)預處理該膦酸 酉曰’而預先形成該鈉鹽或裡鹽。較佳的溶劑為四氫吱喃 (THF)，而較佳的溫度為環境溫度。然後在約〇°C至50°C之 一溫度’在一反應惰性溶劑（較佳為非質子性溶劑）中，在 膦酸酷的鹽類中添加該醛溶液，而得第C流程圖中具化學式 20 8的烯酮。較佳的溶劑為四氫呋喃(THF)，而較佳的溫度為 環境溫度。 35 200304816 弟c流程圖
用於製備第Cl流程圖中具化學式7的膦酸酯之方法，可 見於第3,932,389號美國專利、第4，177,346號美國專利、 5 Tetrahedron Lett.(1989年）第 30(36)期第 4787-4790頁乙文及 Angew· Chem.(1996年）第 108(3)期第 366-369頁乙文。整體而 言，如第C1流程圖所示，可自經適宜取代的芳基乙酸酯或 該芳基乙酸的曱氧基曱基醯胺化物與衍生自二烷基曱基膦 酸酯之鋰試劑之反應，而製備具化學式7的膦酸酯。該等方 1〇 法亦適用於環烷基乙酸酯與甲氧基甲基醯胺，諸如乙基-環 己基乙酸酯與乙基-環戊基乙酸酯。芳基乙酸酯與環烷基乙 酸酯係以嫻熟技藝者所知之方法，藉由對應的乙酸之酯化 作用而加以製備。甲氧基甲基醯胺係藉由對應的乙酸與甲 氧基甲基胺之間之一標準醯胺鍵結形成反應，而製備之。 15 胺與羧酸之偶合作用較佳在一酸活化劑（諸如ι_經基苯並三 唑水合物(HOBT))之存在下，藉由一偶合劑諸如^(3—二甲基 胺基丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC)或1，3_二環己基 碳化二亞胺(DCC))，而在一反應惰性溶劑（諸如二氯甲烷或 36 200304816 N，N-二甲基曱醯胺(DMF))中進行，以產生曱氧基甲基醯 胺。在胺係以鹽酸鹽存在之情況下，較佳在反應混合物中 添加1當量的一種適宜的驗(諸如三乙基胺）。任擇地，胺與 羧酸之偶合作用係於一反應惰性溶劑（諸如甲醇）中，藉由 5 一偶合劑諸如笨並三唑-1-基氧-三（二甲基胺基)_磷鏘六氟 辦酸鹽(BOP)而完成。該偶合反應一般在約-3〇°C至80°C之 溫度進行，較佳約(TC至25它。有關用於醯胺偶合作用的其 他條件之論述，請見E_ Wimsch編輯之HeubenWeyl第XV冊 第 11 部份(德國史特加（Stuttgart)之George Theime Verlag公 10 司於1974年出版）。 第C1流程圖
(T=0-烧基、 N(OMe)Me) 所需的第Cl流程圖中具化學式6的芳基乙酸與酯類能 以商品取得，或藉由嫻熟技藝者所熟知之方法製備之。如 15第C2流程圖所示，可藉由適宜的芳基二減侧酸或芳基二 羥基硼酸酯與所欲的芳基鹵化物之鈐木偶合作 用，而製備多種經芳基與雜芳基取代的芳基乙酸(有關鈴木 (Suzuki)偶合作用之綜合評論請見Α· R· Mardn與γ·於叩於 Acta Chem_ Scand· (1"3年）第47期第221 頁乙文或於j· Am. 2〇 Chem. Soc. (2000年）第122(17)期第4020頁乙文）。例如，使 用Masuda等人於J_ 〇rg· Chem (2〇〇〇年）第以期第164頁乙文 37 200304816 所述之方法，製備乙基_3_溴苯基乙酸酯之3_叔己醇二羥基 棚酸酯。然後將乙基_3_溴苯基乙酸酯之叔己醇二羥基硼 酸酯與所欲的芳基_化物偶合，而得所欲的3_芳基_苯基乙 酸（見Synlett. (2〇〇〇年）第6期第829頁乙文）。藉由嫻熟技藝 5者所熟知之方法，以烷基幽化物或节基鹵化物進行經羥基 取代的芳基乙酸酯之烷基化作用。 第C2流程圖
有關二芳基製備作用之綜合評論，請見Angew· Chem. 10 Int· Ed· (1999年）第38(16)期第2345頁乙文。使用水信 (Mitsunobu)條件，製備被一烷基醚鍵結取代之芳基乙酸(相 關綜合評論請見Synthesis (1981年）第1頁乙文）。典型地，盼 式組份與苄醇之間的偶合作用，係於一反應惰性溶劑（諸如 二氯甲烷或四氫呋喃）中，藉由添加三苯基膦與偶氮二羧酸 15二乙基酯或偶氮二羧酸二異丙基酯而完成。 38 200304816 任擇地，如第D流程圖中所示，製備第D流程圖中具化 學式7的膦酸酯。一般在約135°Ci一溫度，在表溴醇或表 氯醇（10)中緩慢地添加三乙基亞磷酸酯。在添加三乙基亞磷 酸酯之際，溫度降至約l〇fC。將反應混合物迴流過夜，及 5 藉由真空蒸餾作用而分離出產物一具化學式11之一化合物 (見Phosphorus，Sulfur Silicon Relat. Elem· (1992年）第 165期 第71頁乙文或第2,627,521號美國專利）。所需的格里納德 (Grignard)試劑，係依據嫻熟技藝者所熟知之方法，在一反 應惰性溶劑（較佳為醚類溶劑諸如四氫呋喃）中及冷卻至約 10 -3〇C ’自適宜的芳基鹵化物製備之。添加催化性蛾化亞銅 (I)，接著添加具化學式11的環氧化物[Phosphorus，Sulfur Silicon Relat· Elem· (I995年）第 1〇5期第45頁乙文]。所需的 芳基鹵化物（如3-溴-聯苯基)能以商品取得，或藉由嫻熟技 藝者所熟知之方法製備之。 15 然後將所產生的醇類加以氧化，較佳使用史沃(Swern) 氧化作用[Synthesis第165-185頁（1981年）乙文]或戴斯—馬丁 (Dess-Martin)試劑[J· Org· Chem· (1983年）第48期第4155頁 乙文]。亦可使用其他的氧化方法，諸如斐茲挪_莫法特 (Pfitzner Moffatt)反應、三氧化鉻-吡啶錯合物[Ratdiffe等人 20 於 J· 〇rg· Chem· (1970年）第 35期第 4000頁乙文]、TEMp〇_ 漂白劑[Tet· Lett. (1992年）第33期第5029頁乙文]、瓊斯 (Jones)氧化作用、二氧化錳、氯鉻酸吡啶鑕或重鉻酸吡啶 鍇，以製備第D流程圖中具化學式7的酮_膦酸酯。 39 200304816 hal^Xl Ο 第D流程圖
11 κΟ ”R2-Mg.X，Cul 2Η〇]~
10 10 15 藉由嫻热技藝者所熟知之方法，將第^流程圖中具化學 式8的稀酮(其亦可如以流程圖所示者加以製備），還原為 第E肌私圖中具化學式9的醇非對映立體異構物之—混合 物整體而。首先藉由催化性氣化作用，而將稀綱的雙 鍵還原雙鍵之還原作用較佳係於以4大氣壓的氣氣下， 在％心皿度至所用溶劑之迴流溫度，在—反應惰性溶劑（諸 如乙酸乙醋、甲醇或乙醇）中，以一稀有金屬催化飢諸如 碳上纪或氧化麵)進行。所得的酮然後在一質子性溶劑懷佳 為=醇或甲醇）中’以—還原劑(較佳為硼氫化納)處理之， 而得第Ε流程圖中具化學式9的醇類。亦可使用嫻熟技藝者 職知之其他僅還原肩而非其他基之選擇性還原劑，如领 風化辞或三乙基厕氫化鐘。溫度之選擇將依還原劑的活性 而定，及較佳纽(TC至魏溫度之間。若為所欲者，可藉 由製備級層析法或HPLC分離具化學式9的醇之混合物，而 得所欲的15-(R)非對映立體異構物。 在第E流程圖所示之第二製程中，首先在_手徵性催化 劑之存在下，以-氫化物還原劑處理第E流程圖中具化學式 8的_。如用於此之“氳化物還原劑”―詞係指1合=， 其可藉由轉移氫至-種具有較高氧化態的化合物，而〇將該 40 20 200304816 具有較高氧化態的化合物還原。較佳的氫化物還原劑為磷 笨二酚硼烷。用於以對映異構選擇性的方式進行該等反^ 之較佳的手徵性催化劑，為(R)-2-甲基-CBS-氧氮雜硼戊環 試劑（美國威斯康辛州密爾瓦基的Aldrich化學公司）(見Eur 5 J· Org· Chem· (1999年）第2655頁乙文中所述之方法）。該還 原作用係於-loot：至環境溫度之一溫度，在一反應惰性溶 劑（較佳為非質子性溶劑諸如二氣甲烷）中進行。該反應之 較佳溫度約為-4(TC。用於達成烯酮羰基的立體選擇性還原 作用之其他方法與催化劑，係述於j. Am.Chem. Soq1995 10 年）第 117期第2675頁乙文；J· Am· Chem. Soc. (1979年）第 101期第5843頁乙文；Tett. Lett· (1990年）第31期第611頁乙 文；第 6,〇37,505號美國專利；及Angew_ Chem Im Ed (1998 15 年）第37期第1986頁乙文。然後將烯丙醇之雙鍵還原，而得 具化學式9a之化合物。雙鍵之還原作用較佳係於丨至4大氣 壓的氯氣下，在環境溫度至所用溶劑之迴流溫度，在一反 應U性溶劑（諸如乙酸乙酯）中，以一稀有金屬催化劑（諸如 碳上鈀或氧化鉑）進行之。 第E流程圖
2)酮還原作用 1)氫化作用 或 0
41 8 200304816 ο
用於製備中具化學式外的化合物之一製程，係示於第F μ私圖中。整體而g ’四氫令各嗔-3,5二_(第？流程圖中 具化學式12之化合物）係依據第4,663,464號美國專利或j· 5 Med. Chem· (1987年）第30(3)期第498-5〇3頁乙文而製備 之。然後於一適宜溫度，將第17流程圖中具化學式12之化合 物溶於一反應惰性溶劑（較佳為非質子性溶劑）中。該化合 物較佳於0C左右溶於二氣曱烷中。然後以適宜的格里納德 (Grignard)試劑處理該反應混合物（有關在第F流程圖中具化 10學式12之化合物加成格里納德（Grignard)試劑之其他參考 文獻，請見Synth· Commun. (1988年）第18⑴期第37-44頁乙 文與Helv· Chim· Acta (1987年）第 70 期第 2003-2010 頁乙 文）。可將反應回溫至環境溫度，以促成反應之完成。然後 在一質子性溶劑（較佳為乙醇或甲醇）中，以一還原劑(較佳 15為棚氫化納）處理所製得的_。亦可使用其他僅還原_而非 其他官能基之選擇性還原劑，如硼氫化鋅或三乙基删氫化 鋰。溫度之選擇將依還原劑的活性而定，及較佳介於至 環境溫度之間。然後適宜地保護所產生的經基。可使用標 準的醇保護基，諸如四氫吡喃基、三甲基曱石夕烷基、特_丁 20 基-二甲基甲石夕烧基或节基。較佳的保護基為特-丁基_二甲 42 200304816 基甲石夕燒基，其可藉由Greene，T. W· ; Wuts，P. G· Μ.之“有 杜1 β 成作用中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis广乙書第二版（美國紐約John Wiley & Sons公司於 1991年出版)所述之標準方法而加以安置。用於該反應之較 5佳條件’包括在環境溫度及於N，N-二曱基甲醯胺中，以〇.1 當量的4_二甲基胺基吡啶、1·1當量的特-丁基-二甲基甲矽 烷基氣及2當量的咪唑處理該醇。 然後在所製得的第F流程圖中具化學式13之化合物的 氮上’以多種具化學式hd-CH2CH2_X_Z-QP的烷基化劑中之 10 者進行垸基化作用，以引入所欲的側鏈。首先在一反應 惰性溶劑中，以一適宜的鹼進行醯胺氮的去保護作用。用 於该反應之較佳的鹼，包括位於一溶劑（諸如N，N-二甲基甲 酿胺、四氫吱喃、二甲氧基乙烷或二噚烷）中之NaN(siMe3)2) 或氫化鈉。較佳的溶劑為N，N-二曱基曱醯胺）。陰離子形成 15作用之適宜溫度範圍，係介於-78°C與溶劑的迴流溫度之 間。該反應較佳在環境溫度中進行。在形成陰離子之後， 添加具化學式hal-CH2CH2-X-QP的烷基化劑，然後在介於 •2〇°C與溶劑的迴流溫度之間的溫度攪拌該溶液。較佳的溫 度係介於環境溫度與l〇〇°C之間。典型的烷基化劑包括一級 20 _化物及一級磺酸酯。較佳使用烷基溴或烷基碘。然後藉 由嫻熟技藝者所熟知之方法（見Greene，T. w ; Wuts, p. G. M. 之“有機合成作用中之保護基（Protective Groups in 〇rganic
Synthesis)”乙書第二版（美國紐約j〇hn Wiley & Sons公司於 1991年出版))，移除醇保護基，以製得具化學式％之化合物。 43 200304816 第F流程圖 Ο
9b 藉由嫻熟技藝者所熟知之方法，將第F流程圖中具化學 式9b之化a物轉變為具化學式〗之化合物。當Qp基為緩基酯 5之情況下，可使用酸性或鹼性水解條件。典型地，在環境 溫度至所用溶劑之迴流溫度，在一反應惰性溶劑中，藉由 鹼所催化之水解作用，而水解低級烷基酯 。低級烷基酯較 佳係於一適宜溫度(較佳為環境溫度）及於甲醇中，以丨^^氫 氧化鈉水溶液加以水解。當QP為节基酯或特_ 丁基酯之情況 10下，則使用如Greene, T· W· ; Wilts，P. G· M.之“有機合成作 用中之保„蒦基（pr〇tective Gr〇UpS Synthesis)，，乙 44 200304816
書第二版（美國紐約John Wiley & Sons公司於1991年出版) 所述之標準去保護方法。當QP為腈而非一受到保護的羧酸 時’用於製備四唑之較佳方法，係於迴流的甲苯中，以氧 化二丁基錫與三曱基甲矽烷基疊氮化物處理該腈（s. L 5 Wittenberger與Β· G_ Donner於 J· Org· Chem. (1993年）第 58 期第4139-4141頁乙文）。有關四唑之其他製備方法之綜合評 論，請見Potts，Κ· T·編輯之“雜環化學大全(Comprehensuve Heterocyclic Chemistry)”（牛津 Pergamon Press於 1984 年出 版）第5期第791-838頁由R. N. Butler所著之“四峻 10 (Tetrazoles)”乙文。 本發明的方法係用於治療一病患中之高血壓、肝功能 衰竭、動脈導管開放性之喪失、青光眼或眼壓過高，及係 於習知分析中由該等致效劑的活性所證實，該等分析包括 前列腺素E2受器結合分析、環化AMP分析及活體内分析(於 15其中證實具化學式I的化合物之降低血壓效應）。本發明用於 治療肝功能衰竭之方法，可於一種活體内肝功能衰竭模式 中獲得證實。該等分析亦提供一方式，以比較本發明之具 化學式I的選擇性EP4受器致效劑之活性與其他已知化合物 與組成物之活性。該等比較結果，係適用於判定在一喷乳 2〇 類動物（包括人類）中用於治療該等疾病的劑量水平。 如本發明方法之選擇性EP*受器致效劑的投藥作用，可 經由以系統方式及/或局部方式(如在動脈導管、肝臟、脈管 系統或眼睛）輸送選擇性EP#受器致效劑之任一模式。該等 方法包括口服路徑、非經腸路徑、十二指腸内路徑等。一 45 200304816 般而言，本發明之化合物能以口服方式投藥，但亦可採用 非經腸投藥（如靜脈内、肌内、透皮、皮下、直腸或膏髓内）， 例如就標的而言口服投藥並不適宜之情況或當病患無法服 食藥物之情況。 5 本發明用於治療高血壓、肝功能衰竭、動脈導管開放 性之喪失、青光眼或眼壓過高之方法，可藉由系統性或局 部性（如在動脈導管、肝臟、脈管系統或眼睛）施用選擇性 EP4受器致效劑而進行。適用於本發明方法中之選擇性EP4 受器致效劑，係施用於例如脈管系統、肝臟、動脈導管或 10 眼睛位址，其係藉由注射位於一適宜溶劑中之該化合物； 或在開放性手術之情況下，在其上局部施用位於一適宜載 劑、載體或稀釋劑中之該化合物。在特定的情況下，所欲 者係經由導管將選擇性EP#受器致效劑投藥至待治療的位 址。就眼部投藥作用而言，可採用一眼科製劑（諸如一凝 15 膠、軟膏或眼用溶液或懸浮液）。 在任一情況下，投予該化合物之量與時點，當然將依 所治療之個體、病況的嚴重性、投藥方式及開處方醫師之 判斷而定。因此，鑑於病患與病患之間的差異性，在此所 示之劑量係一準則，醫師可判定適合該名病患達到治療效 20果（如降低血壓）的化合物劑量。在考量所欲的治療程度之 際’醫師必須在眾多因子(諸如病患年齡、病患體重、瘦狀、 先前是否罹患疾病、所欲的治療效應、投藥路徑及治療時 間長短等)之間取得平衡。對於成年人而言，藉由口服投藥 的劑量-般為i微克至刚毫克(每天投藥—至數次)；藉由非 46 200304816 經腸(較佳以靜脈内方式)投藥的劑 量一般為0·1微克至10毫 t(母天投藥一至數次或藉由靜脈注入作用而每天連續投 二 j時）。在治療新生兒方面，必須考量病患的年紀 /、體重I:而调整劑量。_般而言，在本發明的方法中， 5具化學式1的—化合物之用量係足⑽療高血壓 、肝功能衰 竭、動，導管開放性之喪失、青光眼或眼壓過高。因所投 予的知1里必須依各種條件而定，故存在所用劑量高於或低 於上述範圍之情況。 用於本發明方法中之化合物，一般係以一藥學組成物 之幵式技藥，其含有至少一種本發明的化合物以及一種藥 學上可接x的載體、載劑或稀釋劑。因此，選擇性ep4受器 致效劑能以任-種習知的局部、口服、鼻内、非經腸、直 腸、局部（包括眼睛）或透皮劑型，而個別投藥。 就口服投藥作用而言，該藥學組成物可為溶液、懸浮 15液、鍵劑、丸劑、膠囊、粉末等之形式。所使用的旋劑含 有各種賦形劑(諸如檸檬g㈣、碳關與磷賴）、各種崩解 劑（諸如殿粉(較佳為馬鈐薯與木薯澱粉)及特定的複合矽酸 鹽）以及各種黏合劑(諸如聚乙稀基舊烧酮、蔑糖、明膠與 阿拉伯膠）。此外，潤滑劑諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及 20滑石’通常非常適用於製则途。類似類型的固態組成物， 亦可作為軟式與硬式填充明膠膠囊中之填料；就該方面而 言之較佳物質亦包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。當口服 投藥作用需要含水懸浮液及/或酏劑時，本發明的組成物可 與各種的增甜劑、調味劑、著色劑、乳化劑及/或懸浮劑、 47 200304816 稀釋劑（諸如水、乙醇、丙二鞟、甘油）或其各種的組合物混 合0 就非經腸的投藥目的而言，可使用位於芝麻油或花生 油或位於含水丙二醇中之溶浪，以及使用對應的水溶性鹽 5 類之無菌水溶液。若需要，<適宜地緩衝該水溶液，及首 先以足量的食鹽水或葡萄糖使浪態稀釋劑成為等滲壓性。 該等水溶液係特別適用於靜脓、肌内、皮下及腹膜内注射 用途。就此方面而言，所用的無菌含水基質即可藉由嫻熟 技藝者所熟知的標準技術製得。 0 就透皮(如局部)投藥目的而言，製備稀釋的無菌水溶液 或部份含水的溶液(濃度通常約為0.1%至5%)，或者製備類 似於上述的非經腸溶液。 15 20 就眼部投藥目的而言，係以具化學式I的化合物之水溶 液為較佳者(典型的濃度範圍約為0.001至1%重量/體積）。然 後藉由滴注該溶液液滴，而將該水溶液投藥至病患眼睛（通 常一天滴注1至4次及每次1至2滴）。就水溶性較低之具化學 式I的化合物而言，則以水懸浮液為較佳者。可使用技藝中 所知的其㈣魏成物’諸如含有聽學幻的化合物之黏 性或半黏性凝膠或者其他類型㈣態或半固態組成物。眼 用組成物亦可含有防腐劑，諸如 居如氣化苯甲烴銨、氣丁醇、 依地酸二鈉、苯基乙基醇、乙酿贫二 ^@夂本基水、硝酸苯基汞、甲 基對-羥基苯甲酸酯、丙基對鉍I # 甘‘ 土對-备基笨曱酸酯、聚季鑕 -l(polyquaternium-l)、山梨酸、来 ^ 一乙汞硫基苯酸鈉或其他 已知的防腐劑（防腐劑的典型濃谇r岡从 ’辰度耗圍為0.001至1_0%重量/ 48 200304816 體積）亦可在眼用組成物中使用一表面活性劑，諸如Tween 80。各種的載劑，諸如聚乙烯基醇、聚烯吡酮、羥基丙基 甲基纖維素、波洛薩莫(poloxamer)、羧甲基纖維素、羥基 乙基纖維素環糊精及水，可用於眼用組成物中。可使用滲 5張度_整劑（諸如氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇或甘油），調整 眼用組成物的滲張度，可使用緩衝劑（諸如乙酸鹽緩衝劑、 才宁樣酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑及硼酸鹽緩衝劑），將眼用 組成物緩衝至PH值介於4.5至8.0之範圍。可使用一適宜的酸 或鹼’將眼用組成物的pH值調整至較佳介於4.5至8.0之範 1〇圍。亦可在眼用組成物中使用抗氧化劑，諸如偏亞硫酸鈉、 硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、丁基化羥基苯甲醚及丁基化 羥基曱苯。 用於製備含有一特定量的活性成份之各種藥學組成物 之方法，係為嫻熟技藝者所知或可自本揭露内容所瞭解 15者。用於製備藥學組成物之方法實例，如見Alfonso R. Gennaro所編輯之藥之科學邀龐用 and Practice^gf Pharmacy^.書第 19版(美國賓 州伊斯頓(Easton)之Mack出版公司於1995年出版）。 有利地，本發明亦提供一套組，以供消費者用於治療 20高血壓、肝功能衰竭、動脈導管開放性之喪失、青光眼或 眼壓過高。該套組包括a)—種藥學組成物，其包含具化學 式I的選擇性Eh受器致效劑；及…有關使用該藥學組成物以 治療高血壓、肝功能衰竭、動脈導管開放性之喪失、青光 眼或眼壓過高之說明書。 49 200304816 如用於本申請案中之一“套組”，包括用於容納該藥學 組成物之一容器，亦可包括分開的容器（諸如分開的瓶或分 開的箔材包裝）。該容器可為自一種藥學上可接受的材料所 製造之技藝中所知之任一習知形狀或形式，例如紙或紙板 5 盒、玻璃或塑膠瓶或罐、可再密封式袋(例如裝有用於置入 另一容器中之“補充”錠劑）或泡殼包裝（裝有可依據療程自 該包裝壓出之個別劑量）。所用的容器將依所涉及的實際劑 型而定，例如，一般不會使用習知的紙板盒裝載一液態懸 浮液。在行銷單一劑型時，可能在一個單一包裝中使用一 10 個以上的容器。例如，旋劑可裝於一瓶中，而該瓶可裝於 一盒内。 該套組之一實例係為所謂的泡殼包裝。泡殼包裝係包 裝業界所熟知者，及被廣泛地用於包裝藥學單位劑型（錠 劑、膠囊等）。泡殼包裝一般包括一剛性較高的材料薄層， 15 其上由較佳為透明塑膠材料之一薄片所覆蓋。在包裝過程 中，在塑膠薄片中形成凹槽。該凹槽具有待包裝的個別錠 劑或膠囊之尺寸與形狀，或可具有容納多個待包裝的錠劑 或膠囊之尺寸與形狀。接著，將錠劑或膠囊置於凹槽中， 然後在與凹槽形成方向相反之薄片表面上，以一剛性較高 20 的材料薄層密封該塑膠薄片。結果，錠劑或膠囊如所欲地 被個別地或集體地密封於該塑膠薄片與該薄層之間之凹槽 中。該薄層所具有的強度，係該錠劑或膠囊可藉由以人工 方式在凹槽上施用壓力，在該薄層之凹槽處形成一開口， 而自該泡殼包裝中取出。然後可自該開口取出錠劑或膠囊。 50 200304816 在套組上提供一助記裝置可為有利的，其中書寫式的 助記裝置係具有供醫師、藥師或其他醫療從業人員或病患 使用之資訊及/或說明之該種類型；如位於錠劑或膠囊旁之 數字形式，藉此該數字係對應於應服用所指定錠劑或膠囊 5 之療程日數，或具有相同類型資訊之一卡片。該助記裝置 之另一實例，係在一卡片上印上日程表，如“第一週：星期 —、星期二、……等；第二週：星期一、星期二、···.··”等。 其他的助記裝置之實例，係即可明瞭者。“每日劑量，，可為 在任一天須服用之單一錠劑或膠囊，或為數個錠劑或膠囊。 ίο . y 套組之另一特定具體例係一給藥器，其設計係一次供 給—份每日劑量。該給藥器較佳配備有助記裝置，藉此促 進遵循該療法。該助記裝置之一實例，係一機械計數器， 其可顯示已給藥之每日劑量數目。該助記裝置之另一實 例，係一個由電池驅動的微晶片記憶體，其附有一液晶顯 示4置或一音響提醒訊號，例如顯示上次服用每日劑量之 曰期及/或提醒一個體何時服用下一劑量。 除了一選擇性Eh受器致效劑之外，本發明之套組亦可 包括-或多種附加的藥學活性化合物。該附加的化合物較 佳為HMG-CoA還原酶抑制劑(抑制素）或抗高血壓劑。附加 20的-或多種化合4勿，可在具化學式⑽選擇性Ep4受器致效 劑之同-劑型或在不同劑型中投藥。同樣地，附加的化合 物可與具化學式1的選擇性阳受器致效劑同時投藥，或於 不同時點投藥。 應瞭解在本發日_料1聽料I的轉性阳受 51 200304816 器致效劑可與其他藥學劑合併投藥。例如，在治療高血壓 的方法中，具化學式1的選擇性ep4受器致效劑可與另一種 抗高血壓劑合併投藥。一些罹患高企壓的病患，亦患有其 他病症(諸如血膽固醇過高或血三酸甘油醋過高）。應瞭解在 5該等情況下’具化學幻的選擇性迎4受器致效劑可與一 HMG-CoA還原酶抑制劑合併投藥。就患有青光眼的病患而 言，選擇性EP4受器致效劑可與另一種抗青光眼劑合併投 藥。 可使用任一種HMG-CoA還原酶抑制劑，作為本發明的 1〇組合療法中之一附加化合物。“HMG-CoA還原酶抑制劑，， 或”抑制素”一詞，係指對於由HMG-CoA還原酶所催化之經 基甲基戊二基辅酶A成為甲羥戊酸之生物合成作用具有抑 制性之一化合物。嫻熟技藝者依據標準分析方法，即可測 定該抑制作用（如Methods of Enzymology (1981年）第71期 15第455_509頁乙文及其中所引述之參考文獻）。如下說明與 提及該專化合物中之多者。即可藉由化學技藝中之已知方 法，製備HMG-CoA還原酶抑制劑。可分別依據第3,983340 號美國專利、第4,231，938號美國專利、第4,346,227號美國 專利、第4,448,784號美國專利、第4,45〇，171號美國專利、 20第4,739,073號美國專利、第5，177,080號美國專利、第 738,510 A2號歐洲專利申請案、第363,934 A1號歐洲專利申 請案及EP 491，226所說明之方法，製造梅發司他汀 (mevastatin)、羅發司他汀（l〇Vastatin)、拉發司他汀 (pravastatin)、維洛司他汀（velostatin)、西馬發司他汀 52 200304816 (simvastatin)、弗發司他、;丁（fluvastatin)、塞瑞發司他汀 (cerivastatin)與梅發司他汀、戴爾發司他汀(dalvastatin)、弗 印都司他、;丁(fluindostatin)及瑞發司他汀(rivastatin)。 依據第4,681，893號美國專利所述之方法，即可製備阿 5 托發司他汀(atorvastatin)。依據第5,273,995號美國專利（其 揭露内容在此併入本案以為參考資料)所述之方法，即可製 備目前以Lipitor®銷售之阿托發司他汀(at〇rvastatin)的半鈣 鹽。藉由在一共溶劑中，將阿托發司他汀(atorvastatin)的游 離酸形式與一適宜的鹼(通常為1當量）反應，即可製備其他 1〇 藥學上可接受的阿托發司他汀(atorvastatin)陽離子鹽類。其 他的HMG-CoA還原酶抑制劑係將為爛熟技藝者所知者。可 與本發明具化學式I的化合物併用之含有HMG-CoA還原酶 抑制劑的上市產品，包括Lescol®、Lipitor®、Mevacor®、 Pravachol®及Zocor® 〇 15 该抑制素較佳為梅發司他汀(mevastatin)、羅發司他汀 (lovastatin)、拉發司他汀（pravastatin)、維洛司他》、丁 (velostatin)、西馬發司他汀（simvastatin)、弗發司他、;丁 (fluvastatin)、塞瑞發司他〉、丁 (cerivastatin)、戴爾發司他〉、丁 (dalvastatin)、弗印都司他、;丁(f[uind〇statin)或阿托發司他汀 20 (atorvastatin)，或其藥物前體或該化合物或藥物前體之藥學 上可接受之一鹽類。 5亥抑制素較佳為阿托發司他汀(at〇rvastatin)，最佳為阿 托發司他汀妈。 在本發明用於治療高血壓的方法中，具化學式〗的選擇 53 200304816 性EP4受器致效劑可與抗高血壓劑合併投藥。可用於治療高 血壓的化合物類型之實例，包括鈣管道阻滯劑、血管緊縮 素轉變酵素(ACE)抑制劑、利尿劑、血管緊縮素〗〗受器阻滯 劑、α-類腎上腺功能阻滯劑及/3-類腎上腺功能阻滯劑。此 5外，可使用上述類型化合物的組合物，以治療高血壓。 可與具化學式I的選擇性ΕΡ4受器致效劑併用之特定妈 管道阻滞劑之一些實例，包括愛莫洛迪平(aml〇dipine)及包 括其苯續酸鹽、尼菲迪平（nifedipine)、迪平樂坎尼迪平 (lercanidipine)、唯律脈必利（verapamil)及迪太贊 10 (diltiazem)。特定α -類腎上腺功能阻滯劑及相關化合物之 一些實例，包括羥曱氧唑嗉（包括其甲磺酸鹽）、嗫唑嗉（包 括其鹽酸鹽）及樣峻嗔鹽酸鹽/聚π塞嗔。可與具化學式〗的選 擇性ΕΡ4受器致效劑併用之万_類腎上腺功能阻滯劑之一些 實例，包括甲磺胺心啶（包括其鹽酸鹽）、噻嗎心安（包括其 15順式丁浠一酸鹽）、萘心安（包括其鹽酸鹽）、醋丁醯心安（包 括其鹽酸鹽）、萘唆心安（包括其鹽酸鹽）、環戊丁心安（包括 其硫酸鹽）、秦心女、畢索心安(bis〇pr〇l〇l)(包括其反式丁 烯二酸鹽）、胺醯心安及甲氧乙心安（包括其琥珀酸鹽）。諸 如坎迪沙坦(candesartan)、昔拉瑟堤爾（cilexetil)、爾畢沙坦 20 (irbesartan)、樂沙坦(lo_an)鉀、凡沙坦(vaisaitan)及特米 沙坦(tdmisartan)之血管緊縮素„抑制劑，亦可與具化學式工 的選擇性EP*受器致效劑併用。諸如碳酸酐酶抑制劑、複合 型利尿劑、環利尿劑、鉀節約型利尿劑及噻嗉之利尿劑， 可與具化學式I的化合物併用。可與具化學式工的化合物併用 54 200304816 之特定利尿劑的一些實例，包括氫氯化噻嗉、二氯苯二磺 胺、螺留内酯與氫氯化噻嗪、胺苯喋啶、氫氣化噻嗪與胺 苯喋啶、鹽酸胺氯吡脒、鹽酸胺氯吡脒與氫氣化噻嗉、多 色明（torsemide)、利尿酸、咬喃苯胺酸、氫氟甲嚷嗉、氣嘆 5 。秦、甲基氯嚷°秦、印大明（indapamide)、甲苯坐石黃胺、聚 °塞σ秦及氯代冬(chlorthalidone)。特定血管緊縮素轉變酵素 (ACE)抑制劑的一些實例，包括奎納普利(qUinaprii)、魏基 甲基氧丙基天旋脯胺酸、愛拉西普利(alacepril)、摩威堤普 利（moveltipril)、卓芬諾普利（zofenopril)、英納拉普利 10 (enalapril)、英納拉普賴（enaiapriiat)、戴拉普利（deiapril)、 雷米普利（ramipril)、史派拉普利（spirapril)、林辛諾普利 (lisinopril)、班南濟普利（benazeprii)、西拉札普利 (cilazapril)、派林多普利(perind〇prii)、法辛諾普利（f〇sin〇pril) 及特拉多拉普利(trandolapril)，亦可與具化學式I的選擇性 15 Ep4受器致效劑併用。 在本發明用於治療青光眼或眼壓過高的方法中，亦可 使用組合療法。就用於治療青光眼或眼壓過高的療法而 ό，具化學式I的選擇性BP#受器致效劑可與已知適用於治 療月光眼之其他藥物（抗青光眼劑）併用，諸如点-類腎上腺 2〇功能阻滞劑、碳酸酐酶抑制劑、縮瞳劑及擬交感神經藥物。 例如，諸如包括萘咬心安（包括其鹽酸鹽）、η塞嗎心安（包括 其順式丁烯二酸鹽)之厂類腎上腺功能阻滞劑，可與具化學 弋的L擇(4ΕΡ4文器致效劑併用。可與具化學式工的選擇性 砂4受器致效劑併用之特定碳酸酐酶抑制劑的—些實例，包 55 200304816 括布佐拉明（brinzolamide)、二氯苯二磺胺及杜佐明 (dorzolamide)(包括其鹽酸鹽）。縮瞳劑（諸如溴化帝馬克林 (demecarium))亦可與具化學式！的選擇性ep4受器致效劑併 用。擬交感神經藥物諸如布莫丁(brimonidine)(包括其酒石 5酸鹽）、抗感明（Pheniramine)(包括其順式丁烯二酸鹽）及苯 腎上腺素（包括其鹽酸鹽），可與具化學式1的選擇性Ep4受器 致效劑併用。 本發明方法的組合療法方面中，具化學式〗的選擇性 EP4受器致效劑與任一附加的化合物（諸如hmG-CoA還原 10酶抑制劑及/或抗高血壓劑或抗青光眼劑），可置於同一劑 型或分開劑型中投藥。該劑型可為相同（如皆為錠劑）或不 同者。同樣地，該化合物可於相同時點或不同時點投藥。 本發明方法意欲涵蓋所有的變化。 在此所引述的文件（包括任一專利與專利申請案），皆在 15 此併入本案以為參考資料。 實驗部份 整體實驗裎序 在約23°C及400 Hz質子核，在Varian Unity 400光譜儀 (美國加州帕羅阿圖（pal〇 Alto)之Varian公司）上記錄NMR光 20譜。化學位移係以ppm為單位示之。峰形如下示之：s為單 體，d為雙重體，t為三重體，q為四重體，m為多重體，bs 為寬廣單體。自Fisons Platform II光譜儀（美國麻州比佛利 (Beverly)之Micromass公司），取得大氣壓力化學離子化 (APCI)質量光譜。當述及含氯或含溴離子的強度及觀察到 56 200304816 預期的強度比例（含35氯離子/含37氯離子約為3 ·· 1而含78溴離 子/含81溴離子約為1 : 1)時，則僅示出質量較低的離子之強 度。 在氮氣壓力下，以Biotage純化系統（美國維吉尼亞州夏 5 洛斯維爾（Charlottesville)之Dyax公司）進行中壓層析法。在 低氮氣壓力下，於玻璃管柱中使用貝克(Baker)矽膠(40微 米）(美國紐澤西州菲力斯堡(Phllipsburg)之J· T. Baker公司） 或石夕膠60，進行閃蒸層析法。使用chromatotron(型號 7924T ’ 美國加州帕羅阿圖（Palo Alto)之Harrison Research 10 公司），進行徑向層析法。使用Analtech單盤式矽膠GF(20x20 公分)(美國達拉威爾州紐渥克(Newark)之Analtech公司），進 行製備級層析法。使用Aldrich化學公司（美國威斯康辛州密 爾瓦基)所供應之無水等級的二曱基曱醯胺(pMF)、四氫呋 喃(THF)及二氯曱烧(CH2C12)，作為反應溶劑。“濃縮，，一詞， 15係指在水抽氣器之壓力下，在旋轉式蒸發器中移除溶劑。 “EtOAc” 一詞係指乙酸乙酯。“Et2〇” 一詞係指二乙基醚。 “MeOH”一詞係指甲醇。“h”之縮寫係指小時。“TBAF”一詞 係指氟化四丁基銨。“DMAP”一詞係指二甲基胺基吡啶。“二 氯甲烷”與“甲叉二氯”係為同義詞，及以可互相交換的方式 20用於整個說明部份及實例與製備作用中。下列部份說明具 化學式I的化合物之製備作用。如下所述的化合物可用於本 發明方法中。 在此所呈現的實例僅用於說明本發明的特定實施例， 而非意欲以任一方式限制本說明書或申請專利範圍。 57 200304816 具化^式I的化合物特定實施例的製備作用 下列部份提供具化學式I的化合物之特定實施例（化合 物 1A-1H、2A-2K、3A_3M、4A-4B及5A-5B)，及適用於合 成其等之製備作用（第1至26製備作用）。所提供的化合物可 5 用於本發明方法中。
化合物1A 4_{3_J2_L3H星丁基）_5_氧代“比咯烷丄某^而其卜 笨曱酸 .第A盘邏J 笨基-丁基V吡咯烷-2-_ 10 在〇°C ’在四氫比咯嗔-3,5-二_(5克，36毫莫耳)於二 氯甲烷(320毫升）中之一溶液中，逐滴添加氣化苄基鎂(於四 氫呋喃中之1Μ溶液，39毫升，39毫莫耳）。將溶液於〇。〇攪 拌3小時，然後以飽和的氯化銨水溶液驟冷之。在回溫至室 溫之後，以一氯甲烧萃取該水溶液(3次）。將混合後的有機 15萃取物乾煉(硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由以一溶劑梯度(位 於二氣甲烧中之1〇/〇甲醇至位於二氯曱烧中之2〇/〇曱醇）洗提 之中壓層析法’純化殘餘物，而得5·9〇21克的5-(3-氧代-4_ 苯基-丁基)-吡咯烷-2-酮：h NMR (CDC13) 5 7.35-7.18 〇, 5H) ’ 3.69 (s，2H)，3.56 (m，1H)，2.50(t，2H)，2.27 (m，2H)， 20 2.15 (m，1H)，1·73 (m，2H)，1.61 (m，1H)。 第羥基-4-笨某_ 丁基V吡咯烷-2-酮 在〇C ’在5-(3_氧代-4_苯基-丁基)“比洛烧_2-酮(5·9〇2 克’ 25.52¾莫耳)於乙醇(3〇毫升）中之一溶液中，添加蝴氫 化鈉(485毫克，ΐ2·76毫莫耳），該反應混合物於〇°c攪拌2·5 58 200304816 小時。以飽和的氯化銨水溶液將反應混合物驟冷。添加水 與二氯甲烧。以二氯甲烷清洗水層（2次），將混合後的有機 萃取物加以乾燥(硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由以一溶劑梯度 (1 : 1之己燒：乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氯甲烧中之1〇/〇 5甲醇）洗提之中壓層析法，純化殘餘物，而得4.3克的5-(3-羥基-4-苯基-丁基）_吡咯烷_2_酮：4 NMR (CDC13) 6 7.35-7·16 (m，5H)，6.02 (m，1H)，3.80 (m，1H)，3·63 (m， 1H)，2.79 (m，1H)，2.64 (m，1Η)，2·26 (m，3H)，1.72-1.22 (m， 6H)。 10 第C步驟二5-「3彳牿-丁基-二甲某-矽烷基氣)-4-笨基-丁某1- 在5-(3-羥基_4_苯基-丁基)-吡咯烷_2_酮(4·3克，18.43毫 莫耳)於二甲基曱醯胺(DMF)(86毫升）中之一溶液中，添加 特-丁基二甲基甲矽烷基氯(3·06克，20.3毫莫耳），接著添加 15咪唑(2.5克，37毫莫耳）與二甲基胺基吡啶(DMAP)(225毫 克）。攪拌該反應混合物24小時，及以飽和的氯化銨水溶液 驟冷之。以乙酸乙酯清洗水溶液(3次），將混合後的有機萃 取物加以乾燥(硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由以一溶劑梯度(二 氯甲烷至位於二氯曱烷中之1〇/〇甲醇至位於二氯甲烷中之 20 2%甲醇）洗提之中壓層析法，純化殘餘物’而得5·94克的 5-[3(特-丁基二曱基-石夕烷基氧)_4_苯基-丁基]-吡咯烷_2· 酮：4 NMR (CDC13) 5 7.26-7.10 (m，5H)，5.68 (m，1H)， 3.83 (m，1H)，3·54 (m，1H)，2.69 (m，2H)，2.30-2.16 (m， 3H)，1.66-1.35 (m，5H)，0.82 (s，9H)，-〇·〇6 (d，3H) ’ -〇·2 (d， 59 200304816 3H)。 lg^^L4_(3-l2-「3-(特-丁篡-二甲基-硬座基·ϋ4-笨基· XM^jj戈-吡咯烷小某卜而其V黎甲酸甲All 在〇°C，在5-[3-(特-丁基-二甲基-石夕烷基氧)-4•苯基-丁 5 基]_吡咯烷-2·酮(3.20克，9.21毫莫耳)於二甲基甲醯胺(30毫 升）中之一溶液中，添加NaHMDS(於四氫呋喃中之1M溶 液’ 11.5毫升，ιι·5毫莫耳）。1小時之後，添加4_(3_溴-丙基)· 苯甲酸甲基酯（2.84克，11·〇毫莫耳），該反應混合物於70°c 擾拌18小時。在真空中移除二曱基甲醯胺，將殘餘物溶於 10乙酸乙酯中。以水清洗有機溶液，加以乾燥(硫酸鎂）、過濾 及濃縮。藉由中壓層析法(於己烷中之30%乙酸乙酯）純化殘 餘物’而得3_39克的4-(3-{2-[3-(特-丁基-二甲基-矽烧基 氧苯基-丁基]-5-氧代-吡咯烷-i-基}丙基)_苯甲酸甲基 酉旨：4 NMR (CDC13)(經選擇的峰）占 7.92 (m，2H)，7.25-7.09 15 (m，7Η)，3·86 (s，3H)，3.80 (m，1H)，3.61 (m，1H)，3.46 (m， 1H)，2·90 (m，1H)，2.78-2.57 (m，4H)，2.38-2.18 (m，2H)， 〇·83 (s，9H) ; MS 524.1 (M+l)。 : 4-{3-「2·(3-羥基-4·茉某-丁基)-5-氣代·吡咯烷-l-基1:丙基策甲酸甲基B旨 20 在〇°C，在4-(3-{2-[3-(特-丁基_二甲基-石夕烷基氧)-4苯 基-丁基]-5-氧代-吡咯烷小基}丙基)_苯甲酸甲基酯（3 37 克，6.43毫莫耳)於四氫呋喃（40毫升）中之一溶液中，添加 氟化四丁基錢(於四氫呋喃中之1M溶液，9·6毫升，9.6毫莫 耳）。該反應混合物於室溫中攪拌18小時，及於真空中除去 60 200304816 揮發性物曾〇、、 a 、、加乙酸乙酯，以飽和的碳酸氫鈉水溶液(2 :)、水(1次)及鹽水(1次)清洗有機溶液。將有機溶液加以乾 feG«夂鎮）、過據及漠縮。藉由以乙酸乙醋洗提之中壓層析 法’純化殘餘物，而得us克的4_{H2_(3_經基I苯基-丁 基）5氧代u比嘻燒基]-丙基卜苯甲酸甲基酿：i刪汉 (CDCl3)(經選擇的峰）占7.91 (山 2H)，7·32·7_15 (m，7H)， 6 (s, 3H) 3.75 (m，in)，3.63 (m，1H)，3.54 (m, 1H)，2.94 (m，1H)，2·78 (m，1H)，2·61 (m，3H) ; MS 410.1 (M+l)。 吡咯烷 10 基1_丙基丨-笨甲酿 在4-{3-[2-(3-經基_4_苯基-丁基)_5_氧代令各 丙基}-苯曱酸甲基醋(2·28克，5.57毫莫耳)於甲醇(20毫升) 中之一溶液中，添加2N氫氧化鈉(5毫升）。該反應混合物於 室溫中授拌20小時，及於迴流下加熱3小時。在真空中除去 15 揮發性物質，殘餘物以二氯甲烷及1N鹽酸加以稀釋。以二 氯甲烷萃取水溶液(2次），以鹽水清洗混合後的有機萃取 物。將有機溶液乾炼(硫酸鎮）、過濾及濃縮，而得標題化合 物(2.03克）：NMR (CDC13) 5 7.98 (d，2H)，7.34_718 (m， 7H)，3·80 (m，1H) ’ 3.67 (m，1H) ’ 3.58 (m，1H)，2.97 (m 20 1H)，2.81 (m，1H) ’ 2.68 (m, 3H) ’ 2.45·2·27 (m，2H)， 2·13-1·30 (m，9H) ; MS 396.3 (M+l)，394.2 (M-l)。 化合物1 卫 4-(^-{2-Γ3-經某-4-(3-三氟甲基-笨基)-丁基炫, -1-基丙基V茉甲酸 61 200304816 ^ ：--jg曱基-笨基丁基比洛烧-2-酮
在真空狀況下’鎮線圈（1.13克)於圓底燒瓶中攪拌60小 時添加無水份2〇(5毫升），將反應混合物冷卻至〇°c。以3 小時之時間，逐滴添加三I甲基节基氯(1〇毫升，7·5毫莫 5耳)於Et2〇(25宅升）中之—溶液。再攪拌該反應混合物2·5小 時。該溶液經由一注射器而緩慢添加，及過濾通過一尼龍 注射器過濾器，而進入四氫_吡咯嗉-3,5_二酮(65〇毫克，4·68 毫莫耳)於二氯甲烷(30毫升）中之〇cc溶液中。2小時之後， 反應混合物以1N鹽酸加以驟冷，及以二氯曱烷清洗該水溶 10液(2次）。混合有機溶液，加以乾燥(硫酸鎂）、過濾及濃縮。 藉由中壓層析法（己烷：乙酸乙酯為丨：丨），而得5_[3_氧代 -4-(3-三氟甲基-苯基）_ 丁基]•吡咯烷酮（1376克）。4 NMR (CDC13) δ 7.38 (m，4H)，3.78 (s，2H)，3.61 (m，1H)， 2.58 (t，2Η)，2·30 (m，2H)，2.20 (m，1H)，2.86-1.59 (m，3H)。 15 第B步驟：5-「3_經基-4-Γ3-三氟甲基-笨基)-丁基~|-吐啦说
以類似於化合物1A之第B步驟所述之製程，5-[3-氧代 -4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-吡咯烷-2-酮（1_37克，4.59毫莫 耳)於〇°C以硼氫化鈉（174毫克）還原2小時。以中壓層析法 (位於二氯甲烷中之2%曱醇洗提）進行純化作用，而得5-[3_ 20 羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-吡咯烷-2-酮（1.19克）。4 NMR (CDC13) 6 7_42 (m，4H)，6.26 (m，1H)，3·82 (m，1H) ’ 3.65 (m，1H)，2.84 (m，1H)，2_72 (m，1H)，2_27 (m，3H) ’ 1.86 (m，1H)，1.75-1.42 (m，5H) ; MS 302.2 (M+l)。 第C步驟：5-「3-(特·丁基-二曱基-矽烷基氣V4彳3-三ΙίΑι 62 200304816 苯某丁基1-。比略院-2-酮 以類似於化合物1A之第C步驟所述之製程，5-[3-羥基 -4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-吡咯烷_2_酮（1.19克，3.95毫莫 耳）以特-丁基二甲基甲矽烷基氣(893毫克，6.22毫莫耳)加以 5 保護。藉由以乙酸乙酯洗提之中壓層析法進行純化作用， 而得5-[3-(特-丁基-二甲基-矽烷基氧)-4-(3-三氟曱基-苯基)-丁基]-吡咯烷-2-酮。1H NMR (CDC13) 5 7.47-7.32 (m, 4H)，5·73 (m，1H)，3·86 (m，1H)，3.59 (m，1H)，2·75 (m， 2H)，2.35-2.20 (m，3H)，1.7(M_40 (m，5H)，0.81 (s，9H)， 10 -0.05 (d，3H)，-0.3 (d，3H) ; MS 416.1 (M+l)。 第D步驟：_4-i3]2-『3彳特-丁基-二甲基-矽烷某氣三氣 甲基-笨基)-丁基1-5-氧代-ρ比洛烧-l-基}-丙某笨曱酸甲某酷 以類似於化合物1A之第D步驟所述之製程，以 NaHMDS(於四氫呋喃中之1M溶液，0.72毫升，0_72毫莫耳) 15 與4-(3-溴-丙基)-苯曱酸曱基酯（170毫克，0.663毫莫耳），將 5-[3-(特-丁基-二曱基·石夕烷基氧)-4-(3_三氟曱基苯基)-丁 基]-吡咯烷_2_酮(250毫克，0.602毫莫耳)加以烷基化，而得 4-(3-{2-[3-(特-丁基-二甲基-矽烷基氧>4_(3_三氟甲基_苯 基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷小基}-丙基)_苯曱酸甲基酯(3〇〇毫 20 克）。MS 592.1 (M+1) 〇 筮旦免興：羥基·4·(3_三氟甲基-策基丁基1-5氣 代-吡咯烷-1-基丙基茉甲酸甲基酯 以類似於化合物1Α之第Ε步驟所述之製程，製備 4-(3-{2-[3-羥基-4-(3-三氟曱基-苯基)-丁基]_5_氧代-吡咯烷 63 200304816 -l-基}-丙基)-苯甲酸曱基酯。1H NMR (CDCI3)(經選擇的峰) 5 7.91 (d，2H)，7.49-7.35 (m，4H)，7.22 (d，2H)，3.85 (s， 3H)，3.80 (m，1H)，3.65 (m，1H)，3_55 (m，1H)，2.98-2.61 (m， 5H)。 5 第F步驟：4-Π-丨2-「3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基V丁某1-5-氫 代-吡咯烷-1-某}·丙基)-苯甲酸 以類似於化合物1A之第F步驟所述之製程，在室溫中 水解4-(3-{2-[3-羥基-4-(3-三氟曱基-苯基)-丁基>5-氧代-吡 咯烷-1-基}-丙基）-苯甲酸甲基酯超過24小時，而得 10 4_(3-{2-[3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基>5-氧代·吡咯烷 小基}丙基)-苯甲酸。1H NMR (CDC13)57.98 (d，2H)， 7.52-7.37 (m，4H)，7.26 (d，2H)，3·82 (m，1H)，3.68 (m， 1H)，3.58 (m，1H)，2.98-2.66 (m，5H)，2.34 (m，1H)，2.09 (m， 1H)，1.95-1.37 (m，7H) ; MS 464.2 (M+l)。
15 化合物1C 4-(3-丨2-『4-(3-氣-笨基)-3-經基-丁某1-5-氧代_11比^各炫_1_某）_ 丙基笨曱酸 差a步驟：5-『4_(3·氯苯基)_3_氧代_丁某 以類似於化合物1A之第A步驟所述之製程，四氫_吡咯 20嗉-3,5-二酮(2克，14毫莫耳)與3-氣苄基鎂氣化物(於Et20中 之0·25Μ溶液，62毫升，15.5毫莫耳)反應2小時。藉由以一 溶劑梯度(2: 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氯甲 烷中之5%甲醇)洗提之中壓層析法，進行純化作用，而得 Η4-(3-氣·苯基)_3_氧代-丁基比嘻烧_2_哪9142克）。1η 64 200304816 NMR (CDC13) 5 7.27 (m5 2H)，7.19 (m，1H)，7·08 (m，1H)， 6.27 (br，1H)，3.68 (s，2H)，3.60 (m，1H)，2·52 (t，2H)，2.29 (m，2H)，2.21 (m，1H)，1.88-1.60 (m，3H); MS 266.2 (M+l)， 264.2 (M-l)。 5 IB步驟：5-「4-(3-氯-茉基)-3•經基-丁基1-吡咯悛-2-酮 以類似於化合物1A之第B步驟所述之製程，以硼氫化 鈉（135毫克，3.57毫莫耳）還原5·[4-(3-氯-苯基)-3-氧代-丁 基]-吡咯烷-2-酮（1.9克，7_15毫莫耳）。藉由以一溶劑梯度 (1 ·· 1之己烷··乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氯甲烷中之1% 10 曱醇至位於二氯曱烷中之4%曱醇至位於二氯曱烷中之8% 曱醇）洗提之中壓層析法，進行純化作用，而得5-[4-(3-氣-苯基)-3-羥基-丁基]•吡咯烷-2-酮（1.53克）。4 NMR (CDC13) δ 7.22 (m，3H)，7·07 (m，1H)，6.51 (山 1H)，3.82 (m，1H)， 3.66 (m，1H)，2.77 (m，1H)，2.66 (m，1H)，2·33-2_19 (m， 15 3H)，2.04 (d，1H)，1.74-1.45 (m，5H) ; MS 268.2 (M+l)。 1C步驟：5-「3彳特-丁基·二曱基-矽炫羞|V4-(3_氣-苯IV· 工基1-吡咯烷-2-酮 以類似於化合物1A之第C步驟所述之製程，5-[4-(3_氯-苯基)-3-經基-丁基]-π比洛貌_2_酮（1.53克’ 5.71毫莫耳)與特_ 20 丁基二甲基曱矽烷基氯(0.97克，6.4毫莫耳)反應。藉由以一 溶劑梯度（1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氯甲 烷中之1%曱醇至位於二氯甲烷中之2%甲醇至位於二氯甲 烷中之4%甲醇）洗提之中壓層析法，進行純化作用，而得 5_[3_(特丁基二曱基石夕烷基氧)_4-(3-氯-苯基)_丁基]-吡咯 65 200304816 烧-2-酮(1.77克）。iH NMR (CDCl3) d 7 16 (m，3H)，7 〇i (m m)，5.61 (d，m)，3.83 (m, 1H)，3 58 (m，ih)，2说加 2H) ’ 2.28 (m，3H) ’ L73-L36 (m，5H)，〇 84 & 9H)⑽5 & 3H)，-0_3 (d，3H)。 ’ 5 雜某氳 策甲酸甲某！ 以類似於化合物1A之第D步驟所述之製程，以 NaHMDS(於四氫呋喃中之1M溶液，〇 77毫升，〇 77毫莫耳） 與4·(3-溴-丙基)-笨曱酸曱基醋(細毫克，οι毫莫耳)'，將 10 5-[3-(特-丁基-二甲基-石夕烧基氧)-4-(3_氯_苯基)_ 丁基比略 烷-2-酮(246.5毫克，0.645毫莫耳)加以烷基化。藉由中壓層 析法（5 : 1之己烧：乙酸乙酯至1 : !之己烷：乙酸乙醋至乙 酸乙酯至位於二氣曱烷中之1%甲醇至位於二氯甲烷中之 5%甲醇洗提)進行純化作用，而得4-(3-{2-[3-(特-丁基-二甲 15 基_石夕烧基氧)冰(3_氯苯基)_ 丁基]_5_氧代各烧小基卜丙 基)-苯甲酸甲基酯(246.3毫克）。h NMR (CDC13) 5 7.94 (d， 2H)，7.25-7.13 (m，5H)，7.01 (m，1H)，3.88 (s，3H)，3.82 (m， 1H)，3.66 (m，1H)，3.50 (m，1H)，2.94 (m，1H)，2.73-2.57 (m， 4H)，2.47-2.27 (m，2H)，2.12-11.23 (m，8H)，0.84 (s，9H)， 20 -0·05 (d，3H)，-0·2 (d，3H) ; MS 558.5 (M+l)。 第E步驟：4_(3-(2_f4-(3-氣-笨基)-3•羥基"X基氣代·吡咯 烷-1-某}·丙基笨甲酸甲某酯 以類似於化合物1A之第E步驟所述之製程，在中壓層 析法（二氯曱烷至位於二氯甲烷中之1〇/〇曱醇至位於二氯甲 66 200304816 燒中之2%甲醇至位於二氯曱烷中之5〇/0曱醇）之純化作用之 後’製備4_(3_{2_[4-(3-氯-苯基)_3_經基-丁基]-5-氧代“比咯 烷-l-基}-丙基)_苯甲酸曱基酯。1H NMR (CDC13) δ 7.94 (d， 2H)，7.25-7.19 (m，5H)，7.07 (m，1H)，3.88 (s，3H)，3.78 (m， 5 1H)，3·66 (m，1H)，3.58 (m，1H)，2.97 (m，1H)，2.76 (m， 1H)，2.68-2.58 (m，3H)，2.45-2.27 (m，2H)，2.07 (m，1H)， 1·95·1·34 (m，8H)。 農£步驟：4-(3_{2-[4-(3-氯-笨基基-丁基1-5-氣代吸 貌-1-基}-丙某)-笨甲酸 10 以類似於化合物1A之第F步驟所述之製程，在室溫中 以6N氫氧化鈉水解4-(3_{2-[4-(3-氯-苯基)_3·羥基· 丁基]_5_ 氣代_0比洛烧-l-基}-丙基)-本甲酸甲基g旨超過24小時，而得 4_(3-{2-[4·(3-氯-笨基)-3-經基-丁基]-5-氧代』比洛烧-1-基}_ 丙基)苯甲酸。1H NMR (CDC13) 5 7.98 (d，2H)，7.27-7.09 (m, 15 6H)，3·81 (m，1H)，3·65 (m，2H)，2.99 (m，2H)，2.75 (m， 3H)，2.39 (m，2H)，2.20-1.30 (m，9H)。
iL合物ID
Kjz{2:「4-(3-氟-苯棊)_3輕基-工氧代-咕吃饮小篡卜 否基笨甲酸 2〇 產A步驟· 5_f4-(3-氣-本基)_3_氧，代-丁基ι_咕哗烧_2_酮 以類似於化合物1A之第A步驟所述之製程，四氫比洛 嗉-3,5-二酮(2克，14毫莫耳)與3-氯苄基鎂氣化物(於Et2〇中 之0.25M溶液，62毫升，15.5毫莫耳)反應2.5小時。藉由以 一溶劑梯度（1 : 1之己烷：乙酸乙酯至2 : 1之乙酸乙酯：己 67 200304816 烧至乙酸乙酯至位於二氯甲燒中之2%甲醇至位於二氯甲 烧中之10%甲醇)洗提之中壓層析法，進行純化作用，而得 5·[4-(3-氟苯基)-3_氧代-丁基]“比洛烧_2__(2.1730克）。4 NMR (CDCI3) 5 7.32-7.27 (m，1H)，7.00-6.90 (m，3H) ’ 6.12 5 (bs，1H)，3.69 (s，2H)，3·59 (m，iH)，2.52 (t，2H)，2.30 (m， 2H)，2.19 (m，1H)，1_75 (m，2H)，1.65 (m，1H)。 第B步驟：乱-笨基)-3-經某-丁基Ι-p比疼炫-2-嗣 以類似於化合物1A之第B步驟所述之製程，以硼氳化 鈉（165毫克，4.35毫莫耳）還原5_[4-(3-氟-苯基)-3-氧代-丁 10 基]-吡咯烷-2-酮(2.17克，8.71毫莫耳）。藉由以一溶劑梯度 (1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氣甲烷中之1% 甲醇至位於二氯甲院中之3°/〇甲醇至位於二氯甲烧中之6% 甲醇）洗提之中壓層析法，進行純化作用’而得5-[4-(3-氟-苯基)-3_羥基-丁基]-吡咯烷_2_酮(2.23克）。4 NMR (CDC13) 15 (5 7.27 (m，1H)，6.94 (m, 3H)，6.38 (m，1H)，3.82 (m，1H)， 3.66 (m，1H)，2.79 (m，1H)，2.67 (m，1H)，2.33-2.21 (m， 3H)，1.92 (d，1H)，1.75-1.40 (m，5H) ; MS 252.2 (M+l)。 第C步驟：5-「3-(特-丁基-二甲某-矽烷基氧)-4-(3_氟-策篡夂 丁基1-吡咯悅-2-酮 20 以類似於化合物1A之第C步驟所述之製程’ 5_[4-(3-氟· 苯基)-3-羥基-丁基]-吡咯烷-2-酮(2.23克’ 8.87毫莫耳)與特_ 丁基二甲基甲矽烷基氣（1.47克，9.76毫莫耳)反應。藉由以 一溶劑梯度（1 : 1之己烷··乙酸乙酯呈乙酸乙酯至位於二氯 甲烷中之1%甲醇至位於二氯甲烷中之2%甲醇至位於二氯 68 200304816 甲烷中之4%甲醇)洗提之中壓層析法，進行純化作用，而得 H3·(特丁基二甲基石夕烧基氧)冬(3-1苯基)_ 丁基]』比口各 烷-2-酮(2.84克/HNMMCDCh) 5 7.23 (m，lH)，6.88(m， 3H)，5.75 (d，1H)，3_85 (m，1H)，3.57 (m，iH)，2.71 (m， 5 2H)，2.30 (m，2H)，2.25 (m，1H)，1.70-1.38 (m，5H)，0.84 (s， 9H)，0 (s，3H)，-〇·2 (d，3H)。 蓋.Q..盘1: 特-丁基-二甲基-石夕烷某氣 蓋基)_:T基氧代^比17各烧-l-基}-丙基VI甲酸甲基酷 以類似於化合物1A之第D步驟所述之製程，以 10 NaHMDS(於四氫呋喃中之1M溶液，〇_84毫升，0·84毫莫耳) 與4-(3-漠_丙基)-苯曱酸甲基酯(2〇〇毫克，0.778毫莫耳），將 5_[3_(特·丁基-一甲基石夕烧基氧)_4_(3_氟-苯基)-丁基]-口比口各 烷-2-酮(254.7毫克，0.697毫莫耳)加以烷基化。藉由中壓層 析法（5 : 1之己烷：乙酸乙酯至！ ： i之己烷：乙酸乙g旨至乙 15酸乙酯至位於二氣甲烷中之1%甲醇至位於二氣甲烷中之 5%甲醇洗提)進行純化作用，而得4-(3-{2-[3-(特-丁基·二甲 基-石夕烷基氧)_4_〇氟-苯基) 丁基]_5_氧代。比咯烷-丨_基卜丙 基)-苯甲酸甲基酯(275.3毫克）。4 NMR (CDCI3)(經選擇的 峰）δ 7.94 (d，2H)，7.23 (m，3H)，6.87 (m，3H)，3.88 (s， 20 3H)，3.86 (m，1H)，3·63 (m，1H)，3.50 (m，1H)，2.94 (m， 1H)，0.84 (s，9H)。 第 E 步驟..:_4·(3-{^[4_(3-氟-笨基)-3-鄭篡-丁基 1-5-氣^^ 烧-1-基}-丙基V茉甲酴甲某8¾ 以類似於化合物1A之第E步驟所述之製程，進行 69 200304816 二，略㈣}_丙基)_苯甲暖甲_.3毫克， 、耳)之f保4作用’而得4'(3~{2仰·氧 "苯基)-3-= 氧代-吡洛烧小基}，基)_苯甲酸甲基醋 中之=藉由以一溶劑梯度(二氣甲烧至位於二氣甲烧 。甲酵至位於二氣甲烧中之2%甲醇至位於二氣甲烧 =甲醇)洗提之中壓層析法，進行純化作用。ΐΗ職 3)<57.94(d，J=7.88Hz，2H)m(m，3H)，6.93(m, ίο 3H>J 3.88 (s, 3H)，3.78 (m, 1H) ^ 3.66 (m, 1H), 3.57 (m, lH)， 2.97 (m，1H)，2.78 (m，1H)，2.64 (m，4H)，2 45_2 25 (m, 2H)，2·07 (m，1H)，1.95-1.30 (m，7H)。 氟笨基V3_羥基-丁基[5_氩代_吐吹 基)-笨曱醯 以類似於化合物1A之第F步驊所述之製程，在室溫中 15以6N氫氧化鈉水解4-(3-{2-[4-(3-氟-苯基羥基-丁基]-5-氧代比咯烷-1-基卜丙基)_苯甲酸甲基酯超過24小時，而得 4_(3_{2-[4_(3_氟-苯基)_3_經基-丁基]-5-氧代』比咯烷小基卜 丙基)-苯甲酸。1H NMR (CDC13)57·99 (d，2H)，7.26 (m， 3H) ’ 6.95 (m，3H)，3.81 (m，1H)，3·65 (m5 2H)，3.01 (m， 1Ή) ’ 2.86-2.66 (m，3H)，2.39 (m，2H)，2.08 (m，1H)， 2.00-1.30 (m，9H)。
Afe-吡咯烷-1- 基)_茉甲酴 200304816 簋^步驟·· 比咯烷_2-酮 以類似於化合物1B之第a步驟所述之製程，四氫_吡咯 嗉-3,5-二酮(650毫克，4.68毫莫耳)與3-笨氧基苄基氯（12〇 克，孓的毫莫耳）反應超過3.5小時，而得5-[3-氧代_4_(3-苯 5氧基·苯基>丁基]_吡咯烷-2-酮(924毫克）。NMR CCDC13) δ 7.30 (m，3H)，7·10 (m，1H)，6·99 (m，2H)，6·92_6·84 (m， 3H)，3.66 (s，2H)，3.57 (m，1H)，2.52 (t，2H)，2.27 (m，2H)， 2.17 (m，1H)，1.80-1.58 (m，3H)。 JB步驟·· 5-『3-每氧基-苯基ιτΑι_吡咯烷_2__ 10 以類似於化合物1A之第B步驟所述之製程，以硼氫化 鈉(54毫克，1.4毫莫耳）還原5-[3-氧代-4-(3_苯氧基-苯基)_ 丁基]‘咯烷_2_酮(923_6毫克，2.86毫莫耳）。藉由中壓層析 法（1 ·· 1之己烷··乙酸乙酯至位於二氣曱烷中之2%甲醇至位 於二氯甲烷中之4%甲醇至位於二氯甲烷中之1〇%甲醇洗提) 15 進行純化作用’而得5-[3-經基-4-(3-苯氧基-苯基)_丁基]_^比 咯烷-2-酮（668.3毫克）。iNMI^CDClJ 5 7.31 (m，2H)， 7.23 (m，1H)，7·08 (m，1H)，6.97 (d，2H)，6·91 (d，1H)，6.84 (m，2H) ’ 3.80 (m，1H) ’ 3.73 (m，1H)，2.77-2.03 (m, 2H)， 2.40 (m，2H) ’ 2.24 (m，1H)，1.75-1.41 (m，5H) ; MS 326.3 20 (M+l) ° 第C步驟· 特-丁基-二甲基-石夕烧基氣)_4_(3·茉氣基-策 某V 丁基1-吡咯烷-2-酮 以類似於化合物1A之第C步驟所述之製程，5_[3_羥基 _4_(3-苯氧基-苯基)-丁基]比嘻烧(668.3毫克，2.05毫莫 71 200304816 耳）與特-丁基二曱基甲矽烷基氯(341毫克，2.26毫莫耳）反 應。藉由中壓層析法(二氯甲烷至位於二氯甲烷中之1%甲醇 至位於二氯甲烷中之2%甲醇洗提）進行純化作用，而得 5-[3-(特-丁基-二甲基-碎烧基氧)-4-(3-苯氧基-苯基)-丁基]_ 5 吡咯烷-2-酮（673毫克）。bNMRCCDCh) 5 7.32 (m，2H)， 7.22 (m，1H)，7.09 (m，1H)，6.99 (d，2H)，6.89 (d，1H)，6·83 (m，2H)，3.85 (m，1H)，3.58 (m，1H)，2.76-2.62 (m，2H)， 2.32 (m，2H)，2.23 (m，1H)，1.73-1.34 (m，5H)，0.84 (s，9H)， -0.03 (d，3H)，-0.16 (d，3H) ; MS 440.7 (M+l)。 10 第D步驟· 4-(3-{2_「3-(特丁基二甲基-石夕烧基乳)-4-(3 -笨乳 基-笨基丁基1-5-氣代-吡咯烷-1-基丨-丙基笨曱酸甲基酯 以類似於化合物1A之第D步驟所述之製程，以 NaHMDS(於四氫呋喃中之1M溶液，0.55毫升，0.55毫莫耳) 與4-(3-溴-丙基)-苯曱酸甲基酯（128毫克，0.501毫莫耳），將 15 5-[3-(特-丁基-二甲基-碎烧基氧)-4-(3 -苯氧基-苯基)-丁基]_ 吡咯烷-2-酮（200毫克，0.455毫莫耳）加以烷基化，而得 4-(3-{2-[3-(特-丁基-二甲基-秒烧基乳)-4-(3 -苯氧基-苯基)_ 丁基]-5-乳代-。比洛烧- l-基}-丙基)-苯甲酸甲基醋（173.1¾ 克）。4 NMR(CDC13) 5 7.94 (d，2H)，7.32 (m，2H)，7.25-7.19 20 (m，3H)，7.09 (m，1H)，6.98 (d，2H)，6.88-6.81 (m，3H)， 3.88 (s，3H)，3.84 (m，1H)，3.64 (m，1H)，3.50 (m，1H)，2.95 (m，1H)，2.76-2.57 (m，4H)，2.37 (m，2H)，2.03 (m，1H)， 1.92-1.67 (m，3H)，1.56 (m，1H)，1.46-1.25 (m，3H)，0_84 (s， 9H)，-0.04 (d，3H)，-0.15 (d，3H)。 72 200304816 第E步驟：4-0-丨2-「3_羥基-4-0-笨氣基-笨基)-丁基1_5_氣代-吡咯烷-1-基丨-丙基)-笨曱酸甲基酯 以類似於化合物1A之第E步驟所述之製程，在中壓層 析法（二氯甲烷至位於二氯甲烷中之1%甲醇至位於二氯甲 5 烷中之2%甲醇至位於二氯甲烷中之5%甲醇）之純化作用之 後’製備4-(3-{2-[3-經基-4-(3-苯乳基-苯基)-丁基]-5·乳代-吡咯烷-l-基}-丙基)-苯甲酸曱基酯。1H NMR (CDC13) 6 7.94 (d， 2H)，7·35-7·23 (m，5H)，7.11 (m，1H)，7.00 (d，2H)， 6.93-6.85 (m，3H)，3.88 (s，3H)，3.77 (m，1H)，3.70-3.53 (m， 10 2H)，2.97 (m，1H)，2·77 (m，1H)，2.62 (m，3H)，2.46-2.26 (m， 2H)，2.06 (m，1H)，1.96-1.28 (m，7H)。 第F步驟：4-(3]2_「3-罗坐基-4-(3-笨氣基-笨基)-丁基1-5-氣代-^比洛烧-1-基丙基笨甲酸 以類似於化合物1A之第F步驟所述之製程，在室溫中 15 以6N氫氧化鈉水解4-(3-{2-[3-羥基-4-(3-苯氧基-苯基)-丁 基]-5-氧代-吡咯烷-l-基}-丙基)-苯甲酸曱基酯超過24小 時’而得4-(3-{2-[3-經基-4-(3-苯氧基-苯基)-丁基]-5-乳代_ 吡咯烷-l-基}-丙基)-苯甲酸。1H NMR (CDC13)67.99 (d， 2H)，7.37-7.26 (m，5H)，7.12 (m，1H)，7.03-6.88 (m，5H)， 20 3.82 (m，1H)，3.66 (m，2H)，3.00 (m，1H)，2.85-2.60 (m，
4H)，2.41 (m，2H)，2.09 (m，1H)，2.03-1.28 (m，8H)。 化合物IF 4-{3-f2-(4·耳葬笨基-3-基-3-备基-丁基)-5-氣代-口比洛烧-1-基[ 丙基丨-笨曱酸 73 200304816 第A步驟：5<3-溴-3-氣代_丁基 以類似於化合物1A之第A步驟所述之製程，四氳-吡咯 嗪-3,5-二酮(5克’ 36毫莫耳)與3-漠苄基鎮〉臭化物(於Et2〇中 之0.25M溶液，155毫升，38.8毫莫尊)反應2小時。藉由以一 5溶劑梯度（1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氯甲 烧中之5%甲醇）洗提之中壓層析法，進行純化作用，而得 5-(3·演-3-氧代-丁基)』比咯烷-2-酮(7_84克）。4 NMR (CDC13) 3 7.41-7.11 (m，4H)，6.24 (bs，1H)，3·67 (s，2H)，3.60 (m， 1H)，2.52 (t，2H)，2.32 (m，2H)，2.20 (m，1H)，1.80-1.60 (m， 10 3H)。 竿R舟鄉：S-G-溴-3-羥基-丁某V吡咯烷全里 以類似於化合物1A之第B步驟所述之製程，以氫化 鈉(480毫克，12.6毫莫耳)還原5-(3-漠-3-氧代-丁基比11 各烧 -2-酮（7.84克，25.3毫莫耳）。藉由以一溶劑梯度（1 : 1之己 15 烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氯甲烷中之1%甲醇至位 於二氯甲烷中之3%甲醇至位於二氯甲烷中之5%甲酵至位 於二氣曱烷中之8%甲醇）洗提之中壓層析法，進行純化作 用，而得5-(3-漠-3-羥基-丁基)_吡咯烷-2-酮（6.76克）°1h NMR (CDC13) 5 7.36-7.09 (m，4H)，6.27 (m，1H)，3.78 (m， 20 1Η)，3·63 (m，1H)，2.75 (m，1H)，2.62 (m，1Η)，2·32-2·18 (m， 3H)，1.88 (m，1H)，1.73-1.42 (m，5H) ; MS 312.2、314.1 (M+)。 篦C步驟：5-『3-溴_3-(#_丁基-二曱基·矽遙基 烷-2-酮 74 200304816 以類似於化合物1A之第C步驟所述之製程’ 5-(3_溴_3_ 經基-丁基)411 各烧-2-酮(6.76克，21.6毫莫耳)與特·丁基二 甲基甲矽烷基氣(3.59克，23.8毫莫耳)反應。藉由以一溶劑 梯度（二氯甲烷至位於二氯甲烷中之1%甲醇至位於二氯甲 5烷中之3%甲醇至位於二氯甲烷中之5°/〇甲醇至位於二氯甲 烷中之8%甲醇）洗提之中壓層析法，進行純化作用，而得 5-[3-溴-3-(特-丁基-二甲基-矽烷基氧)_ 丁基l·吡咯烷-2-酮 (7.45克）。hNMRCCDCU) 5 7.30 (m，2H)，7.12 (m，1H)， 7·〇4 (m，1H)，5_71 (m，1H)，3_81 (m，1H)，3.56 (m，1H)， 10 2·66 (m，2H)，2.32-2.17 (m，3H)，1.70-1.35 (m，5H)，0.82 (s， 9H)，-〇·〇6 (d，3H)，-0.24 (d，3H) ; MS 426.2、428.2 (M+)。 驟：5-「4_聯苯基-3_某-3_(牯丁基-二曱基_石々燒基氫v 工基1-咐吸院-2-_ 在5_[3H(特丁基_二甲基-石夕烷基氧)_ 丁基]各烧 15 _2_酮（75〇毫克，1·76毫莫耳）於DME(15毫升）中之一溶液 中，添加苯基二羥基硼酸(236毫克，193毫莫耳添加乙 酸鈀(26_8毫克，0.120毫莫耳)與三_鄰_甲笨基膦(39.5毫克， 0.130毫莫耳），接著添加碳酸鈉(373毫克，3·52毫莫耳)於水 (1_8毫升）中之一溶液。該反應混合物於迴流下加熱以小 20時。將反應混合物冷卻，及於真空中除去揮發性物質。殘 餘物以鹽水及乙酸乙酿加以稀釋。以乙酸乙醋清洗水溶液 (3次），將混合後的有機萃取物加以乾燥(硫賴）、過遽及 濃縮。藉由以-溶劑梯度（1 : i之己燒：乙酸乙酿至乙酸乙 醋至位於二氯甲燒中之1%曱醇至位於二氯甲烧中之3%甲 75 200304816 醇至位於二氯甲烷中之5%曱醇）洗提之中壓層析法，進行純 化作用，而得5-[4-聯苯基-3-基-3-(特-丁基-二甲基-矽烷基 氧)-丁基]_吡咯烷-2-酮(717_3毫克）：4 NMR (CDC13) 5 7.57 (m，2H)，7.43 (m，2H)，7.33 (m，3H)，7.11 (m，2H)，5.78 (m， 5 1H)，3·91 (m，1H)，3.59 (m，1H)，2.76 (m，2H)，2.27 (m， 3H)，1.73-1.38 (m，5H)，0.83 (m，9H)，-0.03 (d，3H)，-0.16 (d，3H) ; MS 424.3 (M+l)。 差E步驟·· 4_(3_{2_[4·聯笨基_3u_(特-丁臬_二甲某_石夕烧 基乳)-丁基1-5•氧代-他吸烧小基卜丙基)_笨甲酸甲基酯 10 以類似於化合物1A之第D步驟所述之製程，以4-(3-溴- 丙基)-苯甲酸甲基酯(3.41克，13.3毫莫耳）進行5-[4-聯苯基 -3-基-3-(特-丁基-二曱基_矽烷基氧）_丁基]_吡咯烷_2_酮 (5.116克，12.08毫莫耳)之烷基化作用超過2〇小時。藉由以 一溶劑梯度（5 : 1之己烷：乙酸乙酯至丨：丨之己烷：乙酸乙 15酯至乙酸乙酯至位於二氣甲烷中之1%甲醇至位於二氣甲 烷中之5%曱醇）洗提之中壓層析法，進行純化作用，而得 4-(3-{2-[4-聯苯基-3-基-3-(特·丁基_二甲基_矽烷基氧丁 基]_5_氧代比咯烷_1_基}_丙基)_苯甲酸甲基酉旨(5 38克）。ιΗ NMR (CDC13) δ 7·93 (d，2H)，7·56 (d，2H)，7·43 (m，3H)， 20 7·34 (m5 3Η)，7.23 (m，2Η)，7.12 (m，1Η)，3·89 (m，1Η)， 3.87 (s，3H)，3.64 (m，1H)，3.49 (m，1H)，2.95-2.61 (m，5H)， 2·30 (m，2H)，2.01 (m，1H)，1·89]·70 (m，3H)，1.59-1.24 (m， 4H)，0.84 (s，9H)，_〇·〇4 (d，3H)，-0.16 (d，3H)。 [F步驟：-4-_{3-『2_(4邊盖^ 76 200304816 基丨-笨甲酸甲％^ 以類似於化合物1A之第E步驟所述之製程，進行 4 (3]2”苯基_3_基_3_(特_丁基·二甲基石夕烷基氧)·丁 基]孓氧代-吡咯烷―丨-基}-丙基)_笨甲酸甲基酯（5.38克，8·97 5毫莫耳)之去保護作用。藉由以一溶劑梯度（己烷至2:1之己 烷·乙酸乙酯至1 : 1之己烷：乙酸乙酯至位於二氯甲烷中 之0.5/〇甲醇至位於二氯甲烷中之1〇/〇甲醇）洗提之中壓層析 法，進行純化作用，而得4-{3-[2_(4-聯苯基_3_基_3_羥基_丁 基)-5-氧代·吡咯烷_丨_基]-丙基卜苯曱酸甲基酯(3 7〇克）。lfi H) NMR (CDC13)5 7·93 (d，2H)，7·57 (d，2H)，7 4〇 (m，6H)， 7·24 (m，2H) ’ 7.17 (m，1H)，3.86 (s，3H)，3.80 (m，1H)，3.66 (m，1H) ’ 3.56 (m，1H)，2.97 (m，ih)，2.90-2.60 (m，4H)， 2.33 (m，2H)，2.07 (m，1H)，1.98丄34 (m，8H)。 農立#驟：4m(4_聯苯美m-羥某-丁其n氧夜-口比 15 咯烷-1_基1-丙某μ苯甲醯 以類似於化合物1Α之第F步驟所述之製程，在室溫中 以位於甲醇（160毫升）中之6N氫氧化鈉（40毫升）水解 4-{3-[2-(4-聯苯基-3-基-3-經基-丁基氧代比嘻烧-1-基]-丙基}-苯甲酸甲基酯（3.：14克，6.47毫莫耳)超過24小時，而 20得4-{3-[2-(4-聯笨基_3_基-3-羥基-丁基)_5_氧代-吡咯烷-1-基]-丙基卜苯曱酸(2.73克）。lH NMR (CDC13)57.98 (山 2H)，7.57 (d，2H)，7·4〇 (m，6H)，7.26 (m，2H)，7.18 (m， 1H)，3.85 (m，1H)，3.68 (tn，1H)，3·59 (m，ih)，2·98 (m， 1H)，2.88 (m，1H)，2.70 (m，3H)，2.36 (m，2H)，2.08 (m， 77 200304816 1H)，1.85 (m，3H)，1.69-1.35 (m，4H) ; MS 470·1 (Μ·1)，
472.2 (M+l) 〇 化合物1G 4·(3-{2-Γ4彳4_氣-苇其基-丁基0氧丄戈-口比-吟您小基卜 5 丙基)-茉甲酸 第A步驟：5_『4_(4_氟-笑某)各氣代上批洛烧-2:嗣 以類似於化合物1A之第A步驟所述之製程’四氫^比洛 嗉-3,5-二酮（1.41克，10.1毫莫耳）與4_氟苄基鎂氯化物（於 Et2O中之0·25M溶液，50毫升，12.5毫莫耳)反應5小時。藉 10由中壓層析法(位於二氯甲烷中之2%甲醇洗提）進行純化作 用，而得5-[4-(4-氟-苯基)-3-氧代-丁基l·吡咯烷-2-酮（2.64 克pHNMRfDCU) 3 7.18 (m，2Η)，7·〇3 (m，2H)，6.34 (m， 1H)，3·70 (s，2H)，3·62 (m，1H)，2.54 (t，2H)，2.34-2.15 (m， 3H)，1.82-1.61 (m，3H)。 15 第B步驟：5-「4彳4-氣-笑篡V3-羥某-丁基1-吡咯烷-2-酮 以類似於化合物1A之第B步驟所述之製程，於室溫中 以硼氫化鈉(400毫克，1〇·5毫莫耳）進行5-[4·(4-氟-苯基)-3-氧代-丁基]-吡咯烷-2-酮(2.64克，10.6毫莫耳）之還原作用工 小時。添加附加的棚氫化納（15〇毫克，3.95毫莫耳），搜拌 20该反應混合物2〇小時。藉由以一溶劑梯度（二氯甲烧至位於 二氯甲烧中之2%甲醇至位於二氯甲燒中之4〇/〇甲醇）洗提之 中壓層析法，進行純化作用，而得5_[4_(4_氟_苯基)_3·羥基_ 丁基]-B比嘻烧-2-酮(2.01 克）。b NMR (CDC13) δ7.14 (m 2H)，6.98 (m，2H)，6·78 (m，1H)，3 % (m，1H)，3 & ㈨ 78 2〇〇3〇4816 1H)，2.76 (m，1H)，2·64 (m，1H)，2·32-2·18 (m，4H)， 1·72_1·47 (m，5H)。 ^£±驟·· 特丁基-二甲基-石夕 比洛烧-2-酮 5 以類似於化合物1A之第C步驟所述之製程’ 5_[4_(4_氟- 笨基:)-3-經基_丁基]_π比咯烷_2_酮（1·95克，7_79毫莫耳)與特-丁基二甲基甲矽烷基氯(1·47克，9.76毫莫耳)反應。藉由中 壓層析法(位於二氯曱烷中之1%曱酵洗提)進行純化作用， 而得5_〇(特-丁基-二甲基-石夕烷基氧)-4_(4·氟-苯基)_丁基]一 10 口比咯烷-2-酮。1H NMR (CDC13) 57.12 (m，2Η)，6.97 (m， 2ίί)，5_75 (m，1H)，3·83 (m，1H)，3·60 (m，1H)，2·71 (m， 2H)，2.36-2.24 (m，3H)，1.70-1.38 (m，5H)，0.84 (s，9H)， _〇.〇5 (s，3H)，-0.2 (d，3H)。 4-(3]2-『3彳牿-丁篡-二甲基-矽烷基氧、氣-15 基1-5-氧代·吡咯烷小篡}·丙基)袈甲酸甲其啤 以類似於化合物1A之第D步驟所述之製程，以4-(3-漠· 兩基)-苯甲酸甲基酯(276毫克，1·〇7毫莫耳)進行5-[3-(特-丁 基—甲基石夕烧基氧)·4-(4_氟·苯基)-丁基]比洛炫^_酮(296 毫克’ 0.809¾莫耳)之烧基化作用超過72小時。藉由中壓層 析去（1 · 1之己烷：乙酸乙酯）進行純化作用，而得 ({2-[3·(特-丁基·二甲基-石夕烧基氧)_4_(4__氟_苯基)_丁 基>5-氧代-吡咯烷-丨-基）·丙基)_苯甲酸甲基酯(25〇毫克）。 4 NMR (CDCI3)(經選擇的峰）π·92 (d，邱，m (山 2H)，7·05 (m，2H)，6.92 (m，2H)，3.86 (s，3H)，3·76 (m，1H)， 79 200304816 3.62 (m，1H)，3.45 (m，1H)，0·81 (s，9H)。 迄zJ-基卜丙酸甲基酯 以類似於化合物1A之第E步驟所述之製程，進行 5 4-(3-{2_[3兴特-丁基-二甲基-矽烷基氧)-4-(4-氟-苯基丁 基]-5-氧代^比咯烷小基卜丙基)_苯甲酸甲基酯(241·2毫克， 0_445毫莫耳）之去保護作用，在中壓層析法（1 : 1之己烷： 乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氯甲烷中之1〇/〇甲醇至位於 二氯甲烷中之3%曱醇至位於二氯甲烷中之5%曱醇）之純化 10作用之後，製得4-(3-{2-[4-(4_氟-苯基)-3·羥基-丁基]_5_氧代 比洛烧-1-基卜丙基)_苯曱酸曱基酯（61.1毫克）。iH nmr (CDC13)(經選擇的峰）57·93 (d，2H)，7·24 (d，2H)，7.14 (m， 2H) ’ 7.00 (m，2H)，3.88 (s，3H)，3.80-3.51 (m，3H)，2.98 (m， 1H)，2.32 (m，2H)。 15第F步氟-策某V3-經基:丁基1·5_氣代-地咯 院-1-基丙某V笨甲酸 以類似於化合物1Α之第F步驟所述之製程，在室溫中 以位於甲醇（5毫升）中之6Ν氫氧化鈉（1毫升）水解 4_(3-{2-[4-(4-氟_苯基)-3-經基· 丁基]-5-氧代·吡咯烷-1-基}-20 丙基)_苯甲酸甲基酯(61.1毫克，0.143毫莫耳)超過24小時。 藉由以一溶劑梯度（二氯甲烷至位於二氯曱烷中之2%甲醇 至位於二氣甲烷中之4%曱醇至位於二氯曱烷中之6%甲醇 至位於二氯曱烷中之1〇〇/0曱醇)洗提之中壓層析法，進行純 化作用，而得標題化合物(45毫克^iHNMRCCDClJc^J? 80 200304816 (d，2H)，7.25 (m，2H)，7.14 (m，2H)，6_99 (m，2H)，3.75-3.58 (m，3H)，2.97 (m，1H)，2.69 (m，4H)，2.40 (m，2Η)，2·15_1·35 (m，9H) ; MS 413.8 (M+)。
化合物1H 5 4-{2-f2-(3•羥基-4-笨基-丁某 V5-氫代-吡鳴 基}-笨甲酸
第A步驟：4^2-{2-「3-(特-丁某-二甲篡-矽烷基氣M-笨某-丁基I-5-氧代-吡咯烷_1_基丨-乙氧篡V苯甲酸乙基II 以類似於化合物1A之第D步驟所述之製程，以 10 NaHMDS(於四氫呋喃中之1M溶液，0.86毫升，0.86毫莫耳） 與4-(2-溴-乙氧基)_苯甲酸乙基酯（216毫克，0.791毫莫耳） 進行5_[3·(特-丁基_二甲基石夕烧基氧)_4_苯基丁基]』比咯燒 _2_酮（製備於化合物1A之第c步驟)(250毫克，0.719毫莫耳） 之烷基化作用。反應溫度維持於5〇 °c超過％小時。藉由徑 15向層析法（己烷至4 : 1之己烷：乙酸乙酯）進行純化作用，而 付4-(2-{2-[3-(特-丁基_二甲基-石夕烷基氧)·4_苯基-丁基κ 氧代各烧-1-基卜乙氧基苯曱酸乙基酿(66·4毫克卜1η
基L乙氧基甲醯 :的擎）6 7.96 (m，2Η)，7.29-7.13 (m， 4·33 (q，2H)，4·12 (m，2H)，3.90 (m， 3·34 (m，1H)，2.73 (m，2H)，2.32 (m， 5(s，9H)，-〇.〇3(S，3H)，-(u5(d，3H)。 比咯烷小 ，進行 以類似於化合物1A之第E步驟所述之製程 81 200304816 4_(2-{2-[3-(特丁基-二甲基-石夕烷基氧)冰笨基_ 丁基]_5_氧 代‘略燒-1-基}_乙氧基)_苯甲酸乙基g旨（66.4毫克，0122毫 莫耳)之去保護作用，在徑向層析法(二氯甲燒至位於二氯曱 烧中之2。/〇甲醇)之純化作用之後，製得4-{2-[2-(3_經基_4_苯 5 基-丁基氧代比嘻烧-1-基]·乙氧基卜苯甲酸乙基g旨（52 毫克）。！H NMR (CDC13)5 7.94 (m，2H)，7.31-7.16 (m，5H)， 6.83 (m，2H)，4·30 (q，2H)，4.12 (m，2H)，3.90 (m，1H)，3·76 (m，2H)，3.38 (m，1H)，2.80 (m，1H)，2·64 (m，1H)，2.33 (m， 2H) ’ 2.10 (m，1H)，1.69-1.37 (m，6H)，1.34 (t，3H)。 10 羥基-4-茉某-丁某 基1 _乙氧基}-笨甲酸 以類似於化合物1A之第F步驟所述之製程，以όΝ氫氧 化鈉（1毫升)水解4_{2_[2_(3_羥基_4_苯基_ 丁基)_5_氧代“比略 烷_1_基]-乙氧基}-苯曱酸乙基酯（52毫克，0.122毫莫耳），而 15 得標題化合物(41.5毫克）。iHNMR^CDCl^?^ (d，2Η)， 7.32-7.16 (m，5H) ’ 6·85 (m，2H) ’ 4.13 (m，2H)，3·92 (m 1H)，3.81 (m，1H)，3.75 (m，1H)，3.40 (m，1H)，2.82 (m， 1H)，2.66 (m，1H)，2.36 (m，2H)，2.10 (m，2H)，1.70-1.34 (m， 5H) ; MS 398.4 (M+l)，396.3 (M_l)。
20 化合物2A 2zl2S-”l4-(3_甲減见基—茉基)_丁某^^氧代吟 貌-1-基丨-廣酸 差4步驟：7_(g^·甲醯基^吡咯烷-丨-某私廢祕乙某酷 在7-(2R-經基甲基-5-氧代+各烧小基)_庚酸乙基醋 82 200304816 (1_63克，6.01毫莫耳)於無水苯(50毫升）中之一溶液中，添 加1_(3_二甲基胺基丙基）_3•乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（346 克，18.03毫莫耳)與DMSO(l_5毫升，24_04毫莫耳）。將溶液 冷卻至0°C，及添加三氟乙酸吡啶鍇(ι·28克，6·61毫莫耳）。 5反應混合物於〇°C攪拌15分鐘，及於室溫中攪拌2小時。將 溶液傾析而得油狀殘餘物。以苯清洗殘餘物（3次），於真空 中濃縮混合後的苯清洗液，而得OR-曱醯基-5-氧代-吡咯 烷-1-基)-庚酸乙基酯，其毋需純化即用於第B步驟中。 甲氧基甲基-装某 在〇C ’在[3_(3·甲乳基甲基_苯基)_2·氧代_丙基]_麟酸 二乙基酯（1.715克，5.46毫莫耳)於四氫呋喃(43毫升）中之一 溶液中，逐滴添加氫化鈉(位於油中之6〇重量0/〇，24〇毫克， 6.00毫莫耳）。該反應混合物於室溫中攪拌45分鐘。將反應 15混合物冷卻至0°C，及添加7-(2R-曱醯基-5-氧代-吡咯烷 基)_庚酸乙基酯（第A步驟所製備，理論為6〇1毫莫耳)於四 氫呋喃（32毫升）中之一溶液。該反應混合物於0°C攪拌15分 、里及於至溫中擾拌24小時。將反應混合物冷卻至，及 '、乙酉文直至PH值為5為止。添加乙酸乙g旨與水，以乙酸乙 〇知清洗水溶液(3次），將有機溶液混合，以水清洗，加以乾 燥(硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由以一溶劑梯度(2: 1之己烷： 乙酸乙酯至1 : 1之己烷：乙酸乙酯至位於二氯甲烷中之1% 甲醇至位於二氣甲烷中之3%甲醇)洗提之中壓層析法，純化 殘餘物，而得7_{汉_[心(3_甲氧基甲基—苯基)1氧代小卜 83 200304816
稀基]-5-氧代-吨洛院小基}-庚酸乙基酯（1·4克）。4 NMR (CDC13) 5 7.29 (m，1H) ’ 7.22 (m，1H) ’ 7.16 (s，iH)，7.09 (d， 1H)’ 6·62 (dd，1H)，6.19 (d，1H)’ 4.41 (s，2H)，4·ΐ〇 (m，3H)， 3.82 (s，2H)，3·51 (m，1H)，3.36 (s，3H)，2.67 (m，1H)， 5 2.43-2.18 (m，5H) ’ 1·75 (m，1H) ’ 1.56 (m，2H)，1.42-1.17 (m， 9H)。 名C步騍：7_{2：r_[3s-經基-4.:(芝·甲氧基笨基V丁-1-烯 基氣代·吨π各炊_〗-某卜庚酸乙基酯 在7-{2R-[4-(3_曱氧基曱基-苯基)各氧代_丁小烯基 10 氧代-吡咯烷-1_基}-庚酸乙基酯（1·40克，3·26毫莫耳)於無水 二氣甲烷(200毫升）中之一溶液中，添加(R)_2_甲基_(^8_氧 氮雜棚戊環(於甲笨中之1M溶液，0.49毫升，〇·49毫莫耳）， 及將該溶液冷卻至·45°(：。攪拌該反應混合物2〇分鐘，及添 加鄰苯二紛甲石朋燒(於四氫吱喃中之1Μ溶液，9.8毫升，9_8 15毫莫耳）。該反應混合物於_45°C攪拌24小時，及添加四氫呋 喃（100毫升)與鹽酸(1N，100毫升）。該反應混合物於室溫中 授拌24小時，於4(M5°C攪拌1·5小時。以二氯甲烷及水稀釋 該溶液，及分離各層。將有機溶液冷卻至〇七，以冰冷的氫 氧化鈉(0.5N)清洗，接著以鹽水清洗。再度以冰冷的氳氧化 20納（〇·5Ν)清洗有機溶液，接著以鹽水清洗之，及加以乾燥(硫 酉文鎮）、過;慮及濃縮。藉由以一溶劑梯度(5 : 1之己烧：乙酸 乙酷至2 : 1之己烷··乙酸乙酯至1 : 1之己烷：乙酸乙g旨至 乙酸乙酯至位於二氯甲烷中之2%甲醇）洗提之中壓層析 法’進行純化作用，而得由hplc分析約為12 ··丨之巧·· 3r 84 200304816 醇類非對映立體異構物混合物叫卿s-經基冰(3_甲氧 基甲基-苯基)_ 丁小烯基]_5_氧代、t各炫小基}_庚酸乙基醋 (1·2克）。4 NMR (CDCl3)(麵壤擇的峰）（m, 4H)，5.67 (m，1H)，5.43 (m，1H) ’ 4 39 (s，2H)，4 36 (m，1H)， 5 4.06(q，2H)，3.98(m，1H)，34i(iii，iH)，3 35 (s,3H);Ms 432.3 (M+l)，430.3 (M-l) 〇 迎^~™3R铺地甲盡其甲其-丁某1-5-咯烷-l-基丨-廢酸乙其i 在7-{2R-[3S-經基斗(3·甲氧基甲基-苯基丁小烯 基>5-氧代』比口各烧小基}-庚酸乙基醋（12克，2·78毫莫耳) 於乙醇（1〇〇毫升）中之-溶液中，添加1〇%碳上纪（12〇毫 克）。在帕爾（Parr)振動器上，於45 _進行反應混合物的氮 化作用24小時。在乙醇之協助之下，經由過渡通過Cdite⑧ 而移除催化劑。藉由以-溶劑梯度(二氣曱烧至位於二氯甲 15烷中之2%曱醇至位於二氯甲烷中之5%甲醇）洗提2次之中 壓層析法，進行純化作用，而得7_{2S_[3R_羥基_4_(3_曱氧 基甲基-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷基卜庚酸乙基酯（11 克）。4 NMR (CDC13) 5 7.28 (m，1Η)，7·18 (m，2H)，7 n (m， 1H)，4.42 (s，2H)，4.08 (q，2H)，3.82 (m，1H)，3.58 (m，2H)， 20 3.38 (s，3H)，2.84 (m，2H)，2.66 (m，ih)，2.41-2.23 (m，4H)， 2·〇8 (m，1H)，1.78 (m，1H)，in 37 (m，9H)，i 28 (m, 4H)，ι·22 (t, 3H)。 農互步驟：7-{2S.:f3这-鞋基氧基甲基笑甚丁基[5_ 氣代-吡咯烷-l-基丨-庚酸 85 200304816 在7-{2S-[3R_羥基-4-(3-甲氧基曱基苯基)_ 丁基]_5_氧 代』比咯烷-1-基卜庚酸乙基酯（1.1克，2.53毫莫耳)於乙醇(32 毫升）中之一溶液中，添加氫氧化鈉(6N，16毫升）。攪拌該 反應混合物24小時，及添加in鹽酸，以獲致約為2<ρΗ值。 5添加鹽水與二氯甲烷，及分離各層。以位於二氣甲烷中之 5%曱醇清洗水溶液(2次）。將混合後的有機層加以乾燥（硫 酸鎂）、過濾及濃縮，而得第2A例之標題化合物(99〇毫克）。
1h NMR (CDC13) δ 7.28 (m，1H)，7.18 (m5 2H)，7.11 (m 1H)，4.43 (s，2H)，3.83 (m，1H)，3.57 (m，2H)，3.40 (s，3H)， 10 2.91 (m，1H) ’ 2.79 (m，1H)，2.66 (m，1H)，2.43-2.25 (m 4H)，2.10 (m，1H)，1.83 (m，1H)，1.66-1.22 (m，13H) ; MS 406.3 (M+l)，404.3 (M-l)。
化合物2B H_2R-(3-經基_4_萘二丁基)_5_氣代-吡咯烷 15 1A步驟： '『211_(4二蓁-2_基_3-氪代_丁_1-烯某)4_1^吡咯 底_1_基1_庚酸乙基酷 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製程，將自（3_萘 基_2_氧代丙基)_膦酸二甲基酉旨(646毫克，2·21毫莫耳)與 氫化鈉(位於油中之60重量％，81毫克，2 〇2毫莫耳)所衍生 20之陰離子，與7-(2R-甲醯基_5_氧代-吡咯烷-1_基)_庚酸乙基 酯（理論上1_84毫莫耳)反應超過163小時。藉由中壓層析法 (1 · 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯）進行純化作用，而得 7-[2R-(4·萘-2-基冬氧代丁小烯基氧代』基 庚酸乙基酯（340毫克）。冶 NMR (CDC13)(?7·78 (m，3H)， 200304816 7·65 (s，1H)，7·46 (m，2H)，7.30 (d，1H)，6.66 (dd，1H)，6·24 (d，1H)，4.10 (m，3H)，3·99 (s，2H)，3.45 (m，1H)，2.63 (m， 1H)，2.44-2.18 (m，5H)，1_75 (m，1H)，1.52 (m，2H)， 1.37-1.06 (m，9H) ; MS 436.1 (M+l)，434.1 (M-l) 〇 5 第B步驟· 7_丨2S-(4_秦-2_基_3_氧代丁基)_5_氧代-p比洛烧_i_ 某1-庵酸乙基酯 以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程，7-[2R-(4-萘-2-基-3-氧代-丁-1-浠基)_5_氧代-α比α各烧基]_庚酸乙基 酯（337毫克，0.774毫莫耳）與位於乙醇(50毫升）中之1〇。/0碳 10上鈀(5〇毫克）之一混合物，於50pSi進行氫化作用3小時。藉 由中壓層析法（1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯），而得 7-[2S-(4-萘-2-基-3-氧代-丁基)-5-氧代-咕咯烷-1-基]-庚酸 乙基酯（290毫克）。4 NMR (CDC13) 5 7.80 (m，3H)，7.66 (s， 1H)’ 7.47 (m，2H)，7_30 (m，1H)，4·10 (q，2H)，3·85 (s，2H)， 15 3·52 (m，2H)，2.77 (m，1H)，2·47 (m，2H)，2.26 (m，4H)， 1.98 (m5 2H) ^ 1.6M.16 (m5 13H) ； MS 438.1 (M+l) ^ 436.1 (M_l)。 步"彈基·4_蓁_2_基_丁基)_5•氣代_g比咯烷 基1-庚酸乙 在(4·萘-2-基-3-氧代-丁基)-5-氧代-啦洛烧-I — 基卜庚酸乙基騎(367毫克，〇·839毫莫耳)於乙醇(2〇毫升）中 之一溶液中，添加硼氫化鈉(32毫克，0.839毫莫耳）。攪拌 該反應混e物2小時，及添加水(5毫升）。在真空中除去揮發 14物質’剩餘的水溶液以三氯甲炫加以清洗(4x10毫升）。將 87 200304816 有機溶液混合’加以乾燥(硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由中壓 層析法（1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯）進行純化作用， 而得7-[2S-(3-羥基-4-萘-2-基-丁基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸乙基酯（332毫克）。b NMR (CDCl3)d7.80 (m，3H)， 5 7·65 (s，1H) ’ 7·46 (m，2H)，7.33 (m，1H)，4.07 (m，2H)，3.91 (m，1H)，3.60 (m，2H)，2.98 (m，1H)，2.84 (m，2H)，2.35 (m， 2H)，2.25 (t，2Η)，2·1〇 (m，1H)，2 〇1 (m，1H)，i 81 (m，m)， 1.70 (d, 1H)^ 1.68-1.37 (m? 7H)? 1.36-1.20 (m5 7H)；MS 440.1 (M+l) 〇 10第P步驛：7-『2S<3,毯基基丁基V5-氩代咯松一1-基1-庚酸 將7<2S-(3-羥基-4-萘-2-基-丁基）-5-氧代·吡咯烷-μ 基]-庚酸乙基酯(327毫克，〇·744毫莫耳）、氫氧化.（1Μ， 0.8毫升）與甲醇（15毫升）中之一溶液，在迴流狀態加熱4小 15時。在真空中除去揮發性物質，及添加水（15亳升）。giN 鹽Ssl將水浴液ϊ文化至pH值為5，及以三氣甲燒清洗(4χι〇毫 升)該酸性溶液。將有機溶液混合，加以乾燥（硫酸鎂）、過 濾及濃縮，而得7-[2S-(3-羥基-4-萘-2-基-丁基)_5_氧代_吡咯 烷-1_基]-庚酸（180毫克）。iHNMRCCDClDW.SO (m，3H)， 2〇 7.65 (s，1H)，7.46 (m，2H)，7.33 (m，1H)，3.94 (m，1H)，3·58 (m，2H)，3.02-2.80 (m，3H)，2.34 (m，4H)，2.08 (m，2H)， 1.67-1.23 (m，13H) ; MS 412.1 (M+l)，410.2 (M-l)。 步歷丨2S-(3-經玉土蓋全基江^比咯烷小 篡V庚酸之鈉鹽 88 200304816
在〇°C ’在7-[2S-(3-經基-4-萘-2-基丁基)·5_氧代各 烧-1-基]-庚酸(35毫克，〇〇851毫莫耳)於甲醇(32毫升）中之 一溶液中，添加氫氧化鈉（1“，〇 〇85毫升）。該反應混合物 於〇C攪拌1.5小時，及於真空中濃縮，與三氯甲烷共沸(3><5 5毫升），而得第2B例標題化合物之鈉鹽(37毫克）。h NMR (CDC13) (5 7.69-7.24 (m，7H)，3·78 (m，1H)，3·40 (m，2H)， 2·80 (m，6Η)，2_16·1·70 (m，4Η)，1·43-1·18 (m，12Η)。
化合物2C 並[1，31 二nf 茂-5-基_3_羥基-丁小嬌基V5-氳 10 基1·庵醯 策並Π，31 二噚茂-5-某-3-氣代-丁·1， 基吡咯烷-1_基1_麼酸乙基酯 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製程，將自（3_苯 並[1，3]一σ号茂_5_基-2-氧代丙基)膦酸二甲基@旨（!2.65克， 15 44·2毫莫耳）與氫化鈉（位於油中之60重量％，1_62克，40.5 毫莫耳）所衍生之陰離子，與7-(2R-甲醯基-5-氧代-吡咯烷 -1-基)-庚酸乙基酯（理論上36.8毫莫耳)反應超過24小時。藉 由中壓層析法（以位於己烷中之1〇〇/0乙酸乙酯至位於己烷中 之40%乙酸乙酯洗提)進行純化作用，而得7_[2R_(4-苯並[1，3] 20 二$茂-5-基-3-氧代-丁-1-烯基)-5-氧代·π比洛烧小基]-庚酸 乙基酯(4.18克）。bNMR (CDC13)5 6.76 (d，1Η)，6.63 (m, 3H)，6.20 (d，1H)，5.94 (s，2H)，4·13 (m，3H)，3.74 (s，2H)， 3.52 (m，1H)，2.71 (m，1H)，2.38 (m，2H)，2.26 (m，3H)， 1.78 (m，1H)，1.58 (m，5H)，1.46_1_19 (m，6H)。 89 ^^304816 缝 也咯烷-1-基1-縻醋 ^ U類似於化合物2B之第C步驟所述之製程，7-[2R-(4- 本並[1，3]二韻·5·基·3·氧代·丁+烯基)_5_氧代♦各燒七 基l·庚酸乙基醋（4.18克，9.74毫莫耳）與硼氫化鈉(369毫 克’ 9·74毫莫耳)於乙醇(32毫升）中反應。硼氯化納的添加 作用係於0C進行，及該反應混合物於室溫中攪拌3小時。 藉由中壓層析法(以乙酸乙醋洗提），而得H2R-(4_苯並[以] ίο 二口等茂-5-基冬經基-丁小烯基)_5_氧代』比,各烧+基]-庚酸 乙基酯（3.36克）。 差_£龙^ : 7-『2R-(4-苯並『1，丑士噚茂_5_基_3_輜篡-丁」^ 基)-5-氣代-吡咯烷-1-某1—庵醅 以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，以位於甲 醇中之2N氫氧化鈉（11毫升）水解7_[2R_(4_苯並⑴^二口号茂 15 _5_基_3_羥基-丁烯基)_5_氧代“比咯烷小基]-庚酸乙基酉旨 (3.36克，7.79毫莫耳）。藉由中壓層析法（以位於己烷中之 50%乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氣曱烧中之5〇/〇甲醇洗 提），接著藉由以一溶劑梯度（1〇/。甲醇至二氯甲烷至位於二 氯曱烷中之5%曱醇)洗提之第二管柱，進行純化作用，而得 20 7-[2R-(4_苯並[1，3]二$ 茂 _5-基_3-經基_丁 _1_烯基)_5_氧代一 吡咯烷-1-基]-庚酸(2_26克）。4 NMR (CDC13)(5 6.66 (m， 3Η)，5·91 (s，2H)，5.69(m，lH)，5.44(m，1Η)，4·31 (m，1H)， 4.01 (m，1H)，3.45 (m，1H)，2.76 (m，3H)，2.34 (m，4H)， 2.15 (m，1H)，1.70-1.20 (m，10H) ; MS 404.3 (M+l)，402.1 90 200304816 (M-l) 〇 並「1，31二噚茂-5-基-3-羥篡-丁-1-烯 庚酸之鈉鹽 藉由在7-[2R-(4-苯並[I，3]二噚茂-5-基-3-羥基-丁-1-烯 5基)_5_氧代』比咯烷小基]_庚酸(2.26克，5.60毫莫耳)於乙醇 中之一溶液中’添加位於水中之碳酸氫鈉(47〇毫克，5·6〇 毫莫耳）’而製備鈉鹽。攪拌該反應混合物3小時，及於真 玉中/辰縮，而得標題化合物（化合物2C)之鈉鹽。iH NMR (CD3〇D) δ 6.65 (m，3H)，5 85 (s，2H)，5 67 (m，1H)，5 34 (m， 10 1H)，4.24 (m，1H)，4.09 (m，1H)，3.45 (m，1H)，2.79 (m， 2H)，2.61 (m，2H)，2_29 (m，2Η)，2·16 (m，3H)，1·68_1·17 (m， 9H) 〇 化合物 苯並士 pf茂_5_基-3-魏基丁某氫代』比咯 15 烧-1-基卜庚B参 差_A步輝：7-『2S_C4·苯並『1，3Ί二。等茂_5_基-3__早_丁基μ- Α 代 -吡 咯烷 -1 - 篡 1 - 庵醢 以類似於化合物2Α之第D步驟所述之製程，7_[2R-(4_ 苯並[1，3]二哼茂-5_基_3_羥基丁 _1_烯基)_5•氧代比洛烧小 20基]庚酸(丨2〇毫克，2·96毫莫耳）、甲醇(3〇毫升)與1〇%碳上 鈀（14毫克)之一混合物，於50 psi進行氫化作用18小時，而 得7_[2S-(4_苯並[1，3]二噚茂-5_基-3_經基丁基)_5_氧代口比 咯烷小基]-庚酸(71.3毫克）。4 NMR (CDCI3)以说（m 3H) ’ 5.92 (s，2H)，3.74 (m，1H) ’ 3.57 (m，2H)，2.87 (m ifj)， 200304816 2.72 (m5 1H)，2·54 (m，1H)，2.31 (m，4H)，2.10 (m，1H)， 1.99 (m，1H)，1.66-1.19 (m，13H) ; MS 406.3 (M+l)，404.3
(M-l) 〇 化合物2E 5 並「1，31二噚茂-5_篡-3-羥基·丁-1·嬌篡）-5-1 基1_丙篡苯甲醯 盖Α步驟丄土丨3_「2R-(4-茉並二碍茂_5_基·3_氣代·丁_1_ -氧比咯烷_1_基1_丙某μ茉甲酸甲某酯 以類似於化合物2Α之第Β步驟所述之製程，將自（3-苯 10 並[丨，3]二噚茂-5-基-2-氧代-丙基)-膦酸二曱基酯（356毫 克’ 1.28¾莫耳)與氫化納(位於油中之60重量％，46毫克， U4毫莫耳）所衍生之陰離子，與4-[3-(2R-甲醯基-5-氧代-"比咯烷-1_基)_丙基]_苯甲酸甲基酯（理論上1.04毫莫耳)反應 超過24小時。藉由中壓層析法（以位於乙酸乙酯中之3〇〇/0己 15 烷至乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得4-{3-[2R-(4-苯並 [1，3]二噚茂-5-基-3·氧代-丁-1_烯基)-5-氧代-吡咯烷小基]-丙基}-苯甲酸甲基酯(202毫克）。b NMR (CDC13) 5 7.92 (d， 2H)，7.18 (d，2H)，6.73 (d，1H)，6.60 (m，3H)，6.15 (d，1H)， 5.91 (s，2H)，4_08 (m，1H)，3·87 (s，3H)，3.68 (s，2H)，3.56 2〇 (m，1H)，2·79 (m，1H)，2.59 (t，2H)，2.34 (m，2H)，2.14 (m， iH)，1.72 (m，3H) ; MS 450.1 (M+l)。 步驟：4-{\『2R_(4-笨並|~1·31 二垮茂 基羥基-丁 煙基)_5_氳代4吹烷小基[丙某μ茉甲一酸甲基皇 以類似於化合物2B之第C步驟所述之製程，4-{3-[2R- 92 200304816 (4-本並[1，3]一σ号茂-5-基-3-氧代-丁-1_烯基)-5-氧代·π比洛烧 -1-基]丙基}-苯甲酸甲基酯(202毫克，0.449毫莫耳)與石朋氫 化鈉（17毫克，0.45毫莫耳)於曱醇(8毫升）中於(TC反應超過2 小時。藉由中壓層析法（以乙酸乙酯至位於二氯甲烧中之2〇/0 5甲醇洗提）進行純化作用，而4-{3-[2R-(4-苯並[1，3]二$茂冬 基-3-羥基-丁-1-浠基)-5-氧代-π比咯烷小基]_丙基}_苯甲酸 甲基酯（156毫克）。4 NMR (CDC13) δ 7.94 (d，2H)，7.23 (d， 2H)，6_67 (m，3H)，5.92 (s，2H)，5·66 (m，1H)，5.45 (m，1H)， 4.28 (m，1H)，3.99 (m，1H)，3.87 (s，3H)，3.55 (m, 1H)， 10 2.88-2.59 (m, 5H)，2.50-1.61 (m，7H) ; MS 452.1 (M+l)。 差C步驟：4-{3-『2R-(4-笨並『1,31二P筹持_5_基_3_麵基-丁卜 烯基)-5_氧代_吡咯烷_1_某1-丙基丨_苯甲醅 以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，以位於甲 醇(5毫升）中之2N氫氧化鈉水解4_{3_[2R-(4-苯並[1，3]二$ 15茂基羥基―丁-1-烯基)_5_氧代·吡咯烷-1-基]-丙基卜苯 甲酸甲基酯（156毫克，0.345毫莫耳），而得標第2E例之題化 合物（120毫克）。h NMR (CDC13)5 7.99 (d，2H)，7.26 (m， 2H)，6.74 (d，1H)，6.63 (m，2H)，5.91 (s，2H)，5.67 (m5 1H)， 5.46 (m，1H) ’ 4.29 (m，1H)，3.99 (m，1H)，3.57 (m，1H)， 20 2.94-2.60 (m，5H)，2.36 (m，2Η)，2·14 (m，1H)，1.87-1.62 (m， 4H) ; MS 436_2 (M-l)。
化合物2F iiL3-I2S_(4-苯旅『1，31二噚茂41-3-羥基-丁基 洛烧-1-基1-丙基}-笨曱酸 93 ^0304816 么基-3-羥差 • 4-{3~T2S-(4-苯並 比洛燒基1-丙基丄^笨甲酸
以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程，將4^3 $ [次·⑷笨並二嘮茂_5基·3,基_丁+烯基>5氧代1 咯烷-1·基]_丙基卜苯甲酸（116毫克，〇·265毫莫耳）加以氫 化，而得4-{3-[2S_(4_苯並[1，3]二噚茂_5_基_3_羥基-丁基 氧代-吡咯烷-1-基]-丙基}_苯甲酸（1〇1毫克）。iH (CDC13) 5 7.99 (d，2H)，7·26 (m，2H)，6.74 (d，1H)，6.63 (m 2H) ’ 5.91 (s，2H)，5_68 (m，1H)，5.46 (m，1H)，4.29 (m，1H)， 1〇 3·" (m，1H)，3.56 (m，1H)，2·91 (m，4H)，2.84-2.60 (m 4H) ’ 2.36 (m，2H)，2.14 (m，1H)，1.87-1.62 (m，4H) ; Ms 438_2(M-1) 〇 牝合物p 基4-(3-三氟曱氣某-苯某丁基1_：$_氧代^^ 15 貌-1_某卜洛a參 丄7_{2_氧代_5R-f3-氣代-4-G-三氟甲氣篡 二1:烯基1-ρ比咯烷-1-基μ庚酸乙某酯 以類似於化合物2Α之第Β步驟所述之製程，將自[2_氧 代-3-(3-三氟曱氧基-苯基)_丙基]_膦酸二曱基酯(37〇毫克， 20 h13毫莫耳)與氫化鈉(位於油中之60重量％，45毫克，113 毫莫耳）所衍生之陰離子，與7-(2R-甲醯基-5-氧代·吡咯烧 -1-基)-庚酸乙基酯（理論上1.13毫莫耳)反應超過16小時。藉 由中壓層析法（19 : 1之己烷··乙酸乙酯至6 ·· 4之己烷：乙 酸乙酯至1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯）進行純化作 94 200304816 用，而得7-{2-氧代-5R-[3-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-丁 七埽基]-吡咯烷_1_基卜庚酸乙基酯（132毫克）。4 NMR (C〇Cl3) δ 7.35 (m，1H)，7.12 (m，2H)，7.05 (s，1H)，6·66 (dd， 1H)，6.21 (d，1H)，4.18 (m，1H)，4.10 (q，2H)，3.86 (s，2H)， 3·54 (m，1H)，2.70 (m，ih)，2.47-2.22 (m，5H)，1.78 (m， 1Η)，1.57 (m，2H)，1.6M.21 (m，9H) ; MS 470.2 (M+l)， 468·1(Μ-1)。 羥基_4·(3-三氟甲氧篡_茉基V丁小嬌
在7-{2-氧代-5R_[3-氧代_4-(3-三氟甲氧基-苯基)·丁_：[_ 歸基Ρ比咯烷-1-基卜庚酸乙基酯（丨69毫克，〇·36〇毫莫耳)與 (反)、2_甲基_CBS_氧氮雜硼戊環(於甲苯中之1Μ溶液，〇 〇54 亳升，0.054毫莫耳）於二氯甲烷(25_〇毫升）中之-45〇c溶液 中，逐滴添加鄰苯二酚甲硼烷(於四氫呋喃中之1M溶液， 〇8毫升，丨·08毫莫耳）。該反應混合物於-45°C攪拌19小時， 添加甲醇(5毫升），讓該反應混合物回溫至室溫，及於真空 中濃縮。將殘餘物溶於三氯曱⑥中，及以1M氣氧化納㈣〇 毫升）、1M鹽酸(lxl0毫升)及水(1χ1〇毫升)清洗有機溶液。 將有機溶液加以乾燥(硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由中壓層析 2〇法(9: 1之己燒：乙酸乙醋至1: i之己烧：乙酸乙醋至乙酸 乙酯）進行純化作用，而得由HPLC分析約為醇類非對映立 體異構物的9 : 1混合物（3S : 3R)i7_{2R-[3s_羥基_4_(3•三 氟甲氧基-笨基)_丁·1·烯基>5-氧代-吡咯烷基}_庚酸乙基 酯（90毫克）。i NMR (CDCl3)(j 7 32 (m，出），7 ι〇 (瓜 95 200304816 3H)，5.70 (dd5 1H)，5·50 (dd，1H)，4·41 (m，1H)，4·09 (q， 2H)，4.01 (m，1H)，3·45 (m，1H)，2.85 (d，2H)，2.70 (m， 1H)，2.41-2.24 (m，4H)，2.17 (m，1H)，1.7M.54 (m，5H)， 147_1·21 (m，8H) ; MS 472.3 (M+l)，470.2 (M_l)。 5 : 7-{2S-「3R-羥某-4·Γ3_三氣甲氣基某V丁基 1-5- 吡咯烷-1-基丨-庚酸乙1西旨 以類似於化合物2Α之第D步驟所述之製程，7-{2R-[3S-輕基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1_ 基庚酸乙基酯（86毫克，0.182毫莫耳)於乙醇(40毫升）中之 10 一溶液，在10%碳上鈀(50毫克)之存在下，於50 psi進行氫 化作用2.5小時。藉由中壓層析法(9 : 1之己烷：乙酸乙酯至 1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯）進行純化作用，而得 7-{2S-[3R-|^基-4-(3-三氣曱氧基-苯基)-丁基]-5_氧代比口各 烷+基卜庚酸乙基酯（49毫克）」HNMR(CDC13) 5 7.33 (m， 15 出)，7.11 (m，3H)，4·09 (q，2H)，3.84 (m，1H)，3·59 (m，2H)， 2·85 (m，2H)，2.72 (m，1H)，2.42-2.24 (m，4H)，2.10 (m， 1H)，l_79 (m，1H)，1.68-1.21 (m，16H) ; MS 474.2 (M+l)。 IP步驟：7-(lg-「3R-羥某-4-Π·三氟甲氣某基V丁基1-5-氣代-吡咯烷-1-基丨-廢酸 20 以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，在迴流 下，以位於甲醇(20毫升）中之1M氫氧化鈉（0.95毫升）水解 7-{2S-[3R-羥基+(3-三氟甲氧基苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯 烷-l-基}-庚酸乙基酯(45毫克，0.095毫莫耳)超過4小時，而 得第2G例之標題化合物(35毫克）。4 NMR (CDC13)(J7.33 96 200304816 (m，1H)，7_10 (m，3H)，3.86 (m，1H)，3.58 (m，2H)，2.90 (m， 1H)，2.81 (m，1H)，2.73 (m，1H)，2.34 (m，4H)，2.10 (m， 1H)，1.80 (m，1H)，1.66-1.24 (m，13H) ; MS 446.3 (M+l)， 444.2 (M_l)。
5 化合物2H 7_{2S_『4_(3_氣基-笨基)_3R_經基-丁基1_5_乳代-口比洛烧-1 _ 基}-庚酸 第A步驟· 7-{2尺-「4_(3->臭-笨基)-3-氧代-丁-1_煉基1_5-乳代· p比洛烧-1-基庚酸乙基酉旨 10 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製程，將自[3-(3- 溴-苯基)-2-氧代-丙基]-膦酸二曱基酯(2.90克，9.03毫莫耳) 與氫化鈉(位於油中之60重量％，489毫克，12.23毫莫耳)所 衍生之陰離子，與7-(2R-曱醯基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸 乙基酯（理論上11.06毫莫耳）反應超過24小時。藉由閃蒸層 15 析法（以乙酸乙酯至位於乙酸乙酯中之5%曱醇洗提），而得 7-{2尺-[4_(3->臭-苯基)-3-氧代-丁 -1-稀基]-5-氧代比p各烧-1-基}庚酸乙基酯（2.63克）。iHNMRCCDClJdTAO (d，1H)， 7.35 (s，1H)，7.20 (m，1H)，7.12 (d，1H)，6.66 (dd，1H)，6.21 (d，1H)，4.17 (m，1H)，4.11 (q，2H)，3.81 (s，2H)，3.54 (m， 20 1H)，2.71 (m，1H)，2.48-2.21 (m，5H)，1.79 (m，1H)，1.58 (m， 2H)，1·47·1·20 (m，9H) ; MS 466.1 (M+l)。 第B步驟：7-丨2R-f4-(3-溴·茉基V3S-羥基-丁-1-烯基1-5-氣代 -吡咯烷-1-基丨-庚酸乙基酯 在7_{2R_[4-(3-溴-苯基)-3-氧代-丁 _1_烯基]-5-氧代-吡 97 200304816 咯烧丄基}庚酸乙基酉旨(2.63克，5.66毫莫耳)與(R)i -CBS-氧氮雜硼戊環(於甲苯中之1M溶液，〇 85毫 一 U · δ 5 氅莫耳)於二氯甲烷(225毫升）中之-45°C溶液中，逐滴添力 鄰苯二酚甲硼烷(於四氫呋喃中之1M溶液，17〇毫升，〇 5耄莫耳）。該反應混合物於_45°C攪拌17小時。添加鹽峻水咏 液（IN，17¾升），及讓該反應混合物回溫至室溫。依序上、 IN鹽酸（1x100毫升）、水(2χ1〇〇毫升）及鹽水（1χΐ〇〇亳升）、主 洗有機溶液。將有機溶液加以乾燥(硫酸鎂）、過濾及濃縮月 藉由閃蒸層析法（以乙酸乙酯至位於乙酸乙酯中之5〇/〇甲广 10洗提)進行純化作用，而得藉由1HNMR分析約為95 : 5比= 之3S : 3R醇類非對映立體異構之7_{211_[4_(3_溴_笨基)—Μ1 羥基-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷_丨_基卜庚酸乙基酯亳 克）。H>iMR(CDCl3)5 7.36 (m，2H)，7.15 (m，2Η)，5·7〇 (dd 1H)，5.48 (dd，1H)，4.40 (m，1H)，4·10 (q，2H)，4·03 (m 15 1H)，3.46 (m，1H)，2.81 (d，2H)，2.72 (m，1H)，2.39 (m 2H) ’ 2.27 (t，2H)，2.20 (m，1H)，1.84-1.22 (m，13H)。 氰基苯基 Ws-羥某 _丁_〗_ 烷-1_基丨-庵g# Γ,甚酷 在7-{2R_[4_(3_溴-苯基)-3S-羥基-丁-丨·烯基>5_氧代·吡 20咯烷―1·基P庚酸乙基酯（7〇〇毫克，1.50毫莫耳)於二甲基甲 醯胺(2.6毫升）中之一溶液，充入氮氣氣泡5分鐘。添加氰化 鋅（108毫克，0.92毫莫耳)與四（三苯基膦)鈀(〇)(58毫克，〇 〇5 毫莫耳），及於該反應混合物中充入氮氣氣泡5分鐘。該反 應混合物於105 °C加熱24小時。添加附加的四（三苯基鱗\鈀 200304816 (0)(58毫克，〇·〇5毫莫耳），及繼續加熱15小時。將反應混 合物倒入水(50毫升）中，及以设2〇清洗水溶液(3χ5〇毫升）。 將混合後的醚層加以乾燥(硫酸鎂）、過濾及於真空中濃縮。 藉由中壓層析法（以乙酸乙酯至位於乙酸乙酯中之5〇/〇甲醇 5至位於乙酸乙酯中之1〇%甲醇洗提），而得7-{2R-[4-(3-氰基 苯基)_爪經基丁小烯基]_5_氧代』比咯烷小基卜庚酸乙基 酯（323毫克）。bNMR^CDCls) 5 7.53 (m，2H)，7.48-7.39 (m，2H) ’ 5·72 (dd，1H)，5·51 (dd，1H)，4·41 (m，1H)，4.10 (q， 2H)，4.03 (m，1H)，3.46 (m，1H)，2.86 (m，2H)，2.73 (m， 10 1H) ’ 2.36 (ni，2H) ’ 2.27 (t，2H)，2.20 (m，1H)，1 ·71-1 ·22 (m， 13H) ; MS 413.3 (M+l) 〇 第D步驟：7]2ϋ~4_(3-氦基-苯某)_3R_羥基-丁篡氣代· 吡咯烷-1-基丨-庚酸乙某酯 以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程，OR-[4_ 15 (3-氰基苯基)-3S_^基-丁 _1-烯基]-5-氧代』比咯烷_1_基}-庚 酸乙基S旨（150毫克，0.36毫莫耳)位於乙醇（13毫升）中之一溶 液，在10%碳上鈀（16毫克)之存在下，於45 psi氫化3·5小時， 而得7_{2S-[4-(3_氰基-苯基)_3汉，基_ 丁基]j-氧代比咯烷 -l-基}庚酸乙基酯（150毫克）。4 NMR (CDC13)^7.54 (m， 20 2H) ’ 7.44 (m，2H) ’ 4.09 (q，2H)，3·84 (m，1H)，3.60 (m， 2H)，2.95-2.71 (m，3H)，2.36 (m，2H)，2.27 (t，2H)，2.11 (m， 1H)，1.79 (m，1H)，1.68-1.20 (m，i6H) ; MS 415 2 (M+l)。 第E步驟·· 7-{2S-「4.-〇氰基羥基-丁基[5_氳代- 口比口各烧-1-基丨-庚酸 99 200304816 以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，在〜、、 甘至溫 中，以位於乙醇（5毫升）中之5M氫氧化鈉（3毫升）水解 7-{2S-[4_(3-氰基-苯基)_3R-羥基-丁基]-5-氧代·吡咯烷^ 基卜庚酸乙基酯（150毫克，0.36毫莫耳)超過24小時，而^ 5第2H例之標題化合物（l19毫克）。1HNMR(CDCl3：^λ52(m 2H) ’ 7.43 (m，2H)，3_84 (m，1H)，3.56 (m，2H)，2.93-2.70 (m 3H)，2.32(m，4H)，2.09 (m，1H)，1.78 (m，1Η)，1·65_1·21 (m 13H) ; MS 387.2 (M+l)。 ’ 化合物21 10
：H2S_{3R-羥基-4-「3彳I甲氪基乙某V笑基丁其 吡咯烷-l-基丨-庵醯 第A步驟： M2R-{4-「3彳2-甲氧基-乙某V裳某 烯基丨_5_氧代-吡咯烷-1-基)·庵醯乙基酷 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製程，將自 15 甲氧基β乙基)-苯基]_2_氧代-丙基}-膦酸二乙基酯
(130¾克’ 0.396¾莫耳)與氫化納(位於油中之6〇重量％，I? 毫克，0.425毫莫耳）所衍生之陰離子，與7_(2R-曱醯基_5_ 氧代_"比咯烷小基)-庚酸乙基g旨（理論上〇·461毫莫耳)反應超 過24小時。藉由中壓層析法（以位於己烷中之5〇0/〇乙酸乙酯 20至乙酸乙酯洗提），而得7-(2R-{4-[3-(2-甲氧基·乙基）-苯 基]_3_氧代丁-1_烯基}·5-氧代-II比咯烧_ι_基)_庚酸乙基酯 (101 毫克）。iNMRCCDClOMa (m，1Η)，7.11 (m，1Η)， 7.02 (m，2H)，6.62 (dd，1H)，6.20 (d，1H)，4.12 (m，3H)， 3.80 (s，2H)，3.56 (t，2H)，3·51 (m，1H)，3.32 (s，3H)，2.84 100 200304816 (t，2H) ’ 2·68 (m，1H)，2·37 (m，2H)，2.24 (m，3H)，1.75 (m， 1H) ’ 1·56 (m，2H)，1.42-1.17 (m，9H) ; MS 444.2 (M+l)。 羥基·4-『3-〔2_曱氣某_乙篡笨基1_丁 吡咯烷-1-基V庚酸乙基酯 在7-(2R-{4-[3-(2-曱氧基-乙基)-苯基]-3-氧代«丁-1-烯 基卜5_氧代-吡咯烷+基卜庚酸乙基酯（88毫克，〇198毫莫耳) 與⑻-2-甲基-CBS_氧氮雜硼戊環（於曱苯中之碰溶液， 〇_2〇0毫升，〇·2〇〇毫莫耳)於二氯甲烷（1〇毫升）中之 液中’逐滴添加鄰苯二酚甲硼烷(於四氫呋喃中之1M溶液， 1〇 〇·60毫升，0.60毫莫耳）。該反應混合物於-45°C攪拌24小時。 添加鹽酸水溶液（1N，10毫升），讓該反應混合物回溫至室 遇，及攪拌1.5小時。依序以冷的…氫氧化鈉(3xl5毫升)及 鹽水（1x20耄升）清洗有機溶液。將有機溶液加以乾燥(硫酸 鎮）、過濾及濃縮。藉由中壓層析法（以位於己烷中之5〇〇/0乙 15酸乙酯至位於己烷中之75%乙酸乙酯至乙酸乙酯洗提）進行 純化作用，而得由1HNMR分析約為3S: 3R醇類非對映立體 異構物的4 : 1混合物之7-(2R-{3S-羥基-4·[3-(2-甲氧基-乙 基)-苯基]-丁-1-烯基卜5-氧代-吡咯烷-1-基)_庚酸乙基酯（45 毫克）。4 NMR (CDC13) 3 7.22 (m，1Η)，7.09 (m，1Η)，7.04 2〇 (m，2H)，5·72 (dd，1H)，5.49 (dd，1H)，4.38 (m，1H)，4.10 (q， 2H)，4.02 (m，1H)，3.58 (t，2H)，3.46 (m，1H)，3·34 (s，3H)， 2.87-2.68 (m，5H) ’ 2.41-2.24 (m，4H)，2.18 (m，1H)，1.70 (m， 2H)，1.59 (m，2H)，1.48-1.21 (m，9H) ; MS 446.4 (M+l)。 复C步輝：7-(2S-(3R__篡_4_|~3_(2_甲氧基_乙基）_苯某丁 101 200304816 ϋιΙΑί戈-吡咯烷-1-基庚酸乙基酯 以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程，7-(2R-{3S· 經基-4-[3-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-丁-1-烯基}-5_氧代-吡咯 烧_1_基)_庚酸乙基酯(43毫克，0.0965毫莫耳)於乙醇(2〇毫升) 5中之一溶液，在10%碳上鈀(20毫克）之存在下，於50 psi進 行氫化作用18小時。藉由中壓層析法（以位於己烧中之5〇0/〇 乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氯曱烷中之1〇0/〇甲醇洗提）進 行純化作用，而得7-(2S-{3R-羥基-4-[3-(2·甲氧基_乙基)_苯 基]-丁基}_5_氧代』比咯烷基)_庚酸乙基s旨（10毫克）。MS 10 448.3 (M+1) 〇 甲氣某_广其篡払丁 基上:乏-氣-吡咯烷_ 1 -其乂庚酸 以類似於化合物2Α之第Ε步驟所述之製程，在室溫 中，以位於乙醇(〇·5〇毫升）中之氫氧化鈉(〇·2〇毫升沐解 15 7_(2S_{3R名基邻_(2_f氧基·乙基)_苯基]_丁基卜5_氧代_ t各烧_ι_基)_庚酸乙基_(ls毫克，〇〇34毫莫耳)超過^小 時，而得標題化合物(化合物2I)(M毫克）。1hnmr(cd㈤ ^ 7·22 (m，1H)，7·05 (m，3H)，3.82 (m，1H)，3.56 (m，4H)， 3.32 (s，3H)，2·93_2·82 (m，3H)，2 76 (m，1H)，2 62 加，ih)， 20 2.42-2.25 (m，
化合物2J 7 {2R 基） 丁-1·烯基 1-5-氣也“比咯 烧-1-基丨-_西參 200304816 座基tob咯烷-1-基卜庚酸乙 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製程，將自[2_氧 代-3-(3-苯氧基-苯基)-丙基]_膦酸二甲基酯（633毫克，198 毫莫耳)與氫化鈉(位於油中之60重量。/。，70毫克，174毫莫 5耳)所衍生之陰離子，與7_(2R_甲醯基-5-氧代-咄咯烷_;i_基)_ 庚酸乙基酯（理論上1.58毫莫耳)反應超過24小時。藉由中壓 層析法（以乙酸乙酯洗提），而得7-{2-氧代_5R-[3-氧代-4-(3-苯氧基-苯基)-丁-1-烯基]-吡咯烷_1_基卜庚酸乙基酯（215毫 克）。4 NMR (CDC13) 5 7.28 (m，3H)，7.08 (m，1H)，6.97 (m， 10 2H)，6.89 (m，2H)，6.83 (m，1H)，6.62 (dd, 1H)，6·19 (d， 1H)，4_13 (m，1H)，4.08 (q，2H)，3·79 (s，2H)，3.51 (m，1H)， 2.68 (m，1H) ’ 2.35 (m，2H) ’ 2_24 (m，3H)，1.75 (m，1H)， 154 (m，2H)，1.43-1.20 (m，9H)。 羞旦步驟·· 7-{2R-『3-經基-4-〇-茉氧某.苯其丁小晞蔓上么 15 乳代-。比洛烧-1-基丨-庚酸乙基酉旨 以類似於化合物2B之第C步驟所述之製程，氣代 -5R-[3_氧代-4-(3_苯乳基-苯基)-丁 ·1_烯基]比α各烧_ι·基） 庚酸乙基酯(215毫克，0.451毫莫耳)與位於乙醇(3毫升）中之 硼氫化鈉（17毫克，0.45毫莫耳)於〇°c反應超過4小時。藉由 20中壓層析法（以乙酸乙酯洗提)進行純化作用，而得7-{2L[3_ 罗！基-4-(3-苯氧基_苯基)-丁小浠基]-5-氧代比洛烧七基} 庚酸乙基酯（167毫克）。4 NMR (CDC13)37.33 (m，2H)， 7.25 (m，1H)，7·10 (m，1H)，6.99 (m，2H)，6·93 (m，1¾)， 6.86 (m，2H)，5.72 (m，1H)，5.45 (m，1H)，4.37 (m，1抝， 103 200304816 4.10 (q, 2H) ^ 3.47 (m, 1H)，2.82 (m, 3H) ^ 2.35 (m, 2H) ^ 2.26 (t，2H)，2.15 (m，1H)，1·7〇-1·21 (m，13H) 盖: 苯氧基茏红丁小嬌基ι_5_ 代_p比略院-1-基丨-庚酉参 5 以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，在室溫 中，以位於乙醇(4_0毫升）中之2M氫氧化鈉水解7_{2r_[3•羥 基4-(3-笨氧基基)_丁烯基]_5_氧代“比口各烧小基卜庚 酸乙基6旨(29毫克，〇·_毫莫耳)超過24小時，而得第_ 之標題化合物(20毫克）。b NMR (CDCl3)(5 7 33_72i (m， 10 3H)，7·08 (m，1H)，6.98-6.84 (m，5H)，5.70 (m，1H)，5.44 (m， 叫，4.36 (m，1H)，4.00 (m，1Η)，3·44 (m，1H)，2.85-2.51 (m, 3H)，2.32 (m，4H)，2·14 (m，1H)，1.68-1.16 (m，10H)。
也金物2K 位匕丨3_經基-4_(3_丰乳基-笨基)-丁基I-5-氣代_^比洛烧_1_ 15 : 7-{2S-「3-羥某·4_(3_苯氣某-笨基v丁基1_5氫代_ 免隻遂-1-基丨-庚酸乙某酷 以類似於化合物2Α之第D步驟所述之製程，7-{2R-[3-Μ基-4·(3_苯氧基-苯基) 丁-i_烯基]_5-氧代-t各烧小基}-2〇庚酸乙基酯（139毫克，0.290毫莫耳）、甲醇(30毫升)與10% 碳上把（14毫克)之一混合物，於帕爾（Parr)振動器上於50 psi 進行氫化作用18小時。藉由中壓層析法（以1 : 1之己烷：乙 酸乙酯洗提)進行純化作用，而得7-{2S-[3-羥基-4-(3-苯氧基 -笨基)-丁基]-5·氧代·吡咯烷小基}-庚酸乙基酯（86毫克）。4 104 200304816 NMR (CDC13)(5 7.35_7.24 (m，3H)，7·10 (m，1H)，6.99 (m， 2H)，6_93 (m，1H)，6·87 (m，2H)，4.09 (q，2H)，3.80 (m， 1H)，3.58 (m，2H)，2.82 (m，2H)，2.64 (m，1H)，2.42-2.24 (m， 4H)，2.10 (m，1H)，1.77 (m，1H)，1.66-1.21 (m，16H)。 5蓋^步驟：7-{2S_「3·經基氣某-笼某v丁某i_5-氲^ 吡咯烷-1-某！-庵醢 以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，以位於甲 醇(4毫升）中之2N氫氧化鈉水解7_{2S_[3_羥基_4_(3_苯氧基_ 苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷_1_基}_庚酸乙基酯（86毫克，179 10毫莫耳)超過18小時，而得第2K例之標題化合物(62毫克）。 HNMR(CDCl3)5 7.33-7.23 (m5 3Η)，7·09 (m，1Η)，6·98 (m， 2H) ’ 6.91 (m，1H)，6.86 (m，2H)，3.80 (m，1H)，3.56 (m， 2H)，2.88 (m，1H)，2.77 (m，1H)，2.64 (m，1H)，2.38-2.28 (m， 4H)，2.09 (m，1H)，1.77 (m，1H)，1.64-1.21 (m，13H)。
15 化合物3A
Ml-丨2S_(3,基-4-苯硫_2_基-丁暮其上 座基噻吩-2_#酸 步驟·· 5_丨3_『2_氣代-;5R_(3_氣代_4_笈鈽_2_基_丁小座 基)-p比咯烷-1-某1_丙基卜嚏吩-2-#醅甲其啤 20 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製程，將自（2·氧 代-3-苯硫-2-基-丙基)·膦酸二甲基酯（1〇1毫克，〇 4〇7毫莫耳) 與氫化鈉(位於油中之60重量％，16毫克，〇·41毫莫耳)所衍 生之陰離子，與5-[3-(2R-曱醯基-5-氧代-吡咯烷-μ基)-丙 基]•嗔吩-2-羧酸甲基酯（以類似於化合物2A之第A步驟所述 105 200304816 之製程自5-[3_(2R-經基甲醯基-5_氧代j比洛烧-1-基)_丙基]-噻吩-2-羧酸甲基酯製得)(理論上〇·34毫莫耳）反應超過17小 時。藉由中壓層析法（以1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯 洗提)進行純化作用，而得5-{3-[2-氧代-5R-(3-氧代-4-苯硫 5 -2_基-丁-1-烯基)·吡咯烷-1-基]_丙基卜噻吩_2_羧酸甲基酯 (74毫克）。4 NMR (CDC13) 5 7.60 (d，1H)，7.21 (m，1H)， 6.96 (m，1H)，6.88 (m，1H)，6.78 (d，lH)，6.55 (dd，1H)， 6.23 (d，1H)，4.14 (m，1H)，4.01 (s，2H)，3.84 (s，3H)，3.58 (m，1H)，2.88-2.77 (m，3H)，2·46_2_17 (m，3H)，1.82 (m， 10 3H) ; MS 418.0 (M+l)，416.0 (M-l)。 第B步驟：—5-{3-「2-氳代-5S-G-1代-4-笨硫-2_基·丁某V吡咯 烧-1-基丙基塞吟-2-緩酸甲基6旨 以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程，5-{3-[2-氧 代-5R-(3 -氧代-4_本硫-2-基-丁 -1 稀基）-^比嘻烧-1 -基]-丙 15 基}-噻吩-2-羧酸甲基酯(71毫克，0.17毫莫耳)在10%碳上鈀 (50毫克)之存在下，於乙醇(20毫升）中及於5〇 psi進行氫化 作用2小時。添加附加的催化劑（5〇毫克），該反應混合物於 50 psi再進行氫化作用1小時，而得5-{3_[2_氧代-5S-(3_氧代 -4-苯硫-2-基-丁基p比嘻院_1_基]-丙基}_D塞吩_2_魏酸曱基 20 酯（63毫克）。iNMRCCDClJi^jl (d，1H)，7·22 (m，1H)， 6·97 (m，1H)，6.88 (m，1H)，6.80 (d，1H)，3.88 (s，2H)，3.84 (s，3H)，3·65 (m，1H)，3.52 (m，1H)，2.95 (m，1H)，2.81 (t， 2H)，2.48 (m，1H)，2.30 (m，2H)，2.07-1.80 (m，4H)，1.55 (m， 3H) ; MS 419.9 (M+l)，418.0 (M-l)。 106 200304816 第C步驟：5-{3-『2S-(3-羥某吸 烧-1-基1-丙基塞吩_2_幾酸甲某西| 以類似於化合物2B之第C步驟所述之製程，以硼氫化 鈉（5毫克，O.m毫莫耳)將5-{3-[2_氧代_5S<3_氧代冰苯硫 5 -2-基-丁基)-吡咯烷-1-基]-丙基}-嘍吩羧酸甲基酯（6〇宅 克，0·143毫莫耳)還原超過2小時。藉由製備級薄層層析法 (以乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得5-{342S-(3-經基_4-苯硫-2-基-丁基)-5-氧代-吡咯烷-1-基h丙基卜嘴吩-2_羧酸 甲基酯（10毫克）。^HNMRCCDCIOP·61 (d，1H) ’ 7·18 (d， 10 1H)，6.96 (m，1H)，6.85 (d，1H)，6.81 (山 1H)，3·83 (s，3H) ’ 3.80 (m，1H)，3.61 (m，2H)，3.00 (m，2H)，2.89 (m，1H)， 2.83 (t，2Η)，2·34 (m，2H)，2.10 (m，1H)，l98·1·23 (m，8田； MS 422_2 (M+l) 〇 第D步驟：5_n-「2S彳3_羥某冰笨石^基工丁基l·上氧代-.也金 15 基1-丙墓丨-嘍吩-2-羧醅 以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，以位於甲 醇(5毫升）中之氫氧化鈉（1M，0.03毫升)水解5-{3_[2S-(3-羥 基、4-苯硫-2-基-丁基)-5-氧代-η比洛炫-1-基]-丙基卜σ塞吩-2 羧酸甲基酯（10毫克，0.024毫莫耳)超過29小時，而得標題 20 化合物（化合物3Α)(10毫克）。4 NMR (CDC13)5 7.68 (山 1Ji) 5 7.18 (m5 1H) ^ 6.96 (m5 1H) ^ 6.85 (m5 2H) ^ 3.80 (m. 1H)，3.63 (m，2H)，3.01 (m，2H)，2.91 (m，1H)，2.85 (t，2H)， 2·36 (m，2H)，2·11 (m，1H)，2.00-1.18 (m，8H)。
氣金物3B 200304816 Η^ί1^ί4-(4-氣-茉基）-3-羥基丁基1-5-氧代-吡咯烷二^ 11^基）-嚏吩-2-瀚醅 M^J_H3-{2R-『4_(4_ 氣-笨基 V3-氯代丁-1-榆某 也基}-丙基)-咳吩-2-魏酸曱基酯 5 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製程，將自[3-(4_ 氯-苯基)_2-氧代-丙基]-膦酸二甲基酯（113毫克，0.407毫莫 耳）與氫化鈉（位於油中之60重量％，16毫克，〇·41毫莫耳） 所衍生之陰離子，與5_[3_(2R_曱醯基_5_氧代_吡咯烷_丨_基)_ 丙基l·嘍吩-2-羧酸甲基酯（理論上〇·34毫莫耳）反應超過17 10小時。藉由中壓層析法（以1 : 1之己烧：乙酸乙酯至乙酸乙 酯洗提)進行純化作用，而得5_(3气2]^[4_(4_氣_苯基>3_氧代 -丁-1-稀基]-5-氧代-υ比洛烧_1_基}_丙基)塞吩_2-竣酸甲基 ^(9^*)JHNMR(CDCl3)5 7.61(d，lH)，7.29(m，2H)， 7]〇 (d，2H)，6·78 (d，1H)，6.62 (dd，1H)，6.18 (d，1H)，4.13 15 (m，1H)，3·84 (s，3H)，3.79 (s，2H)，3.56 (m，1H)，2.87-2.77 (m，3H)，2.47-2.16 (m，3H)，1.80 (m，3H)。 5_(3-12S_「4-(4-氣-笨某V3-氣代-丁基 嘍吩-2-羧酸甲篡西旨 以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程，5-(3-{2R_ 20 [4_(4-氯-苯基)_3_氧代-丁小烯基]-5-氧代』比咯烷小基}-丙 基)-°塞吩-2-羧酸甲基酯(91毫克，0.204毫莫耳)在10%碳上免 (5〇毫克)之存在下，於乙醇(20毫升）中及於50 psi進行氫化 作用2小時，而得5-(3_{2S-[4-(4•氯-苯基)_3_氧代-丁基]_5_ 氧代各烷小基}-丙基)-嚷吩-2_羧酸甲基酯（84毫克）。七 108 200304816 NMR (CDC13)5 7.61 (d，1H)，7.30 (d，2H)，7.11 (d，2H)， 6.80 (d，1H)，3.84 (s，3H)，3.66 (s，2H)，3.64 (m，1H)，3·51 (m，1H)，2.94 (m，1H)，2·81 (t，2H)，2.42 (m，2H)，2·29 (m， 2H)，2.04-1.79 (m，4H)，1.56 (m，2H) ; MS 448.0 (M+l)， 5 446.0 (M-l)。 第C步驟· 5-(3-{2S-F4-(4-^l_笨基)-3-經基丁基1-5-乳代-口比 嘻烧-1 -基}-丙基)-嚷吩-2-竣酸曱基酉旨 以類似於化合物2B之第C步驟所述之製程，以硼氫化 鈉(7毫克，0.181毫莫耳)將5-(3-{2S-[4-(4-氯-苯基)·3·氧代-10 丁基]-5-氧代-σ比洛烧-l-基}-丙基)-嗜吩-2-竣酸甲基酉旨（81宅 克，0.181毫莫耳)還原超過2小時。藉由製備級薄層層析法 (以乙酸乙酯洗提2次）進行純化作用，而得5-(3-{2S-[4-(4-氯-苯基)-3-經基-丁基]-5-氧代-0比洛烧-l-基}-丙基)-嗔吩-2_ 羧酸甲基酯（54 毫克）。bNMRCCDClOdTjl (d，1H)，7.28 15 (d，2H)，7.12 (d，2H)，6.81 (d，1H)，3.82 (s，3H)，3.77 (m， 1H)，3·60 (m，2H)，2·99 (m，1H)，2.83 (t，2H)，2·77 (m，1H)， 2.62 (m，1H)，2.34 (m，2H)，2.09 (m，1H)，1.97-1.30 (m， 8H) ; MS 450.0 (M+l)。 第D步驟：5-(3-丨2S-「4-(4·氯-笨基)-3-羥基-丁基1-5·氣代-吡 20 洛烧_ 1 _基}-丙基)·ϋ塞口分-2-竣酉复 以類似於化合物2Α之第Ε步驟所述之製程，以位於甲 醇(5毫升）中之氫氧化鈉（1Μ，0_14毫升)水解5-(3-{2S-[4-(4-氣-苯基)-3-1¼基-丁基]-5-氧代比嘻烧-l-基}-丙基)-σ塞吩-2-羧酸甲基酯（52毫克，0.116毫莫耳）超過29小時，而得 200304816 5_(3-{2S-[4-(4-氣-苯基）-3_象基-丁基]_5-氧代-σ比略烧_ι_ 基卜丙基)-噻吩-2-羧酸(16毫克）。4 NMR (CDC13) δ 7.67 (d 1H)，7.28 (d，2H)，7.12 (d，2H)，6·84 (d，1H)，3·78 (m，1H)， 3.62 (m，1H)，3.01 (m，1H)，2.85 (t，2H)，2.77 (m，1H)，2.63 5 (m，出），2.36 (m，2H)，2.10 (m，1H)，1.90 (m，3H)，175 (m, 1H)，1.69-1.24 (m，4H) ; MS 434.0 (M-l)。
化合物3C 1i(3-{2S-丨3-轉基-4-(2-三氟曱基·笨基)-丁基i_5__代卜吃 底-1-基丨-丙篡p塞吩_2_羧酸 10 ΆΑ±Μ ： 5彳3-(2-負.代-5尺-「3-氳代-4-仏：：__4_^^苯基>>_ 工-1-烯某1_吐洛烧_1_基丨-丙基V嗔ΤΙ分-2-羧酸甲某酷 以類似於化合物2Α之第Β步驟所述之製程，將自[2_氧 代-3-(2-二氟甲基-苯基)-丙基]-膦酸二甲基自旨（74毫克， 0.239毫莫耳)與氫化鈉(位於油中之6〇重量％，10毫克，〇 239 15毫莫耳）所衍生之陰離子，與5-[3-(2R-曱醯基-5-氧代-π比洛 烧-1-基)-丙基]-σ塞吩-2-幾酸甲基酯（理論上0.239毫莫耳）反 應超過17小時。藉由中壓層析法（以1 : 1之己烧：乙酸乙酉旨 至乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得5-(3-{2_氧代-5R-[3-氧代-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁-1-烯基]-咐洛燒小基卜丙基)_ 20 嘍吩_2_羧酸甲基酯（32毫克）。4 NMR (CDCl3)d 7.66 (d， 1H)，7.60 (m，1H)，7.51 (m，1H)，7.39 (m，1H)，7.28 (m， 1H)，6.79 (m，1H)，6.64 (dd，1H)，6.22 (d，1H)，4.16 (m， 1H)，3.83 (s，3H)，3.78 (s，2H)，3.60 (m，1H)，2.93-2.79 (m， 3H)，2·48_2·20 (m，3H)，1.83 (m，3H) ; MS 479.9 (M+l)， 200304816 478.0 (M_l) 〇 氣代-5S-f3-氫代士应么氩J基-茉某V 丁 基烷小某丨-丙基)-嚏吩_2-韁酸lAll 以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程，5-(3·{2-氧 5代jR-P-氧代-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁-1-稀基]比I；各n_ 基l·丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯(29毫克，〇·〇6〇毫莫耳)在10% 碳上鈀(40毫克）之存在下，於乙醇(20毫升）中及於5〇 psi進 行氫化作用2小時，而得5-(3-{2-氧代氧代_4_(2_三氟 甲基苯基)-丁基]-吡咯烷-1-基卜丙基)-噻吩-2-羧酸甲基醋 10 (29毫克）。4 NMR (CDC13) 5 7.66 (d，1H)，7.59 (m，1H)， 7·52 (m，1H)，7.39 (m，1H)，7.27 (m, 1H)，6·80 (d，1H)，3.83 (s，3H)，3.78 (s, 2H)，3.64 (m，1H)，3·55 (m，1H)，2.97 (m， 1H)，2.81 (t，2H)，2.48 (m，1H)，2·33 (m，2H)，2.05 (m，2H)， 1.87 (m，2H)，1.56 (m，3H); MS 482.0 (M+l)，480.0 (M-l)。 15 步驟· 5_(3-{2S_「3-經基_4_(2_三氟甲基-苯某)_丁基i_5_ 氣代-吡咯烷-l-基丨-丙基嘍吩-2-敎酸甲基酯 以類似於化合物2B之第C步驟所述之製程，以爛氫化 鈉(2毫克，0.054毫莫耳)將5-(3-{2-氧代-5S-[3-氧代_4_(2_三 鼠甲基-苯基)-丁基]-17比ρ各烧-l-基}-丙基塞吩-2-竣酸甲基 20酯(26毫克，0.054毫莫耳)還原超過2小時。藉由製備級薄層 層析法（以乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得5-(3j2S-|；3_ 經基-4-(2-三氟甲基·苯基)· 丁基]-5-氧代比洛烧_1_基丨·丙 基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（10毫克）。b NMR (CDC13) δ 7.65 (d， 1H)，7.59 (m，1H)，7.49 (m，1H)，7.36 (m，2H)，6·81 (d， 111 200304816 旧），3.81 (s，3H)，3.81 (m，1Η)，3·62 (πχ，2H)，3.02 (m，2H)’ 2·83 (t，2H)，2.78 (m，1H)，2·34 (m，2H)，2.12 (m，1H)， 2.01-1.35 (m，8H) ; MS 484.0 (M+l)。 農及步驟：5_(3-(2S-「3__甚冬(2_三l甲基-茉基 比洛烧_1_基丨丙基)-p寒吩_2_幾敗 以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，在迴流加 熱下，以位於甲醇(5毫升）中之氫氧化鈉（1M，0.07毫升)水 解5-(3-{2S-[3-^i基-4-(2-三氣甲基-苯基)-丁基]-5-氧代-口比 咯烷-l-基}-丙基)-噻吩·2-羧酸甲基酯（10毫克，0.0207毫莫 10耳）超過29小時，而得5-(3-{2S-[3-羥基-4-(2·三氟甲基-苯 基V丁基]-5-氧代-吡咯烷+基}_丙基)_噻吩_2_羧酸（13毫 克)。4 NMR (CDC13) (5 7.66 (m，1Η)，7.50 (m，1Η)，7·37 (m， 3Η) ’ 6.84 (d，1Η)，3·83 (m，1Η)，3·64 (m，2Η)，3·04 (m， 2H)，2.85 (t，2H)，2.78 (m，1H)，2.37 (m，2H)，2·12 (m，1H)， 15 2.02-1.24 (m，8H) ; MS 470.1 (M+l)，468.0 (Μ」）。
1 合物3D 氟-苯基)-3i基-丁基代·吡咯烷 基}•丙基)-嚏哈-2-#醅 20 咯烷-上基}-丙基v嚏哈-2-羧酸甲 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製程，將自[3_(4_ 氣-苯基)-2-氧代-丙基]膦酸二甲基醋⑽毫克，術毫莫 耳）與氫化納(位於油中之6〇重量％，16毫克，q.術毫莫耳) 所衍生之陰離子’與5仰R_甲醯基_5_氣代吻格卜基)· 112 200304816 丙基]-噻吩-2-羧酸甲基酯（理論上〇·4〇7毫莫耳）反應超過17 小時。藉由中壓層析法（以1 ·· 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙 酯洗提)進行純化作用，而得5-(3-{2R-[4-(4•氟·苯基)-3-氧代 -丁-1-稀基]_5_氧代-σ比π各烧小基}_丙基)塞吩_2_魏酸甲基 5 醋（77毫克）。HNMR(CDCl3)5 7.60(d，lH)，7.16(m，2H)， 7.00 (m，2H)，6.77 (d，lH)，6.62(dd，1H)，6.19 (d，1H)，4.13 · (m，1H)，3·84 (s，3H)，3.79 (s，2H)，3·57 (m，1H)，2.87-2.77 (m，3H)，2.37 (m，2H)，2.20 (m5 1H)，1.80 (m，3H); MS 430.0 (M+l)，428_1 (M-l)。 _ 略烧-1-基丙基)-嘴岭-2-錄峻甲某酷 以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程， 5-(3]2R-[4-(4备苯基)_3_氧代丁小烯基A氧代“比咯烷 -l-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（74毫克，〇172毫莫耳)在 15 10%碳上|巴⑼宅克)之存在下，於乙醇(2〇毫升）中及於％㈣ 進行氫化作用2小時，而得5_(3_{2S_[4_(4备苯基)_3_氧代· _ 丁基]-5-氧代-吡咯烷_1_基}_丙基噻吩_2_羧酸曱基酯（72毫 · 克）。4 NMR (CDCl3) 5 7·61 (d，m)，714 (m，2H)，7 〇1 (m， · 2H)，6.80 (d，1H)，3.84 (s，3H)，3·66 (s，2H)，3 64 (m，1H)， 20 3.51 (m, ih) , 2.94 (m5 1H)，2.81 (t5 2H) ^ 2.43 (m? 2H) ^ 2.30 (m，2H)’2.G5-1.79 (m，4H)，1.56 (m，2H);MS 432.G (M+l)， 430.1 (m_1) 〇 基)_3_ 經某 _ 丁某 比 笼1_基卜丙基)-嘆吟-2」^酸甲某酷 113 200304816 以類似於化合物2B之第C步驟所述之製程，以硼氫化 鈉(6毫克，0.160毫莫耳)將5_(3-{2S-[4-(心氟-笨基)·3-氧代-丁基]-5-氧代』比咯烷_1-基}•丙基)_壤吩-2_羧酸甲基醋(69毫 克，0.160毫莫耳)還原超過2小時。藉由製備級薄層層析法 5 (以乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得5-(3-{2S-[4-(4-氟-苯 基)-3-經基-丁基]-5-氧代-σ比π各烧_1-基}-丙基)-°塞吩-2-叛酸 甲基酯（37毫克）。i NMR (CDC13) 5 7·61 (d，1Η)，7.15 (m， 2H) ’ 7·00 (m，2H)，6.81 (d, 1H)，3.82 (s，3H)，3.75 (m，1H)， 3.60 (m，2H)，2.99 (m，1H)，2.83 (t，2H)，2.77 (m，1H)，2.34 10 (m，2H)，2·10 (m，1H)，2.00-1.80 (m，4H)，1.75 (m，1H)， 1.68-1.34 (m? 4H) ； MS 434.3 (M+l) 〇 迎步驟：5_(3_{28_「4_(4_氟_苯其n經基-丁某氣代也 以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，在迴流加 15熱下，以位於甲醇(5毫升）中之氫氧化鈉（1M，〇.1〇毫升)水 解5-(3-{2S-[4-(4-氟-苯基)_3_羥基-丁基]_5_氧代_吡咯烷一卜 基卜丙基)-噻吩-2_羧酸甲基酯(35毫克，〇〇8〇7毫莫耳)超過 29小時，而得5-(3-{2S-[4-(4-氟-苯基)_3_羥基·丁基]_5_氧代_ 吡咯烷-1-基卜丙基)·噻吩_2_羧酸(36毫克）。1h NMR (cdc19 20 5 7·67 (d，1H) ’ 7.15 (m，2H)，7.00 (m，2H)，6.84 (d，1H)， 3.77 (m，1H) ’ 3.62 (m，2H)，3.01 (m，1H)，2.85 (t，2H)，2.78 (m，lH)，2.62(m，1Η)，2·36(ιη，2Η)，2.10(ιη，1H)，2抓工 72 (m，4H)，1·69_1·34 (m，4H) ,· MS 420.1 (M+l)，417.7 (M-l)。
化合物3E 200304816 苯某V3R-_ 某-丁基1-5•氳代 噻吩-2_游醅 盖_ 丨 2R- [4-(4-氟-茉基)-3 S-氧代-丁」^^^ 愚Ai!fcp各烧小基卜丙基塞哈-2-綠酸甲基酷 在5-(3-{2R_[4_(4-氟-苯基)·3-氧代·丁 _1_烯基]_5_氧代_ 各燒小基卜丙基)_噻吩_2_羧酸甲基酯(20毫克，0 047毫莫 耳)與(R)_2_甲基_CBS-氧氮雜硼戊環(於甲苯中之1Μ溶液， 0·〇47毫升，〇_〇47毫莫耳)於無水甲苯(3.0毫升）中之_45〇C| 液中，逐滴添加鄰苯二酚曱硼烷(於四氫呋喃中i1M溶液， 鲁 10 〇·14毫升，0·14毫莫耳）。該反應混合物於_45。(：攪拌17小時。 添加甲醇（1毫升），讓該反應混合物回溫至室溫，及於真空 中濃縮。將殘餘物溶於三氯甲烷中，及以1M氫氧化鈉(4χ5 毫升）、1M鹽酸(1χ5毫升)及水(lx5毫升）清洗有機溶液。將 有機溶液加以乾燥(硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由製備級薄層 15層析法（以乙酸乙酯洗提)進行純化作用，而得由HPLC分析 約為3S ·· 3R醇類非對映立體異構物的39 : 1混合物之 g 5-(3]2化-[4-(4-氟_苯基)_3S_氧代-丁小烯基]·5_氧代』比咯 ★ 燒-1-基卜丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯。MS 432.1 (Μ+1)。 · 蓋罗步驟·· 5-(3_{2S_[4_(4-氟-策某V3R-M基-丁基1_5_氣代· 20 龙盗烷-l-基}-丙基V噻吩-2-羧酸曱基酯 以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程，5-(3-{2R-[4-(4-氟-苯基)_3S_氧代_丁-1-烯基]各氧代比咯烷小基卜 丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（15毫克，〇·〇35毫莫耳)在1〇%碳上 把(5毫克)之存在下，於乙醇（10毫升）中及於5〇 psi進行氫化 115 200304816 作用2小時，而得5-(3-{2S-[4-(4·氟·苯基)-3R-羥基-丁基]-5· 氧代_吡咯烷-l-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（11毫克）。i NMR (CDC13) (5 7·60 (d，1H)，7.14 (m，2H)，7.00 (m，2H)， 6.81 (d，1H)，3.82 (s，3H)，3.77 (m，1H)，3·60 (m，2H)，3.00 5 (m，1H)，2.83 (t，2H)，2·76 (dd，1H)，2.63 (dd，1H)，2.34 (m， 2H)，2.08 (m，1H)，1.98-1.42 (m，8H) ; MS 434.1 (M+l)。 第C步驟：5_(3-(2S-『4-(4-氟-茉基V3R_羥基-丁某1_5-氪代- 吡咯烷-1-某丨-丙基V嚏吩-2-敎醴 以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，在迴流加 10 熱下，以位於甲醇(4毫升）中之氫氧化鈉（1M，0.25毫升)水 解5-(3-{2S-[4-(4-就-苯基)-3R-經基-丁基]_5_氧代- π比u各燒 -1-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（11毫克，0.0254毫莫耳)3 小時，而得5_(3-{2S_[4-(4-氟-苯基)-3R-羥基·丁基]-5-氧代· 吡咯烷-l-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(9毫克）。hNMRCCDCld 15 (5 7.67 (d，1H)，7.14 (m，2H)，6·99 (m，2H)，6.83 (d，1H)， 3.78 (m，1H)，3.62 (m，2H)，3·02 (m，1H)，2_85 (t，2H)，2.76 (dd，1H)，2.64 (dd，1H)，2.37 (m，2H)，2.09 (m，1H)， 2.00-1.42 (m，8H) ; MS 420.1 (M+l)，418.0 (Μ·1)。
化合物3F 2〇 5-{_3::J2S-(3-·基-4-萘-2-基·丁基)·5-氧代-^比17各烧_1-基] 基}-噻吩-2-瀚醢 第 A步驟· 5-{3_「2R-(4-各-2-基-3-氧代·丁_1_稀某 17比嘻烧-1-基丙基丨塞吩-2__酸特-丁基酉旨 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製程，將自（3_秦 200304816 -2-基-2-氧代-丙基)_膦酸二甲基酯(2〇8毫克，〇·71毫莫耳)與 氫化鈉(位於油中之60重量％，26毫克，〇·65毫莫耳)所衍生 之陰離子，與5-[3_(2R_甲醯基_5_氧代-吡咯烷_丨_基)_丙基]_ 噻吩-2-羧酸特_ 丁基酯（理論上〇.589毫莫耳）反應超過“小 5時。藉由中壓層析法（以1:1之己烷··乙酸乙酯至乙酸乙酯 洗提)進行純化作用，而得5-{3-[2R-(4-萘-2-基-3-氧代-丁-1一 烯基)-5-氧代比咯烷-1-基；μ丙基卜噻吩_2_羧酸特_丁基醋 (181 毫克）。b NMR (CDC13) δ 7.79 (m，3Η)，7.65 (s，1Η)， 7·43 (m，3H)，7.29 (m，1H)，6.63 (m，2H)，6.22 (d，1H)，4.08 10 (m，1H)，3.98 (s，2H)，3.49 (m，iH)，2 73 (m，1H)，2 63 (m， 2H)，2.36 (m，2H)，2.19 (m，1H)，1.72 (m，3H)，1.54 (s，9H); MS 504.1 (M+l)，502.0 (Μ·1) 〇 迎步# : 基vs-氧代. •1_基1-丙基丨-嘍吩_2-幾酸碑二丁基酉旨 15 以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程， 基]-丙基}-嘴吩-2-緩酸特_丁基醋（178毫克，〇·353毫莫耳） 在碳上蝴毫克)之存在下，於乙醇⑽毫升）中及於％ Psi進行氫化作用3小時。藉由中壓層析法（以1: i之己烧： 20乙酸乙酿至乙酸乙西旨洗提)進行純化作用，而得5_(3供⑷ 蔡_2_基-3·氧代-丁基)氧代㈣烧小基]-丙基卜嚷吩_2· 叛酸特·丁基醋（m毫克）。4腿（咖邮？.8〇(m 3H)，7.66(S，1H)’7.48(m，3H)，7.3G(m，1H)，6.74(d，1H)，’ 3.85 (s，2H), 3.59 (m，1/ 3.48(m，lH)，2.89 (m，iH) ,2.73 117 200304816 (t，2H)，2.47 (m，2H)，2.26 (m，2H)，2.04-1.74 (m，4H)，1.53 (s，9H)，1.50 (m，2H) ; MS 506.1 (M+l)，503.8 (M-l)。 基-4-蓁-2-基」IA1_5-氣代吡咯烷 基卜嘆吩_2_羧酸特_丁苺酷 5 以類似於化合物2B之第c步驟所述之製程，以硼氫化 鈉（11毫克，0.281毫莫耳）將5_{3_[2S-(4—萘-2-基-3·氧代-丁 基)_5_氧代-咐咯烷_1_基]_丙基卜噻吩羧酸特_ 丁基酯（142 毫克，0.281毫莫耳)還原超過2小時。藉由中壓層析法（以 1之己烷··乙酸乙酯至乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得 1〇 ^{3-[2S-(3•羥基萘_2_基-丁基)-5·氧代·吡咯烷-1-基]•丙 基卜咳吩-2-羧酸特-丁基酉旨（125毫克）。iH nmr (CDC13)5 7.79 (m，3H)，7.65 (s，1H)，7.52 (d，1H)，7.46 (m, 2H)，7·32 (d，1H)，6.76 (d，1H)，3.90 (m，1H)，3.62 (m，2H)，2.98 (m， 2Η)’2·81 (m，3H)，2.34 (m，2H)，2_10 (m，1H)，2.04-1.75 (m， 15 2H) ’ 1.70-1.36 (m，6H)，1.52 (s，9H) ; MS 508.0 (M+l)。 基-4-蕙-2-基-丁基V5-氣代-吡咯烷 二 1_基1-丙某卜嗔吟_2•鉍西^ 在5-{3-[2S-(3-羥基_4_萘-2-基-丁基)-5-氧代·吡咯烷-1一 基]-丙基}-噻吩-2-鲮酸特_丁基酯（123毫克，〇·242毫莫耳） 20於二氣曱烷(20毫升）中之〇°C溶液中，添加TFA(0.19毫升， 0.247¾莫耳）。該反應混合物於室溫中攪拌23小時，及於真 空中濃縮。以製備級薄層層析法（以乙酸乙酯洗提)純化殘餘 物，而得標題化合物(化合物3]?)(47毫克）。iHNMR(CDCl3) 5 7·78 (m，3H)，7.63 (m，2H)，7.44 (m，2H)，7.31 (m，1H)， 118 200304816 6.78 (m，1H)，3.89 (m，1H)，3.57 (m，2H)，2.94 (m，2H)， 2.79 (m，3H)，2.32 (m，2H)，2.10-1.17 (m，9H) ; MS 452.3 (M+l)，450.2 (M_l)。
化合物3G 5 5-{3_f2S_(4_聯笨基-3-基-3-經某·丁基）_5_氧代_p比洛烧_ 基丙基丨塞17分-2-魏酸 JLA步驟：5-〇_f2R-(4-聯笨基_3-篡-3-氣代-丁-1-嬌基V5-氳 代-吡咯烷-1-某1-丙基丨-噻吩-2-羧醢甲基酯 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製程，將自（3-聯 10苯基基-2-氧代-丙基)-膦酸二曱基酯(3.217克，10.09毫莫 耳)與氫化鈉(位於油中之60重量％，404毫克，1〇_〇9毫莫耳） 所衍生之陰離子，與5-[3-(2R-曱醯基-5-氧代-吡咯烷-1-基)_ 丙基l·噻吩-2-羧酸甲基酯（理論上ι〇·〇9毫莫耳）反應超過17 小時。藉由中壓層析法（以溶劑梯度為9 :丨之己烷：乙酸乙 15酯至乙酸乙酯洗提)進行純化作用，而得5-{3-[2R-(4-聯苯基 基氧代丁 _1_烯基)_5_氧代』比咯烷基]_丙基卜噻吩 -2-羧酸甲基酯(4.0克）。4 NMR (CDC13)(5 7.56 (m，3H)， 7·49 (m，1H)，7.42 (m，4H)，7.34 (m，1H)，7.16 (d，1H)，6.73 (d，1H)，6.62 (dd，1H)，6.22 (d，1H)，4.11 (m，1H)，3.88 (s， 20 2H) ’ 3.82 (s，3H)，3.54 (m，1H)，2.79 (m5 1H)，2.73 (t，2H)， 2·36 (m，2H) ’ 2.20 (m，1H)，1.76 (m，3H); MS 488.1 (M+l)， 486.0 (M-l)。 聯基 _3_氣代 _丁基 V5_ 氣代吡 略烧-1_甚丙基}-喧吩-2-藉酸甲蓽西育 119 200304816 以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程，5-{3-[2R-(4-聯笨基_3_基-3-氧代-丁小烯基)士氧代 基}-11塞吩-2-叛酸甲基酯（3.535克’ 7.25毫莫耳）、1〇%碳上|巴 (750毫克)與乙醇(250毫升)之一混合物’於50 Psi進行氫化 5作用2小時，而得5-{3-[2S-(4_聯苯基冬基-3-氧代-丁基)_5_ 氧代，咯烷-1-基]-丙基卜噻吩-2-羧酸甲基酯，其毋需進_ · 步的純化作用即用於第C步驟。MS 490.1 (M+1)。 羞£步驟：5-(3_「2S-M屬苯基_3_基-3-羥基-丁基 隻贫-1-某1-丙某丨-嚏吩-2-羧酸乙某酯 · 10 以類似於化合物2B之第C步驟所述之製程，於室溫及 於乙醇中，以糊氫化納（274毫克，7·25毫莫耳）處理 5*"{3-[2S-(4-聯苯基-3-基-3-氧代-丁基)_5-氧代比π各燒·ι_
基l·丙基}-噻吩-2-羧酸甲基酯（7.25毫莫耳）1小時。藉由中壓 層析法（以1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯洗提）進行純化 15 作用，而得5-{3-[2S-(4·聯苯基-3-基-3-羥基-丁基)_5_氧代一 0比略燒-1_基]-丙基}-°塞吩-2-叛酸乙基g旨（1.68克）。4 NMR (CDC13) (5 7.58 (m，3H)，7.40 (m，6H)，7.17 (d，1H)，6.79 (d， · ^ 1H)，4.27 (q，2H)，3.85 (m，1H)，3.62 (m，2H)，3.00 (m， 1H)，2.86 (m，3H)，2.71 (m，1H)，2.34 (m，2H)，2.10 (m， 20 1H)，2·0Μ·75 (m，4H)，1.70-1.35 (m，4H)，ΐ·3ΐ (t，3H); MS 506.1 (M+l)。 第D步驟：5_{3_「2S_(4_聯本基_3-某-3-經基-丁華）_5_氧代_ 吡咯烷-1-基1-丙基丨-嚏吩-2-羧酸 以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，在迴流 120 200304816 下，以位於甲醇（100毫升）中之氫氧化鈉（1M，5.6毫升)水解 5-{3-[2S-(4-聯苯基-3-基_3_羥基-丁基）_5_氧代_吡咯烷 基]-丙基卜噻吩_2_羧酸乙基酯（1·882克，3·72毫莫耳)超過3 小時，而得第3G例之標題化合物（丨·74丨克）。iH NMR (CDCl3) 5 5 7·66 (d，1H)，7.56 (d，2H)，7.40 (m，6H)，7.17 (d，1H)， 6.82 (d，1H)，3.85 (m，1H)，3.63 (m，2H)，3.02 (m，1H)，2.86 (m，3H)，2.72 (m，1H)，2.36 (m，2H)，2.11 (m，1H)，2.01-1.75 (m，4H)，1.71-1.35 (m，4H) ; MS 478.1 (M+l)，476.0 (M-l)。
化合物3H 10 5_(3WM4-(3_氟-苯基羥基-丁基i·5·氧代·吡咯烷小 基}·丙基V嚷哈-2-瀚醯 第Α免驟：5_(3-{2R-『4-(3_氟苯基)_3_氣代丁-1-烯某ι_5_氧 代-p比盗烧-1-基丙基V。塞吩-2-羧酸甲某酯 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製程，將自[3_(3_ 15氟-苯基)_2·氧代-丙基]-膦酸二甲基酯(3·236克，12·4毫莫耳） 與氫化鈉(位於油中之60重量％，458毫克，11.4毫莫耳)所衍 生之陰離子，與5-[3-(2R-甲醯基-5-氧代-吡咯烷基)_丙 基]-嘍吩-2-羧酸甲基酯（理論上10.4毫莫耳）反應超過18小 時。藉由以位於己烷中之20%乙酸乙酯至位於己烷中之80〇/〇 20乙酸乙酯洗提之中壓層析法，接著藉由以位於甲苯中之 20%丙酮至位於甲苯中之3〇〇/0丙酮洗提之第二管柱，進行純 化作用’而得5-(3_{2R-[4-(3-氟苯基)-3-氧代-丁小烯基]_5· 氧代“比σ各院小基卜丙基)-嘆吩_2_羧酸甲基酯（2.95克）。4 NMR (CDC13) 5 7.60 (d，1Η)，7.27 (m，1Η)，6.92 (m，3Η)， 121 200304816 6·76 (d，1H)，6·60 (dd，1H)，6·18 (d，1H)，4.12 (m，1H)，3·83 (s，3H)，3.80 (s，2H)，3·56 (m，1H)，2·82 (m，1H)，2.77 (t， 2H)，2.37 (m，2H)，2.22 (m，1H)，1.78 (m，3H)。
農旦步驟：5-G-丨2S-f4_(3-氟-笨基V3H.丁基1-5-氧代-吡 5 $^-1-篡卜丙基噻吩-2-羧酸甲基酉I
以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程，5-(3-{2R-[4_(3_氟-苯基)-3氧代-丁-1-烯基]_5-氧代-吡咯烷小基}-丙 基)-嘍吩-2-羧酸曱基酯（2.95克，6.87毫莫耳)在10%碳上鈀 (5〇〇毫克)之存在下，於甲醇(60毫升）中及於50 psi進行氳化 10 作用2小時。藉由中壓層析法（以位於己烷中之50%乙酸乙酯 至乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得5-(3-{2S-[4-(3-氟-苯 基>3-氧代-丁基]_5_氧代—吡咯烷_卜基}_丙基噻吩_2_羧酸 甲基酉旨(2.60克）。4 NMR (CDC13) 5 7.60 (d，1H)，7.28 (m， 1H)，6.92 (m，3H)，6·79 (d，1H)，3.82 (s，3H)，3.67 (s，2H)， 15 3·62 (m，1H)，3·50 O, 1H)，2·93 (m，1H)，2·80 (t，2H)，2.43
(m, 2H) , 2.27 (m? 2H) ^ 2.04-1.76 (m5 4H) ^ 1.50 (m5 2H)； MS 432·2 (M+l)，430.1 (M_l)。 笨基)-li鼓基-丁某1·5·氫代吡 塞哈-2-羧酸甲基酯 2〇 从類似於化合物2B之第C步驟所述之製程， [4 (3-氟·本基）-3-氧代_丁基]-5-氧代-a比洛烧_1_ )基）塞吩―2-羧酸甲基酯（2.60克，6.03毫莫耳)於〇°C及 ；1 〇毫升）中，與硼氩化鈉（114毫克，3·01毫莫耳)反應 3小日夺。葬出由 9 聖層析法（以乙酸乙S旨至位於二氯甲烧中之 122 200304816 2/〇甲醇洗提）進行純化作用，而得5_(3_{2s_[4-(3-氟-苯 土）3 #工基-丁基]氧代各燒小基卜丙基)_σ塞吩_2_缓酸 甲基酉旨（2·43克）。MS 434.0 (Μ+1)。
否基）-嗅吩_2_錄酩 以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，以位於甲 醇(3〇毫升）中之2N氫氧化鈉水解5_(3_{28_[4_(3_氟-苯基)_3· 裝基丁基]-5-氧代比嘻烧_ι_基卜丙基)塞吩_2•緩酸甲基酯 (2·43克)超過18小時，而得5-(3_{2§_[4_(3_氟_笨基)_3_羥基_ 10 丁基>5-氡代-吡咯烷基卜丙基)_喀吩_2_羧酸(2 〇6克）。 氟！基)-3_經玉^ 基·氡代咕 基V噻吩-2-羧S#之铷_ 以類似於化合物2D之第E步驟所述之製程， 5-(3_{2S_[4_(3_默-苯基)_3，基-丁基R氧代。比咯烷+ 15基}_丙基)_噻吩羧酸(2·058克，4.905毫莫耳)與碳酸氫鈉 (412毫克，4.90毫莫耳)反應，而得第3H例標題化合物之鈉 鹽。1H NMR (CD3〇D) (5 7.35 (d，1H)，7·26 (m，1Η)，6·96 (m， 3H) ’ 6.75 (d，1H)，3.76 (m，1H)，3.67 (m，iH)，3·57 (m， 1H)，3.02 (m，1H)，2.76 (m，3H)，2.30 (m，2H)，21〇 (m， 20 1H)，1.98-1.28 (m，9H)。 化合物31 ^•(3-立8-『4_(4-匕^^上1羥基-丁基1^^_吡咯烷4-基丙基)·嚷吩_2-#醢 第A步驟： 123 200304816 略烧-1-某}-丙某Va塞吩_2-_酸甲基酉旨 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製程，將自[3-(4· 乙基-苯基)-2-氧代-丙基]_膦酸二乙基酯（274毫克，〇·915毫 莫耳)與氫化鈉(位於油中之60重量％，41毫克，1.01毫莫耳） 5所衍生之陰離子，與5-[3_(2R-甲醯基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基l·噻吩-2-羧酸甲基酯（理論上丨.01毫莫耳）反應超過18 小時。藉由中壓層析法（以1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙 酉旨洗提）進行純化作用，而得5_(3-{2R-[4-(4-乙基-苯基)-3-氧代U-烯基>5-氧代吡咯烷-i-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸 1〇 曱基酯(227毫克）。bNMRCCDCl^ 7.59 (d，1H)，7.13 (d， 2H)，7.07(d，2H)，6.75(d，lH)，6.58(dd，lH)，6.18(d，1H)， 4·1。（m，1H)，3.83 (s，3H)，3.77 (s，2H)，3.53 (m，1H)，2.78 (m，3H)，2.59 (q，2H)，2.36 (m，2H)，2.19 (m，1H)，1.76 (m， 3H) ’ 1·19 (t，3H) ; ms 44〇·2 (M+l)。 15 乙某·茉基》氧代-丁某ι-s-氧代― •丙某V嘧办-2-羧酴甲基酯 以類似於化合物2八之第d步驟所述之製程，5_(3-{2R-[4-(4-乙基_苯基)_3_氧代—丁_丨_烯基]_5_氧代_吡咯烷_丨_基}_ 丙土）塞力-2_羧酸甲基醋（227宅克，〇·517毫莫耳)在1〇%碳 上姜巴之存在下，於曱醇(30毫升）中及於50 psi進行氫化作用 J寺藉由中壓層析法（以丨：〖之己烧：乙酸乙酯至乙酸 乙酯洗提)進行純化作用，而得5_(3-{2S-[4-(4•乙基-苯基)_3_ 氧代·丁基]-5-氧代-吡咯烷基卜丙基)_嘍吩_2_羧酸曱基酯 (119 毫克）。1H NMR (CDCl3)占 7 62 (d，1H)，716 ⑼ 2印， 124 200304816 7.10 (d，2H)，6.81 (d，1H)，3.84 (s，3H)，3.65 (s，2H)，3.63 (m，1H)，3.49 (m，1H)，2.95 (m，1H)，2.80 (t，2H)，2.62 (q， 2H)，2.43 (m，2H)，2.31 (m，2H)，2.06-1.79 (m，4H)，1.48 (m， 2H)，1.21 (t，3H) ; MS 442.2 (M+l)。 5 第C步驟：5-(3-(2S-「4-(4-乙基-笨基)-3-羥基-丁基l-5_氣代- 。比17各烧-1-基}-丙基塞吩-2-魏酸曱基酉旨 以類似於化合物2B之第C步驟所述之製程， 5-(3-{2S-[4-(4-乙基-苯基)-3-氧代-丁基]-5_氧代-吡咯烷-1-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（109毫克，0.247毫莫耳)於0 10 °C至室溫中及於甲醇(7毫升）中，以硼氫化鈉（5毫克，0.132 毫莫耳）還原超過3小時。藉由中壓層析法（以1 : 1之己烷： 乙酸乙酯至乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得 5-(3-{2S-[4-(4-乙基-苯基)-3-羥基-丁基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}•丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（77毫克）。b NMR (CDC13) 15 δ 7.61 (d，1H)，7.16 (d，2H)，7.10 (d，2H)，6.81 (d，1H)， 3·83 (s，3H)，3.77 (m，1H)，3.62 (m，2H)，3.01 (m5 1H)，2.83 (t，2H)，2.77 (m，1H)，2.60 (m，3H)，2·35 (m，2H)，2.09 (m， 1H)，1.99-1.34 (m，8H)，1.22 (t，3H) ; MS 444.3 (M+l)。 第D步驟：5-(3-丨2S-『4-(4-乙基-茉基)-3-羥基-丁基1-5-氣代-20 口比洛烧-1 -基卜丙基) 口塞吩-2-破酉复 以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，以位於甲 醇（7毫升）中之2N氫氧化鈉水解5-(3-{2S-[4-(4-乙基-苯 基)-3-經基-丁基]_5-氧代-。比洛烧-l-基}-丙基)-σ塞吩-2-魏酸 曱基酯（76毫克)超過18小時，而得第31例之標題化合物（58 125 200304816 毫克）。4 NMR (CD3OD) 5 7·57 (m，1H)，7.08 (d，4H)，6.88 (d，1H)，3·72 (m，1H)，3.63 (m，1H)，3.52 (m，1H)，2·99 (m， 1H)，2·81 (t，2H)，2.68 (m，2H)，2.56 (q，2H)，2.27 (m，2H)， 2.06 (m，1H)，1.95-1.25 (m, 6H)，1.16 (t，3H) ; MS 430.3 5 (M+l)，428.5 (M-l)。
化合物3J 5-(3-(2S-「4彳4-1 -3-甲某-笑某V3-羥基氣代-吡咯 烧-l-基丨-丙某塞岭-2-竣酸 第A步驟：5-n-{2R-『4彳4-氟-3-甲基代-丁-1-嬌 1° 基1-5氧代-咕吸挽-1-基丨-丙基塞吩"2-竣酸甲暮西旨 以類似於化合物2Α之第Β步驟所述之製程，將自[3-(4_ 氟-3-甲基-苯基)-2-氧代-丙基]-膦酸二乙基酯（273毫克， 0.903毫莫耳)與氫化鈉(位於油中之6〇重量％，41毫克，ι·〇ι 毫莫耳）所衍生之陰離子，與5-〇(2R-甲醯基-5-氧代-吡咯 15 烷基)_丙基]-噻吩_2_羧酸曱基酯（理論上1·〇1毫莫耳）反 應超過18小時。藉由中壓層析法（以位於己烷中之2〇〇/0乙酸 乙醋至乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得5_(3_{2R-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-氧代-丁 烯基>5-氧代』比咯烷小基卜 丙基)-嘍吩-2·羧酸甲基酯（174毫克）。b NMR (CDCl3)d 20 7·59 (d，1H)，6.97 (d，1H)，6.93 (d，2H)，6.76 (d，1H)，6.60 (dd，1H)，6.18 (d，1H)，4.11 (m，ih)，3.82 (s，3H)，3.73 (s， 2H) ’ 3.56 (m，1H)，2.82 (m，1H)，2.77 (t，2H)，2.36 (m，2H)， 2.22 (s，3H)，2.19 (m，1H)，1.78 (m，3H); MS 444.2 (M+l)， 442.2 (M-l) 〇 126 200304816 屋旦步驟：5-(3-{2S-「4-(4-氟-3-甲基-笨基)-3-氯代-丁基1-5-愿^-代^比17各烧-1-基丨-丙基V嗔吩-2-魏酸甲基醋
以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程，5-(3-{2R-[4_(4_氟-3-甲基苯基)-3•氧代-丁小烯基]-5-氧代比咯烷-1-5基卜丙基)_噻吩_2_羧酸甲基酯（174毫克，0.392毫莫耳）在 10%碳上鈀(70毫克）之存在下，於甲醇(30毫升）及於5〇 psi 進行氫化作用1·5小時。藉由中壓層析法（以位於己烷中之 30%乙酸乙酯至乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得 5-(3_{2S-[4_(4-氟-3-甲基-苯基)_3_氧代-丁基]_5_氧代_σ比咯 10燒小基}-丙基)_噻吩_2_羧酸甲基酯（114毫克）。b NMR (CDC13) 5 7.60 (d，1H)，6.97 (d，1H)，6.93 (d，2H)，6.79 (d， 1H)，3.82 (s，3H)，3·63 (m，1H)，3·60 (s，2H)，3.50 (m，1H)， 2·93 (m，1H)，2.79 (t，2H)，2.42 (m，2H)，2.33-2.21 (m，5H)， 2·〇2·1·78 (m，4H)，1.50 (m，2H) ; MS 446.1 (M+l)。 15 M^M ·· 5-(3-{2M4-(4_氟I甲某某V3-羥基-丁篡1-s 氡代咏饮_1-基丨-丙基)-嚷哈_2-羧酸甲基酯
以類似於化合物2B之第C步驟所述之製程， 5-(3-{2S-[4-(4-氟-3·甲基-苯基)_3_氧代-丁基]-5-氧代比u各 烷小基}_丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（114毫克，0.256毫莫耳） 20 於0°C至室溫中及於曱醇（10毫升）中，以硼氫化鈉（5毫克， 0.132毫莫耳)還原超過2.5小時。藉由中壓層析法（以1 : 1之 己烧：乙酸乙酯至乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得 5-(3-{2S-[4-(4_氟-3-曱基-苯基)-3-經基-丁基]-5-氧代-σ比口各 烷-l-基}-丙基）-噻吩-2-羧酸曱基酯（80毫克）。iH NMR 127 200304816 (CDC13) 6 7.59 (d，1H)，6.98 (d，1H)，6.93 (m，2H)，6.80 (d， 1H) ’ 3.81 (s，3H) ’ 3.74 (m，1H)，3_60 (m，2H)，2.99 (m，1H)， 2·82 (t，2H) ’ 2.72 (m，1H) ’ 2.54 (m，1H)，2.33 (m，2H)，2.22 (s，3H)，2_08 (m，1H)，1.96-1.32 (m，8H) ; MS 448.1 (M+l)。 5 : 基·苯基基-丁基]_5_ 乳比咯烧-i-基丨-丙基v嚷哈-2-鉍祕 以類似於化合物2Α之第Ε步驟所述之製程，以位於甲 醇(6毫升）中之2Ν氫氧化鈉水解5_(3_{2S-[‘(4_氟_3_甲基_ 苯基)-3-羥基-丁基]-5-氧代-吡咯烷基卜丙基)_噻吩_2_羧 1〇酸甲基酯（8〇毫克，0.179毫莫耳)超過18小時，而得第叮例 之標題化合物(56毫克）。(山1H)， 7.08-6.98 (m，2H)，6.90 (m，2H)，3·69 (m，2H)，3.55 (m， 1H)，3.04 (m，1H)，2.84 (t，2H)，2·67 (m，2H)，2.3! (m, 2H)， 2.21 (s，3H) ’ 2.11 (m，1H) ’ 1.98-1.27 (m，7H) ; MS 432 4 15 (M-l)。
ib合物3K 羥基_4_茉基-丁基^-氮代^丸隻贫」基〗丙 基}-噻哈-2_瀚醅 JLa步鄉· 5]3_「2_氣代_5r_(3_氧代_4_本基-工^^婦基)_p比口各 盤l"1-基1-丙某丨-嗔吩-2-魏酸曱某酷 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製種，將自（2_氧 代-3-苯基-丙基)_膦酸二甲基酯(543毫克，2.24毫莫耳)與氫 化納(位於油中之6〇重量％，94毫克，2.35¾莫耳)所衍生之 陰離子，與5-[3-(2R-曱醯基_5_氧代』比咯烷七基)_丙基]_嗔 128 200304816 吩-2-羧酸甲基酯（理論上2.36毫莫耳)反應超過18小時。藉由 中壓層析法（以位於己烷中之20〇/〇乙酸乙酯至位於己烷中之 70%己酸乙酯洗提)進行純化作用，而得5-{3-〇氧代-5R-(3-氧代苯基-丁-1-烯基)-π比略烧小基]-丙基塞吩_2_羧酸 5 甲基醋（315毫克）。4 NMR(CDC13) 5 7.61 (d，1H)，7.34-7.15 (m，5H) ’ 6.77 (m，1H)，6.61 (dd，1H)，6.19 (d，1H)，4.12 (m， 1H) ’ 3.85 (s，3H)，3.82 (s，2H)，3.54 (m，1H)，2.81 (m，3H)， 2.37 (m，2H)，2.20 (m，1H)，1.78 (m，3H); MS 411.8 (M+l)， 409.7 (M-l) 〇 10多8童显^1^{3-『2_氧代-58-(3-氣代-4-笨基_丁基)-吡咯烷小 改基嘍吩-2-羧酸甲某酯 以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程，5_{3_[2_氧 代_5R-(3-氧代-4-苯基-丁-1-烯基)吡咯烷_1_基]-丙基卜噻吩 -2-羧酸甲基酯（305毫克，0.741毫莫耳)在1〇%碳上鈀（1〇〇毫 15克）之存在下，於甲醇(3〇宅升）中及於50 psi進行氫化作用 1.5小時。藉由中壓層析法（以1 : 1之己烧：乙酸乙酯至乙酸 乙酯洗提）進行純化作用，而得5-{3·[2-氧代-5S-(3-氧代-4-苯基-丁基)比洛烧小基]·丙基}_喀吩_2_幾酸甲基酯（235毫 克）。b NMR(CDC13) 5 7.62 (d，1H)，7.35-7.18 (m，5H)， 20 6.81 (d，1H)，3·84 (s，3H)，3.69 (s，2H)，3_62 (m，1H)，3·48 (m，1H)，2.94 (m，1H)，2.80 (t，2H)，2.43 (m，2H)，2.26 (m， 2H)，2.04-1.78 (m，1H)，1.48 (m，2H) ; MS 414.1 (M+l)。 蓋^驟基·丁基V5_氳代‘咯烧小 基1-丙基}-噻吩-2-羧酸甲基酯 129 200304816 以類似於化合物2B之第C步驟戶斤述之製程，於曱醇(7 毫升)及於0°C至室溫中，以硼氫化鈉毫克，0.284毫莫耳) 將5-{3-[2-氧代-5S-(3-氧代-4-苯基-丁基)-吡咯烷-1-基]•丙 基}-噻吩-2-羧酸甲基酯（235毫克，0.569毫莫耳）還原超過2 5小時。藉由中壓層析法（以位於己烷中之30%乙酸乙酯至乙 酸乙酯洗提）進行純化作用，而得5-{3-[2S-(3-羥基-4-苯基-丁基)-5-氧代比略烧-1-基]-丙基卜漆吩-2-緩酸甲基酯（177 毫克）。4 NMR (CDC13) (5 7.70 (d，1Η)，7·32-7·16 (m，5Η)， 6.79 (d，1H)，3·80 (s，4H)，3·60 (m，2H)，2.99 (m，1H)，2·80 10 (m，3H)，2.62 (m，1H)，2.32 (m，2Η)，2·〇9 (m，1H)，1.97-1.32 (m，8H) ; MS 416.0 (M+l)。 基笨某-丁基氧代_吡咯烷-1- 基丙基丨-嚏吩-2-榦酴 以類似於化合物2Α之第Ε步驟所述之製程，以位於甲 15醇(7毫升）中之2Ν氫氧化鈉水解5-{3-[2S-(3-羥基-4-苯基-丁 基氧代比洛烧-1_基]-丙基卜噻吩_2-羧酸甲基酯（177毫 克，0.426毫莫耳）超過18小時，而得第3艮例之標題化合物 (132毫克）。NMR (CD3〇D) δ 7·57 (m，1Η)，7.26-7.14 (m， 5H) ’ 6·88 (d，1H)，3.75 (m，1Ή)，3 64 (m，m)，3 54 (m， 2〇 1H)，3.00 (m，1H)，2.82 (t，2H)，2.71 (m，2H) ，2.28 (m，2H)， 2·〇8 (m，1H) ’ 1.96-1.26 (m，7H) ; MS 402.2 (M+l)，400.4
(Nl_ 1) 〇 4bJ^f3L 丁基]_5•氧代 比咯烷小 130 200304816 基}-丙基)-嚷哈-2-藉酸 第A步驟：5-Π-丨2R-l"4-(3-氯-笨基)-3-氣代-丁-1-嬌某1-5-氣 代-吡咯烷-1-1卜丙基V噻吩-2-羧酸甲基酯 以類似於化合物2C之第D步驟所述之製程，將自[3-(3-5 氣-苯基)-2-氧代-丙基]-膦酸二甲基酯（3.68克，13.3毫莫耳) 與氫化鈉（位於油中之60重量％，533毫克，14.5毫莫耳）所 衍生之陰離子，與5-[3-(2R-甲醯基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-丙 基]-噻吩-2-羧酸甲基酯（理論上12·1毫莫耳）反應超過24小 時。藉由中壓層析法（以位於甲苯中之15%丙酮至位於甲苯 10中之20%丙酮洗提）進行純化作用，而得5_(3_{211_[4_(3_氯_ 苯基)-3-氧代烯基]-5-氧代-吡咯烷小基}_丙基)_噻吩 -2-羧酸甲基酯(2 63克）。4 NMR (CDC13)5 7.59 (d，1Η)， 7.23 (m，2H)，7.16 (s，1H)，7.04 (m，1H)，6·76 (d，1H)，6.60 (dd，1H)，6.17 (d，1H)，4.12 (m，1H)，3·82 (s，3H)，3.78 (s， 15 2H)，1 2 3 4 5 6 7·56 (m，1H)，2.87-2.75 (m，3H)，2.45-2.28 (m，2H)， 2·21 (m，1H)，ι·78 (m，3H)。 131 1 氯-笨某V3S-羥某丁 、坪早 2 }-丙基V嚏哈-2-羧酸甲基酷 3 在5-(3]2叫4_(3-氣_苯基)_3_氧代_丁小烯基]_5_氧代_ 2〇呢略烧小基卜丙基塞吩-2-魏酸甲基醋(2.63克，5.91毫莫 4 耳)與(R)么甲基-CBS_氧氮雜硼戊環(於甲笨中之厦溶液， 5 .9笔升，5.9毫莫耳）於二氯甲烷（14〇毫升）中之_45。〇溶液 6 口 I滴添加鄰苯二酚甲硼烷(於四氫呋喃中之1Μ溶液， 7 " · 7宅莫耳）。授掉該反應混合物1 $小時，及添 200304816 加曱醇。在授拌18小時之後，於真空中除去揮發性物質， 及添加二氣甲烷。以冷的1N氫氧化鈉(3次）、1N鹽酸、水及 鹽水清洗_溶液。將有機溶液加以乾燥(硫酸鎮）、過滤及 濃縮。藉由中壓層析法（以i : i之己燒：乙酸乙§旨至位:己 5烷中之8〇%乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得由lH NMR 分析約為10 : 1比例的3S : 3R醇類非對映立體異構物之 5-(3-{2R-[4-(3-氯苯基)_3S_經基_丁]_稀基]_5_氧代比咯 烷小基}-丙基)-嗜吩-2-羧酸甲基酯（87〇毫克）。lfi nmr (CDCls) <5 7.61 (d, 1H) ^ 7.21 (m, 3H)，7.07 (m, iH)，6.80 (d, l〇 1H) ^ 5.68 (dd, IH)，5.45 (dd, IH) ^ 4.36 (m, 1H) ^ 4.01 (m, 1H)，3.82 (s，3H) ’ 3.51 (m，1H)，2.84-2.76 (m，5H)，2.44_2 28 (m，2H) ’ 2.18 (m，IH)，1.86-1.56 (m，4H)。 第C步麗二-5-11-{亞-[~4-(3-氯-笨基V3R__蓽-丁某ι_5_氧代_ 吐吸炫-1二基丙基)-ρ塞吩-2-繞酸甲某西旨 15 以類似於化合物2Α之第D步驟所述之製程， 5-(3-{2R-[4_(3-氣苯基)_3S_經基丁 -1_烯基]·5_氧代比洛 烧-1-基卜丙基)_嚷吩-2-羧酸甲基酯（850毫克)與1〇%碳上把 (100毫克)於甲醇宅升）中之一混合物’於帕爾（Parr)振動 器上於50 pd進行氫化作用3小時。使用1〇〇毫克的10。/〇碳上 2〇鈀，再度進行氳化作用6小時。藉由中壓層析法（以1 : 1之 己炫：乙酸乙酯至乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得 5-(3-{28-[4-(3-氯-苯基)-31經基-丁基]-5-氧代-咐；洛烧-1-基卜丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（504毫克）。b NMR (CDC13) 5 7.61 (山 IH)，7·23 (m，3H)，7·08 (m，1H)，6·82 (d，IH)， 132 200304816 3.83 (s，3H)，3.81 (m，1H)，3.62 (m，2H)，3.0l (m，1H)，2 84 (t’ 2H) ’ 2·77 (m，1H) ’ 2.65 (m，1H) ’ 2.35 (切，2H)，2.10 (m， 1H)，1.97-1.43 (m，8H)。 差丑步驟：5-(3_丨28-[~4-(3_氣_茉某V：3R-羥各_丁基〗_5_氣代一 5 也咯烷-1-某丨-丙基嘍吩-2-羚醢
以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，於， 以位於甲醇(20毫升）中之2N氫氧化鈉水解5、(3_{21[4_(3-氣 -苯基)-3R-經基-丁基]-5 -氧代洛炫小基卜丙基)_嘍吩_2-羧酸甲基酯（504毫克）超過4小時，而得第3L例之標題化合 10 物(338_6毫克）。h NMR (CDC13)5 7.68 (d，1H)，7.22 (m， 3H)，7.08 (m，1H)，6.84 (d，1H)，3·80 (m，1H)，3_64 (m， 2H)，3.01 (m，1H)，2.82 (m，4H)，2.64 (m，1H)，2.38 (m， 2H)，2.12 (m，1H)，1.92 (m，3H)，1.66 (m，1H)，1.57-1.19 (m5 3H) 0 MS 436.1 (M+l)，434.2 (M-l) 0 15 必★物3M 里基Κ3-三氟甲其-笨基k丁基1_5_氣代-咕咬 基丨-丙基塞吩-2-護酸 呈^\步驟· 5_(3-{2_氣代-5R-『3-氧代-土甲基-苯甚： 工-1-羞基1-吡咯烷-1_某丨_丙其^宇吩4邊SU基酯 2〇 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製程，將自[2-氧 代-3-(3-三氟甲基-苯基)_丙基]_膦酸；甲基酯（5.026克，17.0 毫莫耳）與氫化鈉（位於油中之60重景°/° ’ 750毫克，18.8毫 莫耳)所衍生之陰離子，與5_[3-(2R-f醯基氧代-吡咯烷 -卜基)-丙基]-噻吩-2-羧酸甲基酯（j里論上18.8毫莫耳）反應 133 200304816 超過24小時。藉由中壓層析法（以位於甲苯中之15%丙酮至 位於甲苯中之2〇〇/0丙酮洗提）進行純化作用，而得5_(3气2-氧代-5R-[3-氧代-4-(3_三氟甲基-苯基)-丁-1-烯基]-吡咯烷 -1-基卜丙基)-噻吩-2-羧酸甲基酯（4.02克）。NMR (CDC13) 5 5 7·61 (d，1H)，7.54 (d，1H)，7.45 (m，2H)，7.37 (d，1H)， 6.79 (d，1H) ’ 6.66 (dd，1H)，6.20 (d，1H)，4·16 (m，1H)，3.90 (s，2H)，3·84 (s，3H)，3.60 (m，1H)，2.89-2.78 (m，3H)， 2.48-2.31 (m，2H)，2·23 (m，1H)，1·82 (m，3H)。 盖旦步鄉：5-(3_{2s_羥基_4_(3_三氟甲基—装篡、―丁 —卜蝉 10基LlAiV吡洛烧丙基v嗖哈-2_羧醢甲篡8& 以類似於化合物2A之第C步驟所述之製程，在(11)_2_甲 基-CBS-氧氮雜硼戊環(於甲苯中之1M溶液，〇·94毫升，〇.94 毫莫耳）之存在下，於_45t以鄰苯二酚甲硼烷(於四氳呋喃 中之1M溶液，1〇毫升，从8毫莫耳)將5识2_氧代養π 15氧代-4-(3-三氟甲基-苯基丁+稀基卜比嘻烧小基卜丙基)_ 嚷吩賴酸甲基酉旨⑽克，5·9ι毫莫耳)還原超卿小時。 猎由添加1Ν鹽酸而將該反應驟冷，及㈣該混合物40分 鐘。依細冰冷的犧氧化帅:欠）、1Ν魏(1次）、水〇 人)及孤水α洗有機溶液。將有機溶液加以乾燥(硫酸鎮）、 2〇過渡及濃縮。藉由中壓層析法⑽於甲苯中之跳丙_至 :立於甲苯中之20%丙_)進行純化作用 ’而得由1H NMR分析 約為4 · 1比例的。 醇類非對映立體異構物之 5-(3-{2R-[3S_ 羥基 _4_(3_三 、 吡咯# 曱基_本基·了烯基]_5-氧代
凡土一丙士塞吩4竣酸甲基酷（3克）。b NMR 134 200304816 (CDC13) (5 7.60 (d，1H)，7.50 (d，1H)，7.41 (m，3H)，6·79 (d， 1H)，5.70 (dd，1H)，5.48 (dd，1H)，4.41 (m，1H)，4.00 (m， 1H)，3.81 (s，3H)，3.50 (m，1H)，2.86-2.77 (m，5H)，2.42-2.26 (m，2H)，2.16 (m，1H)，1.81 (m，2H)，1.72-1.54 (m，2H)。 5弟C步輝：j_:.(3-{2i『3R-羥基-4-(3-三氟曱基_笑篡)-丁基~|_5_ 氳代-g比洛烧-1-基丨-呙基)·ρ塞吩-2_教酸甲基B旨 以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程，5-(3-{2R-[3S-羥基-4-(3-三氟曱基-苯基)_丁小烯基]_5_氧代_吡咯烷 -l-基}-丙基)-噻吩羧酸曱基酯（3克）與ι〇〇/〇碳上鈀(4〇〇毫 10克)於曱醇(70毫升）中之一混合物，於帕爾（Parr)振動器上於 5〇 psi進行氫化作用16小時。藉由中壓層析法（以位於己烷 中之2 0 %乙酸乙酯至位於己烷中之7 〇 %乙酸乙酯洗提）進行 純化作用，而得5-(3-{2S_[3R-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)_丁 基氧代比洛烧-1-基卜丙基)塞吩_2_羧酸甲基酯 15 克）。lfi NMR (CDC13) 5 7.61 (d，1Η)，7.52-7.38 (m，4Η)， 6.81 (d，1H) ’ 3_83 (m，4H)，3.63 (m，2H)，3·〇〇 (m，1H)，2·85 (m，3H)’ 2.74 (m，1H)，2.34 (m，2H)，2.10 (m，ih)，1.98-1.45 (m，8H)。 20 愿洛烧-1-基卜丙基V峻吩西參 以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，於室溫 中，以位於甲醇(2〇毫升）中之2N氫氧化鈉水解Μ3·降= 羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)_丁基]_5_氧代_吡咯烷_丨_基 基)♦分1誠甲基醋(625毫克)超過24小時，而得第说例 135 200304816 之標題化合物（599毫克）。4 NMR (CDC13) (5 7·67 (d，1H)， 7·51_7·38 (m，4H)，6·84 (d，1H)，3·85 (m，1H)，3.63 (m， 2H)，3.02 (m，1H)，2·85 (m，3H)，2.75 (m，1H)，2.37 (m， 2H)，2.11 (m，1H)，2.00-1.45 (m，8H) ; MS 470.2 (M+l)， 5 468.2 (M_l) 〇 藉由在化合物3M(1.0當量）於一乙醇/水混合物之一溶 液中，添加碳酸氫鈉（1.0當量），而製備化合物3M的鈉鹽。 授拌該混合物，然後於真空中濃縮至乾，而得鈉鹽形式的 化合物3M。
10 化合物4A 基-4_蓁_2·篡-丁基V1-「6_(2H-四唑-5_某V己篡1_吡 咯烷 : 7_(2R-甲醯基-5-氣代略烷-1-基V庚胳 以類似於化合物2A之第A步驟所述之製程，將OR-iS 羥基曱基氧代^比咯烷小基)-庚腈（150毫克，0·67毫莫耳) 加以氧化，而得7-(2R-曱醯基-5-氧代-吡咯烷-1-基)_庚腈， 其毋需進一步的純化作用即用於第B步驟。 iB步驟：7_[迅^4_萘:2_基_3_氧代_丁小嫌基)_5_氣选比咯 炼-1-基1_庚踌 20 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製程，將自（3_萘 -2-基-2-氧代-丙基膦酸二曱基酯（196毫克，〇·67毫莫耳)與 氫化鈉(位於油中之60重量％，27毫克，〇·67毫莫耳)所衍生 之陰離子，與7-(2R-曱醯基-5-氧代_吡咯烷_丨-基庚腈（理論 上0.67毫莫耳)反應超過19小時。藉由中壓層析法（以丨：i之 136 200304816 己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得 7-[2R-(4-萘-2-基_3_氧代-丁-1-稀基)_5氧代各烷_ι_基]_ 庚腈（74毫克）。4 NMR (CDC13)5 7.79 (m，3H)，7.67 (m， 1H)，7.46 (m，2H)，7.30 (d，1H)，6.65 (dd，1H)，6.25 (d， 5 1H)’ 4.10 (m，1H)’ 3.99 (s，2H)，3·42 (m，1H)，2.66 (m，1H)， 2.37 (m，2H) ’ 2.22 (m，3H)，1.76 (m，1H)，1.52 (m，2H)， 1.29 (m，4H)，1.10 (m，2H); MS 389.1 (M+l)，387.0 (M-l)。 第C步驛：—?_丨28_(4_萘-2-基_3_氧代-丁基)_5_氧代-啦么校-卜 基1-庚腈 10 以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程，7-[2R-(4_ 秦-2-基-3-乳代_丁小浠基)-5_氧代比α各烧小基]庚腈（74毫 克’ 0.19毫莫耳)在10%碳上!巴(5〇毫克)之存在下，於乙醇(3〇 毫升)及於50 psi進行氫化作用3小時。藉由中壓層析法（以 1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而 15得7-[2S-(4_萘基冬氧代-丁基)_5_氧代-响洛烧-1-基]-庚 腈（45 毫克）。4 NMR (CDC13)占 7·80 (m，3H)，7.66 (s，1H)， 7.47 (m，2H)，7.30 (d，1H)，3·85 (s，2H)，3.51 (m，2H)，2.81 (m，1H)，2.48 (m，2H)，2·28 (m，4H)，1.98 (m，2H)，1.62 (m， 4H)，1·44 (m，4H) ’ 1.22 (m，2H) ; MS 391.4 (M+l)，389.3 20 (M_l) 0 盖^m(3_羥基-ii蓋^基代·吡咯烷-1-基庚腈 以類似於化合物2B之第c步驟所述之製程，於乙醇(2〇 毫升）及於室溫中，以硼氫化鈉（4毫克，0J1毫莫耳）進行 137 200304816
7-[2S-(4-萘-2-基·3-氧代叮基)_5_氧代令各烧*基]_庚腊 (42毫克，0.108毫莫耳）的還原作用3小時，而得7_[2§_(3_羥 基-4-萘-2-基丁基)-5-氧代_,比，各烧+基]·庚腈(40毫克）。lH NMR (CDC13) 6 7.80 (m，3Η)，7.65 (m，1Η)，7.46 (m，2Η)， 5 7·33 (d，1H) ’ 3·92 (m，1H)，3.59 (m，2H)，3.03-2.78 (m， 3H) ’ 2.35 (m，4H)，2.12 (m，1H)，1.81 (m，ih)，1.68-1.40 (m， 11H)，1.28 (m，2H) ; MS 393.1 (M+l)。 n步驟：5S-(3-羥基-4-蕙-2_基-丁基四唑-5_基)- 己基1-吡咯烷-2-_ 10 將7_[2S-(3_羥基-4·萘-2-基-丁基）_5_氧代比咯烧小 基]•庚腈(39毫克，0.0994毫莫耳）、疊氮三甲基矽烷(15〇毫 克，1.30毫莫耳)及氧化二丁基錫(25毫克，〇.1〇毫莫耳)於甲 苯(15毫升）中之一溶液，於迴流狀態加熱19小時。將反應混 合物冷卻，及以1N鹽酸(5毫升）酸化至pH值為2。在真空中 15 除去揮發性物質，及以乙酸乙酯（4x10毫升）清洗水溶液。將 有機溶液混合，加以乾燥(硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由製備 級薄層層析法（以9 : 1之乙酸乙酯：甲醇洗提)純化殘餘物， 而得5S_(3-羥基-4-萘-2-基-丁基）-1 -[6-(2H-四唑-5-基）-己 基]-咣咯烷 _2·酮（11 毫克）。4 NMR (CDC13)(57.79 (m, 2〇 3H)，7.65 (m，1H)，7·45 (m，2H)，7·32 (m，1H)，3·94 (m， 1H)，3.66 (m，1H) ,3.52 (m，1H)，3.03-2.83 (m，5H)，2.44 (m， 2H)，2.18 (m，1H)，1.87-1.20 (m，14H) ; MS 436.1 (M+l)， 435.2 (M-l)。
化合物4R 138 200304816 甲氣基甲摹-笨基上工ΑΙ^Μ6·(2Η-四崦 基1-吡咯烷-2-酮
JlA^^M2R-「4_(3-甲氣某甲基-^^}^氧代_丁小嫌 吡咯烷小某！-庵1 5 以類似於化合物2Α之第Β步驟所述之製程，將自[3-(3- 甲氧基甲基-苯基)-2•氧代-丙基]_膦酸二乙基酯（2·87克， 9.13¾莫耳)與氫化納(位於油中之，446毫克，ιι·2毫莫 耳)所衍生之陰離子，與7-(2R_甲醯基-5-氧代-吡咯烷―丨-基)— 庚腈（理論上11· 15毫莫耳)反應超過24小時。藉由中壓層析 10法（以1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯至位於二氣甲烷中 之1%甲醇至位於二氯曱烷中之3%甲醇洗提）進行純化作 用’而得7_{2R-[4-(3-甲氧基甲基-苯基)-3_氧代_丁小烯 基]_5_氧代·吨咯烷·1·基卜庚腈(2_06克）。b NMR (CDC13) 5 7·29 (m，1H)，7.22 (m，1H)，7·16 (s，1H)，7.10 (m，1H)， 15 6·62 (dd，1H)，6.20 (d，1H)，4.41 (s，2H)，4·12 (m，1H)，3.82 (s，2H)，3.49 (m，1H)，3.37 (s，3H)，2.72 (m，1H)，2.43-2.20 (m，5H)，1_76 (m，1H)，1.60 (m，2H)，1.40 (m，4H)，1·24 (m， 2H) 〇 蓋旦曼7-{2R-「3sm_4_n-甲氳基甲某-苯iv丁小橋 20 ϋιΐ:氧代_吡咯烷·1_某卜廢崎 在7]2R-[4-(3_甲氧基甲基_苯基)-3_氧代-丁小稀基]_5_ 氧代-吡咯烷-1-基卜庚腈(2.06克，5.39毫莫耳)與(R)_2_曱基 -CBS-氧氮雜硼戊環(於甲苯中之1M溶液，0.81毫升，0.81 毫莫耳)於二氯甲烷中之-45°C溶液中，逐滴添加鄰苯二紛甲 139 200304816 石朋烷(於四氫呋喃中之1M溶液，16.2毫升，16·2毫莫耳）。該 反應混合物於-45°C攪拌24小時，及添加1N鹽酸。該反應混 合物於室温中攪拌1小時，及讓各層分離。以二氯甲烷清洗 水溶液(2次），將有機溶液混合及依序以冷的1N氫氧化鈉與 5鹽水清洗1次。將有機溶液加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。 藉由中壓層析法（以丨：1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙酯至位 於二氣曱烷中之1%曱醇至位於二氯甲烷中之3%曱醇洗提） 進行純化作用，而得由2HNMR*析約為3S : 3R醇類非對映 立體異構物的2 : 1混合物之7-{2R-[3S-羥基-4-(3-曱氧基甲 1〇基-苯基)_ 丁-1-烯基]-5-氧代比咯烷-i-基}庚腈(2.07克）。4 NMR (CDC13)(5 7.30-7.09 (m, 4H)，5.71 (m，1H)，5·46 (m， 1Η)，4·41 (s，2Η)，4·38 (m，1Η)，4.00 (m，1Η)，3.45 (m，1Η)， 3.38 (s，3H)，2·88·2·68 (m，3H)，2.31 (m，4H)，2.17 (m，1H)， 1·70_1·20 (m，l〇H) 〇 15 甲 1某甲基-笨某V丁基ί5_ 140 1 〇在10%碳上把(1〇〇毫克)之存在下，於帕爾办的振動器上於 50 psi進灯氫化作用24小時。藉由中壓層析法（以} : }之己 & ·乙酸乙a曰至2 : 1之乙酸乙酯：己烷至乙酸乙酯至位於 氯甲烧中之2/。甲醇至位於二氯甲烧中之州甲醇至位於 -乳甲烧中之1G%甲醇洗提)進行純化㈣，而得'降叫 2 代-吡咯烷·ι_ϋ_庚腊 以類似於化合物2Α之第〇步驟所述之製程，將位於乙 醇(100毫升）中之7]2R-[3S-經基冬(3_甲氧基甲基-苯基)·丁 1-烯基]-5·氧代吻各烧].基卜庚腈(2 〇7克，5·39毫莫耳）， 200304816 羥基-4_(3-甲氧基甲基-苯基)_ 丁基]-5-氧代_吡咯烷基卜 庚腈（1.28克）。4 NMR (CDC13) 5 7·30-7·10 (m，4H)，4 41 (s， 2Η) ’ 3.82 (m，1Η) ’ 3.57 (m，2Η) ’ 3.38 (s，3Η)，2.89 (m，2Η)， 2.66 (m，1H) ’ 2.32 (m，4H) ’ 2.10 (m，1H)，i 77 (m ih)， 5 1.66-1.40 (m，11H)，1.29 (m，2H)。 蓋及jj」_5S-『3R-Jj基-4:(,3甲氧差-f^^某丁某·μ_ Γ6-Γ2Η_τ^崦-5-基)己基1-吡咯烷_2__ 以類似於化合物4A之第E步驟所述之製程，7_{2S-[3R-羥基-4-(3-甲氧基曱基·苯基)_丁基>5-氧代_吡咯烷_1β基卜 10庚腈（1.28克，3.31毫莫耳)與疊氮三曱基矽烷(wo毫升，6·78 毫莫耳)及氧化二丁基錫（128毫克，〇_514毫莫耳)於甲苯(68 毫升）中之一溶液，於迴流狀態加熱24小時。添加附加的疊 氮三甲基矽烷（1.8毫升，13.56毫莫耳)與氧化二丁基錫(256 毫克，1.03毫莫耳），該反應混合物持續進行迴流3天。藉由 15中壓層析法（以二氣甲烷至位於二氯甲烷中之2%甲醇至位 於二氯甲烷中之4%甲醇至位於二氯甲烷中之6%甲醇至位 於二氯甲烷中之10%甲醇洗提)進行純化作用，而得5S-[3R-經基-4-(3-甲氧基甲基-苯基)_丁基]-1-[6-(2Η-四唾-5-基)己 基l·吡咯烷-2-酮(619.5毫克）。i NMR (CDC13)5 7.30-7.11 20 (m，4H)，4.42 (s，2H)，3.87 (m，1H)，3.64 (m，1H)，3·52 (m， 1H)，3·39 (s，3H)，2.99-2.67 (m，5H)，2.42 (m，2H)，2·16 (m， 1H)，1.87-1.25 (m，14H)。 JLE步驟：5S-「3R·羥基-4-(3-甲氧基甲某-茉某私丁篡·μκ J^(2H_四唑-5-某V己基1_吡咯烷-2-酮之鈉醻 141 200304816 以類似於化合物2C之第D步驟所述之製程，以碳酸氫 鈉（121毫克，1.44毫莫耳)處理5S-[3R-羥基_4_(3_甲氧基甲基 -苯基:l· 丁基]-1_[6-(2H-四唑-5-基)_己基]-吡咯烷·2-酮（619.5 毫克，1.44毫莫耳），而得標題化合物（化合物4Β)之鈉鹽 5 (628.3毫克）。4 NMR (CD3〇D)5 7.20 (m，4Η)，3.79 (m， 1H) ’ 3.64 (m，1H)，3.50 (m5 1H)，2.97-2.69 (m，5H)，2·29 (m， 2H)，2.10 (m，1H)，1.81-1.28 (m，14H)。
化合物5A 2-{3__「2S-(3-經基·4-笨基-丁基）_5_氧代·ρ比略烧-l-基1-两_ 10 基}-噻唑-4-#醢 第Α步驟：2-丨3-「2-氧代-5R-(3-氣代-4-苯基丁-1-嫌基比灸 烧-1-基1-丙基丨-喀唑_4_羧酸乙某色 以類似於化合物2A之第B步驟所述之製程，將自（2-氧 代-3-苯基-丙基)_膦酸二甲基酯（1〇5毫克，0.434毫莫耳)與氫 15化鈉（位於油中之6〇重量％，17毫克，0.434毫莫耳）所衍生 之陰離子，與2-[3-(2R-甲醯基-5-氧代比咯烷小基)_丙基]-噻唑-4-羧酸乙基酯（以類似於化合物2Α之第a步驟所述之 製程自2-[3-(2R-羥基甲基-5-氧代吨咯烷小基)_丙基；p塞峻 -‘鲮酸乙基酯製備，理論上0.359毫莫耳）反應超過17小 20時。藉由中壓層析法（以1 : 1之己烷：乙酸乙酯至乙酸乙_ 洗提)進行純化作用，而得2-{3-[2_氧代-5R-(3·氧代-4-苯基一 丁丨·稀基)比洛烧-1-基]_丙基卜嘍H叛酸乙基酯（59毫 克）。4 NMR (CDC13) 5 8.03 (s，1H)，7·33_7·17 (m，5H)，6.61 (dd，1H)，6.20 (d，1H)，4·40 (q，2H)，4.19 (m, 1H)，3.82 (s， 142 200304816 2Η)，3·60 (m，ιη)，2·98 (m，2Η)，2·80 (m，1H)，2.44-2.15 (m， 3H)，1.94 (m，2H)，1_75 (m，1H)，1.38 (t，3H) ; MS 427.0 (M+l)，424.9 (M-l) 0 IB步鄉：2_(3-丨2_氣代氣代_4_苯基-丁基)各烧小 5 基1-丙基丨·嚷峰-4-羧酸乙基酯 以類似於化合物2A之第D步驟所述之製程，2-{3-[2-氧 代-5R-(3-氧代-4_苯基-丁-1-浠基)-σ比π各烧-1-基]-丙基}_σ塞唆 -4-羧酸乙基酯（23毫克，0·0539毫莫耳）在10%碳上鈀（15毫 克)之存在下，於乙醇（15毫升）中及於50 psi進行氫化作用3 10 小時。藉由製備級薄層層析法（以1 : 1之己烧：乙酸乙酯洗 提2次)進行純化作用，而得2-{3-[2-氧代-5S-(3-氧代-4-苯基 -丁基)-吡咯烷-1-基]-丙基}-噻唑-4-羧酸乙基酯（19毫克）^Η NMR (CDC13) 5 8.03 (s，1Η)，7.34-7.17 (m，5Η)，4.39 (q， 2H)，3.68 (s，2Η)，3·65 (m，1H)，3.53 (πι，1H)，2.98 (m，3H)， 15 2.43 (t，2H)，2.26 (m，2H)，1.98 (m，4H)，1.49 (m，2H)，1.37 (t，3H) ; MS 429.0 (M+l)。 第C步驟：2-{3-『2S_(3-羥基-4-1基-丫基吡咯烷_1-基1-丙某嚏崦-4-羧酸乙基酯 以類似於化合物2B之第C步驟所述之製程，於室温及 20 於乙醇（10毫升）中，以硼氫化鈉（3毫克’ 0·079毫莫耳）將 2-{3_[2-氧代_5S-(3·氧代-4_苯基-丁基）_σ比咯烷_1_基]丙 基}_噻唑_4·羧酸乙基酯（34毫克，0·〇793毫莫耳）還原2小 時。藉由製備級薄層層析法（以乙酸乙_洗提）進行純化作 用，而得2-{3-[2S_(3-羥基-4-苯基-丁基)-5_氧代-吡咯烷-1· 143 200304816 基]-丙基}噻唑-4-羧酸乙基酯（18毫克）° lji NMR (CDCU) 5 8.02 (m，1H)，7.33-7.18 (m，5H)，4·38 (q，2H)，3·82 (m， 1H)，3_65 (m，2H)，3.06 (m，3H)，2.80 (m，1H)，2.67 (m， 1H)，2_32 (m，2H)，2.09 (m，2H)，1_98 (m，2H)，1.82 (m， 5 1H)，1.68-1.42 (m，4H)，1.37 (t，3H) ; MS 431·1 (M+l)。 第D步驟：2-(3_「2S-(3-羥基-4-茉基-丁^^比咯烷-1-基丙基丨-噻唑-4-羧酸 以類似於化合物2A之第E步驟所述之製程，在迴流狀 態加熱的甲醇(5毫升）中，以1N氫氧化鈉（0·〇6毫升）水解 10 2-{3-[2S-(3-羥基-4-苯基-丁基>5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙 基}-噻唑-4-羧酸乙基酯（18毫克，0.042毫莫耳)3小時，而得 第5A例之標題化合物(8毫克）。冶NMR (CDC13)(J8.01 (s， 1Η)，7·33-7·18 (m，5Η)，3·83 (m，1Η)，3·66 (m，2Η)，3·09 (m， lH)，3.02(t，2H)，2.81 (m，lH)，2_68(m，lH)，2.35(m，2H)， 15 2.06 (m，4H)，1.82 (m，1H)，1.69-1.38 (m，4H) ; MS 403.0 (M+l)，401.0 (Μ·1)。 第E步驟· 2-{3-「2S-(3-|^基-4-笨基丁基V5-氧代-口出私烧_ι_ 基1-丙基丨-噻唑-4-羧酸之鈉鹽 以類似於化合物2B之第E步驟所述之製程，製備標題 20 化合物（化合物5A)之納鹽。1H NMR δ 7 0 1Η)，7·25-7·14 (m，5Η)，3.75 (m，1Η)，3.36 (m，2Η)，2·78 (m， 1H)，2·61 (m，3H)，2.16-1.20 (m，12H)。
化合物5B 5_(3_經基-4_笨基-丁基)_1_{3_[4_(2Η·四口坐_5_基苯基雨 144 200304816 基}-吡咯 (特·丁基-二甲基·石夕烷某氣V4-苯基-丁基吡咯烷_1-某^_丙基)_笨甲腈 以類似於化合物1Α之第D步驟所述之製程，將自 5 5-[3_(特_ 丁基-二甲基-石夕烷基氧)-4_苯基-丁基]各烷_2_酮 (262·8毫克，〇夕56毫莫耳）與NaHMDS(0.83毫克，〇_83毫莫 耳）所竹生之陰離子’與4-(3-演-丙基)-苯甲腈（186毫克， 0.832毫莫耳)於7〇。〇反應24小時。藉由中壓層析法（以5 : 1 之己烧：乙酸乙酯至1 : 1之己烷：乙酸乙酯至位於二氯甲 10烷中之1〇/〇曱醇至位於二氣曱烷中之5%甲醇洗提）進行純化 作用’而得4-(3-{2-[3-(特-丁基-二曱基-石夕烷基氧)_4_苯基一 丁基]-5-氧代-吡咯烷小基}_丙基)·苯甲腈（257·6毫克）。ιΗ
NMR (CDC13) (5 7·56 (m，2H)，7.26 (m，5H)，7·13 (m，2H)， 3·85 (m，1H)，3.62 (m，1H)，3.48 (m，1H)，2.93 (m，1H)， 15 2·82·2·60 (m，4H) ’ 2·29 (m，2H)，1.88-1.25 (m，7H) ; MS 491.5 (M+l) 〇 iB步驟：4_{3_『2-(3-羥某-4-策某-丁基V5·氧代』比咯烷小 基V丙基笨甲骑 以類似於化合物1A之第E步驟所述之製程，以TBAF(位 20 於四氫呋喃中之1M溶液，〇·79毫升，0.79毫莫耳）進行 4·(3-{2-[3-(特-丁基·二甲基-矽烷基氧苯基_丁基]_5_氧 代比洛烧-1-基卜丙基)-苯甲腈(257.6毫克，0.525毫莫耳）的 去保護作用24小時。藉由中壓層析法（以1 : i之乙酸乙酯： 己烷至乙酸乙酯至位於二氯甲烷中之1〇/0曱醇至位於二氯 145 200304816 曱烷中之3%甲醇洗提)進行純化作用，而得4-{3-[2-(3-經基 -4-苯基-丁基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基卜苯甲腈（157 8毫 克）。4 NMR (CDC13) 6 7.56 (m，2H)，7.26 (m，7H)，3.80 (m 1H)，3.67-3.55 (m，2H)，2.98 (m，1H)，2.80 (m，1H)，2.65 (t 5 2H)，2.43-2.24 (m，2H)，2.08 (m，1H)，1.89-1.33 (m，9H); MS 375.3 (M-l)。 蓄 第 C步驟· 5·(3_|^基-4_笨基_丁某)_1-{3·「4-(2Η_四 p坐某)二 笔基1-丙篡丨-吡咯烷-2-酮 以類似於化合物4A之第E步驟所述之製程，在迴流下 10加熱的曱苯(8.6毫升）中，將4-{3_[2-(3經基-4_苯基_丁基)_5_ 氧代_吡咯烷-1-基]-丙基卜苯甲腈（157.8毫克，0.419毫莫耳） 與叠氮三甲基矽烷(〇·11毫升，〇·84毫莫耳)及氧化二丁基錫 (20毫克，0.08毫莫耳)反應60小時。藉由中壓層析法（以二 氣甲烷至位於二氯甲烷中之2%甲醇至位於二氯甲烷中之 15 4%甲醇至位於二氣曱烷中之6%甲醇洗提）進行純化作用， 而得5-(3_羥基_4_苯基-丁基)-1_{3-[4-(2Η-四唑-5-基)-苯基]- ^ 丙基吡咯烷-2-酮（144.7毫克）。hNMRCCDCbH 8.02 (m， · 2ϊ1)，7.27 (m，7H)，3·84 (m，1H)，3·67 (m，2H)，3·10 (m， · 1Ή)，2.84 (m，1H)，2·67 (m，2H)，2.53 (m，1H)，2·42 (m， 20 1Ji)，2.14 (m，1H)，1.97-1.40 (m，9H) ; MS 420.3 (M+l)， 418.3 (M-l)。 備作用 基甲基-5-氣代-吡咯烷-1-基V丙某1-嚏吩-2-羧酸 146 200304816 直A步驟：5R-_(特-丁基-二甲基氣甲某炔基 -吡咯烷_2_酮 在5R-(特·丁基-二甲基.石夕燒基氧甲基比嘻貌^綱 (Tetrahedron: Asymmetry (1996 年）第 7 期第 2113 頁乙文） (10.24克，44_6毫莫耳)於二甲基甲醯胺(65〇毫升）中之〇艺溶 液中，逐滴添加NaHMDS(於四氫呋喃中之1M溶液，仍毫 升，49毫莫耳）。該反應混合物於室溫中以機械方式攪拌2 小時，以產生一濃稠的懸浮液。將反應混合物冷卻至〇<5(：， 及緩慢地添加位於二甲基甲醯胺(50毫升）中之炔丙基溴（於 10 甲苯中之80%溶液，5.0毫升，45毫莫耳）。該反應混合物於 〇 C攪拌2小時，於室溫中攪拌0.5小時。添加飽和的氣化銨 水溶液(700毫升)及水(300毫升）。該溶液以乙酸乙酯（3x600 毫升)加以清洗。將有機溶液混合，加以乾燥（硫酸鈉）、過 濾及濃縮。藉由中壓層析法（以位於己烷中之10%乙酸乙酯 15 至位於己烷中之25%乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得 5R-(特-丁基-二曱基-碎烧基氧甲基)-1-丙-2-快基比洛烧-2-酮(9.85克）。4 NMR (CDC13)5 4.58 (dd，1H)，3.88 (m， 1H)，3.77 (dd，1Η)，3·70 (d，1Η)，3·61 (m，1H)，2.50-2.28 (m， 2H)，2.18(m，1H)，2.10 (m，1H)，1.86 (m，1H)，0.87 (s，9H)， 20 0.05 (s，6H) ; MS 268.2 (M+l)。 第B步驟：5-i3-『2R-(特-丁基-二甲基-矽烷基氣甲某V5-氣代 -吡咯烷-1-某1-丙-1-炔基丨-嚏吩-2-羧酸甲基酯 將5R-(特-丁基-二甲基-矽烷基氧曱基)-1-丙_2-炔基-吡 咯烷-2-酮（8.64克，32.3毫莫耳）、5-溴-噻吩-2-羧酸甲基酯 147 200304816 (7·5克’ 33·9毫莫耳）、碘化銅⑴(3〇8毫克，162毫莫耳）、 四（三苯基膦）鈀（〇)(1·9克，1.62毫莫耳）、三乙基胺（5.0毫 升’ 36毫莫耳)及CH3CN(3〇〇毫升)之一混合物，於迴流下加 熱19小時。將反應混合物冷卻至室溫，及於真空中除去揮 5發性物質。將殘餘物溶於乙酸乙酯（500毫升）中，及依序以 水(3x200毫升)及鹽水(lx2〇〇毫升)清洗該有機溶液。將有機 溶液加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。藉由中壓層析法（以 位於己烷中之10%乙酸乙酯至位於己烷中之25%乙酸乙酯 洗提2次）進行純化作用，而得5_{3_[2r_(特—丁基_二甲基_矽 1〇烷基氧甲基)_5_氧代-吡咯烷-1-基]-丙-1-炔基卜噻吩-2-羧酸 甲基酯（11.42克）。iNMI^CDClDMAl (d，1H)，7.09(d， 出）’ 4.81 (d，1H)，3.98 (d，1H)，3.87 (m，1H)，3.85 (s，3H)， 3·78 (dd，1H)，3.63 (dd，1H)，2.49-2.29 (m，2H)，2.11 (m， iH) ’ 1_82 (m，1H)，0.85 (s，9H)，〇·〇3 (s，6H) ; MS 408.0 (M+l) 〇 : 5-{3-『2R」^-丁基·二甲基·矽烷某氣甲某)_5-氧也 各烧_1-基1-丙基卜嚷吩酸甲某酯 將5-{3-[2R-(特·丁基-二曱基_矽烷基氧甲基)_5_氧代-ΰ比略烧-1-基]-丙-1-炔基}-噻吩_2_羧酸甲基酯（11.4克，28毫 20莫耳)於乙醇(200毫升）中之一混合物，在10%碳上鈀（1.2克） 之存在下，於帕爾（Parr)振動器上於5〇 psi進行氫化作用3小 時。在乙醇之協助之下，經由過濾通過Celite⑧(矽藻土，美 國威斯康辛州密爾瓦基的Fluka化學公司）而移除催化劑，及 於真空中濃縮有機溶液。於5〇 psi，使用乙醇(2〇〇毫升)與 148 200304816 10%碳上把（1.2克）再度進行氫化作用24小時。藉由中壓層 析法（以位於己烧中之25%乙酸乙g旨至位於己燒中之50%乙 酸乙酯洗提)進行純化作用，而得5_{3_[2R_(特_丁基-二甲基 -石夕烧基氧甲基)-5-氧代-吡咯烷小基]_丙基卜α塞吩_2-羧酸甲 5 基酯（10.2克）。4 NMR (CDC13)(5 7.64 (d，1Η)，6.83 (山 1H) ’ 3·87 (s，3H)，3.64 (m，3H)，3.13 (m，1H)，2·86 (t，2H)， 2.51-2.24 (m，2H)，2.12-1.78 (m，4H)，0.88 (s，9H)，〇·〇4 (s， 6H)。 JLP步驟：甲基-5_氢代-吡咯烷小基 1〇 噻吩-2-羧酸甲甚3 在5_{3_[2R-(特_丁基_二甲基_石夕烷基氧甲基氧代-t各烧-1-基]丙基嗔吩_2_羧酸甲基醋（1.5克，3.64毫莫耳） 於甲醇(40毫升）中之一溶液中，添加1N鹽酸(18毫升），及攪 拌忒反應混合物1·5小時。在真空中除去揮發性物質，及以 15 一氯甲烷(3χ50毫升）清洗水溶液。將有機溶液混合，以鹽水 加以清洗’加以乾燥(硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由中壓層析 法（以位於二氯甲烷中之5%甲醇洗提）進行純化作用，而得 5-[3-(2R-經基甲基_5_氧代_吡咯烷小基)_丙基]_噻吩_2_羧酸 f 1.01(689¾ ^)〇 ^NMR (CDC13)5 7.59 (d5 1H) ^ 6.79 (d? 20 1H) ’ 3.82 (s，3H)，3.75 (m，1H)，3.62 (m，3H)，3_07 (m，1H)， 2·82 (t，2H) ’ 2·44 (m，1H)，2.26 (m，2H)，2.09-1.83 (m，4H); MS 298.2 (M+l) 〇 農2製備作用 吡咯烷-1-基V庚酸乙某酯 149 200304816 以類似於第1製備作用之第八步驟所述之製程，自 5R_(特-丁基-二甲基_矽烷基氧甲基）_吡咯烷_2_酮（18•们 克，82.1毫莫耳）與NaHMDS(於四氫呋喃中之1M溶液，9〇 耄升，90毫莫耳）所衍生之陰離子，以7_溴庚酸乙基酯（16 5毫升，82毫莫耳)加以烷基化。該反應混合物於60°C攪拌16 小時，及以類似於第丨製備作用之第A步驟所述者加以處 理。將粗殘餘物溶於甲醇(600毫升）中，及添加11^鹽酸(3〇〇 毫升）。授拌该溶液3小時，及於真空中除去揮發性物質。 以一氯甲烧(300毫升)稀釋水溶液，依序以水(2χ75毫升)及 1〇鹽水(1χ75毫升）清洗有機溶液。將有機溶液加以乾燥(硫酸 鈉）、過濾及濃縮。藉由中壓層析法（以乙酸乙酯洗提）進行 純化作用，而得7-(211_羥基甲基_5_氧代-吡咯烷-丨—基)—庚酸 乙基醋(21.2克）。iNMR (CDC13)5 4.12 (q，2Η)，3.80 (dd， 1H)，3·66 (m，3H)，2·97 (m，1H)，2.54-2.27 (m，5H)，2.04 (m， 15 2H) ’ 1.67-1.28 (m，8H)，1.26 (t，3H) ; MS 272.3 (M+l)。 第3製備作用 經基甲基土氣代』比咯烷小其)_庚腈 以類似於第1製備作用之第A步驟所述之製程，自 5R-(特-丁基-二甲基-矽烷基氧甲基)_吡咯烷_2_酮(2〇克，87 20毫莫耳)與NaHMDs(於四氫呋喃中之1M溶液，96毫升，96 毫莫耳)所衍生之陰離子，以7-溴庚腈（13毫升，87毫莫耳） 加以烧基化。該反應混合物於6〇°c授拌24小時，及以類似 於第1製備作用之第A步驟所述者加以處理。將粗殘餘物溶 於甲醇(350毫升）中，及添m1N鹽酸（154毫升）。攪拌該溶液 150 200304816 2小時’及於真空中除去揮發性物質。以二氯甲燒⑼細毫 升）/月洗水溶液’將有機溶液混合及以鹽水（1χ15〇毫升)加以 清洗。將有機溶液加以乾燥(硫酸納）、過滤及濃縮。藉由中 壓層析法（以位於乙酸乙酯中之1%甲醇至位於乙酸乙酯中 之4/〇甲醇洗提)進行純化作用，而得7_(2R_羥基甲基_5_氧代 -口比咯烧-1·基)-庚腈（1〇·3克）。iH NMR (CDC13)33.76 ⑽，
1Η)’3·62 (m，3Η)，2·97 (m，1H)，2·43 (m，1H)，2.33-1.94 (m， 5H)，1.92 (m，1H)，1·66-1·41 (m，6H)，1_30 (m，2H) ; MS 225.3 (M+l) 〇
10 第4製備彳U 溴基)-茉甲酸ψ篡酷 炔基苯甲酸甲某酯 在4-峨本曱酸甲基g旨（2〇克，％毫莫耳）、炔丙醇(5.55 克，99·0毫莫耳)與三乙基胺(20毫升)於乙腈(200毫升）之一 15溶液中，添加二氯雙（三苯基膦）鈀(11)(1.55克，2.21毫莫 耳），接著添加碘化銅(454毫克，2.38毫莫耳）。該反應混合 物於室溫中攪拌24小時。添加水，及以乙酸乙酯清洗該水 溶液(3次）。將有機溶液混合，加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及 /辰縮。藉由中壓層析法（以9 : 1之己烧：乙酸乙酯至4 : 1之 20己烧：乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得4-(3-羥基-丙小 炔基)_笨甲酸曱基酯（12.65克）。 某-丙某V茉甲酸甲某酷 將4-(3-羥基-丙小炔基)-苯甲酸曱基酯（12 65克）於乙 酸乙醋（75毫升)與甲醇(75毫升）中之一溶液，在1〇〇/0碳上鈀 200304816 (2克)之存在下’於帕爾（paiT)振動器上於5〇 pSi進行氫化作 用24小時。藉由過濾通過Celite®而移除催化劑，將濾液加 以濃縮。藉由添加10%碳上鈀(2克）而重複該反應，及於帕 爾（Parr)振動器上進行氫化作用24小時。在過濾通過Celite® 5之後，於真空中濃縮該溶液，而得4-(3-經基-丙基)-苯甲酸 甲基酯（11.98克）。 第C步驟· 4-(3->臭-丙基)_笨甲酸甲某酷 將4_(3_羥基-丙基)_苯甲酸甲基酯⑴別克)與以，·幾基 一口米唾（9·〇克’ 55.50¾莫耳）於CH3CN(200毫升）中之一溶 10液，於室溫中攪拌1.5小時。添加烯丙基溴(2〇毫升），該反 應混合物於迴流下加熱20小時。將反應混合物冷卻至室 溫，及添加飽和的碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯清洗水溶 液(3次），將有機溶液混合，加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃 縮。藉由中壓層析法（以9: 1之己烷：乙酸乙酯洗提)進行純 15化作用，而得第4製備作用之標題化合物。 第5製傭作用 ^2£3_(211_羥基甲基-5_氧代-吡咯烷小篡彳·%采嘍唑_4_g^ 乙基酉旨 弟A步驟：2->臭-p塞唾-4·幾酸乙某西旨 20 於-5°C至〇°C，將亞硝酸鈉(228毫克，3.31毫莫耳)於水 (2.0毫升）中之一冷的溶液，逐滴添加至2_胺基-噻唑羧酸 乙基酯（J· Am· Chem· Soc· (I%6年）第砧期第266頁乙文） (500毫克，2·90毫莫耳）、硫酸銅五水合物(21〇〇克，、41毫 莫耳）、溴化鈉（1.134克，11_02毫莫耳）、硫酸(3 〇毫升)與水 152 200304816 (3.0毫井）之一混合物。該反應混合物於0°C攪拌20分鐘，及 於室潘中攪拌1小時。以1N氫氧化鈉（105毫升)將該反應混 合物的pH值調整為9，及以三氯甲烷清洗該水溶液(4χ5〇毫 升）。將有機溶液混合，加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。 5藉由中廢層析法（以39 U之己烷：乙酸乙酯至19: 1之己烷： 乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得2-溴塞唑-4-羧酸乙基酯 (257毫克）° 竿R舟腺丁基·二甲篡石夕烷某氧甲基)_5_氣代 -吡咯燒基丨-噻唑-4-羧酸乙篡酷 10 以類似於第4製備作用之第A步驟所述之製程及替換適 宜的起始物質，使用四（三苯基膦)鈀(〇)及碘化銅⑴作為催 化劑，而製備第B步驟之化合物。 簋曱基_矽烷基氣甲篡ν·5-氣代 -口比洛炫^卜基]_兩—基}-嗔唑-4-羧酸乙 15 以類似於第4製備作用之第Β步驟所述之製程及替換適 宜的起始物質，而製備第C步驟之化合物。 第D步驟丄2_『3-ί^經基甲某-5_氧代-吨咯烷-1-基丙基I: 嚏唑-4-羧酸乙篡 在2-{3_[2R-(特-丁基-二曱基·矽烷基氧甲基)_5-氧代-20吡咯烷小基]•丙基卜噻唑-4-羧酸乙基酯（306毫克，0.717毫 莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中之〇它溶液中，緩慢添加 BU4NF(位於四氫呋喃中之1M溶液，1.1毫升，1.1毫莫耳）。 讓反應混合物回溫至室溫，及攪拌2小時。添加飽和的碳酸 氫納水溶液，及於真空中濃縮揮發性物質。以三氯甲烷清 153 200304816 洗該水溶液(4x10毫升）。將有機溶液混合，加以乾燥（硫酸 鎂）、過濾及濃縮，而得第5製備作用之標題化合物(225毫 克）。 Μ製備作用 5 氟-3-甲基-笨基)-2-氧代-丙某1-膦酸二么基酉旨 屋驟：[3-(4-氟-3-甲基-笨某V2-經基-丙基]^鱗酸二乙基座 在溴化4-氟-3-甲基苯基猛（位於Et2〇中之〇·5Μ溶液， 15.5¾克’ 7.75毫莫耳)於四氫咬喃（10毫升）中之_3〇°c溶液 中’添加碘化銅(1)(196毫克，1.03毫莫耳），及攪拌該反應 ° 合物1〇分鐘。讓該反應混合物回溫至-15°C，及添加位於 四氣吱喃（10毫升）中之σ号丙環基曱基膦酸二乙基醋（1克， 5.2毫莫耳）。該反應混合物於〇°C攪拌2小時。添加飽和的氯 化銨水溶液，將產物萃取進入乙酸乙酯中。將有機溶液加 以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉由中壓層析法（以位於己 15 燒中之20%乙酸乙酯至位於己烷中之70%乙酸乙酯洗提）進 行純化作用，而得[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-經基-丙基]•膦酸 一乙基自旨（1_37克）。 蓋旦免题：『3-(4·氟-3-甲基-茉基)-2•氧代丙基1-膦酸二乙某西肖 在[3-(4-氟-3 -曱基·"苯基)-2-經基_丙基]-膦酸二乙基西旨 20 (1.37克，4.51毫莫耳)於二氯曱烷(30毫升）中之一溶液中， 添加戴斯-馬丁 (；Dess-Martin)試劑（自美國威斯康辛州密爾 瓦基的Aldrich化學公司取得之戴斯-馬丁皮若丁 (Peri〇dinane)，2.10克，4.96毫莫耳）。該反應混合物於室溫 中攪拌2小時，及添加附加的二氣甲烷。有機溶液以碳酸氫 154 200304816 鈉清洗二次，及以鹽水清洗一次。將有機溶液加以乾燥(硫 酸鎂）、過濾及濃縮。藉由中壓層析法（以位於已烷中之2〇〇/0 乙酸乙酯至位於己烧中之70%乙酸乙酯洗提）進行純化作 用，而得第6製備作用之標題化合物（1·1克）。 5 第7製備作用 Π-(3-甲氧基曱基-笨棊^^氧代基酯 依據類似於第6製備作用所述之製程及替換適宜的起 始物質，而製備第7製備作用之楳題化合物。 第8製備作用 10『3彳4_乙基-笨基氣代-而竿1-畤酸二乙基酯— 依據類似於第6製備作用所述之製程及替換適宜的起 始物質，而製備第8製備作用之標題化合物。 篦9製備作用 {3_丨3彳2_甲氧基·乙篡V苹莘1_2-^[乂-丙基1-膦酸二乙基酯 15 依據類似於第6製備作用所述之製程及替換適宜的起 始物質，而製備第9製備作用之標題化合物。 篦10製備作用 氣代_3·(3•三氟甲某-笨其丙jl-膦酸二甲基酯 篦A步驟：N·甲氣某三氟甲基-苯基乙 20 在Ν，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（1.577克，16.2毫莫耳)於 二甲基甲醯胺(25毫升）與二氯甲烷(25毫升）中之〇°C溶液 中，添加三乙基胺(2.25毫升）。在攪拌5分鐘之後，添加3_ 三氟甲基苯基乙酸(3.0克，14.7毫莫耳）、ΗΟΒΤ(3·177克， 23·5亳莫耳)及EDC(3.1〇克，16.2毫莫耳）。該反應混合物於 155 200304816 至溫中攪拌18小時，及於真空中濃縮。以乙酸乙酯稀釋該 殘餘物，及依序以11^氫氧化鈉(2次）、水及鹽水清洗有機溶 液。將有機溶液加以乾燥(硫酸鎂）、過濾及於真空中濃縮。 藉由中壓層析法（以位於己烷中之2〇%乙酸乙酯至位於己垸 中之50%乙酸乙酯洗提）進行純化作用，而得N-甲氧基 甲基-2-(3-二氟甲基-苯基)_乙醯胺。 三氟甲基-茉基)-丙基1_膦酸二甲某i 在二甲基膦酸甲酯(9·4克，75_8毫莫耳)於甲苯(80毫升) 中之-78°C溶液中，緩慢添加正_丁基鋰(於己烷中之2·5Μ溶 10液，28耄升’ 70毫莫耳）。攪拌該反應混合物1小時，及緩 慢添加Ν-甲氧基甲基_2-(3•三氟甲基-苯基）_乙醯胺 (14.39克）於甲苯(5〇毫升）中之一溶液。攪拌該反應混合物 2.5小時’及添加乙酸(4〇毫升）。讓反應混合物回溫至室溫， 及添加水。依序以水及鹽水清洗有機溶液。將有機溶液加 15以乾燥(硫酸鎮）、過濾及於真空中濃縮。藉由中壓層析法（以 二氯甲烷至位於二氯曱烷中之2〇/〇曱醇洗提）進行純化作 用，而得第10製備作用之標題化合物(9.37克）。iH nmr (CDC13) 5 7.52 (m，1H)，7.44 (m，2H)，7.37 (m，1H)，3.96 (s， 2H)，3.87 (s，3H)，3.76 (s，3H)，3.12 (d，2H)。 2〇 第11製備作用 膦酸二甲篡酯 依據類似於第10製備作用所述之製程及替換適宜的起 始物負，而製備第11製備作用之標題化合物。 第12製備作用 200304816 Ρ-(3·三浅二苯基}^^基 依據類似於第10製備作用戶斤述之製程及替換適宜的起 始物質，而製備第12製備作用I梯題化合物。 第13製備作用 5 戈二二慰^甲 鱗酸二甲基 g旨 依據類似於第10製備作用所述之製程及替換適宜的起 始物質，而製備第13製備作用之標題化合物。MS 327.1 (M+l)，325.1 (M_l) 〇 第14製備作用 10匕(3:氯-苯基^膦塞三 在曱基膦酸二甲基酯（17.93克，144毫莫耳)於四氫呋喃 (270毫升）中之_78°C溶液中，緩慢添加正-丁基鋰(2.5M溶 液’ 64_2毫升，160.6毫莫耳）。攪拌該反應混合物1小時， 及緩慢添加(3_氣_笨基乙酸甲基酯(26·93克，146毫莫耳）。 15讓反應混合物回溫至室溫，及攪拌24小時。添加乙酸（15毫 升）’及於真空中除去揮發性物質。以二氯甲烷稀釋殘餘 物’以飽和的碳酸氫鈉水溶液仔細地清洗有機溶液(3次）。 將有機溶液加以乾燥(硫酸鎂）、過濾及於真空中濃縮。藉由 中壓層析法（以位於己烷中之2〇%乙酸乙酯至乙酸乙酯洗提) 20進行純化作用，而得標題化合物(9·28克）。 製備作用 三氟甲复蕊:J^)：Lg基1_膦酸二甲基酯 依據類似於第u製備作用所述製程之方式及替換適宜 的起始物質，而製備下列膦酸酯(第15至24製備作用）。 157 200304816 第15製備作用：[3-(3-氟-苯基)-2-氧代-丙基]-膦酸二曱 基酯。 第16製備作用：[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙基]-膦酸二曱 基酉旨。 5 第17製備作用：[3_(4_氯-苯基>2-氧代-丙基]-膦酸二甲 基酉旨。 第18製備作用：（3-萘-2-基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲基
酯。 第19製備作用：（2-氧代-3-苯硫-2-基-丙基)-膦酸二甲基 10 酯。 第20製備作用：（3-環己基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲基 酉旨。 第21製備作用：（2-氧代-3-苯基-丙基)-膦酸二甲基酯。 第22製備作用：（3-苯並[1，3]二噚茂-5-基-2-氧代-丙基)-15 膦酸二甲基酯。
第23製備作用：[2-氧代-3-(3-苯氧基-苯基)-丙基]-膦酸 二甲基酯。 第24製備作用· [2-乳代-3-(2-二氣甲基-苯基)-丙基]-鱗 酸二曱基酯。 20 第25製備作用 (3-聯笨-3-基-2-氣代-丙基V膦酸二曱基酯 第A步驟·聯笨基-3-基-乙酸甲基酉旨 將苯基二羥基硼酸(1.000克，8.20毫莫耳）、甲基3-溴苯 基乙酸酯（1.691克，7_38毫莫耳）、碳酸鈉（1.738克，16.4毫 158 200304816 莫耳）、四（三苯基膦)|巴(0)(0.474克，0·41毫莫耳）、甲苯(30 毫升）與水(5毫升）之一混合物，於迴流下加熱20小時。以水 (20毫升)稀釋該反應混合物，及於真空中除去揮發性物質。 以乙酸乙酯（4x20毫升）清洗有機溶液。將有機溶液混合，依 序以1N氫氧化鈉（15毫升)及水（15毫升)加以清洗。將有機溶 液加以乾燥(硫酸鎂）、過濾及於真空中濃縮。藉由中壓層析 去（以79 : 1之己院：乙酸乙g旨至39 · 1之己燒：乙酸乙g旨洗 提)進行純化作用，而得聯苯基-3-基-乙酸甲基酯（1.316克）。 差旦免驟：琊苯各某_2_氳代-丙基)·塍敗二甲篡5¾ 依據類似於第14製備作用所述之製程，自第A步驟之聯 笨基-3-基-乙酸甲基酯製備第25製備作用之標題化合物。 垦^製備作用 見氫·吡咯喼-3.5二酮 依據第4,663,464號美國專利所述之製程，製備第26製 15 備作用之標題化合物。 試管内分析 適用於本發明方法中之具化學式I的化合物，與前列腺 素E2第4型受器結合。依據Funk等人於1993年“生化學刊 (Journal of Biological Chemistry)’’第 268期第 26767-26772 頁 20 乙文中之程序，製造人類丑卩1受器之全長式編碼序列。依據 Nemoto等人於1997年“前列腺素與其他脂質調節劑學刊 (Prostaglandins and other Lipid Mediators)，，第 54 期第 713-725頁乙文中之程序，製造全長式大鼠EP2受器。依據 Regan等人於1994年“英國藥學學刊（British Journal of 159 200304816
Pharma_cology)”第112期第377-385頁乙文中之程序，製造 人類EP3受#之全長式編碼序列。依據§an(j0等人於Biochem·
Biophys. Res· Comm. (1994年）第 200期第 1329-1333頁乙文 中之程序，製造大鼠EP4受器之全長式編碼序列。使用該等 5全長式受器，以製備表現人類EP!、大鼠EP2、人類EP3或大 鼠EP4受器之293S細胞。 AMEPj -大鼠EI>2、人類EP3、大鼠EP4受器結合分析： 使用上述的全長式受器，以製備表現ΕΡι、EP2、EP3 及EP4受器之293S細胞。 10 依據嫻熟技藝者所知之方法，產生表現人類EP!、大鼠 砂2、人類EP3或大鼠EP4前列腺素e2受器之293S細胞。典型 地，依據上述的熟知方法，製造對應所公開全長式受器的5, 與3端之PCR(聚合酶鏈反應）引子，及使用來自人類腎臟 (用於EP〇、大鼠腎臟（用於EP2)、人類肺臟（用於Ep3)或大鼠 15腎臟（用於EI>4)之總RNA作為一來源，而用於RT-PCR(逆轉 錄酶-聚合酶鏈反應）反應中。藉由TA懸垂方法，將pcr產 物植入pCR2.1(美國加州卡斯巴德(Carlsbad)之Invitrogen公 司）中，及藉由DNA定序而確定所植入受器之身分。為表現 大鼠Eh受器，將經確認的cDNA傳代植入哺乳類動物表現 20載體PURPCI，該表現載體係藉由在哺乳類動物表現載體 P CI中傳代植入嘌呤黴素抗藥性的一可選擇性標記所產生 者（美國威斯康辛州麥迪遜的prornega公司）。 藉由電穿孔作用，以pcDNA3中所植入的人類EPl或Ep3 文器轉移感染293S細胞。建立表現人類EP1或EP3受器之安 160 200304816 定的細胞系，接著以G418篩選經轉移感染的細胞。藉由脂 質所調節的轉移感染作用，以PURpC中所植入的大鼠Ep2 受器轉移感染293S細胞。建立表現大鼠£卩2受器之安定的細 胞系，接著以嘌呤黴素篩選經轉移感染的細胞。藉由脂質 5 所調節的轉移感染作用，以pcDNA3中所植入的大鼠Ep4受 器轉移感染293S細胞。建立表現大鼠BP*受器之安定的細胞 系’接著以Geneticin® (美國加州卡斯巴德（Carlsbad)之 Invitrogen公司）篩選經轉移感染的細胞。 遵循一種全細胞3H_PGE2結合分析方法(使用未經標示 10的PGE2作為一競爭劑），篩選所表現的受器數目最多之植株 細胞系。 膜之製備作用 所有操作均於4°C進行。將表現前列腺素e2第1型、第2 型、第3型或第4型（分別為EP!、EP2、EPS或EP4)受器之轉移 15感染細胞加以採集，及以2百萬細胞/毫升之密度懸浮於緩
衝液A[50 mM Tris_HCl (pH值為7.4)、10 mM氯化鎂、i mM EDTA、1 mM培父洛(Pefabloc)肽(美國印第安納州印第安納 波利斯的Boehringer Mannheim公司）、ΐ〇μΜ碟若冬 (Phosporamidon)肽（美國密蘇里州聖路易的Sigma公司）、 20 胃蛋白酶抑制素A肽（美國密蘇里州聖路易的Sigma& 司）、10μΜ伊塔丁（elastatinal)肽（美國密蘇里州聖路易的 Sigma公司）、1〇〇μΜ抗痛素肽（美國密蘇里州聖路易的 公司）]中。使用布藍森(Branson)發聲器（美國康乃迪克州丹 柏利（Danbury)的Branson Ultrasonics公司），以二個 15秒鐘 161 200304816 的聲波處理作用，使細胞破裂。藉由在100xg離心10分鐘， 而除去未破裂的細胞與碎片。於45,000xg離心30分鐘而收 集膜。將膜的片狀沈澱物重新懸浮成為每毫升3至1〇毫克蛋 白質，蛋白質濃度係以布雷福德(Bradford)方法(Bradford M. 5於AnaL Blochem. 0976年）第72期第248頁乙文）測定之。在 使用釗’將重新懸浮的膜冷凍儲存於-8〇它。 結合分析 將上述所製備的冷凍膜解凍，及以上述的緩衝液A稀釋 為每毫升1毫克蛋白質。將100微升細胞膜製劑與5微升具化 10學式1的試驗化合物溶液(於二甲基亞颯中稀釋成為所欲最 終濃度之40倍）以及位於緩衝液a中之3nM 3^前列腺素 E2(美國依利諾州阿林頓高地（Adingt〇n plights)之 Amersham公司）混合。該混合物（總體積為2〇〇微升)於25。[ 培養1小時。然後使用一種湯泰克(Tomtec)採集器（美國康乃 15迪克州橘市(0range)的Tomtec公司），藉由過濾通過gf/C類 型的玻璃纖維濾紙（美國馬里蘭州蓋色斯堡（Gaitherburg)的 Wallac公司），而回收膜。濾紙將截留與也前列腺素結合之 膜，而缓衝液及未結合的前列腺素E2則通過濾紙而棄置 至廢液中。各試樣然後以3毫升[50mM Tris_HCl (pH值為 20 7·4)、1〇111]^氯化鎂、ImMEDTA]清洗三次。然後藉由在微 波爐中加熱，而乾燥滤紙。為測定與膜結合的3只_前列腺素 之里將乾知渡紙置於裝有閃燦液的塑膠袋中，及於lkb 12〇5 Betaplate讀數器（美國馬里蘭州蓋色斯堡（Gaitherburg) 的Wallac公司）中計數。自置換50%專一性結合的3h_前列腺 162 200304816 素El所需之試驗化合物濃度，測定1(：5〇。 度表現重組型大鼠EP4受器的293S細胞糸中消丨 ^^ΛΜΡ升高作用之分折方法 使用以公開序列為基礎之募核答酸引子，藉由逆轉錄 5酶β聚合酶鏈反應，而產生代表大鼠ερ4受器的完整開放閱 口買木構之cDNA° 依據Sando等人於Biochem· Biophys· Res. Comm. (I994年）第2〇〇期第頁乙文中之程序，及以 來自大氣腎臟的RNA(EP4)作為模板，製造大鼠Ep4受器之 全長式編碼序列。藉由脂質所調節的轉移感染作用，以 10 PCDNA3中所植入的大鼠ep4受器轉移感染293S細胞。建立 表現大鼠EP4受器之安定的細胞系，接著以Geneticin®(美國 加州卡斯巴德(Carlsbad)之Invitrogen公司）篩選經轉移感染 的細胞。 遵循一種全細胞3H-PGE2結合分析方法(使用未經標示 15的PGE2作為一競爭劑），篩選所表現的受器數目最多之植株 細胞系。藉由史蓋齊(Scatchard)分析，進一步對於具有高水 平的專一性[3H]PGE2結合作用之轉移感染體進行特性分 析，以測定PGE2之Bmax與Kds。選擇用於化合物篩檢之細胞 系，在每個細胞中約具有個256,400受器，及其對於PGE2 20 (EI>4)之Kd為2.9nm。親代293-S細胞中之受器的原構性表現 作用，可忽略不計。在含有10%胎牛血清與G418(500微克/ 毫升)杜貝可(Dulbecco)改良型伊格爾（Eagle)培養基，培養 含有大鼠EP4受器之一安定的細胞系，至群集度為8〇〇/0。 經由劇烈敲擊作用，使細胞與培養燒瓶分離而至置於1 163 200304816 毫升的無鈣(Ca++)與鎂(Mg++)的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中， 接著以無鈣(Ca++)與鎂(Mg++)的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)沖洗 細胞，而測定293-S/EP4細胞系中之cAMP反應。在37°C，將 細胞懸浮於基礎必需培養基（MEM)、1%牛血清蛋白 5 (BSA)、50mM HEPES (N-[2-羥基乙基]嗫嗉-N，-[2-乙磺 酸])。該細胞懸浮液於一血球計上計數，及藉由添加基礎必 需培養基(MEM)而稀釋為lx 1〇6細胞/毫升之最終濃度，及添 加3-異丁基-1-曱基黃嘌呤（IBMX)而使得最終濃度為1 mM。立即在個別試管中置入200微升的細胞懸浮液，及在 10 不封蓋的情況下，在37°C、5%二氧化碳及95%相對濕度下 培養10分鐘。然後以1 : 100的稀釋度，將位於二甲基亞颯 〇)MSO)或乙醇中之待試驗的具化學式I的化合物添加至細 胞中，藉此最終的DMSO或乙醇濃度為1%。典型地，以具 化學式I之化合物的6至8種不同濃度（諸如下列所述者以1 15 log遞增），處理細胞。分析中之具化學式I之化合物的典型 濃度，係介於1(Τ5Μ至10·1()Μ之間。例如，六點的化合物劑 量反應分析，以 1(Γ5Μ、10·6Μ、1(Τ7Μ、1(Τ8Μ、10·9Μ及 1〇-10Μ 之濃度試驗具化學式I的化合物。在添加試驗化合物之後， 立即將試管封蓋，藉由倒置二次而加以混合，及於37〇c培 20 養12分鐘。然後藉由在loot培養10分鐘而將試樣溶解，及 立即置於冰上5分鐘以冷卻至4°c。在約4°c，藉由在3500xg 離心5分鐘而將細胞碎片沈澱為片狀物，及將澄清的溶解液 移奚未使用過的試管中。使用一種可商品取得的UYcAMP 放射性免疫分析(RIA)套組(NRK-033，美國麻州波士頓的 164 200304816
Perkin-Elmer生命科學公司），測定cAMP濃度。澄清的溶解 液係以1 : 100稀釋於cAMP放射性免疫分析（RIA)緩衝液 中，及再度離心。將50微升的上清液置入一個12x75亳米的 玻璃試管中，及使用Wallac Cobra II y計數器（美國馬里蘭 5 州蓋色斯堡（Gaitherburg)的Perkin-Elmer Wallac公司），藉由 閃爍計數而收集數據。在劑量反應曲線的直線部份使用_ 線性迴歸分析，而在一計算機上計算EC%;或使用數據擬 合器計算之。 活體内分析 〇 可在技藝中所知之不同的活體肝功能衰竭模式（諸如
Kasai，K.等人於Gastroenterology (2001 年）第 120期第 1 附刊 第A-541頁乙文）中，評估具化學式〗的選擇性Ep4受器致效 劑0 活體急性肝損傷模式 15 方法：可藉由腹膜内注射四氣化碳(CC14，1毫克/公 斤）、二曱基亞石肖基胺(DMN，50毫克/公斤）、〇_半乳糖胺 (D-gd ’ 1克/公斤）或D_半乳糖胺與脂多糖(Lps)(D_gai，t克 /公斤WS UK)微克/公斤）中之一者，而在大鼠中引發急性 肝功能衰竭。在腹膜内注射四氯化碳、二甲基亞石肖基胺、 20 D-半乳糖胺或D·半乳糖胺與脂多糖之後，立即投予具化學 式I的試驗化合物或鹽水(對照組）。試驗化合物（一種且化學 式1的選擇性EP4受器致效劑）能以不同劑量（諸如0.01、 〇_〇5、（U或〇.啦/公她予。在奸具化辣的試驗化 合物24小時之後，可將肝臟移除以進行組織結構分析，及 165 200304816 取得血清以測定總膽紅素(T_bil)、天冬胺酸 及丙胺酸轉胺酶(ALT)。在經鹽水治療的對·中，觀察到 大規模的肝臟壞死以及T-bn、AST及ALT水平的顯著升^。 可藉由比較自經試驗化合物治療之動物所得结二 血清結果與自鹽水對照組所得的對應結果，而測定試純 合物在上述模式中之效力。 使用下列的活體麻醉兔模式，以顯示具化學式〗的化合 物之降低血壓效應（如第3例）。
活體兔模式 1〇 方法：
以戊巴比妥鈉(30毫克/公斤靜脈注射）將雄性的紐西蘭 白兔(3至4公斤）麻醉’及藉由持續地經由耳靜脈導管注入戊 巴比妥鈉（16毫克/公斤/小時），而維持一麻醉手術平面。經 由垂直中線頸部切口進行氣管切開術，使用一正壓呼吸 15器，以丨〇〇°/〇氧氣進行該兔的換氣作用。使用與一YSI溫度 控制器型號72(美國馬里蘭州黃泉市（Yeu〇w Springs)的 Yellow Springs儀器公司）連接之加熱墊，將體溫維持於38 5 °C。將充滿液體的導管置於右頸靜脈（以用於進行藥物的靜 脈投藥作用），及置於右頸動脈以用於監測動脈壓力及用於 2〇血液氣體分析(使用型號248的血液氣體分析儀（美國麻州諾 伍德(Norwood)的Bayer Diagnostics公司））。視需要調整呼吸 器，以將血液pH值與pC〇2維持於兔子的正常生理範圍。以 先前經水銀壓力計校正及置於心臟高度而且與導管連接之 應變儀傳感器（美國加州奥斯納德(Oxnard)的Spectromed公 166 200304816 司），測量動脈壓力。動脈壓力訊號係於5〇〇 Ηζτ以數位 化，及使用Po-Ne-Mah數據獲取系統（美國俄亥俄州維莉悠 (Valley View)的Gould儀器系統公司）加以分析，而得平均動 脈壓力與心跳速率數值。當平均動脈壓力與心跳速率穩定 5時，收集基線數據。然後，以皮下(sc)濃注投藥或靜脈⑽) 注射方式，投予試驗化合物（具化學式〗的化合物）。就皮下 (SC)給藥而言，試驗化合物可溶於—適宜載劑(諸如位於水 中的5%乙醇(5%乙醇：95〇/〇水)）中；就靜脈(IV)給藥而言， 試驗化合物可溶於一適宜載劑（諸如0·9%生理鹽水）中。在 10投予試驗化合物之後，連續監測動脈壓力與心跳速率4小 時；或在試驗化合物的連續4小時注射期間，監測動脈壓力 與心跳速率。在試驗化合物的給藥之後或在注射期間，採 取血液试樣，以測定試驗化合物的血聚濃度。 數攄分析： 15 數據係以平均數值呈現。在給藥後的4小時期間，在所 有組別中收集血液動力數據(心跳速率與平均動脈壓力），所 報導的數值係在所選擇時點前之間隔5分鐘的平均數值。 使用下列的活體靈長類動物模式，以顯示具化學式1的 化合物在靈長類動物中之降低血壓效應(如第4例）。 2〇 适體靈長類動物模式 方法： 使用成年的食蟹獼猴(M. fascicularis)靈長類動物(6至8 公斤），該動物先前已在降胸主動脈裝有皮下血管通口，及 經調理安靜地坐於一特別設計的靈長類動物約束型座椅 167 200304816 中。在實驗前，所有的靈長類動物皆禁食12至18小時。在 實驗當天，將靈長類動物束缚於椅中，將先前經水銀壓力 计校正之應變儀傳感器（美國加州奥斯納德（〇xnard)的 Spectromed公司）置於心臟高度及與血管通口連接，以測量 5動脈壓力。讓靈長類動物適應該座椅至少1小時。動脈壓力 訊號係於5〇〇Hz予以數位化及於整個實驗期間持續記錄，及 使用Po-Ne-Mah數據獲取系統（美國俄亥俄州維莉悠(VaUey View)的Gould儀器系統公司）加以分析，而得平均動脈壓力 與心跳速率數值之量測。當靈長類動物平靜地坐於椅中及 當平職脈壓力L速率穩定時，收錄線數據 。然後， 試驗化合物以位於一適宜載劑（諸如位於水中的5%乙醇 (5%乙醇：95%水))中之—溶液形式，以皮下(sc)濃注方式 投予試驗化合物（具化學式！的化合物）。在注射之前，將該 試驗化合物的溶液或載劑過滤通過一個〇22微米過滤器， b及典型的給藥體積為〇·2毫升/公/^在投予試驗化合物之 後，連續監測動脈壓力與心跳速率4小時；及於所選擇的時 點加以記錄，以供數據比較之用（載劑相對於試驗化合物）。 採取錢試樣(1.5毫升），以取試驗化合物的血聚濃度； ^立即以0.9%無㈣水替補所抽取的血液，以維持血液體 數撼分析·· 數據係以平均數值呈現。在給藥後的4小時期間，在所 有組別中收集血液動力數據(心跳速率與平均動脈壓朴所 報導的數值係在所選擇時點前之間隔5分鐘的平均數值。 168 200304816 第1例 使用上述的人類EPi、大鼠EP2、人類EP3或大鼠EP4受 器結合分析，以顯示5-(3-{2S-[3R-羥基-4-(3-三氟甲基-苯 基)-丁基]-5-氧代-吡咯烷-l-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(化合物 5 3M)對於人類EPi、大鼠EP2、人類EP3或大鼠EP4受器之結合 作用。在所述的分析方法中使用5-(3-{2S-[3R-羥基-4-(3-三 敗甲基-苯基)-丁基]-5-氧代比17各烧-l-基}-丙基)-嗔吩-2-叛 酸（化合物3Μ)，以獲得下列的IC50。IC50 :人類£卩1受器 >1000nm;大鼠EP2受器為463nm;人類EP3受器>1000nm; 10 及大鼠EP4受器為llnm。該等結果顯示，在所述的分析方法 中 ’ 5-(3-{2S-[3R-|%基-4-(3-二氣甲基-苯基)-丁基]-5-氧代· 吡咯烷-l-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸（化合物3M)選擇性地與 EP4受器結合。 第2例 15 使用上述在穩定地過度表現重組型大鼠EP4受器的 293S細胞系中測定環狀AMP升高作用之分析方法，以顯示 5-(3-{2S-[3R-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-5-氧代-吡咯 烷-l-基}-丙基)-噻吩-2-羧酸(化合物3M)之效應。在所述的 分析方法中使用5-(3-{2S-[3R-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁 20 基]-5-氧代-11比洛烧-l-基}-丙基)-嗜吩-2-竣酸(化合物3M) ’ 而獲得EC5〇為0.6 nm。 第3例 使用如上述的活體兔模式，以顯示後述劑量的 5-(3-{2S-[3R-|^i基-4-(3-二氟甲基_苯基)-丁基]-5·氧代比洛 169 200304816 广丨-基}-丙基)-噻吩_2-羧酸(化合*3M的鈉鹽）之降低血壓 厂％ 5_(3-{2S-[3R_羥基-4-(3-三氟曱基_苯基)_丁基]-5_氧 ^比咯烷-1-基卜丙基)_噻吩_2_羧酸鈉鹽（化合物3“的鈉鹽) 5 =依據前述的方*，以皮下(SQ濃注投藥(位於水中的5%乙 醇）或靜脈(IV)注射(位於〇.9%生理鹽水中）之方式投藥。 ’、 、 針對活性化合物(mgA)調整試驗化合物5_(3_{2S_[3R_ 工基4分二敦甲基苯基)_丁基]氧代“比口各燒小基卜丙 土）塞吩-2_羧酸鈉鹽（化合物3]y[的鈉鹽），及以下列濃度溶 於所述的溶劑中：就A組而言，於5%乙醇：95%水中之5mgA/ ，升；就B組而言，於〇.9%生理鹽水中之約〇 lmgA/毫升；
就C組而言，於〇.9%生理鹽水中之約〇〇lmgA/毫升（以〇·9% 生理鹽水將Β組溶液稀釋1〇倍）；就〇組而言，於〇·9%生理 鹽水中之約O.OOlmgA/毫升（以〇.9。/。生理鹽水將c組溶液稀 15釋1〇倍）。因而，給藥體積為以皮下方式投予0.2毫升/公斤 (A組）’或以靜脈(〗V)注射方式投予5毫升/小時(b、C與D 組）。mgA”一詞係指針對活性化合物所調整的毫克數(如針 對鹽類等加以校正）。 —給藥： 2〇 對於各具有2隻兔子之4個組別（A、B、c與D組），其給 藥方式如下： A組(2隻兔子）以皮下（SC)濃注方式，以lmgA/公斤（0·2 毫升/公斤之上述5mgA/毫升溶液)領受位於載劑（5%乙醇： 95%水）中之鈉鹽形式的化合物3M。 170 200304816 B、、且(2又兔子）以5毫升/小時的靜脈(ιν)注射方式，以 U克a斤/小時領受位於載劑中之鈉鹽形式的化合物 3M(如上述位於〇.9%生理鹽水溶液中之約O.lmgA/毫升)達4 小時。 5 C、、且(2又兔子）以5毫升"J、時的靜脈(IV)注射方式，以 16·7微克/公斤/小時領受位於載劑中之納鹽形式的化合物 3Μ(如上述位於〇·9%生理鹽水溶液中之約〇·〇ι^α/毫升)達 4小時。 D組(2隻兔子）以5毫升/小時的靜脈㈣注射方式，以 10 1·67微克/公斤/小時領受位於載劑中之納鹽形 < 的化合物 3Μ(如上述位於〇·9%生理鹽水溶液中之約〇 〇〇imgA/毫升） 達4小時。 如活體兔模式的通用程序中所述者進行數據分析，及 分別示於第1至4表之A、B、C與D組中。 15 結果：
A組·如上述以皮下方式投予imgA/公斤的化合物3M 鈉鹽，很快地(在2分鐘之内）引發心跳速率的增加及平均動 脈壓力的降低(低企壓），及持續整個4小時的後給藥期間（見 第1表）。 2〇 B組·如上述以靜脈方式投予167微克/公斤/小時的化 合物3M鈉鹽，很快地(在2分鐘之内）引發心跳速率的增加及 平均動脈壓力的降低(低血壓），及持續整個4小時的後給藥 期間（見第2表）。 c組：如上述以靜脈方式投予ΐ6·7微克/公斤/小時的化 171 200304816 合物3M_，引發心、跳速率的輕微增加及平均動脈壓力的 輕微降低(低血壓X見第3表）。 、女上述才又予1 _67微克/公斤/小時的化合物3M納 鹽’在4小時的靜脈注射期間並未引發心跳速率或平均動脈 5壓力之顯著變化（未觀察到顯著的血液動力效應）（見第4 表）。 _第4例 使用如上述的活體靈長類動物模式，以顯示後述劑量 的5_(3_{2S-[3R-羥基_4_(3_三氟甲基-苯基>丁基]_5_氧代』比 1〇咯烷-1-基卜丙基)_噻吩羧酸鈉鹽（化合物3M的鈉鹽）之降 低血壓效應。試驗化合物（化合物3]^的鈉鹽）係以位於水中 的5〇/〇乙醇(5%乙醇：95%水）中之一溶液形式，以皮下（sc) 方式投藥。化合物溶液或對照組的劑量體積為〇·2毫升/公斤 (以皮下（SC)濃注方式投藥）。 15 化合物： 針對活性化合物(mgA)調整試驗化合物5_(3_{2S-[3R-私基-4-(3·二氟甲基-苯基)_丁基]_5_氧代比洛烧_丨_基卜丙 基)-噻吩-2-羧酸鈉鹽(化合物3Μ的鈉鹽），及以a組為5mgA/ 耄升及C組為〇.5mgA/毫升之濃度溶於載劑（5❶/。乙醇與95% 20水）中。B組領受載劑(5%乙醇與95%水)作為對照組。 给藥： 三組(A、B與C組)獼猴之給藥方式如下·· A組：三隻雄性獼猴以皮下（sc)方式，以丨呵八/公斤（〇·2 毫升/公斤之上述5mgA/毫升溶液)領受位於載劑（5%乙醇： 172 200304816 95/^水）中之納鹽形式的化合物。 升/公斤領受载劑（5%乙 B組：三隻雄性獼猴以毫 醇·· 95%水）。 C組··經載劑處理的獼猴(來自3組)中之2隻，以皮 方式’以〇.lmgA/公斤（0·2毫升/公斤之上述〇5_毫升容 液)領受位於制(5%乙醇：95%水）中之鈉鹽形式的化合物 如上述活體靈長類動物模式的通用程序中所述者進行 數據分析，及分別示於(：:與8組之第5至6表中。 10 結果> A組：如上述在3隻趣中以皮下方式投予lmgA/公斤 的化合物，很快地(在2分鐘之内）引發心跳速率的瞬 間增加及平均動脈壓力的降低(低血壓），及持續整個*小時 的後給藥期間。無法測定最大的降低血壓效應，因為三隻 I5麵需要治療（包括傾斜至斜倚式㈣），方能使平均動脈壓 力維持於4〇mmHg(被視為器官灌注作用所需之最低值）以 上。當其等的平均動脈壓力容許時，獼猴在研究期間逐漸 地回復至直立式坐姿(在30至12〇分鐘期間）。 B組：在3隻雄性獼猴中以皮下方式投予以〇.2毫升/公斤 20載劑（5%乙醇：95%水）之投藥作用，在4小時的後給藥期 間’並未顯著地影響平均動脈壓力（MAP)或心跳速率 (HR)(見第6表）。 C組：如上述在2隻獼猴中以皮下方式投予01mgA/公斤 的化合物3M鈉鹽，引發心跳速率的瞬間增加(之後回復趨向 173 200304816 正常值）’但在4小時的後給藥期間仍維持於較高的速率水 平。以皮下方式投予O.lmgA/公斤的化合物3M鈉鹽之投藥 作用，很快地(在4分鐘之内）引發平均動脈壓力的降低(低血 壓），及持續4小時的後給藥期間（見第5表）。最初，2隻獼猴 的平均動脈壓力均在40mmHg以上趨於平衡。然而，其中i 隻獼猴在投藥後75分鐘需要完全傾斜至斜倚姿勢，當時其 壓力降至40mmHg以下，及在180分鐘回復至完全直立式姿 ' 勢0 A · 10 第1至4表提供來自活體兔模式之數據，而第5至6表提 供來自活體靈長類動物模式之數據，該二模式係如上所述 者。在表中，時間係以分鐘示之；平均動脈壓力（MAp)以 mmHg示之；心跳速率（HR)以次/分鐘示之。基線平均動脈 壓力（MAP)或心跳速率(HR)數值，係投藥前之間隔5分鐘的 15 平均數值。 第1表： 時間 基線 5 10 15 30 60 90 120 150 180 210 240 MAP 92 69 59 60 59 59 59 58 57 60 61 65 HR 243 268 283 285 284 288 284 278 275 273 273 273 第2表： 時間 基線 5 10 15 30 60 90 120 150 180 210 240 MAP 87 67 67 69 68 67 57 55 52 53 56 55 HR 260 296 296 296 291 293 282 282 279 285 284 297 174 200304816 第3表： 時間 基線 5 10 15 30 60 90 120 150 180 210 240 MAP 95 91 86 84 84 85 83 85 85 85 89 89 HR 291 289 299 302 306 300 301 304 301 298 307 306 第4表： 時間 基線 5 10 15 30 60 90 120 150 180 210 240 MAP 89 85 87 85 85 87 87 85 87 87 85 92 HR 260 258 260 262 262 255 253 246 246 246 247 257
第5表： 時間 基線 5 10 15 30 60 90 120 150 180 210 240 MAP 101 91 57 51 53 58 58 62 65 66 71 79 HR 161 203 206 187 190 180 180 183 187 187 191 193 5 第6表·· 時間 基線 5 10 15 30 60 90 120 150 180 210 240 MAP 114 115 112 111 112 112 111 110 111 113 115 112 HR 177 179 176 173 179 179 178 181 182 184 191 188
【圖式簡單說明】 (無） 【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 175

Claims (1)

  1. 200304816 拾、申請專利範圍： 1· 一種用於治療高血壓、肝功能衰竭、動脈導管開放性之 喪失、青光眼或眼壓過高之藥學組成物，其包括一治療 有效量之具化學式I的一選擇性ep4受器致效劑：
    或其藥物前體、該選擇性ep4受器致效劑或藥物前體之 一藥學上可接受的鹽類或該選擇性EP4受器致效劑、藥 物前體或鹽類之一立體異構物與非對映立體異構混合 物，其中： ίο 15 二係一單鍵或雙鍵； X為-CH2-或氧； Z為-(ch2)3·、噻吩基、噻唑基或苯基，前提在於當X為 氧時，則Z為苯基；Q為羧基、（CrC4)烷氧基羰基或四 唆基； R2為-Ar或-Ai^-V-Ar2 ; V為一鍵、-0_、-OCH2-或_CH20-; Ar為一個部份飽和、完全飽和或完全不飽和之5至8員 環，其選擇性地具有1至4個獨立地選自氧、硫與氮之雜 原子；或為由二個獨立地為部份飽和、完全飽和或完全 不飽和之5或6員的稠合環(獨立地選擇性地具有1至4個 176 200304816 獨立地選自氮、硫與氧之雜原子)所組成之-個雙環； 該部份或完全飽和的環或雙環選擇性地在碳上被一或 二個氧代細取代或者在硫上被―或二個氧代基所取 代；及 5 ΑΓ、ΑΓ2各自獨立地為一個部份飽和、完全飽和或完全 T飽和之5至8員環，其選擇性地具有…個獨立地選自 氧、硫與氮之雜原子；該部份或完全飽和的環選擇性地 在碳上被一或二個氧代基所取代或者在硫上被一或二 個氧代基所取代； 10 該份係選擇性地在一環(若該部份為單環）或在一環 或雙丨衣(右该部伤為雙％)之碳或氮上，被每環至多三個 各獨立地選自下列群中的取代基所取代：羥基；_代 基；羧基；（C1-C7)烧氧基；（CrC4)烧氧基(CrC4)烧基； (CrC7)烧基；（C2_C7)烯基；（C3-C7)環烧基；（C3-C7)環烷 15 基(CrC4)烷基；（CVC7)環烷基(CrC4)烷醯基；甲醯基； (CrC8)烷醯基；（CrC6)烷醯基(CrC6)烷基；（(VC4)烷醯 基胺基；（CrC4)烷氧基羰基胺基；羥基磺醯基；胺基羰 基胺基或經單_N_、二-N，N_、二-N，N’-或三 -N，N，N’-(CrC4)烷基取代之胺基羰基胺基；磺醯胺基； 20 (CrC4)烷基磺醯胺基；胺基；單或二烷 基胺基；胺基曱醯基；單-N-或二-N，N_(Ci-C4)烷基胺基 曱酿基；氰基；硫代基，（Cl-C6)烧基硫代基，（Ci_C6) 烧基亞績酿基；（Ci-CI4)烧基確酿基及早-N-或二 -N，N-(Ci-C4)烷基胺基亞石黃醯基，其中在^定義中之該 177 200304816 烷基或烷氧基取代基係選擇性地在碳上被至多三個氟 代基原子所取代；及 該Ar1與Ar2部份獨立地與選擇性地在碳或氮上被至多三 個各獨立地選自下列群中的取代基所取代：羥基；鹵代 5 基；羧基；（Cl_C7)烷氧基；（CVC4)烷氧基(CVC4)烷基； (Crc7)烧基；（c2-c7)烯基；（c3_c7)環烧基；（C3_C7)環烷 基(C1-C4)烷基；（C^C：7)環烷基(CrC^)烷醯基；曱醯基； (Ci-C8)炫醯基；（CrC6)烧醯基(crc6)烧基；（CVC4)烧醯 基胺基；（crc4)烷氧基羰基胺基；羥基磺醯基；胺基羰 10 基胺基或經單-N-、：_N，N-、二-N，N，_ 或三-N，N，N，- (CrC4)烷基取代之胺基羰基胺基；磺醯胺基；（CrC4) 烷基磺醯胺基；胺基；單-N-或二-N，N-(CrC4)烷基胺基； 胺基甲醯基；單-N-或二-N，N-(CrC4)烷基胺基甲醯基； 氰基；硫代基；（CrC6)烷基硫代基；（CrC6)烷基亞磺醯 15 基；（CrC4)烷基磺醯基及單_>1-或二烷基胺 基亞磺醯基，其中在Ar1與Ar2定義中之該烷基或烷氧基 取代基係選擇性地在碳上被至多三個氟代原子所取代。 2·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該選擇性£1>4 受器致效劑係具化學式1a之一化合物：
    178 20 200304816 其中： X為-CH2_ ; Z為-(CH2)3-; ， 或 及R2為Ar，其中該Ar部份係選擇性地在一環(若該部份 5 為單環）或在一環或雙環（若該部份為雙環）之碳或氮 上，被每環至多三個各獨立地選自下列群中的取代基所 取代：羥基；_代基；羧基·，（crc7)烷氧基；（Ci_c〇 烷氧基(CrCU)烷基；（CVC7)烷基；（c2-c7)烯基；（c3-c7) 環烷基；（c3-c7)環烧基(crc4)烧基；（c3_c7)環烧基(Cl_C4) 10 烷醯基·’曱醯基；（CrC8)烷醯基；（CVC6)烷醯基(crc6) 炫基；（CrC4)烧醯基胺基；（CrC4)烧氧基幾基胺基；經 基磺醯基；胺基羰基胺基或經單-N-、二_N，N-、二-N，N\ 或三-N，N，N’-(Ci-C4)烧基取代之胺基幾基胺基；確酿胺 基；（C1-C4)烧基確酿胺基；胺基；單或二-N，N-(Ci-C4) 15 烷基胺基；胺基曱醯基；單·Ν_或二-N，N_(CrC4)烷基胺 基曱醯基；氰基；硫代基；（Ci_C6)烧基硫代基；（C^Ce) 烷基亞磺醯基；（CrC4)烷基磺醯基及單-N-或二-N，N-(CrC4)烷基胺基亞磺醯基，其中在Ar1與Ar2定義中之該 烷基或烷氧基取代基係選擇性地在碳上被至多三個氟 20 代基所取代。 3·如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該選擇性EP4 受器致效劑係具化學式la之一化合物，其中Ar為環己 179 200304816 5 4. 基、1，3-苯並二嘮茂基、嘆吩基、萘基或選擇性地被一 或二個(Q-CU)烷基、(CrC4)烷氧基、(CrC4)烷氧基(CVC4) 烷基、氯代基、氟代基、三氟曱基或氰基取代之苯基， 其中在Ar定義中之該烷基或烷氧基取代基係選擇性被 至多三個氟代基所取代。 如申請專利範圍第3項之藥學組成物，其中該選擇性EP4 受器致效劑係具化學式la之一化合物，其中二1係一單 鍵；Q為羧基或(CrC4)烷氧基羰基；及Z為：
    10 5. 15 如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中該選擇性ep4 受器致效劑係具化學式la之一化合物、其藥物前體、該 化合物或該藥物前體之一藥學上可接受的鹽類或該化 合物、藥物前體或鹽類之一立體異構物與非對映立體異 構混合物’其中Q為竣基’而Ar為選擇性地被一個（C1-C4) 烷基、（CrC4)烷氧基、（CrC4)烷氧基(CrC4)烷基、氯代 基、氟代基、三氟甲基或氰基取代之苯基，其中在& 定義中之該烷基或烷氧基取代基係選擇性被至多三個 氟代基所取代。 6. 如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中該選擇性已匕 受器致效劑係具化學式la之一化合物、其藥物前體、該 化合物或該藥物前體之一藥學上可接受的鹽類或該化 合物、藥物前體或鹽類之一立體異構物與非對映立體異 構混合物，其中Ar為3_三氟甲基苯基。 、 20 7. 如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中該選擇性Ep4 受器致效劑係具化學式1a之—化合物、其藥物前體、該 化合物或該藥物前體之—藥學上可接受的鹽類或該化 合物、藥物前體或鹽類之-立體異構物與非對映立體異 構混合物，其中Ar為3-氯苯基。 〃 8. 如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中該選擇性Ep4 文盗致效劑係具化學式la之—化合物、其藥物前體、該 化合物或該藥物前體之一藥學上可接受的鹽類或該化 合物、藥物前體或鹽類之一立體異構物與非對映立體異 構混合物，其中Ar為3-三氟甲氧基苯基。 9. 如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中該選擇性Ep4 雙器致效劑係選自下列群中之一化合物·· 5_(3-(2S-(3R_羥基-4-(3-三氟曱基-苯基)_丁基)_5_氧 代比洛烧-1-基)-丙基)-σ塞吩-2-竣酸； 5-(3-(2S-(3R_羥基_4-(3•三氟甲氧基_苯基)_丁基)_5_ 氣代比略烧-1-基)-丙基塞吩-2_敌酸；及 5 -(3 _(2S-(4-(3 -氯-苯基)-3R-羥基丁基)_5 _氧代』比 略燒-1-基)-丙基)-嗔吩-2_緩酸。 10·如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中該選擇性Bp* 受器致效劑係具化學式la之一化合物、其藥物前體、該 化合物或該藥物前體之一藥學上可接受的鹽類或該化 合物、藥物前體或鹽類之一立體異構物與非對映立體異 構混合物，其中X為-CH2- ; Z為_(CH2)3_ ; Q為羧基或 (Ci-CU)烧氧基幾基，及Ar為獨立地被1至3個氰基、(crc7) 181 200304816 烷氧基(被1至3個氟代基所取代）或(CrC4)烷氧基(CrC4) 烷基取代之苯基。 11·如申請專利範圍第3項之藥學組成物，其中該選擇性Ep4 雙器致效劑係具化學式la之一化合物、其藥物前體、該 化合物或該藥物前體之一藥學上可接受的鹽類或該化 合物、藥物前體或鹽類之一立體異構物與非對映立體異 構混合物，其中二係一單鍵；Q為羧基或(CrC4)烷氧基 羰基；及Z為：
    15 12·如申請專利範圍第11項之藥學組成物，其中該選擇性 EI%受器致效劑係具化學式la之一化合物、其藥物前體、 該化合物或該藥物前體之一藥學上可接受的鹽類或該 化合物、藥物前體或鹽類之一立體異構物與非對映立體 異構混合物，其中Q為叛基’而Ar為選擇性地被一個 (Ci-C4)烧基、（CrC4)烧氧基、（CrC4)^氧基(crc4)烧 基、氯代基、氟代基、三氟甲基或氰基取代之苯基，其 中在Ar定義中之該烷基或烷氧基取代基係選擇性被至 多三個氟代基所取代。 13.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係用於治療高 血壓。 14·如申請專利範圍第13項之藥學組成物，其中該選擇性 EI>4受器致效劑係5-(3-(2S-(3R-羥基-4_(3-三氟甲基_苯 基)_ 丁基)_5_氧代』比各烧小基)-丙基)塞吩_2_叛酸或其 182 20 200304816 藥學上可接受的一鹽類。 15.如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該選擇性 EP4受器致效劑係5-(3-(2S-(3R-羥基-4-(3-三氟甲基-苯 基）-丁基）-5-氧代-吡咯烷-1-基）-丙基）-噻吩-2-羧酸鈉 5 鹽0
    i 183 200304816 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4
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